Применение специфической дозы фондапаринукса натрия для лечения острого коронарного синдрома (окс)

007325 Изобретение относится к новому применению специфической дозы фондапаринукса натрия для изготовления лекарства для лечения острого коронарного синдрома. Острый коронарный синдром (ОКС) является важнейшей проблемой здоровья, ведущей к большому числу случаев госпитализации (1 миллион в США/2 - 2,5 миллиона по всему миру ) (Braunwald E., et(Bertrand M.E., et al. European Heart Journal 2000; 21:1406-1432). Существуют патологические и ангиографические доказательства того, что ОКС является результатом отрыва или разрушения атеросклеротической бляшки с наложенным коронарным тромбозом различной степени. У пациентов с ОКС без подъемов сегмента ST ( нестабильная стенокардия/острый инфаркт миокарда (ОИМ) без зубца Q) стратегия лечения направлена на смягчение ишемии и сопутствующих симптомов. Антитромботические лекарства являются важной составляющей терапевтической стратегии согласно рекомендациям Согласительной конференции АССР (Американская коллегия терапевтов)(Cairns J.A., et al. Chest 2001; 119: 228S-252S). Было показано, что комбинация гепарина (НФГ, нефракционированный гепарин) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) улучшали течение болезни у пациентов с ОКС без подъмов сегмента ST (TheEikelboom J.W., et al. (Lancet 2000; 355: 1936-1942), говорит о том, что добавление НФГ или НМГ (низкомолекулярный гепарин) к АСК сроком вплоть до 7 дней снижает количество случаев ИМ (инфаркт миокарда) без смертельного исхода или смерти на 50% у пациентов с ОКС без подъемов сегмента ST. Мета-анализ двух индивидуальных испытаний с применением энокзапарина (enoxaparin) подтверждает превосходство энокзапарина по сравнению с НФГ (Antman E.M., et al. Circulation 1999; 100: 1602-1608). В настоящее время энокзапарин является наиболее широко используемым НМГ в лечении острой фазы ОКС без подъемов сегмента ST. Как НФГ, так и НМГ оказывают влияние на несколько стадий каскада коагуляции крови, они оба ингибируют фактор Ха и тромбин (фактор IIа). Фактор Ха катализирует образование тромбина, и далее тромбин регулирует заключительную стадию в коагуляционном каскаде. Основной функцией тромбина является расщепление фибриногена с образованием фибриновых мономеров, которые образуют нерастворимый гель путем образования поперечных связей, таким образом инициируя образование тромба. В качестве нового антитромботического продукта фондапаринукс натрий (fondaparinux sodium,описан в Chemical Synthesis to Glycosaminoglycans, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33), который является чистым ингибитором фактора Ха, сохраняет такие преимущества НМГ, как подкожное введение и отсутствие необходимости в биологическом мониторинге, и имеет такие дополнительные преимущества,как контролируемый полный химический синтез. В ранних клинических испытаниях было продемонстрировано, что фондапаринукс натрий эффективен при ОКС (Pentalyse study, Eur Heart J, 2001; 22: 17161724). Для лечения пациентов с ОКС доза выбора НФГ или НМГ всегда в три-четыре раза выше дозы,требуемой для профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) (смотри, например, Turpie A. G. G., et al.,Arch Intern Med /Vol. 161, June 25, 2001 и цитируемые ссылки). Поскольку доза фондапаринукса натрия для профилактики ТГВ составляет 2,5 мг (Turpie A. G. G., et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25 / ErikssonB.I., et al. N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304 / Bauer K.A., et al. N Engl J Med 2001; 345: 1305-10), то доза для лечения ОКС должна составлять, в соответствии с общепринятой практикой, около 7,5-10 мг в сутки. Неожиданно и вопреки общей практике в данной области, было обнаружено, что такая низкая доза,как 2,5 мг, пентасахарида метил-O-(2-дезокси-2-сульфоамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозил)-(14)O-(-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(14)-O-(2-дезокси-2-сульфоамино-3,6-ди-O-сульфоDглюкопиранозил)-(14)-O-(2-O-сульфоL-идопиранозил-уроновая кислота)-(14)-2-дезокси-2 сульфоамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозида или его фармацевтически приемлемой соли (в частности деканатриевой соли фондапаринукса натрия), эффективна и безопасна для лечения больных с ОКС. Фармацевтически приемлемой солью здесь является соль с такими противоионами, как ионы щелочных или щелочно-земельных металлов, например натрия, кальция или магния. Поскольку схема лечения ОКС состоит из комбинации антитромботической и (возрастающее множество) антитромбоцитарных терапий, которые в совокупности с инвазивными процедурами могут вести к возрастанию риска кровотечения, наиболее предпочтительна самая низкая доза антикоагулянта, которая является эффективной и безопасной. Доза по этому изобретению особенно предпочтительна для лечения ОКС без подъемов сегмента ST(включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без зубца Q). Дозу пентасахарида по этому изобретению вводят в виде подкожной инъекции пациенту, подвергающемуся лечению. Предпочтительно пациент является человеком.-1 007325 Пентасахарид может быть использован в виде фармацевтической композиции, содержащей указанный пентасахарид вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и, возможно,другими терапевтическими агентами. Термин приемлемый здесь подразумевает совместимость с другими ингредиентами композиции и отсутствие вреда для реципиента. Фармацевтическая композиция для парентерального введения дозы пентасахарида по этому изобретению может быть представлена в контейнерах на одну дозу или многодозовых контейнерах, например,инъекционные жидкости в предопределенных количествах, например, в запаянных виалах или ампулах,и может также храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, перед применением. Смешанный с такими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и жидкостями, например, как описано в стандартной ссылке Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18thManufacture), этот пентасахарид может быть применен в виде жидкой композиции, препарата для инъекции, в форме раствора, суспензии или эмульсии. Могут быть использованы водные суспензии, изотонические физиологические растворы и стерильные инъецируемые растворы, содержащие фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль. Предпочтительной фармацевтической композицией является изотонический физиологический раствор пентасахарида. Фармацевтическая композиция согласно изобретению может также быть представлена в форме ветеринарной композиции, такие композиции могут быть приготовлены традиционными для данной отрасли методами. Далее изобретение проиллюстрировано следующим примером. Пример. Исследование диапазона дозы фондапаринукса натрия у пациентов с нестабильной стенокардией. Двойное слепое, рандомизированное исследование с контролируемым ранжированием дозы проводили, тестируя параллельно четыре уровня суточной дозы фондапаринукса натрия (2,5, 4,0, 8,0 и 12,0 мг) и режим дозирования для энокзапарина (1 мг/кг bid = дважды в день). Эффективность (комбинированный параметр смерти, ОИМ, рекуррентной ишемии) и безопасность соответствующих доз фондапаринукса натрия оценивали у пациентов с нестабильной стенокардией/ИМ без зубца Q. Далее сравнивали безопасность и эффективность четырех разных дозовых уровней фондапаринукса натрия и энокзапарина 1 мг/кг при введении дважды в день. 1. Оценка эффективности. Первичная конечная точка эффективности состояла из совокупности следующих ишемических событий, начиная с первого введения активного лекарства вплоть до девятого дня включительно (где день 1 является днем первого введения активного лекарства):смерть по любым причинам за исключением смерти, связанной с кровотечением;острый инфаркт миокарда (ОИМ), согласно определению в протоколе;симптоматическая рекуррентная ишемия (исключая эпизоды ишемии во время АКШ (аортокоронарное шунтирование) или ЧКК (чрескожная катетерная коронаропластика, или в любое время после них, или любая ишемия при непрерывном 48-часовом ЭКГ-мониторинге в 12 отведениях (Mortara). В том случае, если с пациентом происходит одно из этих событий, бинарный комбинированный результат рассматривали как неудачу в лечении. Напротив, если ни одно из вышеперечисленных событий не происходило, комбинированный ишемический результат рассматривали как успешное лечение. Анализы эффективности. Первичный анализ параметров эффективности проводили на популяции согласно протоколу(ПП). Перед раскрытием слепых испытаний выбирали пациентов, подлежащих исключению из ПП для анализов эффективности. Первичный анализ эффективности. Результаты первичного анализа эффективности представлены в табл. 1.-2 007325 Таблица 1. Первичная оценка эффективности согласно протокольному определению инфаркта миокарда, начиная с первой активной инъекции до дня 9 - соответствует группе согласно протоколу, исключая пациентов с недостаточными Mortara данными и без конечной точки вплоть до дня 9 Дозовых ответов для первичной конечной точки не наблюдали для четырех групп с фондапаринуксом натрия. Вторичный анализ эффективности. Анализы вторичных конечных точек суммированы в табл. 2. Таблица 2. Клиническая конечная точка согласно протокольному определению инфаркта миокарда,начиная с первой активной инъекции до дня 9 - соответствует группе согласно протоколу, включая пациентов с недостаточными Mortara данными 2. Оценка безопасности. Первичной конечной точкой безопасности было количество случаев сильного кровотечения в период, начиная с первого введения активного лекарства по день 9 включительно, как установлено blindedCentral Adjudication Committee (CAC) (независимый комитет по рассмотрению споров). Случай любого сильного или слабого кровотечения рассматривали как вторичную конечную точку безопасности. Остальные конечные точки безопасности включают случаи смерти и все неблагоприятные события(последние здесь не приведены). Анализ безопасности выполняли на популяции все пролеченные пациенты (ВПП). Анализ безопасности - кровотечения. Случаи сильного, слабого и любого кровотечения представлены в табл. 3. Таблица 3. Количество (%) пациентов с установленными случаями кровотечений в период, начиная с первой активной инъекции по день 9. Группа все пролеченные пациенты-3 007325 Существенных различий между группами лечения не наблюдали ни для сильного, ни для слабого,ни для любого кровотечения (то есть сильного и/или слабого). Не наблюдали сильных кровотечений в группах 2,5 мг фондапаринукса натрия и энокзапарина. Риск кровотечения в популяции ОКС лечения неоднороден и связан со случаями реваскуляризации (ЧКК и/или АКШ). В настоящем исследовании частота случаев сильного кровотечения была небольшой, и большинство случаев было связано с вмешательством на сердце. Из 8 случаев сильного кровотечения в этом исследовании 3 случая были связаны с АКШ, и 3 случая были связаны с коронарной ангиографией. Одно сильное кровотечение (группа 4 мг фондапаринукса натрия) произошло после тромболитической терапии. Таким образом, единственным сильным кровотечением без смягчающих факторов является кровотечение, которое наблюдали в группе 12 мг фондапаринукса натрия. Об этом типе сильного кровотечения (абдоминальная гематома) уже сообщали в ходе других испытаний по оценке эффективности и безопасности низкомолекулярного гепарина при лечении пациентов с ТГВ (Levine M., et al. N Engl J Med 1996; 334: 677-81). Анализ безопасности - случаи смерти, число случаев смерти суммировано в табл. 4. Таблица 4. Количество (%) пациентов, которые умерли в период, начиная с первой активной инъекции и далее - группа все пролеченные пациенты Случаи смерти, произошедшие вплоть до дня 30 также включены в первичные/вторичные конечные точки эффективности. Существенных различий в процентах случаев смерти между группами лечения не наблюдали. Большинство случаев смерти в период вплоть до дня 30 было вызвано сердечным событием, как установлено Central Adjudication Committee. Резюме и выводы Все дозы фондапаринукса натрия были, очевидно, эффективными и по меньшей мере такими же эффективными, как 1 мг/кг дважды в день энокзапарина с процентной величиной комбинированной конечной точки, составляющей 37,0% во всех объединенных группах с фондапаринуксом натрия в сравнении с 40,2% для группы с энокзапарином. Для параметров безопасности значительных различий между группами с фондапаринуксом натрия и группой с энокзапарином не было показано. Основываясь на данных по эффективности и безопасности - 2.5 мг фондапаринукса натрия является оптимальной дозой для лечения ОКС. Это самая низкая и безопасная доза. (Как показано в табл. 2, пациентов, склонных к смерти или ОИМ в группе 2,5 мг фондапаринукса натрия меньше, чем в других группах с фондапаринуксом натрия). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение дозы 2,5 мг пентасахарида метил-O-(2-дезокси-2-сульфоамино-6-O-сульфоDглюкопиранозил)-(14)-O-(-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(14)-O-(2-дезокси-2-сульфоамино 3,6-ди-O-сульфоD-глюкопиранозил)-(14)-O-(2-О-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота)(14)-2-дезокси-2-сульфоамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозид или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения острого коронарного синдрома (ОКС). 2. Применение по п.1, где пентасахарид находится в форме его деканатриевой соли. 3. Применение по п.1 или 2 для лечения ОКС без подъмов сегмента ST. 4. Способ лечения пациентов, страдающих ОКС, при котором указанному пациенту вводят дозу 2,5 мг пентасахарида метил-O-(2-дезокси-2-сульфоамино-6-О-сульфоD-глюкопиранозил )-(14)-О-(-Dглюкопиранозилуроновая кислота)-(14)-O-(2-дезокси-2-сульфоамино-3,6-ди-О-сульфоD-глюкопиранозил)-(14)-O-(2-О-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота)-(14)-2-дезокси-2-сульфоамино-6O-сульфоD-глюкопиранозид или его фармацевтически приемлемой соли. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6