Способ лечения или профилактики вазоспазма коронарного трансплантата

1 Область техники Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения (профилактики) вазоспазма коронарного им(транс)плантата после операции шунтирования коронарных артерий (аортокоронарного шунтирования) введением левосимендана, или (-)-4-(1,4,5,6 тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрила (I), или его фармацевтически приемлемых солей пациенту,нуждающемуся в таком предотвращении или лечении. Предпосылки изобретения Левосимендан, который представляет (-)энантиомер 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6 оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрила, и способ его получения описан в ЕР 565546 В 1. Левосимендан имеет высокую активность при лечении сердечной недостаточности и обладает значительным зависимым от кальция связыванием с тропонином. Левосимендан представлен формулой Гемодинамические эффекты левосимендана у людей описаны в публикациях Sundberg, S.et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 и Lilliberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol.,26(Suppl.l), S63-S69, 1995. Фармакокинетика левосимендана у людей после внутривенного и перорального введения описана в публикацииSandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol.,26(Suppl.l), S57-S62, 1995. Применение левосимендана при лечении ишемии миокарда описано в WO 93/21921. Клинические исследования подтвердили благоприятное действие левосимендана у пациентов с сердечной недостаточностью. Заболевание коронарных артерий (ЗКА) очень распространено, особенно у старших возрастных групп. Одним из основных видов лечения клинически выраженного ЗКА является коронарная хирургия. Это относительно простое и экономически эффективное лечение окклюзии главных артерий. Однако у многих пациентов коронарные артерии поражены множественными окклюзиями. В этих случаях наличие непораженных сосудов для трансплантатов становится вопросом обсуждения, и довольно часто трансплантаты растягивают для наложения анастомозов над всей пораженной областью. Однако хирургическая манипуляция с сосудистым трансплантатом или его растяжением может вызывать вазоспазм, который может осложнять кровоток к реперфузируемым областям. Иногда окклюзия, вызываемая спазмом, является настолько тяжелой, что для предотвращения инфаркта миокарда необходимо проводить неотложную операцию. 2 На настоящий момент нет хорошо разработанных способов лечения вазоспазмов коронарных трансплантатов. В некоторых центрах применяются антагонисты кальция. Однако они вследствие своих отрицательных инотропных свойств могут снижать минутный сердечный выброс и вызывать послеоперационную сердечную недостаточность. Лекарственные препараты, обладающие способностью предотвращать вазоспазмы трансплантатов, были бы очень полезны в послеоперационном ведении пациентов,которые подвергаются шунтированию коронарных артерий. Краткое изложение В настоящее время обнаружено, что левосимендан способен предотвращать вазоспазм коронарных трансплантатов после операции аортокоронарного шунтирования (шунтирования коронарных артерий). Поэтому настоящее изобретение предоставляет применение (-)-4-(1,4,5,6-тетрагидро 4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственных препаратов для лечения или профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов. Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения или профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов у пациентов,включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества (-)-4(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание Способ изобретения включает стадию введения субъекту эффективного для предотвращения вазоспазма коронарного трансплантата количества левосимендана. Введение может осуществляться энтерально, например перорально или ректально, или парентерально, например внутривенно или трансдермально. Эффективное количество левосимендана, вводимого субъекту, зависит от подлежащего лечению заболевания, способа введения, возраста, веса и состояния пациента. Обычно левосимендан вводится человеку перорально в суточной дозе примерно от 0,1 до 20 мг, предпочтительно от 0,2 до 15 мг, более предпочтительно от 0,5 до 10 мг, вводимых 1 раз/д или в виде раздельных доз несколько раз в день, в зависимости от возраста,веса и состояния пациента. Левосимендан может вводиться внутривенным вливанием со скоростью вливания обычно примерно от 0,01 до 10 мкг/кг/мин, более обычно примерно от 0,02 до 5 мкг/кг/мин. Например, подходящим считается применение вливания в течение 24 ч со скоростью 0,05-0,2 мкг/кг/мин. Левосимендан может вводиться пациенту до, во время или после операции аортокоронарного шунтирования. Предпочтительно введение левосимендана начинают, например, внутри 3 венно с диапазоном вливания, описанным выше,после завершения наложения аортокоронарных шунтов и отключения пациента от аппарата искусственного кровообращения (сердце-легкие). Предпочтительно, вливание левосимендана продолжают в течение раннего периода выздоровления, т.е. до экстубации пациента, для профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов. Левосимендан составляется в дозированные лекарственные формы, подходящие для лечения или профилактики вазоспазма коронарных трансплантатов с использованием принципов, известных в данной области. Его дают пациенту как таковой или предпочтительно в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, драже, капсул,суппозиторий, эмульсий, суспензий или растворов, при этом содержание активного соединения в композиции составляет примерно от 0,5 до 100 мас.%. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалистов в данной области. Очевидно, что могут также применяться подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, образующие дисперсию ингредиенты, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества, смачивающие соединения, компоненты, регулирующие высвобождение, и другие ингредиенты,обычно используемые в данной области технологии. Для перорального введения в виде таблеток подходящие носители и наполнители (эксципиенты) включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, фосфат кальция и тальк. Для перорального введения в виде капсул полезные носители и наполнители включают, например, лактозу, кукурузный крахмал,стеарат магния и тальк. Для пероральных композиций с регулируемым высвобождением могут применяться компоненты, регулирующие высвобождение. Типичные компоненты, регулирующие высвобождение, включают гидрофильные гелеобразующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота или их смеси; растительные жиры и масла, включая растительные твердые масла, такие как гидрированное масло соевых бобов, отвержденное касторовое масло или масло касторовых семян (имеющееся в продаже под торговым наименованием Cutina HR), масло семян хлопка (имеющееся в продаже под торговыми наименованиями Sterotex или Lubritab) или их смеси; сложные эфиры жирных кислот,такие как триглицериды насыщенных жирных кислот или их смеси, например, глицерилтристеараты, глицерилтрипальмитаты, глицерил 004142 4 тримиристаты, глицерилтрибегенаты (имеющиеся в продаже под торговым наименованиемCompritol) и глицериловый эфир пальмитостеариновой кислоты. Таблетки можно получать смешением активного ингредиента с носителями и наполнителями и прессования порошкообразной смеси в таблетки. Капсулы можно получать смешением активного ингредиента с носителями и наполнителями и помещением порошкообразной смеси в капсулы, например твердые желатиновые капсулы. Обычно таблетка или капсула включает примерно от 0,1 до 10 мг, более обычно 0,2-5 мг левосимендана. Готовые формы композиций, подходящие для внутривенного введения, такие как композиции для инъекции или вливания, включают стерильные изотонические растворы левосимендана и носителя, предпочтительно водные растворы. Обычно раствор для внутривенного вливания включает примерно от 0,01 до 0,1 мг/мл левосимендана . Соли левосимендана могут быть получены известными способами. Фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве активных лекарственных средств, однако предпочтительными солями являются соли со щелочными или щелочно-земельными металлами. Примеры. Эксперимент 1. Эффект левосимендана для профилактики вазоспазма исследовали на препаратах внутренней грудной артерии (ВГА) человека, полученных при операциях аортокоронарного шунтирования (8 пациентов) при трех различных уровнях сосудистого тонуса с использованием приема изолированного кольца. Известно, что ВГА может создавать спазм во время и после трансплантатации, особенно при низком перфузионном давлении (при 50 мм рт. ст. или ниже). Изометрическое растяжение применяли перпендикулярно направлению кровотока в течение 45 мин в бане для органов, содержащей раствор Кребса-Хенселейта (37 С, рН 7,4). Величину растяжимости (в миллиньютонах) преобразовывали в квази-эквивалентные величины давления (23, 46 и 92 мм рт. ст.) в соответствии с законом Лапласа. Сокращение изолированных колец ВГА вызывали норадреналином (1-10 мкМ), и при стационарном сокращении кумулятивно добавляли левосимендан (0,3 и 0,6 мкМ). Результаты показаны в таблице. Результаты показывают, что левосимендан предотвращает вазоспазм трансплантата в клинически соответствующих субмикромолярных концентрациях, и, в частности, при клинически опасных низких величинах перфузионного давления. Влияние левосимендана на вазоспазм коронарного трансплантата при различных величинах трансмурального давления (nd = не определялось) Предотвращение (%) вазоспазма трансплантата(в % от максимально достижимого спазма) при Пациент Левосимендан 0,3 0,6 0,3 мкМ мкМ мкМ 28,6 85,7 16,6 75,0 100,0 0 13,8 41,4 3,9 8,3 27,1 8,2 57,1 114,3 9,6 16,2 21,6 nd 37,8 78,4 nd 17,3 57,7 nd 31,8 65,8 7,7 8,3 12,1 3,8 Фармацевтический пример Твердая желатиновая капсула размер 3 Левосимендан 2,0 мг Лактоза 198 мг Фармацевтический препарат в виде капсулы получали смешением левосимендана с лак 6 тозой и помещения порошкообразной смеси в твердую желатиновую капсулу. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение (-)-4-(1,4,5,6-тетрагидро-4 метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразон] пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственных средств для лечения или профилактики вазоспазмов коронарных трансплантатов. 2. Способ лечения или профилактики вазоспазмов коронарных трансплантатов у пациентов, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества (-)-4(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли. 3. Способ по п.2, в котором введение является внутривенным. 4. Способ по п.2 или 3, в котором введение начинается после завершения наложения коронарных шунтов. 5. Способ по любому из пп.2, 3 или 4, в котором введение продолжается в течение раннего периода выздоровления.