Усовершенствованный способ получения производных норбензоморфана с ценными фармацевтическими свойствами

1 Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных норбензоморфана общей формулы 1 (ниже согласно формулам 1 а и 1b представлены соответствующие стереоизомеры, в описании же рассматривается получение только R-энантиомеров, а что касается S-энантиомеров, то их получают аналогичным образом)R1 может обозначать Н, С 1-С 8 алкил, С 1 С 8 алкокси-, гидроксигруппу или галоген. Если не указано иное, то приведенные,ниже общие понятия имеют следующие значения. С 1-С 8 алкил обозначает в основном разветвленный либо прямоцепочечный углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода, который может быть необязательно замещен одним либо несколькими атомами галогена, предпочтительно фтором, которые могут быть идентичными или разными. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки: метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил),бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2 диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3 метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил,1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил,1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными, если не указано иное, являются(низш.)алкильные остатки с 1-3 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил и изопропил. С 1-С 8 алкоксигруппа представляет собой в основном разветвленный либо прямоцепочечный, связанный через кислород углеводородный остаток с 1-8 атомами углерода, который необязательно может быть замещен одним либо несколькими атомами галогена, предпочтительно фтором, которые могут быть идентичными или разными. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки: метокси,этокси, пропокси, 1-метилэтил (изопропил), бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1 диметилэтокси, пентокси, 1-метилбутокси, 2 003059 2 метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4 метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2 триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1 этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси. Предпочтительными, если не указано иное,являются (низш.)алкильные остатки с 1-3 атомами углерода, такие как метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Галоген в структуре предлагаемых соединений представляет собой фтор, хлор, бром либо иод, среди которых предпочтительны в качестве заместителей фтор и хлор. В качестве анионов в алюминийсодержащих соединениях предпочтительны бром и хлор, причем последний является особенно предпочтительным. Предлагаемый в изобретении способ может применяться для синтеза рацемических соединений, равно как и для синтеза соответствующих соединений в форме чистых энантиомеров. В отличие от способа, описанного в выложенной заявке Германии DE 19528472, способ согласно настоящему изобретению обладает тем преимуществом, что при его осуществлении исключается необходимость в проведении двух стадий, а именно, введение и последующее удаление N-формилзащитной группы. Кроме того,в случае имеющего в качестве заместителя 4'метоксигруппу норбензоморфана (R1 обозначает 4'-ОМе), представляющего собой ценный промежуточный продукт для получения фармацевтически эффективных производных норбензоморфана, удается заметно повысить и выход требуемого соединения. В указанном выше уровне техники описывается способ, в котором соответствующие производные 4-метиленпиперидина формулы 2 после введения N-формилзащитной группы формулы 3 циклизуют с получением в результате соответствующих производных бензоморфана формулы 4. Однако для получения соответствующих норбензоморфанов формулы 5 Nформилзащитную группу необходимо снова отщеплять, для чего требуется дополнительная операция. Затем, при необходимости, заместитель R2 известным образом можно модифицировать в R1 для получения целевого соединения формулы 1. Так, в частности, если R2 обозначает алкоксигруппу, такую например, как метокси, этокси, нпропокси или изопропокси, то путем отщепления простого эфира, например взаимодействием с галогеноводородной кислотой, такой как НВr,можно получить соответствующее гидроксизамещенное соединение (R1 обозначает ОН). Неожиданно было установлено, что в способе по изобретению можно отказаться от необ 3 ходимости вводить формилзащитную группу. Согласно изобретению производное пиперидина формулы 2 в протонированной форме можно непосредственно с помощью AlCl3 циклизовать с образованием в результате производного бензоморфана формулы 5. Такой синтез представлен на схеме 1 на примере соответствующих 1Rэнантиомеров. Однако этот синтез можно осуществлять аналогичным путем и в случае соответствующих 1S-энантиомеров или рацемических исходных соединений. Схема 1 По такой технологии в случае 2-(2 метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина формулы 2 а (R2 обозначает 2-ОМе) с помощью способа, описанного в уровне техники, требуемое производное бензоморфана получают с выходом лишь в 20%, тогда как новый способ обеспечивает возможность получать требуемое производное бензоморфана типа,представленного формулой 5 (на примере, гдеR2 обозначает ОСН 3), с выходом более 80%. Данные проведенных в варьируемых условиях опытов (см. таблицу) показывают, что для успешной циклизации 4-метиленпиперидин формулы 2 необходимо сначала лишь перевести в соответствующую соль, поскольку при циклизации свободного основания образуются преимущественно продукты разложения неизвестной природы. Предлагаемый в изобретении способ целесообразно осуществлять в соответствующей реакционной среде. В качестве такой реакционной среды пригодны прежде всего галогенированные алифатические либо ароматические углеводороды или же амиды кислот, из которых особенно предпочтительными являются монолибо полихлорированные алканы с 1-3 Сатомами или хлорированные бензолы (бензольные производные) либо амиды карбоновых кислот с 1-3 С-атомами в карбоксильном фрагменте. Наиболее предпочтительны дихлорметан(метиленхлорид), 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и диметилацетамид. Возможно также применение смесей названных растворителей. Температура реакции согласно изобретению может варьироваться в широких пределах,однако этот фактор не играет существенной ро 003059 4 ли. В первую очередь температура зависит от реакционной способности компонентов, но ее верхний предел определяется температурой кипения используемого растворителя, при условии, что реакцию проводят не в автоклаве. Таким образом, в соответствии с изобретением реакцию, в зависимости от используемого растворителя, можно осуществлять при температурах в интервале от 0 до 150 С. Предпочтителен диапазон от 20 до 100 С и наиболее предпочтителен диапазон от 40 до 70 С. Применяемое количество галогенида алюминия (III), предпочтительно трибромида алюминия и особенно предпочтительно трихлорида алюминия, также можно варьировать в широких пределах. Это количество составляет в норме от 2 до 12 эквивалентов хлорида алюминия, в пересчете на эдукт. Особенно предпочтительно соотношение в пределах от 3 до 10 эквивалентов и наиболее предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов. Равным образом для экономичности способа по изобретению не имеет решающего значения применяемая форма соли. Предпочтительны соли производного пиперидина типа,указанного в формуле 2, с неорганическими кислотами, прежде всего с минеральными кислотами. Предпочтительны нейтральные соли с галогеноводородными кислотами или с серной кислотой. Наряду с нейтральными сульфатами(в таблице под сокращенным обозначением"SU1") особенно предпочтительно применять гидрохлориды либо гидробромиды (в таблице соответственно Сl и Br). Ниже изобретение более подробно поясняется на представленных примерах его осуществления с помощью предлагаемого способа. Различные, в том числе и другие варианты способа по изобретению для специалиста в данной области техники очевидны из описания. Следует,однако, отметить, что и примеры, и описание служат только иллюстративным целям, не ограничивая объем изобретения. Примеры Пример 1. (-)-4'-Метокси-5,9,9-триметил 6,7-бензоморфантартрат [(-)-5 аТА]. 4,9 г (20 ммолей) (+)-2-(2-метоксифенил) метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина (2 а) растворяют в 20 мл ацетона и смешивают с 1 г концентрированной серной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и суспендируют в 6 мл дихлорметана (пpи альтернативном использовании 1,2 дихлорэтана после дополнительной добавкиAlCl3 и выдержки в течение 30 мин при 55 С получают бензоморфан с выходом 78%; по завершении реакции в дихлорметане при 55 С под давлением по истечении 1,5 ч получают бензоморфан с выходом 82%). К этой суспензии при охлаждении в интервале 10-20 С добавляют 9 г(68 ммолей) АlСl3. В результате образуется прозрачный раствор, который затем кипятят в тече 5 ние 2 ч (внутренняя температура 46 С). Краснокоричневую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 25 мл дихлорметана и сливают на примерно 100 г льда. При охлаждении в интервале 20-25 С добавляют по каплям 100 мл 20%-ного NaOH, после чего органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 25 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и под вакуумом отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 10 мл метанола и к раствору примешивают 3,1 г L-(+)винной кислоты (в качестве альтернативы для кристаллизации может использоваться 62%-ная НВr, в результате выделяют соответствующий гидробромид с выходом 77%.) в 2 мл Н 2 О. Далее в течение 10 мин выдерживают в ледяной бане, и при этом происходит выпадение кристаллов. Затем разбавляют приблизительно 40 мл ацетона и отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра. Выход: 6,5 г (82,3%), tпл 236 С. Соль Растворитель Сl Сl Сl Сl Сl Сl Вr хлорбензол хлорбензол СН 2 Сl2 СH2 Сl2 ненные органические экстракты сушат над сульфатом магния и под вакуумом отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 20 мл метанола и смешивают с 5,4 г L-(+)-винной кислоты в 3 мл Н 2 О. Затем выдерживают в течение 10 мин в ледяной бане, при этом происходит выпадение кристаллов, после чего разбавляют примерно 40 мл ацетона и отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра. Выход: 10,9 г (79%), tпл 186C. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения R-, соответственно Sнорбензоморфанов общей формулы 1 в которой R1 может обозначать Н, С 1-С 8 алкил,С 1-С 8 алкокси-, гидроксигруппу или галоген,отличающийся тем, что производное 4 метиленпиперидина общей формулы 2 Пример 2. (-)-3'-Метокси-5,9,9-триметил 6,7-бензоморфантартрат [(-)-5bТА]. 8,6 г (35 ммолей) (+)-2-(3-метоксифенил) метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина (2b) растворяют в 35 мл ацетона и смешивают с 1,8 г концентрированной серной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и суспендируют в 10,5 мл 1,2 дихлорэтана. К суспензии при охлаждении в интервале 20-30 С добавляют 16 г (120 ммолей)AlCl3. Смесь быстро нагревают до 55-70 С. По истечении 30 мин охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл дихлорметана и примешивают 200 г ледяной воды. Затем при охлаждении в интервале 20-25 С по каплям добавляют 300 мл 20%-ного NaOH, после чего органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют 150 мл дихлорметана. Объеди переводят с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль и эту соль подвергают в реакционной среде взаимодействию с галогенидом алюминия (III), предпочтительно с трибромидом алюминия или трихлоридом алюминия, при температуре в интервале от 0 до 150 С и по завершении реакции полученный продукт выделяют. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды применяют галогенированный алифатический или ароматический углеводород, либо амид кислоты, либо смеси указанных растворителей. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды применяют монолибо полихлорированный алкан с 1-3 Сатомами, хлорированный бензол или производное бензола, либо амид карбоновой кислоты с 13 С-атомами в карбоксильном фрагменте, либо смеси указанных растворителей. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве реакционной среды применяют дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или диметилацетамид либо смеси указанных растворителей. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температурах в интервале от 20 до 150 С. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температурах в интервале от 40 до 70 С. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что применяют от 2 до 12 эквива 7 лентов галогенида алюминия (III) в пересчете на эдукт. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что применяют от 3 до 10 эквивалентов галогенида алюминия (III) в пересчете на эдукт. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что применяют от 3 до 5 эквивалентов бромида алюминия (III) или хлорида алюминия (III) в пересчете на эдукт. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что в качестве производного пиперидина применяют (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидин. 11. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что в качестве исходного основания(-)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3 диметил-4-метиленпиперидин. 12. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что производное пиперидина применяют в форме кислотно-аддитивной соли минеральной кислоты. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что производное пиперидина применяют в форме кислотно-аддитивной соли галогеноводородной кислоты либо серной кислоты. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что производное пиперидина применяют в форме кислотно-аддитивной соли соляной кислоты,бромисто-водородной кислоты либо серной кислоты.