Ингаляторное лекарственное средство

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для вдыхания, в частности к форме бромида тиотропина в твердом состоянии, а именно к твердым аморфным частицам, включающим однородную смесь из бромида тиотропина вместе с фармацевтически приемлемым твердым совеществом, выбранным из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глюкозамина, глюкозы,лактозы, маннита, мальтита, маннозы, сорбита, сахарозы, трегалозы, ксилита и их комбинаций.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НОРТОН ХЭЛТКЭА ЛИМИТЕД (GB) Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам для вдыхания, в частности к новой форме бромида тиотропия в твердом состоянии. Бромид тиотропия имеет систематическое название Бромид тиотропия известен сам по себе и более подробно описан в ЕР 0418716. Бромид тиотропия является известным антагонистом мускаринового рецептора и при местном использовании, главным образом, оказывает воздействие на М 3 мускариновые рецепторы, расположенные в дыхательных путях, вызывая равномерное расслабление мышечной мускулатуры, оказывая, таким образом, эффект бронходилатации. Поэтому бромид тиотропия можно применять для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и астмы. Были предприняты попытки получить устойчивые, простые в обращении образцы бромида тиотропия в твердом агрегатном состоянии для использования в качестве лекарственного средства для вдыхания, которые имели переменный успех. В патенте ЕР 1468998 описывается получение кристаллического моногидрата бромида тиотропия. В патентах ЕР 1401445 и ЕР 1682542 описывается получение ангидридной формы кристаллического хлорида тиотропия. В патенте ЕР 1487832 описывается получение кристаллического микронисата бромида тиотропия. В патенте US 2005/0676760 описывается получение кристаллических образцов хлорида тиотропия, полученных из ангидрата, сольвата метанола, сольвата ТГФ,сольвата 1,4-диоксана, сольвата диметилформамида, сольвата смеси хлорида метилена и метилэтилкетона. Аналогично в патенте US 2005/0676807 описывается получение кристаллических образцов бромида тиотропия, полученных из ангидрата, сольвата 1,4-диоксана, сольвата этанола, сольвата метанола, сольвата анизола, сольвата н-бутанола, сольвата N,N-диметилформамида, сольвата изопропанола, сольвата 1,2-пропандиола, сольвата пиридина, сольвата третичного бутанола, сольвата тетрагидрофурана и сольвата тетрагидропирана. Однако в уровне техники существует необходимость получения образцов в твердом кристаллическом состоянии, которые являются устойчивыми, в частности к влаге, и простыми в обращении. Соответственно, данное изобретение описывает твердые аморфные частицы, представляющие собой однородную смесь бромида тиотропия и фармацевтически приемлемого твердого со-вещества с температурой перехода в стеклообразное состояние по меньшей мере -50 С. Данное изобретение, следовательно, описывает новую форму бромида тиотропия в твердом состоянии. Частицы являются однородной смесью бромида тиотропия и твердого со-вещества, определяемого температурой перехода в стеклообразное состояние, такого как сахар, производное сахара или его комбинация. Т.е. в основном все индивидуальные частицы состоят из бромида тиотропия и твердого совещества. Предпочтительно частицы состоят, по существу, из бромида тиотропия и твердого совещества. Это относится, главным образом, ко всем частицам, потому что вполне допустимо со статистической точки зрения, что небольшое количество частиц может состоять только из твердого совещества, если такие частицы растворяются в отсутствие бромида тиотропия. В настоящем изобретении частицы бромида тиотропия находятся в аморфном твердом состоянии,т.е. представляют собой стекло. Таким образом, частицы являются твердым веществом, в котором отсутствует дальний порядок в расположении молекул. Аморфное твердое вещество получают путем быстрого охлаждения водного раствора компонентов твердой фазы, таким образом, что твердое вещество образуется до того, как молекулы могут кристаллизоваться в более термодинамически выгодное кристаллическое состояние. Твердые частицы данного изобретения устойчивы и не абсорбируют воду даже при высокой влажности. Это является важным свойством для лекарственного средства для вдыхания, особенно если оно выпускается в виде порошка. Кроме того, твердое со-вещество добавляет объема активным составляющим. Бромид тиотропия является сильнодействующим веществом, доза которого обычно составляет 18 мг, считая на количество тиотропия. Такие малые количества активных составляющих могут затруднять работу с ними и препятствовать точным дозировкам. Однако добавление твердого со-вещества позволяет облегчить работу и производить более точные измерения активного компонента. Твердое со-вещество, используемое в частицах, должно быть фармацевтически приемлемым, что имеет стандартное значение в технике, а именно, его можно вводить в состав лекарственного средства. Т.е. твердое со-вещество будет нетоксичным, рассасывающимся и биосовместимым. В идеале, оно будет физико-химически устойчиво и негигроскопично. Твердое со-вещество должно также иметь температуру перехода в стеклообразное состояние по меньшей мере -50 С, более предпочтительно по меньшей мере -25C и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0 С. Этот нижний предел температуры перехода в стеклообразное состояние гарантирует,что аморфное (т.е. стеклообразное) состояние устойчиво при температуре окружающей среды (т.е. 20 С),а что более важно, при повышенных температурах, воздействию которых может подвергаться данное лекарственное средство при хранении, например, 50C или выше и даже 75C и выше. Понятие "устойчивый" означает, что вещество в аморфном состоянии не кристаллизуется или же не разрушается. Верхний предел температуры перехода в стеклообразное состояние менее значителен и ограничивается только практическими аспектами процесса лиофилизации и существующими твердыми со-веществами. Предпочтительно, чтобы твердое со-вещество было растворимо в воде и желательно, чтобы растворимость в воде была по меньшей мере 20 мг на 100 мл при 20 С, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг на 100 мл при 20 С, а лучше всего, если 80 мг на 100 мл. Твердое со-вещество, используемое в частицах настоящего изобретения, - это обычно сахар, или его производное, или его комбинация. Производное может быть полиолом сахара или аминосахаром. Сахара, спирты сахаров и аминосахара хорошо известны в технике и настоящее изобретение не ограничивается каким-то отдельным сахаром, спиртом сахара или аминосахаром. Любой сахар, спирт сахара или аминосахар, который способен образовывать аморфное твердое вещество в присутствии бромида тиотропия, может быть использован. Желательно, чтобы сахар был моно- или дисахаридом, или производным моно- или дисахарида. Спирт сахара - это сахар, в котором по меньшей мере одна из карбонильных групп (альдегидная или кетонная) восстановлена до спирта (первичного или вторичного спирта). В технике полиолы сахара иногда относят к спиртам сахара. Аминосахар - это сахар, в котором по крайней мере одна из гидроксильных групп замещена на аминогруппу. Конкретными примерами сахаров, используемых в настоящем изобретении, являются декстроза, фруктоза, глюкоза, лактоза, манноза, сахароза,трегалоза. В частности, наиболее предпочтительными сахарами являются глюкоза, лактоза, манноза, сахароза и трегалоза. Конкретными примерами спиртов сахаров, используемых в данном изобретении, являются маннит, малтит, сорбит и ксилит. Наиболее предпочтительным спиртом сахара является маннит. Наиболее предпочтительным спиртом сахара с аминогруппой является глюкозамин. Другими примерами подходящих твердых со-веществ являются PEG, HMPC и PLG. Твердые аморфные частицы настоящего изобретения можно получить путем лиофилизации (высушивание путем замораживания) водного раствора бромида тиотропия и сахара и/или производного сахара. Следовательно, настоящее изобретение предоставляет способ получения твердых, аморфных частиц бромида тиотропия, заключающийся в лиофилизации водного раствора бромида тиотропия с сахаром и/или со спиртом сахара. Предпочтительно, чтобы водный раствор получался путем образования водного раствора сахара и/или производного сахара, с последующим растворением в нем бромида тиотропия и произвольным созданием рН среды в интервале от 4 до 6. Далее процесс может заключаться в измельчении частиц. Водный раствор можно легко приготовить путем растворения компонентов в воде или в смеси воды и растворимого в воде, фармацевтически приемлемого твердого со-вещества. Подходящим сорастворителем является спирт, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол,третичный бутанол, изобутанол или его комбинации. В наиболее предпочтительном варианте твердое совещество, т.е. сахар и/или его производное, добавляется к водному растворителю и раствор произвольно нагревается для того, чтобы растворить твердое со-вещество. Как только оно растворилось, водному раствору дают остыть, чтобы получился перенасыщенный раствор. И затем туда добавляется бромид тиотропия. Получающийся раствор может быть профильтрован, а рН можно довести до требуемого значения. Предпочтительное значение рН среды лежит в интервале от 4 до 6. Этот раствор затем лиофилизируют, используя стандартные методики, имеющиеся в технике. Обычно, процесс лиофилизации состоит из трех стадий, а именно замораживание, первичное высушивание и вторичное высушивание. Стадию замораживания можно проводить в морозильной камере с оболочкой, помещая водный раствор в колбу для замораживания-высушивания и вращая колбу в охлажденной бане, например, путем механического охлаждения, сухим льдом или жидким азотом. В качестве альтернативы, стадия замораживания может быть проведена, используя аппарат для замораживания-высушивания. В аппарате для замораживания-высушивания мельчайшие капли водного раствора разбрызгиваются на хладагент, например жидкий азот. Аппарат для замораживания-высушивания предпочтительно использовать для промышленного получения вещества. Во время первой стадии высушивания давление снижается и подводится достаточное количество тепла для того, чтобы вещество сублимировало из водного раствора. Вторая стадия высушивания может быть использована, если необходимо сублимировать молекулы растворителя, которые адсорбировались во время стадии замораживания. Желательно, чтобы средний диаметр крупиц твердых аморфных частиц настоящего изобретения был 1-10 мкм, а еще предпочтительнее 1-5 мкм. Размер крупиц частиц, которые приведены здесь, является аэродинамическим размером частицы. См. работу J.P. Mitchell и M.W. Nagel "Particle size analysis ofaerosols from medicinal inhalers" KONA22 (2004) 32 для более подробной информации по измерению размеров частиц. Нужный размер частицы может быть получен путем лиофилизации, описанной выше,хотя дальнейшая микронизация может быть осуществлена путем измельчения в дробилке, например в воздушно-струйной, шаровой или вибраторной дробилке, путем просеивания, кристаллизации, высушивания разбрызгиванием или дальнейшей лиофилизации. Данное изобретение относится к твердым аморфным частицам, получаемым описанным выше способом. Частицы, полученные таким способом, характеризуются однородной смесью бромида тиотропия и твердого со-вещества, например сахара и/или производного сахара. Весовое соотношение бромида тиотропия к сахару и/или спирту сахара в частицах варьируется от 1:1 до 1:1000, предпочтительно от 1:10 до 1:500 (измеренное как свойство основного материала). Данное изобретение также относится к лекарственному средству для вдыхания, содержащему частицы, описанные здесь, и один или более фармацевтических приемлемых наполнителей. Такими фармацевтическими приемлемыми наполнителями являются носители, включая разжижители, пропелленты,поверхностно-активные вещества, и вкусовые добавки (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,Gennaro, Mack Publishing Co., PA 1990 и Remington: The Science and practice of Pharmacy, Lippincott, WilliamsWilkins, 1995). Фармацевтическая композиция может быть сухим порошком для ингалятора на сухом порошке, в котором один или большее количество фармакологически допустимых наполнителей содержит инертный носитель, или аэрозоль для ингалятора с дозатором под давлением, в котором один или большее количество фармакологически допустимых наполнителей содержит пропеллент. Примерами сыпучих носителей для приготовления сухого порошка для вдыхания являются лактоза,глюкоза или натрия гликолят крахмала, предпочтительно лактоза, а более предпочтительно моногидрат альфа лактозы. В общем, размер частиц носителя должен быть таким, чтобы он мог переноситься воздушным потоком, но не осаждаться на основных участках легкого. Соответственно, носителю лучше иметь средний размер частиц, равный 40 мкм и более, еще лучше, если частицы носителя имеют VMD 50-250 мкм. Размер частиц может быть определен, используя лазерное рассеивание (Sympatec Gmbh,Claasthal-Zellerfeld, Germany). Состав сухого порошка может быть измерен и заложен в капсулы, например капсулы желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, так, чтобы капсула содержала единичную дозу активного вещества. Когда сухой порошок находится в капсуле, содержащей единичную дозу активного вещества, общее количество смеси будет зависеть от размера капсул и характеристик ингаляторного устройства, с которым используются данные капсулы. Однако типичными примерами общей массы наполнения капсулы сухим порошком являются 1-25 мг. Соответственно, состав сухого порошка согласно изобретению может быть приготовлен в емкости ингалятора с мультидозами сухого порошка (МДПИ), например, тип, описанный в WO 92/10229. Такие ингаляторы состоят из корпуса, дозаторной камеры, насадки и лекарственного средства. Частицы данного изобретения могут быть изготовлены в виде аэрозоля. Примерами сжатого газа в аэрозольном баллончике для подбора состава аэрозоля являются HFA134a, HFA227 или их смесь. См. ЕР 0372777, ЕР 066525 и WO 98/05302 для более подробной информации о подборах состава для аэрозолей. Ингаляторы этого типа с дозаторами под давлением обычно состоят из корпуса, насадки и баллона,содержащего лекарственное средство, как описано в упомянутых выше работах. Настоящее изобретение теперь будет описано, ссылаясь на следующие примеры, которыми не следует ограничиваться. Примеры Пример 1. Лактозу добавляют к воде и раствор нагревают для того, чтобы растворилась лактоза. Как только она растворилась, водный раствор охлаждают, чтобы получился перенасыщенный раствор. Бромид тиотропия добавляют таким образом, чтобы соотношение лактозы и бромида тиотропия составляло 100 вес.ч. лактозы на 1 вес.ч. бромида тиотропия. Смесь подвергают ультразвуковой обработке для растворения бромида тиотропия. Полученный раствор пропускают через бумажный фильтр и рН доводят до 5. Затем раствор переносят в круглодонную колбу и колба помещается в жидкий азот. Колбу вращают таким образом, чтобы внутренняя стенка колбы покрылась тонким слоем твердого вещества. Затем колбу подвергают воздействию вакуума при температуре -20C в течение 24 ч, чтобы получить легкие мелкокристаллические частицы. Эти частицы собирают и измельчают для того, чтобы они были пригодны для ингаляции. Пример 2. Водный раствор бромида тиотропия и лактозы готовят, как описано в примере 1. Раствор помещают в сушилку-замораживатель, которая распыляет небольшие капли (порядка 10 нм) в жидкий азот. Частицы собирают и помещают в вакуумный холодильник на 24 ч. Полученные частицы пригодны для ингаляции и их не нужно измельчать. Однако, по желанию, частицы можно измельчить. Пример 3. Лекарственное средство для вдыхания получают путем смешения частиц, полученных в примере 1 или 2, и крупнокристаллической лактозы, используя методику, описанную, например, в WO 2004/017942. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердые аморфные частицы, содержащие бромид тиотропия вместе с фармацевтически приемлемым твердым со-веществом, выбранным из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глюкозамина,глюкозы, лактозы, маннита, мальтита, маннозы, сорбита, сахарозы, трегалозы, ксилита и их комбинаций,где все индивидуальные частицы состоят из бромида тиотропина и твердого со-вещества и частицы имеют размер 1-10 мкм. 2. Частицы по п.1, где твердое со-вещество имеет растворимость не меньше 20 мг на 100 мл при 20 С. 3. Частицы по п.1, где твердое со-вещество выбирают из глюкозы, лактозы, маннита, маннозы, сахарозы, трегалозы и их комбинаций. 4. Частицы по любому из предшествующих пунктов, где весовое соотношение бромида тиотропия и твердого со-вещества находится в интервале от 1:1 до 1:1000. 5. Частицы по п.4, где весовое соотношение бромида тиотропия к твердому со-веществу составляет от 1:10 до 1:500. 6. Способ получения твердых аморфных частиц, содержащих однородную смесь бромида тиотропия и фармацевтически приемлемого твердого со-вещества, предусматривающий лиофилизацию водного раствора бромида тиотропия вместе с растворенным фармацевтически приемлемым твердым совеществом, выбранным из декстрозы, фруктозы, глюкозамина, глюкозы, лактозы, маннита, мальтита,маннозы, сорбита, сахароза, трегалозы, ксилола и их комбинаций. 7. Способ по п.6, где твердое со-вещество имеет растворимость в воде не менее 20 мг на 100 мл при 20 С. 8. Способ по п.7, где твердое со-вещество выбирается из глюкозы, лактозы, маннита, мальтита,маннозы, фруктозы, трегалозы и их комбинаций. 9. Способ по любому из пп.6-8, дополнительно включающий в себя измельчение частиц. 10. Способ по любому из пп.1-9, где полученные частицы имеют размер частиц 1-10 мкм. 11. Частицы, полученные способом по любому из пп.6-10. 12. Лекарственное средство для ингаляций, содержащее частицы по любому из пп.1-5 или 11 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. 13. Лекарственное средство для ингаляций по п.12, где лекарственное средство является сухим порошком и один или более фармацевтически приемлемый эксципиент включает в себя инертный носитель. 14. Лекарственное средство для ингаляций по п.13, где инертный носитель выбирают из лактозы,глюкозы, натрия гликолят крахмала или их смесей. 15. Лекарственное средство для ингаляций по п.12, где лекарственное средство имеет аэрозольную форму и один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты содержат пропеллент. 16. Капсула, содержащая лекарственное средство для ингаляций по любому из пп.12-14. 17. Ингалятор для сухого порошка, включающий в себя корпус, дозирующую камеру, насадку и лекарственное средство по пп.12-14 или капсулу по п.16. 18. Ингалятор с дозатором под давлением, включающий в себя корпус, насадку и емкость, содержащую лекарственное средство по п.15.