Лекарственное средство седативного и кардиологического действия

012286 Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам на основе раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, которые имеют в основном седативное и кардиологическое действие и могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с расстройствами сердечно-сосудистой и нервной систем, в частности, таких как гипертоническая болезнь, неврозы, неврастении и т.п. Указанный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты известен как препарат Валидол и имеет седативное (успокоительное) действие, а также рефлекторно расширяет сосуды мозга и сердца (Большая медицинская энциклопедия, Г., 1976, т. 3, с. 582). К сожалению, седативная активность препарата является достаточно умеренной, что не позволяет эффективно лечить неврозы и неврастении. Существует по крайней мере одно лекарственное средство комплексного, в том числе седативного действия, которое содержит в своем составе раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты - это барбовал. Вместе с упомянутым веществом он содержит этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты и фенобарбитал. Барбовал имеет повышенную в сравнении с валидолом седативную активность, но вместе с тем и повышенную степень возможности нежелательных побочных эффектов, что можно объяснить наличием в его составе синтетического вещества из класса барбитуратов - фенобарбитала. В основу изобретений поставлены задачи создания фармацевтической композиции и лекарственного средства на основе раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, которые имели бы повышенную седативную активность, но при этом невысокую степень возможности нежелательных побочных эффектов, в частности, при лечении заболеваний, связанных с расстройствами сердечнососудистой и нервной систем. Одна из указанных задач решается тем, что фармацевтическая композиция, которая содержит раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, согласно изобретению содержит экстракт пустырника и/или боярышника при соотношении (в массовых частях) указанных раствора и экстракта соответственно 3:(1-10). Указанная задача решается также тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит 1-3 мас.ч. экстракта хмеля. Галеновы препараты, в том числе экстракты пустырника (Leonurus cardiaca), имеют седативное, гипотензивное, антиангинальное, антиатеросклеротическое, спазмолитическое, желчегонное, мочегонное и другие действия. Их применяют при неврастении, неврозах, бессоннице, кардиосклерозе, гипертонической болезни, спазмах гладкой мускулатуры, колите, гастрите, аритмии, анемии, отеках, с их помощью регулируют менструальный цикл, избыточную нервную возбудимость, особенно, когда она связана у женщин с климактерием, а у мужчин - с гипертрофией простаты. Галеновы препараты боярышника (Crataegus oxycantha) проявляют кардиотоническое, седативное,десенсибилизирующее и другие действия. Увеличивают силу сердечных сокращений, нормализуют артериальное давление, уменьшают возбудимость центральной нервной системы, содействуют развитию глубокого и спокойного сна. Действие препаратов боярышника зависит от дозирования: малые дозы тонизируют сердечную деятельность, большие - вызывают спазмолитический и седативный эффект. Применяют при заболеваниях сердечной мышцы, коронаритах, сопровождаемых стенокардией, гипертонической болезни, атеросклерозе, неврозах и т.п. Галеновы препараты хмеля (Humulus lupulus). Препараты хмеля успокоительно действуют на центральную нервную систему, проявляют мочегонные, гипотензивные, противоаллергические, противовоспалительные, антимикробные, желчегонные, противоязвенные, болеуспокаивающие свойства, стимулируют аппетит. Их применяют при вегетососудистой дистонии, аменорее, эстрогенной недостаточности яичников, болезнях печенки, селезенки, миокардите, гипертонической болезни, возбуждениях, язвах,лишае, раке кожи, ревматизме, для мойки головы при облысении и т.п. Экстракты этих растений в комбинации с другими препаратами входят в состав многих фармацевтических композиций комплексного действия, а также таких лекарственных средств преимущественно седативного и кардиологического действия, как валоседан, корвалдин, ново-пассит, пассит, саносан, сбор успокоительный, кардиофит, кардиоплант, пумпан, биовиталь. При этом не существует ни одной фармацевтической композиции (а тем более лекарственного средства), которая бы объединяла раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты с экстрактами каких-либо лекарственных растений. Благодаря длительным экспериментам нами неожиданно для себя было обнаружено, что экстракты пустырника и/или боярышника в указанных соотношениях существенно повышают седативную активность раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Причем указанное повышение является следствием синергического (потенцируемого) действия всех отмеченных компонентов, а не простой суммой действий каждого из компонентов. Седативный эффект еще больше повышается при добавлении к композиции экстракта хмеля. Другая задача решается тем, что соответственно второму изобретению лекарственное средство седативного и кардиологического действия содержит композицию, в составе которой есть раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, а также экстракт пустырника и/или боярышника при со-1 012286 отношении (мас.ч.) указанных раствора и экстракта соответственно 3:(1-10). Такое средство в составе фармацевтической композиции может дополнительно содержать 1-3 мас.ч. экстракта хмеля. Кроме того, лекарственное средство согласно изобретению может содержать вспомогательные вещества, причем желательно, чтобы вспомогательные вещества не содержали сахара. Это позволяет употреблять это средство больным сахарным диабетом. Такое лекарственное средство может представлять собой таблетку. Причем в соответствии с одним из вариантов изобретения таблетка содержит 60 мг раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, 50 мг экстракта пустырника, 50 мг экстракта боярышника и 25 мг экстракта хмеля. Далее приводится детальное описание изобретения, которое, однако, не должно рассматриваться как ограничивающее объем правовой охраны, определяемый формулой изобретения. Фармацевтическую композицию получают путем смешивания фармакопейных экстрактов пустырника, боярышника и хмеля с 24-30,5% раствором ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Полученную жидкую смесь используют также при приготовлении лекарственного средства преимущественно седативного и кардиологического действия. Этот препарат может быть приготовлен в разных лекарственных формах, например, в виде раствора(в частности, сиропа), порошка и т.п. В зависимости от вида лекарственной формы используют разные вспомогательные вещества. Вместо сахара при этом используют приемлемые для диабетиков вещества,например маннит. Наиболее удобной на наш взгляд является лекарственная форма в виде таблетки. Желательно, чтобы таблетка содержала 60 мг раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, 50 мг экстракта пустырника, 50 мг экстракта боярышника, 25 мг экстракта хмеля. Для лечения заболеваний, связанных с расстройствами сердечно-сосудистой и нервной систем, в частности, таких как гипертоническая болезнь, неврозы, неврастении и т.п., больному назначают упомянутое лекарственное средство в эффективной дозе. Обычно назначают лекарственное средство для перорального введения, в частности в виде таблетки. Для доказательства наличия повышенной седативной активности было проведено сравнительное изучение седативной активности 5 образцов таблеток с разными соотношениями активных компонентов. Содержание вспомогательных веществ в каждом образце было идентичным. Количественное соотношение компонентов таблеток приведено в табл. 1 (МЭИК - ментиловый эфир изовалериановой кислоты). Таблица 1 Седативную активность образцов таблеток оценивали в общих чертах в принятом в фармакологии тесте - по характерной для седативных препаратов способности пролонгировать гипнотическое действие тиопентала натрия (увеличивать длительность "тиопенталового сна" при внутривенном введении тиопентала мышам). Исследования были проведены на 77 мышах обоего пола массой 18-22 г. Все образцы таблеток вводили внутрижелудочно одноразово за 30 мин до инъекции раствора тиопентала натрия. С целью выбора максимально эффективного соотношения раствора ментола в МЭИК и фитоэкстрактов (экстрактов пустырника, боярышника и хмеля) исследование начали с образца Г, который вводили в дозах 50, 100, 150 и 200 мг/кг по раствору ментола в МЭИК, что отвечает 104,2; 208,4; 312,6 и 416,8 мг/кг по сумме фитоэкстрактов. Образцы А, Б, В вводили в дозе 150 мг/кг по раствору ментола в МЭИК, образцы Б, В, Д - в дозе 312,6 мг/кг по сумме фитоэкстрактов; указанные дозы были определены как максимально эффективные при исследовании образца Г в вышеприведенном диапазоне доз. Раствор тиопентала натрия вводили мышам внутривенно в дозе 25 мг/кг, регистрируя время наступления и длительности сна мышей. Как контроль использовали мышей, которым за 30 мин до инъекции тиопентала натрия вводили дистиллированную воду. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистического анализа электронных таблиц Excel. Рассчитывали средние значения показателей и стандартную ошибку. Достоверность отличий между средними определяли по критерию Стьюдента. Достоверность полученных результатов оценивали на уровне значимости не менее чем 95% (Р 0,05). Фармакологический эффект рассчитывали по формуле (Д-К)/К 100%, где Д и К - средние значения длительности сна в опытной и контрольной группах. Влияние внутрижелудочного введения разных образцов таблеток на длительность "тиопенталового Установлено, что в нелеченном контроле после внутривенной инъекции мышам тиопентала натрия в дозе 25 мг/кг сразу после введения животные принимают боковое расположение и спят в среднем в течение 3,5 мин (группа 1). На первом этапе проведено определение эффективности лекарственного средства, содержащего максимальные количества как раствора ментола в МЭИК, так и фитоэкстрактов (образец Г). Результаты,приведенные в табл. 2, свидетельствуют о том, что повышение длительности сна наблюдается почти во всем интервале доз, но максимально оно при дозах 100-150 мг/кг по раствору ментола в МЭИК, когда регистрируется дозозависимая и достоверная пролонгация длительности сна. Седативную активность других образцов исследовали в дозах, которые отвечают максимально эффективной дозе лекарственного средства (150 мг/кг по раствору ментола в МЭИК или 312,6 мг/кг по сумме фитоэкстрактов). При введении мышам таблеток, содержащих 60 мг раствора ментола в МЭИК и 125 мг фитоэкстрактов (образцы Б, В, Г), длительность сна повышалась по сравнению с длительностью сна при введении только раствора ментола в МЭИК (образец А), а также только фитоэкстрактов (образец Д). Таким образом, заявляемое лекарственное средство дозозависимо пролонгирует снотворный эффект тиопентала натрия, что свидетельствует о повышении седативной активности средства, причем максимум седативной активности проявляет лекарственное средство в виде таблетки, которая содержит 60 мг раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, 50 мг экстракта пустырника,50 мг экстракта боярышника и 25 мг экстракта хмеля. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственное средство седативного и кардиологического действия, содержащее раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, отличающееся тем, что оно содержит экстракт пустырника и/или боярышника или экстракт пустырника, боярышника и хмеля при соотношении (мас.ч.) указанных раствора и экстракта соответственно 3:(1-10), причем концентрация раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты составляет 24-30,5%. 2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит вспомогательные вещества. 3. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что вспомогательные вещества не содержат сахара. 4. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой жидкую форму. 5. Лекарственное средство по п.3, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетку. 6. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что таблетка содержит 60 мг ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, 50 мг экстракта пустырника, 50 мг экстракта боярышника и 25 мг экстракта хмеля. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2