Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРАТА 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИУМ) ПРОПИОНАТА Настоящее изобретение относится к улучшенному и более эффективному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата формулы II(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГРИНДЕКС, ДЖОИНТ СТОК КАМПАНИ (LV) 016876 Область техники Настоящее изобретение относится к новому и улучшенному способу получения дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум) пропионата (международное непатентованное название "Мелдоний"). Предпосылки создания изобретения Из уровня техники известны способы получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Один из способов получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата раскрыт в заявке WO 80/01068 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) 1980.05.29. Способ начинается с того, что метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат обрабатывают метилгалидом или диметилсульфатом с образованием соответствующей соли триметилгидразиниума, которая затем превращается в 3-(2,2,2 триметилгидразиниум) пропионат с помощью амберлита IRA-400 (ОН-форма). После кристаллизации из этанола получают внутреннюю соль в форме дигидрата. Способ, раскрытый в указанной выше заявке, может считаться общим способом получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Он имеет много недостатков: сильнощелочные ионообменники нестабильны и подвергаются распаду и окислению во время осуществления способа; они выдерживают только ограниченное число циклов регенерации; для регенерации смолы необходимо использовать большие количества растворителей, кислот и оснований, а также деионизованной воды; для данного способа характерны низкая ионообменная способность и, соответственно, высокая стоимость получаемого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Указанный способ, таким образом, не подходит для получения больших количеств дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата в промышленных масштабах. Стандартный способ щелочного гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты в случае соли дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата также не может быть успешно реализован, поскольку существует проблема отделения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата от образующихся неорганических солей. Известно, что 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат образует различные двойные соли, некоторые из которых раскрыты в SU 978808 INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) 1982.12.07. Попытка решения указанной выше технической проблемы описана в заявке WO 2008/028514(SILVA JORGE) 2008.03.13, где раскрыт способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата, включающий гидролиз сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионатгалида или метилсульфата в кислых условиях с HCl, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д. в роли катализатора с последующей нейтрализацией подходящим неорганическим основанием (например, гидроксидом натрия, калия, кальция или магния или другим подходящим основанием, например карбонатом или бикарбонатом натрия, калия, лития или цезия и т.д.) и отделением полученных двойных солей от конечного продукта с помощью предложенного метода, а именно путем насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом. Несмотря на то, что способ, раскрытый в WO 2008/028514 (SILVA JORGE) 2008.03.13, позволяет избежать использования электродиализа в процессе получения дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум) пропионата, тем не менее, при его осуществлении происходит образование двойных солей, и поэтому необходима стадия отделения от них конечного продукта, которая в данном случае заключается в насыщении раствора углекислым газом или сернистым газом. Цель изобретения Целью настоящего изобретении является решение вышеуказанной проблемы путем осуществления гидролиза метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата метилсульфата с получением сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и кристаллизации сырого дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум) пропионата из смеси этанола с водой или изопропанола с водой. Преимущества изобретения Приведенная ниже реакционная схема 1 иллюстрирует заявленный способ получения дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Способ имеет следующие преимущества. Основное преимущество заявленного способа заключается в том, что метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат метилсульфат гидролизуют с помощью гидроксида кальция в этанольной смеси с получением осадка дигидрата сульфата кальция, который плохо растворим в смеси воды с этанолом и количественно выпадает в осадок. Таким образом, не происходит образования комплекса двойных солей с метил 3-(2,2,2 триметилгидразиниум) пропионатом, что является основной проблемой при использовании галидов метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Осадок дигидрата сульфата кальция легко отделяется фильтрованием и фильтрат содержит сырой продукт дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат. При этом не требуется дополнительный электродиализ. В заявке WO 2008/028514 (SILVA JORGE) 2008.03.13 только упоминается в описании и формуле изобретения использование гидроксида кальция для получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. При этом ожидаемый результат заключается в том, что необходимо будет отделять конечный продукт от образующихся двойных солей с помощью насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом. Таким образом, специалист в данной области знаний на основании материалов указанной заявки не смог бы предположить, что при использовании гидроксида кальция для гидролиза метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата ме-1 016876 тилсульфата не происходит образования двойных солей и не требуется стадия отделения конечного продукта от образующихся двойных солей с помощью насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом. Заявленный способ пригоден для промышленного производства в больших масштабах без использования специального оборудования. Реакционная схема 1 Таким образом, сущность заявленного изобретения заключается в разработке способа получения соединения формулы II Способ заключается в следующем: осуществляют гидролиз соединения формулы I с помощью гидроксида кальция с получением сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата формулы II и кристаллизацию сырого продукта из смеси этанола с водой или изопропанола с водой с получением нужного дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Предпочтительный вариант осуществления изобретения Настоящее изобретение описано более детально ниже на приведенных примерах, не ограничивающих его объем. Примеры Сырую эмульсию метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата метилсульфата растворяют в дистиллированной воде (500 мл) и этаноле (200 мл, 96%). Щелочной агент добавляют в перемешиваемую реакционную смесь. При использовании широкого арсенала щелочных агентов, из которых почти все образуют двойные соли. Неожиданно обнаружилось, что гидроксид кальция не образует двойных солей. Пример 1. Получение сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Сырую эмульсию метил 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата метилсульфата растворяют в дистиллированной воде (500 мл) и этаноле (200 мл, 96%). В перемешиваемую реакционную смесь добавляют гидроксид кальция (54,2 г, 0,73 моль). Смесь перемешивают и нагревают при 50-60 С в течение 2 ч. Процесс контролируют с помощью TLC. Далее реакционную смесь фильтруют для удаления дигидрата сульфата кальция. Осадок дигидрата сульфата кальция отмывают с фильтра этанолом (100 мл). Фильтрат реакционной смеси концентрируют в вакууме и затем изопропанол (50 мл), третбутилметиловый эфир (20 мл) и очищенный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат в форме зародыша кристаллизации (0,5 г) добавляют в реакционную смесь. Полученную смесь кристаллизации перемешивают при (-15) - (-5)С. Суспензию фильтруют; сырой дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат отмывают третбутилметиловым эфиром (150 мл) на фильтре. Пример 2. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Сырой дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат (162 г) добавляют к перемешиваемой смеси этанола (550 мл) и воды (20 мл) или к смеси изопропанола и воды. Реакционную смесь нагревают до 70 С в течение 20 мин, пока не растворится весь сырой продукт. После этого продукт фильтруют. Фильтрат охлаждают до -10 С в течение 2 ч. Преципитат отделяют фильтрованием. Выход дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата составляет 99,0 г (90%) белого кристаллического порошка. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата формулы II путем гидролиза соединения формулы I