Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидра­зиниум)пропионата

ОДНОСТАДИЙНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРАТА 3-(2,2,2 ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИУМ)ПРОПИОНАТА Настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум)пропионата из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразиниум)пропионата.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГРИНДЕКС, ДЖОИНТ СТОК КАМПАНИ (LV) 016355 Описание изобретения Настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум)пропионата. Область техники Настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум)пропионата (международное непатентованное название "Мелдоний") из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата, имеющих общую формулу где R представляет собой CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 и C6H5CH2, или из соответствующих кислот (R представляет собой H). Предпосылки создания изобретения Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата известен своими кардиопротективными свойствами под международным непатентованным названием "Мелдоний". Известно множество способов получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата. В целом, способ включает взаимодействие 1,1-диметилгидразина со сложными эфирами акриловой кислоты с образованием сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата, который затем подвергается алкилированию галоидметилом или диметилсульфатом с получением, соответственно, метил-3(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат галогенида или метилсульфата, которые затем подвергают гидролизу или деионизации. Стандартная реакция щелочного гидролиза сложных эфиров карбоновой и серной кислот в случае с солями алкил-3-(2,2,2-триметилгидразинум)пропионата является не самым удачным вариантом, поскольку существует проблема разделения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата и образующихся неорганических солей. Известно, что дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата образует относительно стабильные двойные соли вариабельного состава (SU 849724). В заявке WO 2008/028514 (SILVA JORGE) 13.03.2008 раскрывается способ получения дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата путем гидролиза сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионатгалида или метилсульфата в кислых условиях, с HCl, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д. в роли катализатора с последующей нейтрализацией подходящим основанием (например,гидроксидом натрия, калия, кальция или магния, или другим подходящим основанием, например карбонатом или бикарбонатом натрия, калия, лития или цезия и т.п.), после чего полученные двойные соли разделяют с помощью заявленного способа, а именно путем насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом. Подробное описание изобретения Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что можно осуществить синтез дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум)пропионата в один этап, используя в качестве исходного соединения сложные эфиры 3-(2,2-дигидразино)пропионата, имеющие общую формулу где R представляет собой CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 и C6H5CH2. Реакция включает гидролиз сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата формулы (I) в растворителе с последующим взаимодействием с диметилкарбонатом (DMC). Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что такой одностадийный синтез дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата, заключающийся в гидролизе сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата формулы (I) и одновременном взаимодействии образующегося промежуточного соединения сDMC, может быть осуществлен с большим выходом конечного продукта. В соответствии с настоящим изобретением растворитель для заявленной реакции выбран из группы, включающей воду, водосодержащие растворители, например низшие спирты, ацетон, этилацетат,ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, алкилкетоны и их смеси. Согласно одному варианту осуществления изобретения гидролиз сложных эфиров 3-(2,2 диметилгидразино)пропионата формулы (I) осуществляют при температуре 70-100C в воде до полного превращения исходного сложного эфира в соответствующую кислоту под контролем хроматографии. После завершения конверсии реакцию продолжают без выделения промежуточных соединений, просто добавляя к реакционной смеси смесь диметилкарбоната и метанола. Реакцию продолжают при той же-1 016355 температуре, пока конверсия не завершится (под хроматографическим контролем), затем метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный после дистилляции осадок обрабатывают изопропиловым спиртом, фильтруют и высушивают; выход нужного дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата составляет 90-98%. Согласно другому варианту осуществления изобретения сложный эфир 3-(2,2-диметилгидразино) пропионата формулы (I) растворяют в воде, к полученному раствору добавляют метанол и диметилкарбамид. Реакционную смесь нагревают до 80-100C под хроматографическим контролем до полного превращения исходного сложного эфира. После удаления растворителей осадок обрабатывают горячим изопропиловым спиртом, фильтруют и высушивают с получением 90-98% нужного дигидрата 3-(2,2,2 триметилгидразиниум)пропионата. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением становится возможным получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата из метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионата при помощи одностадийной реакции без выделения какого-либо промежуточного соединения с высокой скоростью реакции и с большим выходом нужного продукта. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат может быть также синтезирован из 3-(2,2-диметилгидразино)пропионовой кислоты,которая играет роль промежуточного соединения в заявленном способе; реакция включает взаимодействие 3-(2,2-диметилгидразино)пропионовой кислоты с DMC в растворителе с последующим выпариванием жидкостей, обработкой осадка горячим изопропиловым спиртом, фильтрацией и высушиванием сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметил-гидразиниум) пропионата, выход которого составляет 95-98%. Способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, позволяет преодолеть недостатки способа, раскрытого в WO 2008/028514 A (SILVA JORGE) 13.03.2008, поскольку позволяет синтезировать дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата с помощью одностадийной реакции из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата и/или 3-(2,2-диметилгидразино)пропионовой кислоты,избегая осуществления множества реакций, и решить проблему образования двойных солей. Таким образом, настоящее изобретение относится к недорогому и удобному промышленному способу синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата с использованием недорогих и доступных реагентов,который позволяет получить большой выход нужного продукта с высокой степенью химической чистоты. Более подробно настоящее изобретение описано в представленных ниже примерах, которые никоим образом не ограничивают его сущности. Указанные примеры приведены в описании с иллюстративными целями. Специалист в данной области сможет осуществить изобретение на практике, основываясь на описании изобретения. Пример 1. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата. Метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионат (146 г, 1 моль) растворяют в воде (290 мл) и нагревают в атмосфере инертного газа до 90-100C до полного превращения исходного сложного эфира в соответствующую кислоту (под контролем HPLC). Затем в реакционную смесь добавляют метанол (150 мл) и вслед за ним диметилкарбонат (843 мл, 10 моль). Реакционную смесь нагревают до 90C в реакторе до полного завершения реакции (под контролем HPLC). Метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, растворяют в горячем изопропиловом спирте (500 мл) и повторно выпаривают. Полученный дигидрат 3-(2,2,2 триметилгидразиниум)пропионат высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 172 г(94,4%). Пример 2. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата. Метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионат (146 г, 1 моль) растворяют в воде (270 мл), затем к раствору добавляют метанол (170 мл) и диметилкарбонат (843 мл, 10 моль). Реакционную смесь нагревают до 95C в реакторе до полного завершения реакции (под контролем HPLC). Метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции,растворяют в горячем изопропиловом спирте (500 мл) и повторно выпаривают. Полученный дигидрат 3(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 171 г (93,9%). Пример 3. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата. 3-(2,2-Диметилгидразино)пропионовую кислоту (132 г, 1 моль) растворяют в воде (180 мл), затем в реакционную смесь добавляют метанол (170 мл) и вслед за ним диметилкарбонат (843 мл, 10 моль). Реакционную смесь нагревают до 95C в реакторе до полного завершения реакции (под контролем HPLC). Метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, растворяют в горячем изопропиловом спирте (500 мл) и повторно выпаривают. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 175 г (96,0%).-2 016355 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата, имеющих общую формулу (I) где R представляет собой CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 и C6H5CH2, или из 3-(2,2 диметилгидразино)пропионовой кислоты (R представляет собой H) путем их взаимодействия с диметилкарбонатом в растворителе, выбранном из группы, включающей воду и водосодержащие растворители,например низшие спирты, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, алкилкетоны и их смеси, при температуре 70-100C. 2. Способ по п.1, при котором диметилкарбонат добавляют к реакционной смеси вместе с растворителем. 3. Способ по любому из пп.1, 2, при котором растворителем является вода. 4. Способ по любому из пп.1, 2, при котором растворителем является смесь воды и метанола. 5. Способ по любому из пп.1, 2, при котором сложным эфиром 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата формулы (I) является метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионат. 6. Способ по любому из пп.1, 2, при котором соединением формулы (I) является 3-(2,2 диметилгидразино)пропионовая кислота. 7. Способ по п.6, при котором реакцию осуществляют при температуре 90-95C.