Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата

В изобретении представлен способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата сапонификацией солей сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с последующей очисткой путм насыщения диоксидом углерода или диоксидом серы в спиртовом растворе. 015037 Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтически активных соединений, а именно фармацевтически активного соединения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата,известного как лекарственный препарат мельдоний (Meldonium) формулы (1) Мельдоний является кардиоваскулярным лекарственным препаратом со среднесуточной дозой 1,0 г. Так как этот препарат является безрецептурным, то существует потребность в недорогом способе его производства промышленного масштаба. Известные способы производства мельдония неудобны для крупномасштабного производства. Таким образом, целью настоящего изобретения являются улучшения в способе производства мельдония, ведущие к понижению производственных затрат и пригодные для применения в производстве промышленного масштаба. Известно несколько способов приготовления соединения формулы (1). Общая схема производства этого соединения такова: из 1,1-диметилгидразина и сложных эфиров акриловой кислоты получают сложные эфиры 3-(2,2-диметилгидразино)пропионовой кислоты, которые далее алкилируют соответствующим алкилирующим агентом (метилхлоридом, метилбромидом, метилиодидом,диметилсульфатом и т.д.). Галогенид или метилсульфат алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата,полученный таким образом, подвергают гидролизу и деионизации. Известные способы приготовления мельдония различаются по используемому подходу к гидролизу и/или деионизации соотвествующей соли 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Так, известен способ, в соответствии с которым раствор галогенида или метилсульфата алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата обрабатывают щелочной ионно-обменной смолой, обменивая кислотный анион на гидроксиланион, с дальнейшим спонтанным щелочным гидролизом (патент США 4481218). Этот способ обладает рядом недостатков, а именно щелочные ионообменные смолы являются нестабильными и подвергаются разложению и окислению в процессе использования, выдерживают лишь ограниченное количество циклов регенерации; для такой регенерации требуется большое количество растворителей, кислот и щелочей, а также деионизированной воды; для этого способа характерны низкий ионообменный потенциал и высокая производственная стоимость соединения (1). Описанный способ неудобен для крупномасштабного производства мельдония. Некоторые из вышеописанных недостатков удалось преодолеть в случае, когда соль алкил-3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата деионизируют путм электродиализа. Такой способ производства мельдония применяется в двух различных технических подходах (SU 1262900, RU 1262900, LV 5046 и Васильев В.Н., Омельченко Ю.Н., Ткач И.Н., Пугович О.В., Калвиньш И.Я. Электромембранный синтез 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. - Журнал прикладной химии, 1992, вып. 12, т. 65, с. 28232825). Недостатком этого процесса является потребность в высокоспециализированном оборудовании с повышенными требованиями к коррозионной устойчивости конструкционных материлов (платинированные титановые электроды, мембрана с контролируемым диаметром пор, механическая и химическая стабильность материала мембраны, конструкционные элементы оборудования с керамическим покрытием). Основные параметры процесса электродиализа подбирают экспериментально - электрический ток,скорость потока, концентрацию растворов, расстояние между электродами, форму камеры и т.д. Вследствие загрязнения мембраны, возникающего в ходе производственного процесса, изначально установленные параметры нуждаются в постоянном изменении. В течение процесса мембрана подвергается деградации и нуждается в регулярной замене. Таким образом, эксплуатационные расходы для подобного оборудования высоки, а масштабирование процесса затруднительно. Одновременно с электродиализом происходит электролиз воды и выделяющиеся взрывоопасные газы являются источником проблем безопасности. Поэтому производство мельдония с помощью электродиализа является достаточно дорогим. Известен альтернативный способ производства мельдония, в соответствии с которым на первой стадии 1,1-диметилгидразин конденсируют с триметилсилильным эфиром акриловой кислоты и образующийся продукт алкилируют до галогенида триметилсилильного эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата(RU 95118258.04). Этот подход основывается на том известном факте, что триметилсилильные эфиры карбоксильных кислот подвержены спонтанному гидролизу в водной среде даже в отсутствие щелочного катализатора. Основным недостатком этого процесса является существенно высокая стоимость триметилсилильных эфиров акриловой кислоты по сравнению с метилакрилатом. Стандартный способ щелочного гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот в случае солей алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата не был до настоящего времени успешно реализован из-за проблем разделения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата и образующихся неорганических солей. Известно, что 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат образует различные двойные соли(SU 849724, Лопырев В.А., Долгушин Г.В., Воронков М.Г. Прикладная химия 1,1-диметилгидразина и его производных. - Журнал прикладной химии, 1998, вып. 8, т. 71, с. 1233-1248). Некоторые из них очень стабильны и могут использоваться в сельском хозяйстве в качестве пестицидов. Попытки авторов по разделению таких двойных солей, например двойной соли NaCl и 3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата, присутствующей в сыром 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионате дигидрате, полученном путм гидролиза хлорида алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, с по-1 015037 мощью простого растворения или нагревания продукта в спирте, были неудачны. В результате, некоторое количество NaCl вс ещ оставалось в продукте в виде двойной соли и все попытки приготовления чистого 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата (с содержанием основного вещества 99,5%) были неудачны. Авторы приготовили чистую двойную соль 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с, например, NaI путм обработки иодида этил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата этилатом натрия и установили, что она может быть кристаллизована из этанола без разделения на составляющие части. Из-за высокой растворимости 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата в воде этот растворитель также не может быть использован для отделения компонента - неорганической соли. Недавно был опубликован обзор растворимости двойных неорганических солей (Yoder C.H.,Rowand J.P. Application of the simple salt lattice energy approximation to the solubility of minerals., AmericanMineralogist, vol. 91, p. 747-752, 2006). Растворимости двойных солей являются схожими с растворимостями их менее растворимых солей-компонентов или находятся посередине между растворимостями их солей-компонентов. Поэтому стандартная кристаллизация не является предпочтительным способом для разделения компонентов двойных солей. Известно, что двойные соли можно разделить на компоненты путм множественной фракционной перекристаллизации при различных температурах. Но, хотя этот способ можно использовать для неорганических солей, он не подходит для медицинских препаратов изза риска разложения неустойчивой органической компоненты. Авторы неожиданно обнаружили, что двойные соли 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с неорганический солью, образованной в процессе гидролиза, могут быть полностью разделены, если спиртовой реакционный раствор во время выпадения неорганических солей насыщают газообразным ангидридом кислоты, а именно диоксидом углерода или диоксидом серы. Например, двойную соль 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и KBr можно подобным способом разделить на компоненты и полностью отделить неорганическую соль от 3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата простой фильтрацией. В соответствии с этим способом 3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата дигидрат можно приготовить и очистить до фармацевтической степени чистоты (99,5) с использованием обычных способов очистки (кристаллизации). Данный процесс может быть успешно использован для конверсии хлорида, бромида или метилсульфата алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, а также других легко гидролизуемых солей эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, например солей метил-, этил- и бензил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Количество используемого щелочного агента можно изменять от эквимолярного до более чем двухкратного избытка основания предпочтительным образом в пределах 1,05-2,15 экв. по отношению к соли эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Данный подход может также быть использован для конверсии таких полупродуктов, как галогенид или метилсульфат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионовой кислоты. В этом случае галогенид или метилсульфат сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата можно гидролизовать в кислотных условиях с катализом соляной, серной или фосфорной кислотой и др., с дальнейшей нейтрализацией соответствующим неорганическим основанием(например, гидроксидом натрия, калия, кальция или магния, или иным основанием, например карбонатом или бикарбонатом натрия, калия, лития или цезия и др.), и полученную таким образом двойную соль можно с лгкостью отделить с помощью процесса из данного изобретения путм насыщения раствора диоксидом углерода или серы. Способ производства 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата согласно данному изобретению способствует достижению цели данного изобретения, а именно разработке удобного и недорогого способа крупномасштабного промышленного производства целевого соединения, который отличается от ранее известных способов разделением двойных солей 3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата путм использования диоксида углерода или диоксида серы и который обладает рядом преимуществ над ранее известными способами. Так, изобретнный способ позволяет использование недорогих и доступных реагентов (гидроксидов натрия, калия, кальция или магния (или иных оснований, например оксидов, карбонатов или бикарбонатов натрия, калия, лития, цезия или магния и др.), диоксида углерода или диоксида серы, метанола, этанола или 2-пропанола), легкодоступного и общеупотребительного химического оборудования (реакторы, сосуды для кристаллизации, центрифуги и др.). Описанный процесс является быстрым и приводит к получению с высоким выходом высокочистого 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата или мельдония (99,5% чистоты) после простой кристаллизации. Таким образом, изобретнный процесс позволяет недорого производить большие количества высококачественного мельдония. Приведнные ниже примеры используются для иллюстрации данного изобретения. Однако они не могут ни в коей мере рассматриваться как ограничивающие данное изобретение. Примеры Этанол, использованный в нижеследующих примерах, если не указано иначе, является коммерчески доступным этанолом, содержащим по объму 95% этанола и 5% воды. Пример 1. 66,8 г КОН (содержание основного вещества 90%) суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 120,5 г бромида метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем ме-2 015037 тодом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С и насытили CO2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 20 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 89 г (92%) полукристаллического тврдого вещества (содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата 94%). Кристаллизация из этанола или 2-пропанола или другого подходящего растворителя привела к получению 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 2. 34 г КОН (содержание основного вещества 90%) суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 120,5 г бромида метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем методом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С и насытили СО 2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 20 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 90 г (93%) полукристаллического тврдого вещества (содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата 93%). Кристаллизация из этанола или 2-пропанола либо другого подходящего растворителя привела к получению 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 3. 66 г КОН (содержание основного вещества 90%) суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 136 г метилсульфата метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем методом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С и насытили СО 2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 10 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 89,5 г (89%) полукристаллического тврдого вещества. Кристаллизация из этанола или 2-пропанола или другого подходящего растворителя привела к получению 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 4. 66 г КОН (содержание основного вещества 90%) суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 136 г метилсульфата метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем методом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С, образовавшийся осадок отфильтровали и дважды промыли 20 мл этанола. Фильтраты объединили и насытили СО 2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 10 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 89,5 г (89%) полукристаллического тврдого вещества (содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата 91%) и окончательно очистили электродиализом. После упаривания остаток кристаллизовали из этанола или 2-пропанола либо другого подходящего растворителя и получили 3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата дигидрат с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 5. 24 г NaOH суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 136 г хлорида метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем методом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С и насытили СО 2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 10 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 91 г (95%) полукристаллического тврдого вещества (содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата 95%). Кристаллизация из этанола или 2-пропанола или другого подходящего растворителя привела к получению 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 6. 33 г NaOH суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 92 г хлорида метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем методом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С и насытили СО 2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 10 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 95 г (95%) полукристаллического тврдого вещества (содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата 95%). При кристаллизации из 2-пропанола добавили сильноосновную ионообменную смолу Amberlite IRA-400 в количестве, соответствующем 1,2 экв. остатка CI-, через 5 мин смолу отфильтровали, промыли 20 мл этанола и объединнные фильтраты охладили. Получили 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрат с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 7. 33 г КОН (содержание основного вещества 90%) суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 113,5 г бромида метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем ме-3 015037 тодом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С, образовавшийся неорганический осадок отфильтровали и дважды промыли 20 мл этанола. Фильтраты объединили и насытили SO2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 10 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 90 г (93%) полукристаллического тврдого вещества (содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата 94%) и окончательно очистили электродиализом. После упаривания остаток перекристаллизовали из этанола или 2-пропанола либо другого подходящего растворителя и получили 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрат с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 8. 66 г КОН (содержание основного вещества 90%) суспендировали в 450 мл этанола и при 18-20 С в течение 5-10 мин при перемешивании добавили 136 г бромида метил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата. Перемешивание при 18-20 С продолжали до окончания гидролиза (с контролем методом тонкослойной хроматографии). Затем смесь охладили до 2-4 С, образовавшийся неорганический осадок отфильтровали и дважды промыли 20 мл этанола. Фильтраты объединили и насытили SO2 до рН 8,1-8,5. Образовавшийся осадок отфильтровали, трижды промыли 10 мл этанола и объединнные фильтраты упарили. Получили 89 г (92%) полукристаллического тврдого вещества (содержание 3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата 94%). Кристаллизация из этанола или 2-пропанола либо другого подходящего растворителя привела к получению 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата с температурой плавления 85-87 С (чистота 99,5%). Пример 9. Иодид этил-3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата кипятили с двумя эквивалентами этилата натрия в абсолютном этаноле в течение 20 ч, охладили, осадок отфильтровали, проэкстрагировали кипящим метанолом, раствор упарили и остаток перекристаллизовали из абсолютного этанола. Получили бесцветные кристаллы двойной соли 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и иодида натрия с температурой плавления 186-188 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата из неорганических солей сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата путм гидролиза со щелочным агентом, с последующим осаждением неорганических солей путм насыщения реакционной смеси в спиртовом органическом растворителе газообразным ангидридом кислоты, выбираемым из группы, содержащей диоксид углерода и диоксид серы, с дальнейшим выделением целевого соединения. 2. Способ по п.1, при этом упомянутая соль является галогенидом. 3. Способ по п.1, при этом упомянутая соль является метилсульфатом. 4. Способ по п.1, при этом упомянутый сложный эфир является метиловым эфиром. 5. Способ по п.1, при этом упомянутый сложный эфир является этиловым эфиром. 6. Способ по п.1, при этом упомянутый щелочной агент выбирается из группы, содержащей оксиды, гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты натрия, калия, лития, цезия, кальция и магния. 7. Способ по п.1, при этом упомянутый щелочной агент используется в молярном отношении от 1,05 до 2,15 к упомянутой соли. 8. Способ по п.1, при этом упомянутый щелочной агент является гидроксидом калия. 9. Способ по п.1, при этом упомянутый щелочной агент является гидроксидом натрия. 10. Способ по п.1, при этом упомянутый органический растворитель выбирается из группы, содержащей метанол, этанол и 2-пропанол.