Композиции рамиприла

011862 Область техники Настоящее изобретение относится к устойчивым фармацевтическим композициям рамиприла, при желании - в комбинации с диуретиком. Предшествующий уровень техники Рамиприл, 1-этиловый эфир (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланил] октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновой кислоты, является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Рамиприл используется для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, паралича, инфаркта миокарда, диабета и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Рамиприл и его кислая форма, рамиприлат, описан в патенте EP 0097022 В 1. Получение устойчивых фармацевтических композиций рамиприла затруднено, так как рамиприл имеет склонность к некоторым видам разложения. Он может подвергаться циклизации посредством внутренней нуклеофильной атаки, образуя замещенные дикетопиперазины, а также разлагаться посредством гидролиза и окисления. В патенте EP 1501546 А 1 описана устойчивая фармацевтическая композиция для комбинаций статина и ингибитора АПФ. Проблема, лежащая в основе изобретения, заключается в том, что если ингибитор АПФ находится в присутствии стабилизированного статина, ингибитор АПФ разлагается в такой степени, что даже после непродолжительного хранения содержание продуктов разложения превышает показатель допустимой деструкции. В патенте EP 1501546 А 1 описана композиция, где статин и ингибитор АПФ разделены физиологически приелемым инертным материалом. В качестве возможного неорганического наполнителя в композиции упоминается сульфат кальция, но он не включен в пункты формулы и не упомянут ни в одном из примеров. Фактически, все примеры относятся к трехслойной таблетке,в которой слой статина и слой ингибитора АПФ разделены слоем микрокристаллической целлюлозы. Комбинации ингибитора АПФ с диуретиком не упоминаются. В патенте US 2003/0215526 описаны фармацевтические композиции ингибитора АПФ, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора АПФ, чувствительного к разложению, или его соли; карбонат щелочного или щелочно-земельного металла в количестве, превышающем стехиометрическое по отношению к ингибитору АПФ или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Инертный наполнитель сульфат кальция не упоминается. В патенте EP 0280999 В 1 описана композиция, содержащая ингибитор АПФ (т.е. рамиприл), карбонат щелочного или щелочноземельного металла и сахарид, в которой ингибитор АПФ стабилизирован от разложения (циклизации, обесцвечивания и гидролиза) благодаря присутствию других упомянутых ингредиентов. В описании патента подходящими сахаридами названы лактоза и маннит. Также в описании упоминается модифицированный крахмал в качестве дезинтегрирующего агента. В патенте EP 0317878 В 1 описана устойчивая спрессованная фармацевтическая композиция, содержащая соединение определенной формулы (т.е. рамиприл), где для стабилизации перед прессованием соединение этой формулы а) покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, или б) смешивают с физиологически приемлемым буфером, который обеспечивает поддержание уровня рН фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, где бикарбонат натрия исключен из числа возможных буферов, или в) смешивают с физиологически приемлемым буфером, обеспечивающим поддержание уровня рН фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, и покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, где, в случае стабилизации по п. б) карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла, в композицию не добавляют сахар. В международной публикации WO 93/17685 описаны комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков,таких как гидрохлоротиазид. В качестве инертных наполнителей упоминаются гидрокарбонат натрия,пептизированный крахмал и стеарат магния. Сульфат кальция не упоминается. Композиции рамиприла и пиретанида описаны в патенте EP 215357 В 1. Сульфат кальция не упоминается в этом патенте. В международной публикации WO 03/028707 описана композиция, содержащая рамиприл и моногидрат лактозы. Сульфат кальция упоминается в описании в качестве возможного разбавителя. Сульфат кальция не включен ни в один из примеров. Сущность изобретения При попытках получения устойчивой таблетированной композиции рамиприла обнаружили, что подходящие композиции могут быть получены путем использования дигидрата сульфата кальция (например, Компактрола - Compactrol) в качестве наполнителя. Свойства сульфата кальция описаны в Справочнике A.H.Kibbe. Handbook of pharmaceutical excipients, 73-76, American Pharmaceutical Association, Washington, and Pharmaceutical Press, London, 2000(А.Х.Киббе. Справочник по фармацевтическим наполнителям. - Американская Фармацевтическая Ассоциация, Вашингтон и Фармацевтическое издательство, Лондон. - 2000. - с. 73-76). Известно применение дигидрата сульфата кальция в качестве инертного разбавителя в прессованных таблетках. Однако неожиданно было обнаружено, что стабильность таблеток оказалась весьма удовлетворительной.-1 011862 Подробное описание изобретения Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей рамиприл, Компактрол в качестве наполняющего агента и гидрокарбонат натрия в качестве стабилизирующего агента. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в типичном случае содержит: а) 0,1-5,0% (мас./мас.) рамиприла; б) 50-95% (мас./мас.) компактрола; в) 0,1-5,0% (мас./мас.) гидрокарбоната натрия; и при желании - дезинтегрирующий агент (например, крахмал), связующий агент и/или скользящее вещество (например, стеарилфумарат натрия). Композиция может также содержать диуретик, такой как гидрохлоротиазид или пиретанид. Для таблетированной композиции, содержащей 1,25 мг рамиприла, предпочтительное количество рамиприла составляет 0,5-1,5% (мас./мас.), количество компактрола 85-90% (мас./мас.), количество гидрокарбоната натрия 0,5-1,5% (мас./мас.), количество пептизированного крахмала 7-13% (мас./мас.) и количество стеарилфумарата натрия 0,5-1,5% (мас./мас.). Для таблетированной композиции, содержащей 2,5 мг, 5 мг и 10 мг рамиприла, предпочтительное количество рамиприла составляет 1,4-2,5% (мас./мас.), количество компактрола 78-95% (мас./мас.), количество гидрокарбоната натрия 1,4-2,5% (мас./мас.), количество пептизированного крахмала 7-13%(мас./мас.) и количество стеарилфумарата натрия 0,5-1,5% (мас./мас.). Для таблетированной композиции, содержащей 2,5 мг рамиприла/2,5 мг гидрохлоротиазида и 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида, предпочтительное количество рамиприла составляет 1,4-2,5%(мас./мас.), количество гидрокарбоната натрия 1,0-2,5% (мас./мас.), количество пептизированного крахмала 12-18% (мас./мас.) и количество стеарилфумарата натрия 0,5-1,5% (мас./мас.). Для таблетированной композиции, содержащей 5 мг рамиприла и 6 мг пиретанида, предпочтительное количество рамиприла составляет 1,5-2,5% (мас./мас.), количество пиретанида 1,8-3,0% (мас./мас.),количество компактрола 65-85% (мас./мас.), количество гидрокарбоната натрия 3,0-5,0% (мас./мас.), количество пептизированного крахмала 10-20% (мас./мас.) и количество стеарилфумарата натрия 0,5-1,5%(мас./мас.). Так как рамиприл чувствителен к некоторым видам деструкции, во время процесса производства и хранения таблеток образуются несколько видов примесей. Очень важно минимизировать такую деструкцию. Эффективность различных наполнителей проверялась до того момента, пока подходящий состав не был найден. Существуют определенные критерии, которые не допускается превышать для этих соединений. Доказано, что настоящая композиция является устойчивой. Дикетопиперазин рамиприла - одно из соединений, образуемых в результате деструкции. Настоящая композиция, как оказалось, особенно стабильна в отношении образования дикетопиперазина. Примеры Следующие примеры лишь иллюстрируют настоящее изобретение и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих рамки данного изобретения. Пример 1. Композиция для таблеток, содержащих 1,25 мг рамиприла: Пример 5. Стабильность 5 мг- и 10 мг-таблеток, приготовленных по примеру 2, и стабильность продаваемого препарата тестировали при 40C и 75% относительной влажности (OB) в течение шести месяцев. Превращение рамиприла в дикетопиперазин рамиприла анализировали и измеряли в количествах относительно первоначального содержания рамиприла.Ramitab - таблетки с содержанием рамиприла 5 и 10 мг. Этот пример демонстрирует очень хорошую стабильность по отношению к образованию дикетопиперазина рамиприла. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетированная композиция, содержащая: а) 0,5-5,0% (мас./мас.) рамиприла; б) 50-95% (мас./мас.) дигидрата сульфата кальция и в) 0,1-5,0% (мас./мас.) гидрокарбоната натрия,при желании - в комбинации с дезинтегрирующим агентом, связующим агентом, скользящим веществом и другими наполнителями. 2. Таблетированная композиция по п.1, содержащая компактрол в качестве дигидрата сульфата-3 011862 кальция. 3. Таблетированная композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая диуретик. 4. Таблетированная композиция по п.3, где диуретик представляет собой гидрохлоротиазид. 5. Таблетированная композиция по п.3, где диуретик представляет собой пиретанид. 6. Таблетированная композиция по любому из пп.1-5, где дезинтегрирующий агент и связующий агент представляют собой пептизированный крахмал. 7. Таблетированная композиция по любому из пп.1-6, где скользящее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия. 8. Таблетированная композиция по п.1 или 2, содержащая 1,25 мг рамиприла при следующем соотношении компонентов: рамиприл - 0,5-1,5% (мас./мас.), компактрол - 85-90% (мас./мас.), гидрокарбонат натрия - 0,5-1,5% (мас./мас.), пептизированный крахмал - 7-13% (мас./мас.) и стеарилфумарат натрия 0,5-1,5% (мас./мас.). 9. Таблетированная композиция по п.1 или 2, содержащая 2,5, 5 или 10 мг рамиприла при следующем соотношении компонентов: рамиприл - 1,4-2,5% (мас./мас.), компактрол - 78-95% (мас./мас.), гидрокарбонат натрия - 1,4-2,5% (мас./мас.), пептизированный крахмал - 7-13% (мас./мас.) и стеарилфумарат натрия - 0,5-1,5% (мас./мас.). 10. Таблетированная композиция по любому из пп.1-4, содержащая 2,5 мг рамиприла и 2,5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида при следующем соотношении компонентов: рамиприл - 1,4-2,5% (мас./мас.), гидрохлоротиазид - 8,5-10,5% (мас./мас.), компактрол - 65-75%(мас./мас.), гидрокарбонат натрия - 1,0-2,5% (мас./мас.), пептизированный крахмал - 12-18% (мас./мас.) и стеарилфумарат натрия - 0,5-1,5% (мас./мас.). 11. Таблетированная композиция по любому из пп.1-3 и 5, содержащая 5 мг рамиприла и 6 мг пиретанида при следующем соотношении компонентов: рамиприл -1,5-2,5% (мас./мас.), пиретанид - 1,8-3,0%