Состав для ингалятора, выдающего мерную дозу препарата, с использованием гидрофторалканов в качестве пропеллентов

009087 Данные о приоритете В заявке на данное изобретение испрашивается приоритет на основании предварительной заявки 60/456113, поданной 20.03.2003. Предпосылки создания изобретения Физическая стабильность (увеличение размера частиц, скорость флокуляции, характеристики седиментации/расслоения) состава для ингалятора, выдающего мерную дозу препарата, (ИМД) на основе безводных суспензий является основным фактором, который оказывает влияние на показатели фармацевтической эффективности лекарственного средства. Основной фармацевтический показатель эффективности состава в виде суспензии для ИМД включает воспроизводимое дозирование, быструю диспергируемость суспендированного лекарственного средства и минимальное изменение размера частиц в определенный период времени. В течение многих лет считалось, что вода оказывает отрицательное действие на физическую стабильность безводных суспензий. В литературе описаны два фактора: а) слишком большое количество воды приводит к изменению седиментационных характеристик,что вызывает быструю седиментацию и, следовательно, наблюдается изменение величины дозы суспендированного активного ингредиента и б) слишком большое количество воды может привести к изменению распределения частиц по размеру за счет вклада в образование флокулятов и агрегатов отдельных частиц лекарственного средства или может вызвать солюбилизацию и рекристаллизацию частиц лекарственного средства. Краткое изложение сущности изобретения Объектом настоящего изобретения является состав, в котором количество воды составляет от приблизительно 0,13 до приблизительно 0,18 мас.% в расчете на массу состава. Другой объект изобретения относится к ингалятору, выдающему мерную дозу препарата, содержащему состав по настоящему изобретению. Еще один объект изобретения относится к способу получения состава по изобретению. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Авторами было установлено, что минимальное количество воды необходимо для обеспечения требуемой степени повторного диспергирования суспендированного активного ингредиента. Термин конечный состав означает все компоненты, описанные в данном контексте и содержащиеся в ингаляторе,выдающем мерную дозу препарата. Специалисту в данной области техники представляется очевидным,что указанным количеством воды (мас./мас.) в конечном составе является конечный объем, и что один или более компонентов могут уже содержать воду. С использованием рекомендаций, представленных в настоящем описании, и известных методов специалист в данной области техники может определить без дополнительных экспериментов необходимое количество воды, которое требуется добавить в состав,чтобы обеспечить необходимое количество в конечном составе. Количество воды предпочтительно составляет 0,16 мас.% в расчете на массу конечного состава. В данном случае авторами было установлено,что предпочтительное количество воды достигается при добавлении приблизительно 0,13% или 0,14% воды к другим компонентам, как показано ниже в таблицах. Если активный ингредиент медленно диспергируется при повторном диспергировании, то после хранения препарата без использования пациентом порция активного ингредиента при однократном приведении ингалятора в действие по существу будет изменяться (т.е. мерная доза будет выше или ниже требуемой дозы). При добавлении определенных количеств воды можно повысить степень повторной диспергируемости активного ингредиента в дозирующей камере. Это открытие было использовано для составов на основе суспензий/растворов, предназначенных для ингалятора, выдающего мерную дозу препарата, в сочетании с гидрофторалканом (ГФА) в качестве пропеллента. Более подробно, описан состав,содержащий сульфат албутерола и бромид ипратропия в смеси с другими различными эксципиентами и носителями, с использованием в качестве ГФА коммерческого препарата 134 а. В качестве пригодных эксципиентов можно использовать известные в данной области техники препараты, которые включают, без ограничения перечисленным, органические кислоты, такие как лимонная кислота, замасливатели, такие как олеиновая кислота, этанол и носители. В качестве пригодных носителей можно использовать известные в данной области носители, которые включают, без ограничения перечисленным, лецитин из сои, поливинилпирролидоны, органические полимеры, фосфолипиды. В литературе описаны различные ИМД, включая следующие публикации: заявки US 2003/0066525,2003/0089368, US 2001031244, US 2003089369, US 2003190287, US 2003206870, патенты US 5225183,5919435, 6306368, 5836299, 6092696, 6234362, 6036942, 5682875, 6305371, публикации РСТ WO 95/02651, WO 97/01611, WO 03/002169, WO 00/30607, WO 00/30608, WO 98/56349 и патент ЕР 1241113, в которых в основном описаны составы на основе ГФА. Авторами не найдены публикации, в которых описаны или упоминаются составы для суспензий на основе ИМД, в которые для повышения эффективности состава требуется добавление воды. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения предлагается состав, содержащий воду в количестве от приблизительно 0,13 до приблизительно 0,18 мас.% в расчете на массу конечного-1 009087 состава, по крайней мере один ГФА в качестве пропеллента, один или более активных ингредиентов и один или более эксципиентов. В другом варианте предлагается состав, содержащий воду в количестве от приблизительно 0,13 до приблизительно 0,18 мас.% в расчете на массу конечного состава, по крайней мере один ГФА в качестве пропеллента, сульфат албутерола, бромид ипратропия и один или более эксципиентов. Ниже представлены три таблицы, в которых описаны составы по изобретению, полученные при добавлении соответствующего количества воды, предназначенные для ИМД, и с использованием по крайней мере одного ГФА в качестве пропеллента. В табл. 1, 2 подробно описаны указанные составы, содержащие сульфат албутерола и бромид ипратропия в качестве активных ингредиентов. В табл. 1 описан состав для ингалятора без переполнения контейнера. Таблица 1 В табл. 2 описан тот же самый состав, содержащий сульфат албутерола и бромид ипратропия, для ингалятора с переполнением контейнера. Таблица 2 В табл. 3 приведены предполагаемые интервалы содержания компонентов в составе по настоящему изобретению, содержащего сульфат албутерола/бромид ипратропия. Таблица 3 В настоящем изобретении предлагается решение проблемы, связанной с изменчивостью составов,которые используются в ИМД и содержат по крайней мере один ГФА в качестве пропеллента, причем решение заключается в следующем: а) состав содержит суспендированное твердое лекарственное средство и-2 009087 б) клапан, который включает дозирующую камеру, в которой имеется пространство для хранения состава, предназначенного для дозирования или диспергирования, в периоды между приведением ингалятора в действие или дозированиями. При выполнении указанных двух условий существует возможность улучшения повторной диспергируемости состава в дозирующей камере при добавлении небольшого контролируемого количества воды в указанный состав. Такая возможность существует независимо от использования состава в виде чистой суспензии, т.е. если лекарственное средство или активный ингредиент не растворены в составе. Такая возможность существует также независимо от использованного твердого лекарственного средства,стабилизатора (если используется), пропеллентов или от типа сорастворителя (если используется). Таким образом, в другом варианте осуществления изобретения предлагается ингалятор, выдающий мерную дозу препарата, содержащий состав, как описано выше, в котором суспендированы сульфат албутерола и бромид ипратропия, клапан, включающий дозирующую камеру, в которой имеется пространство для хранения состава, предназначенного для дозирования или диспергирования, в периоды между приведением ингалятора в действие или дозированиями. В еще одном варианте предлагается способ получения состава, как описано выше, включающий получение концентрата при добавлении компонентов, таких как этанол, лимонная кислота, моногидрат бромида ипратропия, поливинилпирролидон и сульфат албутерола; получение смеси пропеллента, этанола и воды, причем указанная смесь содержит пропеллент ГФА 134 а, смесь этанола и воды, добавление концентрата к смеси пропеллент/этанол/вода, при этом получают состав. Способ получения состава по настоящему изобретению заключается в следующем. 1. Получение концентрата. Смешивают этанол, лимонную кислоту, моногидрат бромида ипратропия, ПВП, сульфат албутерола, причем на этой стадии воду не добавляют. 2. Диспергирование пропеллента, этанола и воды. В емкость для состава добавляют пропеллент 134 а, смесь этанола и воды, при этом концентрация компонентов в составе на этой стадии составляет 95,45% пропеллента, 4,38% этанола и 0,17% воды. 3. Конечный состав. К смеси пропеллент/этанол/вода добавляют концентрат, полученный на стадии 1, при этом концентрация компонентов в составе на этой стадии составляет 89,84% пропеллента, 10,00% этанола и 0,16% воды, а содержание активных агентов, ПВП и лимонной кислоты составляет чрезвычайно малую величину. Все цитируемые в данном изобретении публикации полностью включены в описание в качестве ссылок. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Аэрозольная композиция, содержащая воду в количестве от приблизительно 0,13 до приблизительно 0,18 мас.% в расчете на массу композиции, по крайней мере один гидрофторалкан (ГФА) в качестве пропеллента, один или более активных ингредиентов и один или более эксципиентов. 2. Композиция по п.1, в которой количество воды составляет от 0,13 до 0,16 мас.% в расчете на массу композиции. 3. Композиция по п.1, в которой активными ингредиентами являются сульфат албутерола и бромид ипратропия. 4. Композиция по п.3, в которой пропеллентом ГФА является ГФА 134 а. 5. Композиция по п.4, в которой эксципиентами являются этанол, лимонная кислота и поливинилпирролидон. 6. Ингалятор, выдающий мерную дозу препарата, содержащий емкость, заполненную композицией по п.3, в котором суспендированы сульфат албутерола и бромид ипратропия, клапан, включающий в себя дозирующую камеру, в которой имеется пространство для хранения состава, предназначенного для дозирования или диспергирования, в периоды приведения ингалятора в действие или дозирования. 7. Способ получения композиции по п.5, включающий получение концентрата, состоящего из этанола, лимонной кислоты, моногидрата бромида ипратропия, поливинилпирролидона и сульфата албутерола; получение смеси пропеллента, этанола и воды, причем указанная смесь содержит пропеллент ГФА 134 а, смесь этанола и воды; добавление упомянутого концентрата к смеси пропеллента, этанола и воды.