Новое сочетание антитромботического агента и аспирина

006978 Новое изобретение относится к новому сочетанию антитромботического агента и аспирина, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат. Более подробно, настоящее изобретение касается сочетания антагониста рецептора ТР и аспирина. Тромбоксан А 2 (ТХА 2) представляет собой нестабильный метаболит арахидоновой кислоты, который вовлечен в патогенез многочисленных расстройств циркуляции крови. Тромбоксан А 2 представляет собой мощный активатор тромбоцитов, а также мощный вазоконстриктор, который обладает свойствами клеточной пролиферации и проадгезивными свойствами. ТХА 2 и другие метаболиты арахидоновой кислоты, такие, как эндопероксид (PGH2), HETE и изопростаны проявляют свое действие через общие рецепторы, называемые ТР рецепторами. Были выполнены многочисленные исследовательские работы с целью предотвращения циркуляторных расстройств, вызванных избыточной продукцией тромбоксана А 2. Среди таких антагонистов те,что описаны в описании к ЕР 648 741, были выявлены как такие, которые являются мощными и селективными антагонистами ТР рецепторов, они являются активными при введении пероральным путем и имеют длительный период действия. В частности, соединение (А) формулы (I) в рацемической форме или в форме оптически чистого изомера, а также его фармацевтически приемлемые соли, были выявлены как такие, которые являются мощными антитромботическими агентами. Это соединение селективно ингибирует агрегацию тромбоцитов крови, вызванную активацией ТР рецепторов, и более того, обладает антиатеросклеротическими свойствами при введении пероральным путем. Мы обнаружили, что сочетание аспирина и соединения (А) позволяет неожиданно получить синергетический эффект в отношении антитромботической активности. В литературе было описано, что определенные сочетания агентов, направленных против агрегации тромбоцитов, таких, как дипиридамол и аспирин, обладают аддитивными эффектами, и такое сочетание было показано как ценное для предотвращения инсультов. Другие сочетания агентов, направленных против агрегации тромбоцитов, с аспирином, были описаны в литературе. С учетом того факта, что такие агенты, которые направлены против агрегации, влияют на пути, приводящие к агрегации тромбоцитов (такие, как пуринергический путь, АДФ), отличные от таковых для аспирина, который воздействует через путь метаболизма арахидоновой кислоты, можно было бы ожидать наличие аддитивных эффектов для активности таких сочетаний. Сочетание, к которому относится настоящее изобретение, является совершенно иным: как соединение (А), так и аспирин, оба влияют на пути метаболизма арахидоновой кислоты: первое действует путем необратимого ингибирования циклооксигеназ, которые превращают арахидоновую кислоту в эндопероксид (PGH2), а второе воздействует через протовостояние активности определенных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как А 2, изопростаны и эндопероксид. Неожиданно было обнаружено, что сочетание соединения (А) с аспирином позволяет получить существенный синергизм в отношении активности, которая не может быть предсказана из любой доктрины, известной из литературы. Синергетический эффект был продемонстрирован в тесте артериального тромбоза на морских свинках. В процессе исследования было показано, что антитромботическая активность соединения (А) потенциируется в присутствии аспирина, а также в значительной степени увеличивается совершенно непредсказуемым образом. В сочетаниях в соответствии с изобретением соединение (А) и аспирин могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Среди аддитивных солей соединения (А), без намека на любое ограничение, могут быть упомянуты аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такие как соли натрия, калия, третбутиламина и диэтиламина и т.д. Предпочтение отдается использованию натриевой соли. Среди аддитивных солей аспирина, без намека на любое ограничение, могут быть упомянуты аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как ацетат, бензоат, фумарат, малеат,цитрат, тартрат, соль лизина и т.д. В сочетаниях в соответствии с изобретением соединение (А) предпочтительно имеет абсолютную конфигурацию (R). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим сочетание соединения (А) и аспирина, если это является приемлемым в форме фармацевтически приемлемых солей, вместе с одним или более подходящих инертных, нетоксических наполнителей.-1 006978 Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, в частности, могут быть упомянуты те, которые являются приемлемыми для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, суппозитории, кремы,мази, кожные гели и т.д. Доза может варьировать в соответствии с природой и тяжестью состояния, способом введения, а также возрастом и весом пациента. Композиции в соответствии с изобретением содержат количества активных ингредиентов, которые колеблются в пределах от 1 до 300 мг для соединения (А) и от 100 до 1000 мг для аспирина. Соединения в соответствии с изобретением, таким образом, являются полезными для лечения атеротромботических заболеваний, которые вовлекают активацию рецепторов ТР и/или образование метаболитов, а также при лечении последствий таких заболеваний. Такие патологии включают, без намека на любое ограничение, стабильную и нестабильную стенокардию, эндотелиальную или васкулярную дисфункцию, которая сопутствует заболеванию, такую как гипертензия, диабет, сердечную недостаточность, расстройства сердечно-сосудистой или церебро-васкулярной системы, или тромбоэмболические расстройства, в частности, ассоциированные с атеросклерозом. Были изучены сочетания в соответствии с изобретением, а также был продемонстрирован синергетический эффект при артериальном тромбозе в тесте на морских свинках. Этот тест основан на модели, которая впервые была описана Roux и др. (Thromb Haemost 71: 252 256, 1994). Морских свинок подвергали анестезии при использовании смеси кетамин + ксилазин (90 +12) мг.кг, внутримышечно. При этом вводили канюлю в трахею и поддерживали спонтанное дыхание животных. Вводили канюлю в яремную вену, что позволяло проводить внутривенное введение соединений,которые подвергали исследованию. Изолировали коронарную артерию и вводили допплеровский датчик,что позволяло измерять поток артериальной крови. После стабилизации осуществляли повреждение артериальной стенки посредством зажима, расположенного дистально по отношению к допплеровскому зонду. В результате повреждения уменьшался поток крови. Когда поток достигал нулевого значения,артерию слегка встряхивали, что давало возможность восстановить поток. Процесс тромбоза продолжался, что снова приводило к уменьшению и прекращению потока. Соответственно, тромботическое явление приводило к циклическим уменьшениям потока (CFR),которые наблюдали в течение периода 20 мин. После этого периода животным вводили или не вводили соединение (А), и снова наблюдали CFR в течение периода 20 мин. Эксперименты осуществляли на контрольных животных или на животных, подвергнутых внутривенному введению аспирина (2 мг/кг). Исследование осуществляли при использовании натриевой соли изомера (R) соединения (А). Результаты показали, что значение 101 CFR/20 мин наблюдали у животных, не подвергнутых введению. Соединение (А), введенное внутривенным путем, снижало CFR зависимым от дозы образом,значительный эффект получали при дозе 0,3 мг/кг (52 CFR/20 мин). Почти полное ингибирование (22 CFR/20 мин) получали при использовании дозы 1 мг/кг. На животных, обработанных аспирином, наблюдали значение 81 CFR/20 мин, это значение не отличается от такового для контрольных животных. Соединение (А), введенное внутривенным путем животным, которые уже были подвергнуты обработке аспирином, уменьшало CFR зависимым от дозы образом, значительный эффект получали при дозе 0,01 мг/кг (51 CFR/20 мин). Почти полное ингибирование получали при использовании дозы 0,1 мг/кг(21 CFR/20 мин). Эти результаты, прежде всего, показывают мощную антитромботическую активность соединения(А), которое является активным, начиная от дозы 0,3 мг/кг. Кроме того, в присутствии дозы аспирина, который не вызывает антитромботического эффекта, антитромботическая активность соединения (А) потенциируется и увеличивается, по крайней мере, в 30 раз. По сути эффект наблюдается, начиная от дозы 0,01 мг/кг, что означает, что существует значительный синергетический эффект в случае, когда два активных ингредиента вводятся одновременно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Сочетание соединения (А) формулы (I), необязательно в форме оптического изомера или в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и аспирина или одной из его фармацевтически приемлемых солей-2 006978 3. Сочетание в соответствии с любым из п.1 или 2, характеризующееся тем, что соединение (А) находится в форме натриевой соли. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов сочетание соединения (А), необязательно в форме оптического изомера или одной из его фармацевтически приемлемых солей, и аспирина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых, инертных наполнителей или носителей. 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.4, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в форме (R) конфигурации оптического изомера. 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.4 или 5, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в форме натриевой соли. 7. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.4-6, характеризующаяся тем, что количества активных ингредиентов соответственно колеблются от 1 до 300 мг для соединения (А) и от 10 до 1000 мг для аспирина. 8. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.4-7 для применения при лечении атеротромботических заболеваний, которые вовлекают активацию рецепторов ТР и/или образование метаболитов, а также последствий таких заболеваний.