Лекарственная форма силимарина и способ ее получения

006157 Область техники Изобретение относится к твердой лекарственной форме активного вещества, представляющего собой комбинацию флаволигнанов, экстрагированных из Silybum marianum, известного под общим наименованием силимарин и находящего широкое применение в качестве гепатопротектора. Предшествующий уровень техники Из описания к авторскому свидетельству 43202 известен состав лекарственной формы - драже,содержащий 0,035 г силимарина в форме экстракта из Silybum marianum и вспомогательные вещества крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, сорбит, глюкозу, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон К 25, поливинилпирролидон СЕ 50/50 и бикарбонат натрия, формирующие ядро таблетки, покрытое слоем из высокодиспергированной двуокиси кремния и оболочку драже из целлюлозы, ацетатфталата, гуммиарабика, желатина, сахара, диоксида титана, талька и красителя. Согласно данному примеру формы драже, ядро таблетки содержит 0,048 г крахмала, 0,057 г микрокристаллической целлюлозы, 0,060 г лактозы, поливинилпирролидона 25/25 - 0,010 г и 0,007 г поливинилпирролидона СЕ 50/50. Способ получения лекарственной формы таблетки предусматривает смешивание силимарина в сухом состоянии последовательно с микрокристаллической целлюлозой и крахмалом, смешивание полученного концентрата с остальными вспомогательными веществами и смачивание с последующим гранулированием, сушкой и таблетированием. На полученные ядра таблеток наносится целлюлозная пленка и покрытие таблетки, содержащее высокодиспергированную двуокись кремния (в форме порошка) и остальные указанные выше вспомогательные вещества. Данный состав ядра таблетки и способ получения не обеспечивают стабильность таблеток (срок годности) и достаточную механическую прочность ядра таблетки. Кроме того, по ходу реализации метода получения встречаются затруднения, в основном, в связи с низкой механической прочностью ядра таблетки, что затрудняет последующие технологические стадии процесса. Требуются растворители, использование которых нежелательно с фармакотерапевтической точки зрения. Техническая проблема состоит в том, что достижение удовлетворительной механической прочности ядра таблетки при использовании известных способов и веществ ведет к ухудшению возможности распада ядра и снижению степени растворения активного вещества. Итак, проблема, которую следует решить, - это достижение улучшения одновременно всех технологических и аналитических параметров, т.е., с одной стороны, механической прочности и стабильности в условиях хранения и, с другой стороны, распада ядра таблетки и необходимой степени растворения активного вещества, которые соответствовали бы требованиям современной фармакопеи. Техническая суть изобретения Проблема относительно сбалансированной стабильности лекарственного продукта на основе силимарина была решена путем создания твердой дозированной лекарственной формы, состоящей из ядра таблетки, включающего активное вещество и вспомогательные вещества, такие как поливинилпирролидон К 25, пшеничный крахмал, лактоза, глюкоза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, тальк, стеарат магния и бикарбонат натрия, причем количества вспомогательных веществ в ядре таблетки составляют: поливинилпирролидон К 25 - от 0,0010 до 0,009 г, крахмал - от 0,050 до 0,060 г, лактоза - от 0,050 до 0,060 г, глюкоза - от 0,0150 до 0,0208 г, сорбит - от 0,0040 до 0,00415 г и микрокристаллическая целлюлоза - от 0,0567 до 0,070 г. Способ получения данной лекарственной формы в соответствии с изобретением включает смешивание пшеничного крахмала, лактозы, глюкозы и сорбита и гранулирование при помощи крахмального клея с последующей сушкой и регранулированием; гомогенизация гранулы, полученной согласно п.1 в сухом состоянии, с остальными вспомогательными веществами и активным веществом; после таблетирования полученные таблетки обрабатывают ацетофталатцеллюлозой в смеси с диэтилфталатом, изопропиловым спиртом и ацетоном; глянцевание полученных таблеток смесью из ПЭГ 6000 и глицерина, в смеси с изопропиловым спиртом и ацетоном. Твердая лекарственная форма в соответствии с изобретением стабильна в условиях хранения и в течение всего срока годности имеет высокие показатели влаго- и термостойкости. Время распада не более 30 мин, степень растворимости менее 80% за период 45 мин. Предложенные в соответствии с изобретением соотношения между связующим веществом - поливидоном К 25 с одной стороны и крахмалом и микрокристаллической целлюлозой с другой стороны приводят одновременно к повышению механической прочности ядра таблетки, хорошему времени распада и такой степени растворения активного вещества, которая соответствует современным требованиям фармакопеи. Исключение одного из связующих веществ и уменьшение количества поливинилпирролидона ведет к удешевлению продукции. Способ легко осуществить в промышленном масштабе. Кроме того, в продукт не вводят тонкоизмельченный диоксид кремния, использование которого согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следует избегать по мере возможности из-за риска вызвать нарушения здоровья у персонала во время производства.-1 006157 Предпочтительные примеры осуществления Состав одной таблетки в граммах: Массу для изготовления таблеток приготовляют путем смешивания пшеничного крахмала, лактозы,глюкозы и сорбита. Смесь подвергают гранулированию с помощью крахмального клея, после чего сушат и регранулируют. Полученный гранулят подвергают гомогенизации в сухом состоянии с силимарином,колидоном 25, авицелом (микрокристаллической целлюлозой), тальком, стеаратом магния и бикарбонатом натрия. Затем следует таблетирование. Полученные таблетки обрабатывают ацетофталатцеллюлозой, смешанной с изопропиловым спиртом, ацетоном и диэтилфталатом. Отдельные таблетки покрывают оболочкой из сахарозы, гуммиарабика, желатина, диоксида титана, талька и пигментной краски. Конечную обработку - глянцевание - производят при помощи смеси из ПЭГ 6000, ацетона, изопропилового спирта и глицерина. Достижение высокой механической прочности в сочетании с хорошим временем распада таблеток и требуемой растворимостью активного вещества можно проиллюстрировать следующими примерами испытаний ядра таблетки и готовой твердой лекарственной формы - драже. Проводили испытания трех партий таблеток в соответствии с примером 1. Таблетки без оболочки испытывали на время распада, механическую прочность и растворимость силимарина. Таблетки с оболочкой испытывали на распад. Испытания таблеток без оболочки. Статистически обработанные результаты испытаний даны в таблице ниже. 1. Время распада таблетки без оболочки Норма не более 15 мин-2 006157 2. Механическая прочность Норма - 40-70N 3. Растворимость силимарина в процентах от указанного содержания через не менее чем 45 мин. Норма 80% Партия 81001 - 103,47% Партия 21101 - 101,3% Партия 31101 - 97,7% Испытания таблеток в оболочке Время распада таблетки в оболочке Норма не более 30 мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая лекарственная форма силимарина, содержащая ядро таблетки из силимарина, поливинилпирролидона К 25, пшеничного крахмала, лактозы, глюкозы, сорбита, микрокристаллической целлюлозы, талька, стеарата магния и бикарбоната натрия, покрытое слоем ацетофталатацеллюлозы и оболочкой, отличающаяся тем, что ядро таблетки включает поливинилпирролидон К 25 - от 0,0010 до 0,009 г,крахмал - от 0,050 до 0,060 г, лактозу - от 0,050 до 0,060 г, глюкозу - от 0,0150 до 0,0208 г, сорбит - от 0,0040 до 0,00415 г и микрокристаллическую целлюлозу - от 0,0567 до 0,070 г. 2. Способ получения твердой лекарственной формы, определенной в п.1, который включает получение ядра таблетки, таблетирование, покрытие оболочкой и глянцевание, отличающийся тем, что проводят смешивание пшеничного крахмала, лактозы, глюкозы и сорбита и гранулирование при помощи крахмального клея с последующей сушкой и регранулированием; гомогенизацию полученного гранулята в сухом состоянии с остальными вспомогательными веществами и активным веществом; обработку полученных таблеток ацетофталатцеллюлозой в смеси с изопропиловым спиртом, ацетоном и диэтилфталатом и глянцевание полученных таблеток при помощи ПЭГ и глицерина, смешанных с ацетоном и изопропиловым спиртом.