Твердая лекарственная форма тербинафина гидрохлорида

1 Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения твердой лекарственной формы тербинафина гидрохлорида, применяемой в качестве лекарственного средства для лечения грибковых заболеваний. Тербинафина гидрохлорид - (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамина гидрохлорид общей формулыC21H25NHCl м.м. 327,90 относится к группе аллиламинов и является высокоэффективным противогрибковым препаратом. Препарат действует на раннем этапе биосинтеза стеринов цитоплазматических мембран грибковых клеток, подавляя фермент скваленэпоксидазу грибов, которая в 10 тысяч раз чувствительнее аналогичного фермента человека. Это приводит к дефициту эргостерина - основного стерина клеточной мембраны грибов, и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Тербинафина гидрохлорид оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы, дрожжевые и дрожжеподобные грибы. На некоторые виды дрожжевых грибов может действовать фунгистатически. Активен в отношении возбудителей дерматомикозовfloccosum); дрожжеподобных грибов рода Candida (в основном Candida albicans); Pityrosporumorbiculate (Malassezia furfur) -возбудителя разноцветного лишая. В России зарегистрировано несколько лекарственных форм тербинафина гидрохлорида для наружного применения: Ламизил (Lamisil) - крем 1% (туба 15 г)Reddy's Laboratories, Индия; Ламизил (Lamisil) - раствор для наружного применения 1%, флакон 30 мл, Novartis Pharma,Швейцария; Ламизил (Lamisil) - спрей для наружного применения 1%, флакон с распылителем 30 мл,Novartis Pharma, Швейцария. Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату,выбранным в качестве прототипа, является Ламизил в таблетках, выпускаемый NovartisPharma, Швейцария (Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России, М., АстраФармСервис, 2001 г., стр. Б-305). Таблетка с содержанием тербинафина гидрохлорида 250 мг в качестве прочих ингредиентов содержит магния стеарат, коллоидный безводный кремния диоксид, метилгидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилированный крахмал натрия. 2 Таблетка с содержанием тербинафина гидрохлорида 125 мг кроме перечисленных ингредиентов дополнительно содержит лактозу. Недостатком известного препарата является использование некоторых дефицитных ингредиентов в его составе, что повышает стоимость препарата. Задачей, решаемой предлагаемым изобретением, является расширение сырьевой базы для производства твердой лекарственной формы тербинафина гидрохлорида. Технический результат от использования изобретения заключается в применении менее дефицитных и более доступных ингредиентов и снижении стоимости препарата. Указанный результат достигается тем, что твердая лекарственная форма тербинафина гидрохлорида, содержащая действующее вещество,наполнители, увлажнитель и опудривающий агент, дополнительно содержит консервант при следующем соотношении ингредиентов в расчете на вес таблетки, маc.%: Тербинафина гидрохлорид(в пересчете на 100% вещество) 72,23-79,83 Наполнители 10,1-23,0 Увлажнитель 0,1-5,0 Опудривающие агенты 0,1-7,0 Консервант 0,1-2,0 В качестве наполнителей могут быть использованы микрокристаллическая целлюлоза и аэросил, увлажнителя - водный раствор Коллидона 30, в качестве опудривающих агентов Коллидон CL-M и магния стеарат, в качестве консерванта -бензойная кислота или натрия бензоат. Количественное содержание тербинафина должно быть 0,2375 г-0,2625 г, предпочтительно 0,25 г на среднюю массу одной таблетки или 76% тербинафина гидрохлорида на вес таблетки; микрокристаллической целлюлозы - предпочтительно 0,0537 г или 14,5%; Коллидона CLM - предпочтительно 0,0111 г или 3%; Коллидона 30 - предпочтительно 0,0110 г или 2,97%; аэросила - предпочтительно 0,0074 г или 2%; бензойной кислоты или натрия бензоата - предпочтительно 0,0018 г или 0,49%; магния стеарата - предпочтительно 0,0037 г или 1%. Вес таблетки 0,37 г 5%. Тербинафина гидрохлорид может быть использован, например, фирмы Chemo Iberica SA по НД 42-11219-00 (Испания) или другой импортный, зарегистрированный в РФ; микрокристаллическая целлюлоза - , например, по ФС 423728-99 или импортная; Коллидон CL-M, например, по НД 42-8871-98, BASF, Германия; Коллидон 30 -, например, по НД 42-8482-98,BASF, Германия; аэросил -, например, по ГОСТ 14922-77, марки А-300 или импортный; кислота бензойная - , например, по ГОСТ 10521-78 или ГФХ, С.9; магния стеарат -, например, по ТУ 609-129-75 и ТУ 6-09-16-1533-90 или импортный,натрия бензоат-, например, по ФС 42-2458-94. 3 Таблетки тербинафина гидрохлорида получают путем смешения просеянных порошков тербинафина гидрохлорида и наполнителей с последующим увлажнением рассчитанным количеством увлажнителя. Далее увлажненный гранулят сушат до остаточной влажности 1-3%. Полученную таблеточную массу пропускают через калибратор и обрабатывают смесью опудривающих агентов, что в дальнейшем позволяет получить таблетку соответствующую требованиям Государственной Фармакопеи XI изд. В качестве наполнителей могут использоваться лактоза, крахмал, карбонат магния основной, коллидоны других модификаций, полипласдон. В качестве увлажнителя могут использоваться вода, водные растворы коллидонов других модификаций, раствор крахмала, раствор поливинилпирролидона, раствор желатина, сахарный сироп. В качестве опудривающего агента также могут использоваться кальция стеарат,стеариновая кислота, крахмал, тальк, коллидоны других модификаций, полипласдон. Ниже приведены примеры изготовления таблеток тербинафина гидрохлорида. Пример 1. В ротогранулятор загружают просеянные порошки 76,03 кг тербинафина гидрохлорида,14,51 кг микрокристаллической целлюлозы, 2,0 кг аэросила, тщательно перемешивают в течение 5 мин. Увлажняют рассчитанным количеством 5% водного раствора Коллидона 30 (59,4 кг), содержащего 2,97 кг Коллидона 30, повторно перемешивают до равномерного распределения влаги и сушат до остаточной влажности 1-3%. Гранулы высушивают,размалывают,опудривают 1,0 кг магния стеарата, 0,49 кг кислоты бензойной и 3,0 кг Коллидона CL-M и таблетируют. Масса таблетки 0,370 г. Растворимость - 80%, распадаемость - 5 мин. Пример 2. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах ингредиентов: 72,23 кг тербинафина гидрохлорида; 15,77 кг микрокристаллической целлюлозы, 3,0 кг аэросила, рассчитанное количество водного раствора Коллидона 30 (1,0 кг Коллидона 30), 1,0 кг магния стеарата, 2,0 кг натрия бензоата, 5,0 кг Коллидона CL-M. Масса таблетки 0,370 г. Растворимость - 80%, распадаемость - 5 мин. Пример 3. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 79,83 кг, микрокристаллической целлюлозы - 13,87 кг, аэросила - 0,2 кг, Коллидона 30 - 4,9 кг, бензойной кислоты - 0,1 кг, Коллидона CL-M - 1,0 кг, магния стеарата - 0,1 кг. Пример 4. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 76,03 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,97 кг, аэросила - 2,5 кг, Коллидона 4 30 - 5,0 кг, бензойной кислоты - 1,0 кг, Коллидона CL-M - 4,0 кг, магния стеарата - 0,5 кг. Пример 5. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 74,0 кг, микрокристаллической целлюлозы - 23,0 кг, Коллидона 30 - 0,8 кг, бензойной кислоты - 0,6 кг, Коллидона CL-M - 0,9 кг,магния стеарата - 0,7 кг. Пример 6. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 78,2 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,1 кг, Коллидона 30 - 3,9 кг, бензойной кислоты - 1,6 кг, Коллидона CL-M - 5,3 кг,магния стеарата - 0,9 кг. Пример 7. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 73,35 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,3 кг, аэросила - 4,1 кг, Коллидона 30 - 4,85 кг, бензойной кислоты - 0,4 кг, Коллидона CL-M - 6,2 кг, магния стеарата - 0,8 кг. Пример 8. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида - 76,03 кг, микрокристаллической целлюлозы - 15,87 кг, Коллидона 30 - 5,0 кг, бензойной кислоты - 0,5 кг, Коллидона CL-M - 0,1 кг, аэросила - 2,5 кг. Пример 9. Аналогично примеру 1, но при следующих количествах компонентов: тербинафина гидрохлорида 78,2 кг, микрокристаллической целлюлозы - 10,0, аэросила - 0,1 кг, Коллидона 30 - 3,9 кг, бензойной кислоты - 1,6 кг, Коллидона CL-M- 5,3 кг, магния стеарата - 0,9 кг. Распадаемость таблеток определяли на тестере времени разложения лекарственных форм марки ZT-32 фирмыERWEKA. Растворимость таблеток определяли на приборе DT 60 фирмы ERWEKA. B примерах 3-9 растворимость таблеток была от 75 до 80%,распадаемость - от 2 до 15 мин. Определение примесей и тербинафина гидрохлорида проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Полученные таблетки имеют белый или белый с желтоватым оттенком цвет. По качеству таблетки удовлетворяют требованиям ГФ XI,выпуск 2, стр. 154. Содержание тербинафина гидрохлорида в одной таблетке определяется терапевтической дозой. Уменьшение количества микрокристаллической целлюлозы менее 10%, так же как и увеличение более 23% ухудшает сыпучесть гранулята, прочность полученных таблеток и их распадаемость. Увеличение количества Коллидона CL-M более 5% технологически нецелесообразно, а уменьшение менее 0,1% - ухудшает распадаемость таблетки. При количестве Коллидона 30 менее 0,1% не достигается необходимой прочности гранулята, а при количестве бо 5 лее 5% - ухудшается распадаемость таблетки. Увеличение количества аэросила более 3% технологически нецелесообразно, а уменьшение менее 0,1% - не обеспечивает сыпучесть гранулята. Увеличение количества магния стеарата более 1% технологически нецелесообразно, а уменьшение менее 0,1% - ухудшает сыпучесть или текучесть гранулята. При меньшем чем 0,1% количестве бензойной кислоты или натрия бензоата не обеспечивается стабильность таблеток при хранении, а увеличение их количеств более 2% -нецелесообразно. При испытании на антимикробное действие в соответствии с требованиями ГФ XI в отношении 5 тест-штаммов микроорганизмов препарата было установлено, что препарат обладает антимикробным действием в отношении всех тестштаммов микроорганизмов (табл. 1). Определение микробиологической чистоты проводили в соответствии с требованиями ГФ XI, выпуск 2,стр. 193 и Изменения 1 от 28.12.1995 г., категории 3 г, используя следующие разведения при посеве на питательные среды:1 и 11 - 1:300, 2 - 1:10.Условные обозначения: знаки (+), (-) или (-+) обозначают наличие, отсутствие или задержку роста тест-штаммов микроорганизмов на питательных средах. Опытно-промышленные серии препарата,изученные в указанных условиях, по микробиологической чистоте соответствуют требованиям ГФ XI, выпуск 2, стр. 193 и изм. 1. Таблица данных по микробиологической чистоте прилагается (табл. 2). Таким образом, твердая лекарственная форма тербинафина гидрохлорида по предлагаемому изобретению не уступает по своим свойствам зарубежным аналогам, но в отличие от таблеток Ламизил, содержащих метилгидроксипропилцеллюлозу,карбоксиметиллированный крахмал натрия, незарегистрированные в РФ, производится из доступного сырья, что позволяет снизить стоимость препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Твердая лекарственная форма тербинафина гидрохлорида, содержащая действующее вещество, наполнители, увлажнитель и опудривающий агент, отличающаяся тем, что она содержит в качестве наполнителей микрокристаллическую целлюлозу и аэросил, в качестве увлажнителя водный раствор Коллидона 30, в качестве опудривающих агентов Коллидон CL-M и магния стеарат, а также дополнительно в качестве консерванта содержит натрия бензоат или бензойную кислоту при следующем соотношении ингредиентов в расчете на вес таблетки, маc.%: Тербинафина гидрохлорид