Способ получения 5-цианофталида

Настоящее изобретение касается нового способа получения 5-цианофталида, который является промежуточным соединением, используемым для промышленного получения хорошо известного антидепрессивного лекарственного средства - циталопрама, 1-[3-(диметиламино) пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила. Предпосылки изобретения Циталопрам является хорошо известным антидепрессивным лекарственным средством,который выпущен на рынок и имеется в продаже уже в течение нескольких лет и имеет следующую структуру: щью диазотирования с последующим взаимодействием с CuCN. 5-Аминофталид получают из 4-аминофталимида с помощью двустадийной процедуры восстановления. Синтез некоторых алкил- и фенилнитрилов из хлорангидридов кислот описан в TetrahedronLetters, 1982, 23, 14, 1505-1508 и в Tetrahedron,1998, 54, 9281. Хотя ряд других способов оказался неудачным, в настоящее время было найдено, что 5-цианофталид может быть получен с высоким выходом, удобным и рентабельным способом в одном сосуде из 5-карбоксифталида. Описание изобретения Соответственно настоящее изобретение предоставляет новый способ получения 5-цианофталида Он является селективным ингибитором повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) центрального действия, соответственно проявляющим антидепрессивную активность. Относительно антидепрессивной активности соединения сообщается в ряде публикаций, например в J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol.Biol. Psychiat., 1982., 6, 277295 и А. Gravem, Acta Psychiatr., Scand., 1987,75, 478-486. Циталопрам может быть получен способом, описанным в патенте США 4.650.884,согласно которому 5-цианофталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, т.е. с 4-фторфенилмагнийгалогенидом и N,N-диметиламинопропилмагнийгалогенидом, соответственно, а полученное соединение формулы подвергают реакции замыкания кольца с помощью дегидратации сильной кислотой. Энантиомеры циталопрама могут быть получены способом, описанным в патенте США 4.943.590, т.е. разделением энантиомеров промежуточного соединения формулы II и осуществлением энантиоселективного замыкания кольца с целью получения заданного энантиомера. Таким образом, 5-цианофталид является важным промежуточным соединением для производства циталопрама, и важно получать данное соединение достаточного количества удобным и рентабельным способом. Ранее способ получения 5-цианофталида был описан в Bull. Soc. Sci. Bretagne, 1951, 26,35 и в Levy and Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. По данному способу 5-аминофталид превращают в соответствующий 5-цианофталид с помо с дегидратирующим агентом и сульфонамидом формулы H2N-SO2-R (формула V), в которой R означаетc) фенил, замещенный одним или более электроноотводящим заместителем,и с получением 5-цианофталида. Может использоваться любой подходящий дегидратирующий агент и оптимальный агент легко может быть определен специалистом в данной области. Примерами подходящих дегидратирующих агентов являются SOCl2, РОСl3,PCl5, SOBr2, РОВr3, PBr5, SOI2, РOI3, PI5 и оксалилхлорид. Предпочтительно использовать хлорсодержащий агент, наиболее предпочтительно SOCl2. Подразумевается, что термин "электроноотводящий заместитель" означает любой заместитель, который является достаточно электроноотводящим или электронооттягивающим,чтобы позволить протекать реакции, такой как нитро, циано, галоген, трифторметил или аминосульфонил. 3,5-Динитрофенил служит примером такой фенильной группы, замещенной электроноотводящими заместителями. В способе изобретения 5-карбоксифталид взаимодействует с дегидратирующим агентом с образованием соответствующего 5-галогенформилпроизводного, которое затем взаимодействует с сульфонамидом формулы V, образуя 5 цианофталид. Во время последней реакции может быть необходимым присутствие каталити 3 ческого количества кислоты. 5-Галогенформилпроизводное, при желании, может быть выделено перед дальнейшей реакцией. Однако предпочтительно реакцию осуществляют с помощью процедуры в одном сосуде без выделения 5 галогенформильного промежуточного соединения. Предпочтительно реакция протекает через 5-хлорформилфталид. Используемым в процессе сульфонамидом формулы V предпочтительно является сульфамид, т.е. соединение формулы V, в которой R означает NH2. Реакцию осуществляют без растворителя или в подходящем растворителе, таком как сульфолан или ацетонитрил. Предпочтительно в качестве растворителя используют сульфолан. Таким образом, в предпочтительном варианте выполнения изобретения, 5-карбоксифталид подвергают взаимодействию с сульфамидом в присутствии SOCl2 в сульфолане в качестве растворителя. Реакцию осуществляют при повышенной температуре. Когда в качестве растворителя используют сульфолан, реакцию предпочтительно осуществляют при 120-150 С. 5-Цианофталид может быть выделен общепринятым способом, например добавлением воды, фильтрованием и последующей промывкой кристаллов. По желанию, может быть выполнена дополнительная очистка с помощью перекристаллизации. Удобным образом 1,0-2,0 эквивалента сульфамида и дегидратирующего агента, соответственно, вводят в реакцию с 1,0 эквивалентом 5-карбоксифталида. Предпочтительно используют 1,0-1,2 эквивалента сульфамида. По способом изобретения 5-цианофталид получают с высоким выходом (приблизительно 70%). Способ намного более удобен, чем известный способ, и использует более удобные и дешевые реагенты и условия. Кроме того, благодаря тому, что процесс является способом в одном сосуде, производительность его значительно увеличивается, и соответственно существенно снижается стоимость. 5-Карбоксифталид, используемый в качестве исходного материала, может быть получен способами, описанными в патенте США 3.607.884 или патенте Германии 2630927,т.е. взаимодействием концентрированного раствора терефталевой кислоты с формальдегидом в жидком SО 3 или электрохимическим гидрированием тримеллитовой кислоты. Примеры Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. 5-Цианофталид. 5-Карбоксифталид (50 г, 0,28 моль) и сульфамид (31 г, 0,32 моль) суспендируют в сульфолане (150 мл). Добавляют тионилхлорид(41 г, 0,34 моль) и температуру поднимают до 130-140 С в течение 2 ч. Приблизительно при 4 90 С происходит выделение газа. Смеси дают охладиться до 90 С и добавляют воду (150 мл). Температуру 85-90 С выдерживают в течение 15 мин и затем раствор охлаждают до 35 С. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой (250 мл). Указанное в заголовке соединение кристаллизуют из уксусной кислоты. Выход: 34,5 г, 77%. Точка DSC (ДСК): 203 С. Чистота: 98,5% (hplc - ВЭЖХ, площадь пика). 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 500 Мгц): 5,48 (2 Н, с),8,03 (2 Н, с), 8,22 (1 Н, с). 13 С-ЯМР (ДМСО-d6,125 Мгц): 70,0, 116,1, 188,0, 126,0, 127,5, 129,0,132,8, 147,7, 169,3. Пример 2. 5-Цианофталид. Влажный 5-карбоксифталид (14 кг, прибл. 6,3 кг сухого, 35 моль) суспендируют в сульфолане (23,5 кг). Воду удаляют азеотропной перегонкой с толуолом. Добавляют сульфамид (3,9 кг, 41 моль) и тионилхлорид (5,8 кг, 48 моль) и температуру поднимают до 135-140 С в течение 5 ч. Приблизительно при 90 С происходит выделение газа. Смеси дают охладиться до 90 С и добавляют воду (21,3 кг). Температуру 85-90 С выдерживают в течение 15 мин и затем раствор охлаждают до 35 С. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой (14,2 кг). Указанное в заголовке соединение кристаллизуют из уксусной кислоты. Выход: 3,8 кг, 68%. Чистота: 99,5% (ВЭЖХ, площадь пика). Пример 3. 5-Цианофталид. 5-Хлоркарбонилфталид (24,3 г, 0,124 моль) растворяют в сульфолане (51 г). Добавляют сульфамид (13,8 г, 0,144 моль) и температуру поднимают до 135 С в течение 3 ч. Приблизительно при 90 С происходит выделение газа. Смеси дают охладиться и добавляют воду (100 г). Температуру 85-90 С выдерживают в течение 5 мин и затем раствор охлаждают до 60 С. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой (60 г) и уксусной кислотой (30 г). Затем указанное в заголовке соединение сушат в вакууме. Выход: 19 г, 96%. Чистота: 98,2% (ВЭЖХ, площадь пика). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 5-цианофталидаc) фенил, замещенный одним или более электроноотводящими заместителями. 2. Способ по п.1, в котором используемым дегидратирующим агентом является SOCl2,РОСl3, PCl5, SOBr2, РОВr2, PBr5, SOI2, РOI3, PI5 или оксалилхлорид. 3. Способ по п.2, в котором используемым дегидратирующим агентом является SOCl2,РОСl3 или PCl5, предпочтительно SOCl2. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором используемым сульфонамидом является соединение формулы V, в которой R означает NH2. 5. Способ по любому из пп.1-4, по которому реакцию осуществляют без выделения промежуточного 5-галогенформилфталида. 6 6. Способ по п.1 или 5, по которому реакцию осуществляют в отсутствие растворителя. 7. Способ по п.1 или 5, по которому реакцию осуществляют в сульфолане или ацетонитриле, предпочтительно в сульфолане. 8. Способ по п.5, в котором 5-карбоксифталид подвергают взаимодействию с сульфамидом в присутствии SOCl2 в сульфолановом растворителе. 9. Способ по любому из пп.1-4, в котором промежуточный 5-галогенформилфталид, образующийся в результате реакции 5-карбоксифталида с дегидратирующим агентом, выделяют и затем подвергают взаимодействию с сульфонамидом. 10. Способ по п.9, по которому реакцию осуществляют в сульфолане.