Cпособ лечения грибковой инфекции

1 Область изобретения Данное изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение известных противогрибковых средств, таких как азолы или полиены, в сочетании с противогрибковым средством производным пневмокандина. Более точно, изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение азолов, таких как флуконазол (далее в описании называемый FCZ) или полиенов, таких как амфотерицин В (далее в описании называемый АmВ) в сочетании с производным пневмокандина структуры или его фармацевтически приемлемой солью или его другими фармацевтически приемлемыми рецептурами. Было показано, что эта комбинированная терапия полезна против таких условнопатогенных микроорганизмов как Cryptcoccusspp., Candida spp., Aspergillus spp. Предпосылки изобретения В настоящее время возрастает потребность в средствах, эффективных для борьбы с условно-патогенными микотическими инфекциями,такими как Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma spp., Coccidiodes spp.,Paracoccidioides spp., Blastomyces spp., FusariumPneumocystis carinii. Лекарственные средства,используемые в настоящее время, то есть полиены, такие как амфотерицин В, вызывают серьезные побочные эффекты, а азолы, такие как флуконазолы, обладают лишь фунгистатическим действием. Пневмокандины, которые относятся к эхинокандинам, представляют собой циклические гексапептиды, которые ингибируют синтез 1,3-D-глюкана оболочки клетки. Пневмокандины проявили эффективное действие в условиях in vivo в отношении Candida spp.,Pneumocystis carinii, Aspergillus spp., а также в отношении других грибковых патогенов, перечисленных выше. Однако сами пневмокандины обладают слабой активностью в отношенииCryptococcus spp. Комбинированная терапия с противогрибковыми лекарственными средствами может 2 обеспечить дополнительные возможности лечения Cryptococcus и других грибковых патогенов. Предыдущие исследования привели к повышению эффективности других производных пневмокандина по отношению к CryptococcusChemo. 1995, 39: 1077-1081 и Bartizal et al., Antimicrob. Agents Chemo. 1995, 39: 1070-1076). Однако ни в одном из этих исследований не были представлены результаты, обнаруженные при использовании в качестве производного пневмокандина соединения I. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение известных противогрибковых средств, таких как азолы или полиены, в сочетании с противогрибковым средством производным пневмокандина. Более точно, изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение азолов, таких как флуконазол или полиенов,таких как амфотерицин В в сочетании с соединением структуры или его фармацевтически приемлемой солью или его другими фармацевтически приемлемыми рецептурами. В частности, комбинированная терапия,как было показано, полезна в борьбе с такими условно-патогенными микроорганизмами какCryptcoccus spp., Candida spp., Aspergillus spp. Соединение I описано в патенте США 5378804. Его получение описано в этом патенте,а также в патенте США 5552521. Предполагается, что другие производные пневмокандина, такие как производные, описанные в патенте США 6516756 и в совместно рассматривающихся заявках 07/936558,07/936561, 08/058657, 08/055996, 08/378687 и 60/006505, были бы полезными в комбинированной терапии. Азол, полиен и другое противогрибковое средство может вводиться перорально или парентерально. Соединение I предпочтительно вводится парентерально, но введение не ограничивается этим способом, и оно может вводиться также другими способами,такими как пероральный, внутримышечный или подкожный. Как показано ниже, комбинированная терапия приводит к повышенным эффектам при использовании субингибиторных концентраций 3 всех компонентов. Эти эффекты могут быть показаны в опытах in vitro и in vivo с использованием клинических и природных линий С. neoformans, С. albicans и A. fumigatus. Изобретение дополнительно описывается в связи с приведенными, далее не ограничивающими примерами. Примеры Опыты показывают, что комбинированная терапия соединения I с АmВ и FCZ для контроля С. neoformans приводит к повышению активности в отношении линий С. neoformans в условиях in vitro. Опыты показывают, что комбинированная терапия соединения I с АmВ в отношении С. albicans и A. fumigatus приводит к повышению активности в условиях in vitro. Это показывают с использованием метода микроразбавления бульона, который является стандартным методом оценки противогрибковой чувствительности, предложенным NCCLS (протокол М 27-Т). Используются субингибирующие концентрации соединения I в сочетании с субингибирующими концентрациями АmВ. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) для АmВ и соединения I определяют как самую низкую концентрацию лекарственного средства,при которой отсутствует рост. MIC для FCZ определяют как самую низкую концентрацию,которая приводит к визуальной мутности,меньшей или равной 80%-ному ингибированию по сравнению с ингибированием, получаемым при помощи контроля без противогрибкового средства. Результаты определения противогрибковой чувствительности показывают, что колониеобразующие единицы (КОЕ) значительно уменьшаются, когда амфотерицин В в определенных концентрациях (0,0075, 0,015 и 0,03 мкг/мл) соединяют с соединением I в определенных концентрациях (4, 8 и 16 мкг/мл). Кроме того, введение соединения I значительно повышает активность флуконазола посредством снижения количества - при определенных концентрациях (0,25, 0,50 и 1,0 мкг/мл). Дополнительное испытание сочетания лекарственных средств в условиях in vitro проводят для оценки действия сочетаний соединения I с АmВ и FCZ в отношении клинических изолятов. Очевидного антагонизма между соединением I и АmВ в отношении линий С. albicans, A.(fractional inhibitory indices - FIC) составляют приблизительно 0,50 или менее, что говорит о дополнительной или синергической активности. Результаты позволяют сделать предположение о том, что соединение I может повышать активность FCZ и АmВ, и показывают потенциальную роль соединения I в сочетаниях относительно грибков, менее чувствительных или нечувствительных к соединению I, когда оно применяется отдельно. 4 Исследования взаимодействия и эффективности лекарственных средств - соединения I с АmВ или с FCZ проводят в отношении рассеянных кандидос, аспергиллеза и криптококкоза. Результаты показывают отсутствие побочных эффектов смесей при высоких, обычных и более низких концентрациях и отсутствие антагонизма эффективности АmВ или FCZ в сочетаниях с соединением I. Оказывается, в отношении С.albicans более эффективны сочетания соединения I в дозах 0,03 мг/кг и ниже с АmВ в дозах 0,03 мг/кг и ниже по сравнению с применением одного средства. Аналогичные результаты получают при использовании FCZ в дозах 0,31 мг/кг и ниже в сочетании с 0,03 мг/кг соединения I. Значительные улучшения эффективности(от 10 до 800-кратного в значениях ED) отмечаются при использовании сочетаний соединения I, применяемого в дозах в интервале от 0,03 дo 2 мг/кг, с АmВ, применяемым в дозах в интервале от 0,03 до 0,5 мг/кг в отношении A. fumigatus. Значительное улучшение выживания отмечается при использовании соединения I в дозе 0,008 мг/кг в сочетании с АmВ в дозе 0,12 мг/кг по сравнению с соединениями, вводимыми отдельно. Как обнаружено в результате исследований сочетаний лекарственных средств в условиях in vitro, проводимых с соединением I и АmВ,значения FIC составляют приблизительно 0,50,что говорит о дополнительной или синергической активности в условиях in vivo. Кроме того,изучение активности в отношении криптококкоза у мыши показывает отсутствие антагонизмаFCZ в сочетании с соединением I. Полезное влияние на эффективность наблюдается в отношении С. neoformans при использовании сочетаний соединения I с FCZ в определенных концентрациях. Приведенное выше описание подразумевает, что квалифицированным специалистом в данной области могут вноситься изменения. Например, подразумевается, что комбинированная терапия, в которой используются азолы,отличные от флуконазола, и производные пневмокандина, отличные от соединения I, могут быть эффективными в отношении грибковых инфекций, вызываемых указанными грибковыми патогенами. Соответственно, подразумевается, что указанные примеры следует рассматривать в качестве иллюстративных, и что описанное изобретение должно ограничиваться только приведенной далее формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения грибковой инфекции,включающий введение терапевтически эффективных количеств производного пневмокандина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и полиена, причем полиен представляет собой амфотерицин В. 2. Способ лечения грибковой инфекции,включающий введение терапевтически эффективных количеств производного пневмокандина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и азола, причем азолом является флуконазол. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что инфекция вызвана грибковым патогеном, выбранным из Cryptococcus spp., Candida spp. илиAspergillus spp. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что инфекция вызвана грибковым патогеном, выбранным из Cryptococcus spp., Candida spp. или