Композиция на основе пароксетина

1 Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтически активного соединения и к применению полученного этим способом соединения в терапии. Настоящее изобретение, в частности, относится к получению сыпучей (свободно-текучей) формы гидрохлорида пароксетина. Фармацевтические продукты, обладающие антидепрессивными свойствами и свойствами,ингибирующими болезнь Паркинсона, описаны в патентах США US-A-3912743 и US-A-4007196. Особенно важным соединением из раскрытых соединений является пароксетин (-)трансизомер 4(4'-фторфенил)-3',4'-метилендиоксифеноксиметил)пиперидина. Это соединение применяют в терапии в виде гидрохлоридной соли для лечения, среди прочих, депрессии, навязчивых компульсивных состояний (НКС) и панических состояний. Гидрохлорид пароксетина описан в литературе в виде кристаллического полугидрата(смотри ЕР-А-0223403 фирмы Beecham Group) и в виде различных кристаллических ангидратных форм (смотри WO 96/24595 SmithKline Beechamplc). Эти известные формы обладают свойствами, которые не являются идеальными для всех фармацевтических применений, и их получают многостадийными способами, включающими осаждение при тщательно контролируемых условиях, фильтрацию, сушку и гомогенизацию. В предпочтительных способах кристаллизации применяют органические растворители, которые, по сравнению с водой, являются дорогостоящими и их применение связано с проблемой безопасности и проблемами с окружающей средой. Кроме того, трудности при получении кристаллических продуктов с однородным и постоянным размером частиц вызывают проблемы при приготовлении лекарственных средств путем капсулирования. Реологические свойства кристаллических продуктов также ограничивают выбор переноса массы и технологий приготовления лекарственных средств, которые могут быть использованы, тогда как образование пыли и электростатические свойства могут вызвать опасность. Помимо этого, известные продаваемые формы гидрохлорида пароксетина являются относительно нерастворимыми и для их полного растворения требуется время. Поэтому сохраняется потребность в форме гидрохлорида пароксетина с улучшенными обработкой и свойствами для приготовления лекарственных средств. В соответствии с первым аспектом изобретения предлагается способ получения сыпучей(свободно-текучей) формы гидрохлорида пароксетина, который включает распылительную сушку раствора гидрохлорида пароксетина. Исходное сырье для распылительной сушки может быть получено, например, растворением свободного основания пароксетина в водном растворе хлористо-водородной кислоты, 002034 2 хотя можно растворить также и другие твердые формы гидрохлорида пароксетина. Так например, исходное сырье можно получить путем растворения в подходящем растворителе аморфного гидрохлорида пароксетина или ангидрата, гидрата или сольвата кристаллического гидрохлорида пароксетина. Применяемый растворитель может представлять собой чистую воду или смесь воды с совместимыми органическими растворителями. Подходящие совместимые органические растворители включают пиридин, уксусную кислоту, ацетонитрил, ацетон,этанол, пропан-1-ол, бутан-1-ол и тетрагидрофуран. Или альтернативно, для получения раствора с гидрохлоридом пароксетина может быть самостоятельно использован подходящий органический растворитель. Для достижения и сохранения полного растворения может быть использован нагрев, хотя после растворения и в отсутствии затравок кристаллической формы водные растворы являются устойчивыми при окружающей температуре в течение многих дней. Подходящие концентрации гидрохлорида пароксетина для распылительной сушки находятся в диапазоне 1-30% по весу, предпочтительно 5-20% по весу. Применение общепринятых методов распылительной сушки при обычных условиях часто приводит к получению липких частиц гидрохлорида пароксетина, которые приклеиваются к стенкам аппаратуры и друг к другу. Однако,когда аппаратуру и рабочие условия выбирают таким образом, чтобы можно было обеспечить достаточно охлажденные частицы перед их соударением со стенками аппаратуры, можно осуществить успешное проведение распылительной сушки. Для соответствия применяемой аппаратуре необходим тщательный контроль размера капель в распылительных соплах, скоростей потока воздуха и температур. Полученный вышеописанным способом пароксетин представляет собой сыпучий, легко смачиваемый и быстрорастворимый продукт; растворы пароксетина с высокими концентрациями могут быть получены без применения нагрева. Соответственно, вторым аспектом настоящего изобретения является высушенный распылением гидрохлорид пароксетина. Было найдено, что высушенный распылением гидрохлорид пароксетина по изобретению является особенно подходящим для таких применений, в которых выгодными являются однородный размер частиц и хорошие характеристики текучести. Кроме того, в результате тщательного контроля размера частиц, возможного при распылительной сушке, продуктом можно удобно и безопасно манипулировать без риска,связанного с пылью, которая образуется в традиционном способе получения гидрохлорида пароксетина в виде твердого вещества. Примеры применений, в которых выгодным является 3 однородный размер частиц, включают контролируемое выделение и микрокапсулирование(технология покрытия частиц). Могут быть получены образцы с размерами частиц для определенных применений, например, в диапазоне 10-1000 микрон. Микрокапсулирование можно включить в процесс распылительной сушки или его можно осуществить в последующей стадии. Такая технология является пригодной для маскирования вкуса, получения препаратов быстрого или контролируемого выделения, следовательно для контроля фармакокинетики, включающей подбор фармакокинетических свойств для комбинированных продуктов. Выделение твердого продукта из раствора исходного сырья может быть возможным с проведением только одной технологической стадии; и поэтому обычно отсутствует необходимость в смешивании, гранулировании или сушке, хотя в случае необходимости может быть добавлена стадия дополнительной сушки. При условии применения водных растворов исходных веществ, расходов и проблем, связанных с окружающей средой, возникающих обычно при применении органических растворителей, можно полностью избежать. Высушенный распылением продукт настоящего изобретения может быть составлен для терапии в виде лекарственных форм, описанных в ЕР-А 0223403 или в WO 96/24595. Сыпучие свойства выгодны для получения твердых лекарственных препаратов. Легкорастворимая природа гидрохлорида пароксетина,высушенного распылением, делает его также подходящим для получения растворов для парентерального применения. Терапевтические применения пароксетина по изобретению включают лечение хронического алкоголизма, тревожных состояний, депрессии, компульсивного навязчивого состояния,панического состояния, хронической боли,ожирения, старческого слабоумия, мигрени,булимии, анорексии, навязчивого страха, предменструального синдрома (ПМС), адолесцентной депрессии, трихотилломании, дистимии и злоупотребления лекарственными средствами,отнесенных ниже к "расстройствам". Соответственно, настоящее изобретение предлагает также- фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств, содержащую высушенный распылением гидрохлорид пароксетина и фармацевтически приемлемый носитель или водный раствор восстановленного гидрохлорида пароксетина, высушенного распылением;- применение высушенного распылением гидрохлорида пароксетина для производства лекарственного препарата в твердой или восстановленной жидкой форме для лечения или профилактики расстройств; и- способ лечения расстройств, включающий введение эффективного или профилактического количества высушенного распылением гидрохлорида пароксетина в виде твердой композиции для перорального введения или в виде восстановленной водной композиции для перорального или парентерального введения субъекту, страдающему одним или более из расстройств. Изобретение иллюстрировано следующим примером. Пример. 10%-ный водный раствор гидрохлорида пароксетина сушат распылением при следующих условиях: Аппаратура: Установленная температура на входе Действительная температура на входе Температура на выходе Скорость распылителя Скорость насоса(перистальтического) Подача воздуха Разность давлений через фильтры Рукавный фильтр Фильтр Нера Разность давлений через диафрагмуNiro Fielder Mobile Minor 185C 184-185 С 94-95 С 40000-50000 об/мин 32-34 об/мин 4,8-5,2 бар Начало опыта 57 мм воды Конец опыта 65 мм воды Начало опыта 7 мм воды Конец опыта 7 мм воды Начало опыта 80+мм воды Конец опыта 80+мм воды ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения сыпучей формы гидрохлорида пароксетина, включающий распылительную сушку раствора гидрохлорида пароксетина. 2. Способ по п.1, в котором исходное сырье для распылительной сушки получают путем растворения свободного основания пароксетина в водном растворе хлористо-водородной кислоты. 3. Способ по п.1, в котором исходное сырье получают путем растворения в подходящем растворителе аморфного гидрохлорида пароксетина или ангидрата, гидрата или сольвата кристаллического гидрохлорида пароксетина. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором растворитель представляет собой чистую воду или смесь воды с одним или более совместимыми органическими растворителями. 5. Способ по п.1 или 3, в котором раствор гидрохлорида пароксетина находится в подходящем органическом растворителе в отсутствии воды. 6. Способ по п.4 или 5, в котором органический растворитель выбирают из пиридина,уксусной кислоты, ацетонитрила, ацетона, эта 5 нола, пропан-1-ола, бутан-1-ола или тетрагидрофурана. 7. Способ по одному любому из предшествующих пунктов, в котором концентрация гидрохлорида пароксетина находится в диапазоне 5-20% по весу. 8. Высушенный распылением гидрохлорид пароксетина. 9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройств, содержащая высушенный распылением гидрохлорид пароксетина и фармацевтически приемлемый носитель или водный раствор восстановленного гидрохлорида пароксетина, высушенного распылением. 6 10. Применение высушенного распылением гидрохлорида пароксетина для производства лекарственного препарата в твердой или восстановленной жидкой форме для лечения или профилактики расстройств. 11. Способ лечения расстройств, включающий введение эффективного или профилактического количества высушенного распылением гидрохлорида пароксетина в виде твердой композиции для перорального введения или в виде восстановленной водной композиции для перорального или парентерального введения субъекту, страдающему одним или более из расстройств.