α-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов

Розиев Рахимджан Ахметджанович,Цыб Анатолий Федорович, Гончарова Анна Яковлевна, Хомичнок Виктор Владимирович, Подгородниченко Владимир Константинович (RU) Базанов Ю.Б. (RU) Изобретение относится к органической химии, медицине, фармакологии, пищевой и косметической промышленности,в частности к технологии получения селеноксантенов,и может быть использовано в производстве пищевых добавок,лекарственных препаратов и косметических средств,проявляющих биологическую активность,широкого спектра действия. Предложено средство,представляющее собой -кристаллическую форму 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена,обладающее антиоксидантным, детоксицирующим, иммуномодулирующим, антиатерогенным,антисклеротическим, анаболическим, гиполипедическим действием и соответствующее структурной формуле с порошковой рентгенограммой, полученной на Cu-K-источнике излучения, с показателями характеристического отражения, выраженными в градусах угла дифракции 2: 6,0; 12,0; 15,0; 17,0; 19,0; 20,0; 21,5; 21,7; 20,9; 25,0; 27,0; 28,0; 29,0; 37,0, и температурой плавления 96,8 С, а также способ его получения, заключающийся в том, что соответствующий 9-R-симм-гидроселеноксантен кристаллизуют из малополярного или неполярного растворителя. Изобретение относится к органической химии, медицине, фармакологии, пищевой и косметической промышленности, в частности, к технологии получения селеноксантенов, и может быть использовано в производстве пищевых добавок, лекарственных препаратов и косметических средств, проявляющих биологическую активность, широкого спектра действия. Замещнные селеноксантены известны (RU 2213092, RU 2239632). Их структурная формула выглядит До сих пор замещнные селеноксантены получали в основном в аморфной форме. Недостатком аморфной формы является неустойчивость при хранении. Вещество обладает низкой сыпучестью,склонностью к слживанию. Селеноксантен и способы его получения раскрываются, например, в патентах RU 2213092, RU 2239632, RU 2281007. При этом в указанных публикациях указывается на то, что получаемый селеноксантен может быть перекристаллизован из спирта или ацетона. Использование и активность соединения раскрывается в указанных публикациях, в частности в RU 2281007. Согласно указанному патенту 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен обладает антиоксидантным, детоксицирующим, гиполипедимическим, иммуномодулирующим, иммунокоррегируюим, антиатерогенным, антитеросклеротическим и анаболическим действием. По данным, полученным из отчта по определению токсикологических характеристик селеноксантена (Лаборатория БАВ Белгородской сельскохозяйственной академии, к. вет. наук. О.В.Мераленко, 1996 г.), замещнный селеноксантен обладает острой токсичностью при внутрижелудочном введении на уровне LD50=725+75 мг/кг. Вс это ограничивает область применения замещнного селеноксантена, в том числе в качестве субстанций для биологически активных добавок и фармпрепаратов. Авторы решали задачу по получению не токсичного замещнного селеноксантена, устойчивого при хранении и обладающего хорошей сыпучестью. Для решения поставленной задачи предлагается средство, представляющее собой селеноксантен кристаллической модификации с порошковой рентгенограммой, полученной на Cu-K-источнике излучения с показателями характеристического отражения, выраженных в градусах угла дифракции 2: 6,0; 12,0; 15,0; 17,0; 19,0; 20,0; 21,5; 21,7; 20,9; 25,0; 27,0; 28,0; 29,0; 37,0, приведенной ниже на чертеже. Порошковая дифрактограмма была получена на диффрактометре "Bruker D8 Advance" (T=298K,Cu K-излучение, зеркала Гебеля, /2 сканирование с шагом 0,02). Описание эксперимента Рентгеноструктурное исследование. Кристалл соединения Н (C19H22Se1, М=329.33), тетрагональный, пространственная группа Р-421c,при Т=100K а=b=19.5515(15), с=8.0074(6), V=3060.9(4) 3, Z(Z')=8 (1), F(000)=1360, dcalc=1.429 гсм-3,=24.42 мм-1. Интенсивности 12199 отражений измерены на автоматическом дифрактометре "BrukerSMART APEX II CCD" (T=100 K, Мо-K-излучение, графитовый монохроматор, - и -сканирование,max=58) и дальнейшие расчеты проводили по 4063 независимым отражениям (Rint=0.0444). Учет поглощения рентгеновского излучения проводили по программе SADABS1. Структура определена прямым методом и уточнена полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов водорода рассчитаны геометрически, и все они уточнены в изотропном приближении с фиксированными позиционными (модель "наездника") и тепловыми параметрами. Окончательные факторы расходимости равны R1=0.0306 для 3506 независимых отражений сI2(I) и wR2=0,0614 и GOF=0,999 для всех независимых отражений. Все расчеты проведены с использованием комплекса программ SHELXTL PLUS (Version 5.10)2. 1. G. M. Sheldrick, SADABS, V2.01, Bruker/Siemens Area Detector Absorption Correction Program; Продукт получают следующим образом. Аморфный порошок, полученный по известной технологии, кристаллизуют либо из слабополярного растворителя, выбранного из группы, содержащей метанол, изопропанол, либо из апротонного растворителя, выбранного из группы, содержащей хлороформ, гексан. Для доказательства достижения технического результата можно привести данные по оценке острой токсичности предлагаемого вещества. В ходе его общетоксического исследования не обнаружено токсического действия при однократном введении крысам внутрижелудочно, в дозе 1000 мг/кг массы тела животного, что более чем в 1000 раз превышает среднюю терапевтическую дозу. Результаты по определению физико-химических данных аморфной и кристаллической форм представлены ниже. Способ осуществляют следующим образом. Для получения 9-(о-оксифенил)-симм-октагидроселеноксантена брали 12,5 г 9-(о-оксифенил)октагидро-10-оксоксантена и помещали в трехгорлую колбу с магнитной мешалкой и с подводом газа. Затем добавляли 30 мл смеси: уксусная кислота:уксусный ангидрид (4:1). При перемешивании реакци-2 018106 онную смесь продували азотом в течение 30 мин, далее ток азота прекращали и пропускали в реакционную смесь селеноводород. Через 30 мин после начала пропускания селеноводорода в реакционную смесь с интервалом в 1 ч дважды добавляли по 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Скорость пропускания селеноводорода составляла 2-3 пузырька в 1 с. Общее время пропускания селеноводорода составляло 6 ч, затем реакционную смесь продували азотом в течение 40 мин. Далее реакционную смесь помещали в холодильник и через сутки выпавший осадок фильтровали, промывали уксусной кислотой и спиртом. Выход продукта составил 11,5 г. Пример 1. Для перекристаллизации берут 10 г аморфного продукта, помещают в колбу мкостью 250 мл, добавляют 85 мл гексана, доводят до кипения, профильтровывают горячий раствор. После выпадения кристаллов их отфильтровывают, промывают холодным спиртом и сушат при 40 С. Выход 8,7 г,Тпл . 96.8 С. Пример 2. Для перекристаллизации берут 10 г аморфного продукта, помещают в колбу мкостью 500 мл, добавляют 250 мл изопропанола, доводят до кипения, профильтровывают горячий раствор. После выпадения кристаллов их отфильтовывают, промывают холодным спиртом и сушат при 40 С. Выход 9,2 г, Тпл. 96,6 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Средство,представляющее собой с порошковой рентгенограммой, полученной на Cu-K-источнике излучения с показателями характеристического отражения, выраженными в градусах угла дифракции 2: 6,0; 12,0; 15,0; 17,0; 19,0; 20,0; 21,5; 21,7; 20,9; 25,0; 27,0; 28,0; 29,0; 37,0 и температурой плавления 96,8 С.