Фармацевтическая композиция дронедарона для парентерального введения

1 Настоящее изобретение относится главным образом к новой фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала производное бензоилбензофурана. В частности, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей в качестве активного начала 2-бутил-3-(4-3-(дибутиламино)пропоксибензоил)-5-(метансульфонамидо)бензофуран, также известный как дронедарон, или одну из его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно его гидрохлорид. Это (метансульфонамидо)бензофурановое производное и его фармацевтически приемлемые соли были раскрыты в европейском патенте ЕР 0471609 наряду с его терапевтическими применениями. Было показано, что это соединение является особенно полезным в сердечно-сосудистой области, в частности в качестве антиаритмического агента. Дронедарон в форме его гидрохлорида проявляет ограниченную растворимость в водной среде: при температуре окружающей среды она составляет 0,5 мг/мл при рН = 4,85. В диапазоне рН от 1,5 до 5 данная растворимость практически постоянна и затем, при значениях рН выше 5,5, становится практически ничтожной. Однако растворимость дронедарона гидрохлорида возрастает в присутствии натриевого монофосфатного буфера (NaH2PO4): при температуре окружающей среды она изменяется от 2 до 2,25 мг/мл в интервале рН от 1,5 до 5, тогда как при рН = 5,5 внезапно снижается практически до нуля. Испытания, проведенные на крысах, продолжительностью несколько суток с использованием водного препарата, содержащего 1,065 мг/мл дронедарона гидрохлорида, в присутствии фосфатного буфера, продемонстрировали,однако, низкую местную переносимость этой композиции в отличие от идентичного препарата, свободного от данного гидрохлорида. Кроме того, дронедарон обладает свойствами сильного ионного поверхностно-активного вещества, что приводит в водном растворе к значительному уменьшению поверхностного натяжения. Эта поверхностно-активная природа, вместе с тем, оказывается одинаково сильной как в присутствии, так и в отсутствие фосфатного буфера, и может считаться частично ответственной за самоагрегацию молекул дронедарона в водном растворе. Действительно,такая надмолекулярная организация в растворе имеет место из-за образования димеров, расположенных голова к хвосту и уложенных в слои, наложенные друг на друга. Эти димеры,при введении их путем инъекции, приводят к повреждению клеточной мембраны и, следовательно, к появлению воспаления в месте инъекции. В общем случае, эти поверхностноактивные свойства дронедарона можно считать 2 ответственными за низкую переносимость композиции, в которой они присутствуют. В патенте США 4727064 сообщалось,что водные растворы производных циклодекстрина,в частности гидроксипропил-циклодекстрина, способны увеличивать растворимость лекарственных активных начал и эти растворы производных циклодекстрина не вызывают местного раздражения. Однако, в нем нет никаких указаний относительно местной переносимости таких растворов производных циклодекстрина, содержащих также лекарственное активное начало. В контексте данного изобретения была выдвинута гипотеза, что производные циклодекстрина, присутствующие в водном препарате дронедарона, например в форме его гидрохлорида, могут улучшить переносимость этого активного начала при парентеральном введении. С этой точки зрения были проведены испытания на крысах продолжительностью несколько суток с использованием водного препарата, содержащего 1,065 мг/мл дронедарона гидрохлорида в присутствии производного циклодекстрина, в данном случае гидроксипропил-циклодекстрина. Однако введение такой композиции продемонстрировало значительную непереносимость в месте инъекции, в то время как идентичный препарат, свободный от дронедарона гидрохлорида, оказался хорошо переносимым. Следовательно, представляет бесспорный интерес поиск инъекционного препарата дронедарона, где дронедарон предпочтительно находится в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, такой как гидрохлорид, который является как достаточно концентрированным для терапевтического применения, так и лишенным недостатков, указанных выше. Фактически, в настоящий момент неожиданно было открыто, в соответствии с данным изобретением, что возможно получить доступные водные растворы дронедарона, где дронедарон находится, в частности, в форме его гидрохлорида, которые являются как достаточно концентрированными, так и обладающими приемлемой переносимостью при введении. Действительно, можно продемонстрировать, что производные -циклодекстрина, при применении их в комбинации с подходящей буферной средой, способны увеличивать растворимость дронедарона или его фармацевтически приемлемых солей и предотвращать их самоагрегацию. Следовательно, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей: дронедарон или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного начала, 3 физиологически приемлемый буферный раствор, способный поддерживать рН композиции от 3 до 5,физиологически приемлемое водорастворимое производное -циклодекстрина. В продолжении данного описания и в формуле изобретения, если не указано иного,все процентные содержания различных составляющих, образующих композиции по данному изобретению, а именно, активного начала, буферной среды, производного -циклодекстрина или любого другого дополнительного ингредиента, выражены в виде соотношений по массе, а именно процентов по массе, от конечной композиции. Дронедарон, предпочтительно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей,например гидрохлорида, содержится в композициях по данному изобретению в количестве от 0,01 до 4%, например в количестве от 0,1 до 0,8%. Однако предпочтительные композиции содержат от 0,4 до 0,8% дронедарона или одной из его фармацевтически приемлемых солей. В общем случае, буферный раствор выбран из физиологически приемлемых водных растворов, способных как растворять активное начало,так и поддерживать рН композиций от 3 до 5. Таким образом, буферные растворы, которые можно применять в контексте данного изобретения, могут представлять собой, например,буферные растворы, содержащие буферную систему, выбранную из следующего: уксусная кислота/ацетат щелочного металла,фумаровая кислота/фумарат щелочного металла,янтарная кислота/сукцинат щелочного металла,лимонная кислота/цитрат щелочного металла,винная кислота/тартрат щелочного металла,молочная кислота/лактат щелочного металла,малеиновая кислота/малеат щелочного металла,метансульфоновая кислота/метансульфонат щелочного металла,монофосфат щелочного металла,причем щелочной металл в каждой из указанных выше солей представляет собой, например,натрий или калий. В качестве буфера предпочтительно применяют монофосфат щелочного металла, например монофосфат натрия или монофосфат калия. Этот буфер может поддерживать рН композиции 4,5, увеличение рН выше этого значения приводит к резкому снижению растворимости в воде дронедарона, в частности его гидрохлорида. 4 В большинстве случаев, ионная сила буферного раствора является от 0,005 до 0,5 молярной, предпочтительно от 0,01 до 0,2 молярной, например от 0,05 до 0,15 молярной. Выше 0,5 молярной существует риск концентрирования солей в среде, что нарушает стабильность композиций по данному изобретению и приводит к препаратам, становящимися гипертоническими, в то время как при концентрации менее чем 0,005 молярной буферное действие отсутствует. Следует упомянуть в качестве примера 0,05-0,15 молярные водные буферные растворы монофосфата щелочного металла, например монофосфата натрия или монофосфата калия. Что касается водорастворимого производного -циклодекстрина, он выбран из физиологически приемлемых соединений данного типа,причем это производное в общем случае является более растворимым в воде, чем сам циклодекстрин. Кроме того, последний оказался непригодным для использования из-за своей низкой растворимости в воде и из-за своей токсичности. Следует упомянуть в качестве примеров производных -циклодекстрина, которые можно использовать в композициях по данному изобретению, сульфобутиловое эфирное производное -циклодекстрина, диметилциклодекстрин, триметилциклодекстрин и их смеси. Однако, предпочтительно применять гидроксипропилциклодекстрин. В общем случае, производное циклодекстрина включено в состав парентеральных композиций в количестве от 0,5 до 50%, предпочтительно от 1 до 10%, например 5%, и 5-20-кратно по отношению к массе дронедарона или одной из его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно 10-15-кратно к этой массе и более предпочтительно 12-13 кратно к этой массе. Как указано выше, упомянутые производные -циклодекстрина, при их применении в комбинации с подходящим буфером, например фосфатным буфером, в композициях по данному изобретению, дают возможность, в частности, увеличить растворимость в воде дронедарона или его фармацевтически приемлемых солей. В случае, например, дронедарона гидрохлорида растворимость можно увеличить в этих условиях до приблизительно 6,5 мг/мл в присутствии 100 ммолярного фосфатного буфера и 5% гидроксипропилциклодекстрина. Кроме того, эти производные циклодекстрина, в частности гидроксипропил-циклодекстрин, оказались способными предотвращать самоагрегацию молекул дронедарона или его фармацевтически приемлемых солей путем образования инкапсулированного комплекса данного активного начала. Показано, что этот молекулярный инкапсулированный ком 5 плекс впоследствии способен проходить через клеточную мембрану, сохраняя ее неповрежденной, и, следовательно, преодолевать проблемы местной непереносимости, продемонстрированные для композиций, содержащих либо подходящий буфер, либо производное циклодекстрина. Если необходимо, композиции по данному изобретению могут содержать один или более чем один дополнительный ингредиент, в частности консервант или защитный агент, такой как бактерицид, или соединение, которое дает возможность поддерживать изотоничность композиции, такое как маннит. Композиции по данному изобретению, образованные таким образом, характеризуются высокой стабильностью, что дает возможность как хранить их продолжительное время, так и эффективно применять их для введения путем инъекции. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно получать традиционно путем нагревания до температуры от 50 до 60 С,предпочтительно до 55 С, водной среды, образованной подходящей буферной системой, растворимым производным Р-циклодекстрина и возможными дополнительными эксципиентами,и путем введения затем в нее при данной температуре активного начала. Характеристики и преимущества композиций по данному изобретению станут очевидными в свете нижеследующего описания, начиная с композиций, приведенных в качестве примеров. 1. Местная переносимость у животных Испытания выполняли с целью оценки местной переносимости различных водных композиций, содержащих дронедарона гидрохлорид или только соответствующий носитель в качестве плацебо. С этой целью дозу одной из нижеследующих водных композиций вводили ежедневно в течение 5 суток внутривенным путем группам из 5 крыс-самцов. Инъекцию делали в хвостовую вену, предпочтительно в дистальную область, затем в срединную область и, наконец, в проксимальную область. Затем на 8 сутки животных умерщвляли, и хвосты удаляли с целью возможного микроскопического исследования. Были получены следующие результаты: а) Композиции, содержащие 0,1% дронедарона основания Вводимая доза: 5 мл/кг, то есть 5 мг/кг/сутки Эти ингредиенты добавляли к количеству воды, достаточному для получения объема 1 мл. Композиции А, Б, Д и Е имеют рН 4,5, а композиции В и Г имеют рН от 4,5 до 6,5. 1) Композиция А (или композиция, содержащая производное -циклодекстрина и фосфатный буфер). Не было зарегистрировано никаких клинических симптомов. Местную переносимость этого препарата можно оценить как очень хорошую. 2) Композиции Б, Г и Е (или плацебо композиции). Не было зарегистрировано никаких клинических симптомов. 3) Композиция В (или композиция, содержащая производное -циклодекстрина, но без фосфатного буфера). После однократной инъекции на хвостах у всех животных проявлялись локальные красные пятна, и хвосты чувствовались твердыми. Начиная со второй инъекции,следующие инъекции оказывались раздражающими и должны были выполняться в срединный сегмент, а затем в проксимальный сегмент (основание) хвоста. Из-за состояния хвоста невозможно было дальше осуществлять инъекции. Таким образом,2 животных смогли получить только 3 инъекции, 2 других получили только 4 инъекции, тогда как только одно животное оказалось возможным лечить в течение 5 суток. На 5 сутки хвосты у 4 животных почернели (возможный некроз). Местная непереносимость этой композиции оценивалась как тяжелая. 4) Композиция Д (или композиция, содержащая фосфатный буфер, но без производного циклодекстрина). После 1 или 3 инъекций на хвостах у животных проявлялись локальные красные пятна по всей их длине. На 4-е сутки 2 животным нужно было делать инъекции в срединный сегмент (и больше не в дистальный сегмент). На 5-е сутки технические трудности из-за плохого состояния хвостов помешали лечению 4 животных, а хвосты у всех животных были твердыми. Местную непереносимость к этому препарату оценивали как значительную. В заключение, данные объединенные результаты ясно показывают, что среди композиций, содержащих дронедарона гидрохлорид,только препарат, содержащий и буфер, и производное -циклодекстрина, продемонстрировал хорошую местную переносимость. 7 б) Композиции, содержащие 0,4% дронедарона основания Вводимая доза: 2 мл/кг, то есть 2 мг/кг/сутки Испытываемые композиции Эти ингредиенты добавляют к количеству воды, достаточному для получения объема 1 мл. Эти четыре композиции имеют рН 4,5. 1) Композиции Ж и И (или композиции,содержащие производное -циклодекстрина и фосфатный буфер). Не было зарегистрировано никаких клинических симптомов. 2) Композиции 3 и К (или плацебо композиции). Не было зарегистрировано никаких клинических симптомов. Местную переносимость этих препаратов можно оценить как очень хорошую и эквивалентную. Эти результаты снова продемонстрировали превосходную местную переносимость композиций, содержащих дронедарона гидрохлорид,когда эти композиции включают в себя и подходящий буфер, и производное -циклодекстрина. 2. Местная переносимость у человека Выполняли сравнительные испытания с целью оценки местной переносимости двух препаратов дронедарона гидрохлорида, одного,содержащего фосфатный буфер, но без производного -циклодекстрина, в данном случае Композиции Д, и другого, включающего эти два соединения, а именно: Эти ингредиенты добавляют к количеству воды, достаточному для получения объема 1 мл. А) В первых сериях испытаний использовали 28 здоровых субъектов мужского пола,разделенных на 7 групп из 4 субъектов: 3 субъекта в каждой группе получали из композиции Д, вводимой путем перфузии в локтевую вену, дозу дронедарона гидрохлорида,соответствующую 5, 10, 20 или 40 мг дронедарона основания, причем это занимало 30 мин,или дозу дронедарона гидрохлорида, соответствующую 40, 60 или 80 мг дронедарона основания, причем это занимало 60 мин, 1 субъект на группу получал плацебо также путем перфузии. 8 Данную композицию Д применяли после разбавления в 5%-ном растворе декстрозы так,чтобы получить для каждого испытания концентрацию активного начала 0,333 мг/мл. Следовательно, объем перфузии и скорость введения в минуту изменялась для каждой испытуемой дозы. После этих перфузий у 2 субъектов, которые получили свои дозы за 30 мин, проявился флебит, который исчезал, оставляя после себя уплотнение вены, которое присутствовало еще 8 суток. Аналогично, у 3 субъектов, которые получили свою дозу за 60 мин, проявился химически индуцированный флебит. Последний исчезал,но оставлял уплотнение вены, которое присутствовало еще 8 суток. Ни у одного из субъектов, которые получили плацебо, не было обнаружено реакции в месте перфузии. Б) Во второй серии испытаний использовали 32 здоровых субъекта мужского пола, разделенных на 5 групп: 3 субъекта в 2 группах получали из композиции Л, вводимой путем перфузии в локтевую вену, дозу дронедарона гидрохлорида, соответствующую 10 или 20 мг дронедарона основания,причем это занимало 30 мин, 1 субъект на группу получал плацебо также путем перфузии,6 субъектов в 3 группах получали из композиции Л, вводимой путем перфузии в локтевую вену, дозу дронедарона гидрохлорида, соответствующую 40, 60 или 80 мг дронедарона основания, причем это занимало 30 мин, 2 субъекта на группу получали плацебо также путем перфузии. Эту композицию Л применяли после разбавления в 5%-ном растворе декстрозы. Кроме того, устанавливали объем перфузии 120 мл и скорость введения 4 мл/мин. Следовательно, концентрация дронедарона гидрохлорида увеличивалась в перфузионной жидкости в соответствии с дозой активного начала, которое вводили, изменяясь от 0,083 мг/мл для дозы 10 мг до 0,666 мг/мл для дозы 80 мг. После этих перфузий, местная переносимость оказалась лучше, чем при использовании композиции Д, так как не было отмечено никакого флебита или химически индуцированного флебита ни при одной испытываемой дозе. По сравнению с композицией Д, результаты, полученные при использовании композиции Л, особенно заслуживают внимания при дозах 40, 60 и 80 мг, так как длительность перфузий была короче (30 мин вместо 60 мин для композиции Д) и концентрация вводимой перфузионной жидкости была выше. Действительно, при дозе 80 мг концентрация дронедарона гидрохлорида в перфузируемой композиции Л составляла 0,666 мг/мл вместо 0,333 мг/мл в случае композиции Д. 9 Эти результаты подтверждают в отношении людей очень хорошую переносимость композиций, содержащих дронедарона гидрохлорид, подходящий буфер и производное циклодекстрина по сравнению с аналогичными композициями, не содержащими буфер. Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют данное изобретение. Пример 1. Инъекционная композиция дронедарона гидрохлорида Инъекционную фармацевтическую композицию, соответствующую следующему препарату: Дронедарона гидрохлорид(соответствующий 4 мг дронедарона основания) 4,26 мг Гидроксипропилциклодекстрин 50,00 мг Натрия монофосфата дигидрат 15,60 мг Маннит 8,00 мг Вода (для инъекций) количество, достаточное для 1 мл готовят, используя способ, описанный ниже. 50 мг Гидроксипропилциклодекстрина,15,6 мг натрия монофосфата дигидрата и 8 мг маннита растворяют в 75% от общего количества воды для инъекций. Полученный раствор нагревают до 55 С и затем при перемешивании магнитной мешалкой вносят 4,26 мг дронедарона гидрохлорида. Перемешивание магнитной мешалкой продолжают в течение 30 мин и затем раствор доводят до 100% конечного объема водой для инъекций. Раствор дронедарона гидрохлорида фильтруют через мембрану с пористостью 0,22 мм и проверяют чистоту раствора, рН и осмолярность. Были получены следующие результаты: Мутность: 1,1 (НЕМ) (нефелометрических единиц мутности). рН: 4,5. Осмолярность: 311 мосмоль/кг. Полученный таким образом раствор является прозрачным и изотоническим. Его можно внести в автоклав при 121 С в течение 35 мин. Он остается стабильным в течение 6 месяцев при 5, 25 и 40 С, и его можно разбавить 5%-ной глюкозой и 0,9%-ным раствором хлорида натрия. Примеры 2-4. Следуя способу, аналогичному примеру 1,были приготовлены следующие композиции: Пример 2. Дронедарона гидрохлорид(соответствующий 4 мг дронедарона основания) 4,26 мг Гидроксипропилциклодекстрин 50,00 мг Безводный монофосфат натрия 12,00 мг Маннит 8,00 мг Вода (для инъекций) Количество, достаточное для 1 мл(соответствующий 1 мг дронедарона основания) 1,065 мг Гидроксипропилциклодекстрин 50,00 мг Безводный монофосфат натрия 12,00 мг Маннит 8,00 мг Вода (для инъекций) Количество, достаточное для 1 мл(соответствующий 4 мг дронедарона основания) Смесь метилированных производных -циклодекстрина Маннит Вода (для инъекций) Пример 5. Стандартная единица дозировки для инъекционного введения дронедарона гидрохлорида. Стеклянный сосуд общим объемом 3 мл,содержащий 1 мл композиции дронедарона гидрохлорида, как она приготовлена в примере 1,стерилизуют в автоклаве при 121 С в течение 35 мин. Сосуд затем герметично запаивают в асептических условиях, так чтобы составлять стандартную единицу дозировки, содержащую 4,26 мг дронедарона гидрохлорида, эквивалентную 0,4% дронедарона основания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, отличающаяся тем, что она содержит дронедарон или одну из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного начала, физиологически приемлемый буферный раствор, способный поддерживать рН композиции от 3 до 5, физиологически приемлемое водорастворимое производное циклодекстрина. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что она содержит от 0,01 до 4% активного начала. 3. Фармацевтическая композиция по п.2,отличающаяся тем, что она содержит от 0,4 до 0,8% активного начала. 4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что буферный раствор представляет собой водный раствор,содержащий буферную систему, выбранную из следующего: уксусная кислота/ацетат щелочного металла, фумаровая кислота/фумарат щелочного металла, янтарная кислота/сукцинат щелочного металла, лимонная кислота/цитрат щелочного металла, винная кислота/тартрат щелочного металла, молочная кислота/лактат щелочного металла, малеиновая кислота/малеат щелочного металла, метансульфоновая кисло 11 та/метансульфонат щелочного металла, монофосфат щелочного металла. 5. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что буферная система представляет собой монофосфат щелочного металла. 6. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что буферный раствор монофосфата щелочного металла поддерживает рН 4,5. 7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что ионная сила буферного раствора является от 0,005 до 0,5 молярной. 8. Фармацевтическая композиция по п.7,отличающаяся тем, что ионная сила буферного раствора является от 0,01 до 0,2 молярной. 9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, отличающаяся тем, что ионная сила буферного раствора является от 0,05 до 0,15 молярной. 10. Фармацевтическая композиция по пп.19, отличающаяся тем, что буферный раствор представляет собой 0,05-0,15 молярный водный раствор монофосфата щелочного металла. 11. Фармацевтическая композиция по пп.4,5, 6 или 10, отличающаяся тем, что щелочной металл представляет собой натрий или калий. 12. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-11, отличающаяся тем, что водорастворимое производное -циклодекстрина выбрано из гидроксипропилциклодекстрина,сульфобутилэфирного производного -циклодекстрина, диметилциклодекстрина, триметилциклодекстрина и их смесей. 12 13. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что водорастворимое производное -циклодекстрина представляет собой гидроксипропилциклодекстрин. 14. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что водорастворимое производное -циклодекстрина содержится в количестве от 0,5 до 50%. 15. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-14, отличающаяся тем, что водорастворимое производное -циклодекстрина присутствует в соотношении, равном 5-20 кратному по отношению к массе дронедарона или одной из его фармацевтически приемлемых солей. 16. Фармацевтическая композиция по п.15,отличающаяся тем, что водорастворимое производное -циклодекстрина присутствует в соотношении, равном 12-13-кратному по отношению к массе дронедарона или одной из его фармацевтически приемлемых солей. 17. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-16, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит консервант или защитный агент. 18. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-17, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединение, которое дает возможность поддерживать изотоничность. 19. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-18, отличающаяся тем, что активное начало представляет собой дронедарона гидрохлорид.