Фармацевтические композиции ингибиторов белка переноса холестериловых эфиров

007013 Предшествующий уровень техники Данное изобретение относится к ингибиторам белка переноса холестериловых эфиров (cholesterylester transfer protein, CETP), фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению таких ингибиторов для повышения уровней некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности (ЛВП)-холестерин, и для снижения уровней некоторых других липидов в плазме,таких как липопротеин низкой плотности (ЛНП)-холестерин и триглицериды, и, таким образом, для лечения болезней, к которым причастны низкие уровни ЛВП-холестерина и/или высокие уровни ЛНПхолестерина и триглицеридов, например атеросклероза и сердечно-сосудистых болезней, у некоторых млекопитающих (т.е. тех, которые имеют СЕТР в своей плазме), включая человека. СЕТР-ингибиторы, особенно такие, которые обладают высокой активностью связывания, обычно являются гидрофобными, имеют чрезвычайно низкую растворимость в воде и низкую пероральную биодоступность при традиционном дозировании. Доказано, что такие соединения обычно трудно готовить в виде препаратов для перорального введения с достижением высокой биодоступности. Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарных артерий (БКА) являются главной причиной смерти в промышленном мире. Несмотря на попытки изменить вторичные факторы риска (курение, ожирение, недостаток физических упражнений) и лечение дислипидемии изменением диеты и лекарственной терапией ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее распространенной причиной смерти в США, где на долю сердечно-сосудистого заболевания приходится 44% всех смертельных случаев, при этом 53% из них связаны с атеросклеротической ишемической болезнью сердца. Показано, что риск развития этого состояния сильно коррелирует с уровнями некоторых липидов в плазме. Несмотря на то, что повышенный ЛНП-холестерин может быть наиболее признанной формой дислипидемии, он отнюдь не является единственным значительным ассоциированным с липидом фактором, вносящим вклад в ИБС. Также известным фактором риска ИБС является низкий ЛВП-холестерин(Gordon, D.J., et al.,:"High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989),79: 8-15). Высокие уровни ЛНП-холестерина и триглицеридов положительно коррелируют с риском развития сердечно-сосудистых болезней, в то время как высокие уровни ЛВП-холестерина имеют отрицательную корреляцию с таким риском. Таким образом, дислипидемия не является единым профилем риска для ИБС, но может состоять из одной или более липидных аберраций. Среди многих факторов, контролирующих уровни в плазме этих связанных с болезнью элементов,активность белка переноса холестериловых эфиров (СЕТР) оказывает влияние на все три. Роль этого гликопротеина плазмы (70000 Да), обнаруженного в большом количестве видов животных, включая человека, заключается в переносе холестерилового эфира и триглицерида между липопротеиновыми частицами, включая липопротеины высокой плотности (ЛВП), липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикроны. Общим результатом активности СЕТР является понижение ЛВП-холестерина и увеличение ЛНП-холестерина. Считают, что такое влияние на профиль липопротеинов является проатерогенным, особенно у субъектов, чей липидный профиль представляет повышенный риск ИБС. Не существует полностью удовлетворительного лечения для повышения ЛВП. Ниацин может значительно увеличить ЛВП, но он имеет существенные проблемы с переносимостью, которые ухудшают соблюдение его применения. Фибраты и ингибиторы гидроксиметилглютарил (HMG)-коэнзим А (КоА)редуктазы повышают ЛВП-холестерин только ограниченно (10-12%). В результате, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в хорошо переносимом агенте, который может значительно повысить уровни ЛВП в плазме, тем самым полностью обращая вспять или замедляя прогрессирование атеросклероза. Были разработаны ингибиторы СЕТР, которые ингибируют активность СЕТР, и таким образом, если они присутствуют в крови, то должны привести к более высоким уровням ЛВП-холестерина и более низким уровням ЛНП-холестерина. Для того чтобы быть эффективными ингибиторы СЕТР должны всасываться в кровь. Пероральный прием ингибиторов СЕТР является предпочтительным, так как такие ингибиторы СЕТР чтобы быть эффективными должны приниматься регулярно, например ежедневно. Следовательно, предпочтительно, чтобы пациенты могли принимать ингибиторы СЕТР перорально, а не путем инъекций. Однако доказано, что трудно приготавливать ингибиторы СЕТР в виде препаратов для перорального введения так, чтобы достигались терапевтические уровни в крови. Ингибиторы СЕТР обычно обладают рядом характеристик, которые делают их плохо биодоступными при пероральном дозировании традиционным способом. Ингибиторы СЕТР имеют свойство быть достаточно гидрофобными и крайне нерастворимыми в воде, с растворимостью в водном растворе обычно менее чем приблизительно 10 мкг/мл и типично - менее чем приблизительно 1 мкг/мл. Часто растворимость ингибиторов СЕТР в воде составляет менее 0,1 мкг/мл. Для некоторых ингибиторов СЕТР растворимость в действительности является такой низкой, что фактически ее трудно измерить. Следовательно, при пероральном приеме ингибиторов СЕТР концентрации ингибитора СЕТР в водной среде желудочно-кишечного тракта имеют тенденцию быть чрезвычайно низкими, давая плохое всасывание из ЖК-тракта в кровь. Гидрофобность ингибиторов-1 007013 СЕТР не только приводит к низкой равновесной растворимости в воде, но также делает лекарства плохо смачиваемыми и медленно растворяющимися, дополнительно уменьшая их тенденцию растворяться и всасываться из желудочно-кишечного тракта. Эта комбинация характеристик приводит к тому, что биодоступность перорально принимаемых традиционных кристаллических или аморфных форм ингибиторов СЕТР обычно является довольно низкой, их абсолютная биодоступность часто составляют менее 1%. Для улучшения концентрации ингибиторов СЕТР в воде предпринимались многочисленные попытки, но в основном они имели ограниченный успех. Вначале, в большинстве способов, предназначенных для увеличения концентрации в воде и биодоступности лекарств с низкой растворимостью, предлагались только небольшие улучшения. Такие улучшения обычно приводят к увеличениям концентрации в воде порядка от одного до семи раз. Кроме того, такое увеличение может быть временным, и концентрация лекарства возвращается к равновесной концентрации в течение от 10 до 40 мин. Такие небольшие временные увеличения концентрации приводили к даже более низким уровням увеличения биодоступности при исследовании in vivo посредством перорального введения. Так, когда с помощью перорального введения исследуют in vivo традиционные лекарственные формы лекарств с низкой растворимостью, то увеличения биодоступности обычно являются примерно 2-4-кратными или менее. Для ингибиторов СЕТР, имеющих низкие абсолютные биодоступности, такие незначительные улучшения являются недостаточными для обеспечения удобного перорального приема ингибиторов СЕТР; т.е. лекарственных форм, имеющих удобные размер и частоту дозирования. Кроме того, доказано, что некоторые стандартные способы улучшения концентрации фармацевтических препаратов в водном растворе являются неадекватными, когда их применяют к ингибиторам СЕТР. Например, даже предварительное растворение ингибитора СЕТР в смешивающемся с водой растворителе, таком как полиэтиленгликоль, с последующей доставкой в виде раствора в водную среду применения не имел успеха в плане увеличения концентрации ингибитора СЕТР в воде до приемлемого уровня. Сикорски (Sikorski, et al., WO 99/14204) и Ли (Lee, et al., WO 99/41237) описывают ингибиторы СЕТР, приготовленные в виде препаратов для перорального введения с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы в лекарственной форме с контролируемым высвобождением, определяемой как"дисперсия". Очевидно, что Сикорски, также как и Ли применяют термин "дисперсия" для обозначения матрицы с контролируемым высвобождением, где частицы лекарства распределены в полимерной матрице, которая медленно разрушается, а не для обозначения твердой аморфной дисперсии такого типа как в настоящем изобретении. Такие матричные композиции с контролируемым высвобождением скорее замедляют чем увеличивают растворение и всасывание ингибитора СЕТР. Так или иначе, Сикорски и Ли оба утверждают, что ингибиторы СЕТР можно принимать перорально с помощью простого растворения ингибитора СЕТР в воде и не обсуждают как-либо трудности растворения ингибиторов СЕТР в воде. Ни у Сикорски, ни у Ли нет признания необходимости улучшения водной концентрации или биодоступности ингибиторов СЕТР. Куратоло (Curatolo et al., ЕР 0901786 А 2) описывает твердые фармацевтические дисперсии с увеличенной биодоступностью, применяя дисперсии труднорастворимого лекарства и ацетатосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полученные распылительной сушкой. Однако Куратоло не описывает применения ингибиторов СЕТР или не рассматривает проблемы, связанные с приготовлением препаратов ингибиторов СЕТР для перорального введения. Накамиши (Nakamichi et al., патент США 5456923) описывает способ производства твердых дисперсий труднорастворимых лекарств и множества полимерных материалов, таких как ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. Однако Накамиши не описывает дисперсии, содержащие ингибиторы СЕТР, и еще меньше рассматривает проблемы, связанные с приготовлением препаратов гидрофобных лекарств. Соответственно, до сих пор существует необходимость разработки композиций ингибиторов СЕТР,которые можно принимать перорально, которые увеличивают водную концентрацию таких лекарств,которые увеличивают биодоступность таких лекарств по сравнению с композициями лекарств, взятых отдельно, и которые не оказывают неблагоприятного эффекта на способность лекарста оказывать терапевтическое действие. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение преодолевает недостатки предшествующего уровня техники, предлагая, в первом аспекте, фармацевтическую композицию, включающую в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию. Во втором аспекте изобретения фармацевтическая композиция включает в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, причем ингибитор СЕТР имеет растворимость в водном растворе менее 10 мкг/мл при любом значении рН от 1 до 8 в отсутствие указанного полимера, увеличивающего концентрацию. В третьем аспекте изобретения фармацевтическая композиция включает в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, причем композиция обеспечивает максимальную концентрацию ингибитора СЕТР в среде применения, которая по меньшей мере-2 007013 приблизительно 10-кратна максимальной концентрации, обеспечиваемой контрольной композицией,включающей в себя эквивалентное количество ингибитора СЕТР и не содержащей указанный полимер."Среда применения", как этот термин используется здесь, может быть или in vivo средой желудочнокишечного тракта млекопитающего, в особенности человека, или in vitro средой исследуемого раствора,такой как забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) или модельный раствор двенадцатиперстной кишки в голодном состоянии (Model Fasted Duodenal Solution, MFDS). В четвертом аспекте изобретения фармацевтическая композиция включает в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, причем композиция обеспечивает относительную пероральную биодоступность, равную, по меньшей мере, 4 относительно контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество ингибитора СЕТР и не содержаей указанный полимер. В пятом аспекте изобретения предлагается способ лечения атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых расстройств, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего (в том числе человека или мужского, или женского пола), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят композицию по настоящему изобретению, включающую в себя ингибитор СЕТР и полимер, увеличивающий концентрацию. Композицию можно принимать в разнообразных лекарственных формах, включая как лекарственные формы с немедленным высвобождением, так и лекарственные формы с контролируемым высвобождением, при этом последние включают формы как задержанного, так и продолжительного высвобождения. Композиции могут включать в себя смеси полимеров и могут дополнительно включать в себя другие полимеры, которые улучшают концентрацию ингибитора СЕТР в воде. Каждый из различных аспектов настоящего изобретения обеспечивает одно или более из следующих преимуществ. Композиции по настоящему изобретению повышают концентрацию ингибиторов СЕТР в воде по сравнению с композициями, в которых отсутствует полимер, увеличивающий концентрацию, обеспечивая концентрацию ингибиторов СЕТР в воде по меньшей мере примерно 10-кратную по сравнению с контрольными композициями, в которых отсутствует полимер, увеличивающий концентрацию. Такие увеличения растворимости являются неожиданно большими по сравнению с теми, что типично наблюдаются для дисперсий других типов лекарств. Соответственно, композиции по настоящему изобретению, включающие в себя ингибитор СЕТР и полимер, увеличивающий концентрацию, позволяют уменьшать дозу ингибитора СЕТР, требуемую для достижения адекватной эффективности. Фактически, композиции по настоящему изобретению часто проявляют неожиданно большие увеличения для некоторых ингибиторов СЕТР, примерно 50-500-кратное и в некоторых случаях до 80000 кратного улучшения концентрации относительно того, что дается контрольной кристаллической композицией. Такие большие увеличения для некоторых ингибиторов СЕТР необходимы для удобного перорального введения. Таким образом, указанные композиции делают гидрофобные, по существу нерастворимые ингибиторы СЕТР терапевтически эффективными в удобной для перорального введения дозе(масса лекарства). Упомянутые выше и другие аспекты задачи, признаки и преимущества изобретения можно легче понять при рассмотрении последующего подробного описания изобретения. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению предлагаются композиции ингибиторов СЕТР и по меньшей мере одного полимера, увеличивающего концентрацию. Ингибиторы СЕТР, как было рассмотрено выше в разделе Предшествующий уровень техники, обычно обладают 1) чрезвычайно низкими растворимостями в водном растворе (т.е. менее чем приблизительно 10 мкг/мл) при физиологически значимом рН(например, любом значении рН от 1 до 8), измеренными при приблизительно 22 С; 2) относительно гидрофобной природой; и 3) относительно низкой биодоступностью при пероральном приеме в кристаллическом состоянии. Следовательно, ингибиторы СЕТР требуют некоторых модификаций или приготовления в составе препарата для увеличения их растворимости и, в связи с этим, достижения хорошей биодоступности. Композиции по настоящему изобретению неожиданно обеспечивают необычно большие увеличения водной концентрации в среде применения и необычно большие увеличения биодоступности по сравнению с другими традиционными композициями, применяемыми для приготовления препаратов плохорастворимых, гидрофобных лекарств. Авторы изобретения обнаружили, что вопреки привычным знаниям указанные композиции обеспечивают наибольшие увеличения для тех лекарств, которые считали являются наиболее трудными в приготовлении препаратов для пероральной доставки. Конкретно, авторы изобретения обнаружили, что приготовление ингибиторов СЕТР в виде композиций, включающих в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, и предпочтительно в виде гомогенной дисперсии, увеличивает водную концентрацию ингибиторов СЕТР,также как и относительную биодоступность. Композиции, ингибиторы СЕТР, подходящие полимеры и возможные эксципиенты обсуждаются более подробно ниже.-3 007013 Композиции ингибиторов СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию Настоящее изобретение оказывается полезным по отношению к любому ингибитору СЕТР с низкой растворимостью или любому ингибитору СЕТР, которому были бы выгодны улучшенная биодоступность или более быстрое всасывание. Композиции по настоящему изобретению включают в себя дисперсии ингибитора СЕТР и по меньшей мере одного полимера, увеличивающего концентрацию. Ингибитор СЕТР в своем чистом состоянии может быть кристаллическим или аморфным. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере большая часть ингибитора СЕТР в композиции была аморфной. Под термином "аморфный" подразумевают только то, что ингибитор СЕТР находится в некристаллическом состоянии. Термин"большая часть" ингибитора СЕТР, применяемый здесь, означает, что, по меньшей мере, 60% ингибитора СЕТР в композиции находится в аморфной, а не в кристаллической форме. Предпочтительно, чтобы ингибитор СЕТР в дисперсии был по существу аморфным. Термин "по существу аморфный", применяемый здесь, означает, что количество ингибитора СЕТР в кристаллической форме не превышает приблизительно 25%. Более предпочтительно, чтобы ингибитор СЕТР в дисперсии был "почти полностью аморфным", что означает, что количество ингибитора СЕТР в кристаллической форме не превышает приблизительно 10%. Количества кристаллического ингибитора СЕТР могут быть измерены дифракцией рентгеновских лучей на порошке, анализом с использованием растрового электронного микроскопа (РЭМ),дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) или любыми другими стандартными количественными методами измерения. Композиция может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% ингибитора СЕТР,в зависимости от дозы ингибитора СЕТР и эффективности полимера, увеличивающего концентрацию. Увеличение водных концентраций ингибитора СЕТР и относительной биодоступности обычно наилучшее при низких уровнях ингибитора СЕТР, типично менее чем приблизительно 25-40 мас.%. Однако вследствие ограничения размера лекарственной формы на практике, часто предпочтительны более высокие уровни ингибитора СЕТР и во многих случаях показывают хороший результат. Аморфный ингибитор СЕТР может находиться в твердой аморфной дисперсии в виде чистой фазы,в виде твердого раствора ингибитора СЕТР, гомогенно распределенного по всему полимеру, или в виде любой комбинации этих состояний или состояний, которые занимают промежуточное положение между ними. Предпочтительно дисперсия является по существу гомогенной, так что аморфный ингибитор СЕТР диспергирован настолько гомогенно, насколько это возможно, по всему полимеру. Термин "по существу гомогенная", применяемый здесь, означает, что фракция ингибитора СЕТР, которая присутствует в относительно чистых аморфных областях в пределах твердой дисперсии, относительно мала, примерно менее чем 20%, и, предпочтительно, менее 10% от общего количества ингибитора СЕТР. Несмотря на то, что дисперсия может иметь несколько областей, богатых ингибитором СЕТР,предпочтительно, чтобы сама дисперсия имела единственную температуру стеклования (Тg), что показывает, что дисперсия является по существу гомогенной. Это противоположно простой физической смеси частиц чистого аморфного ингибитора СЕТР и частиц чистого аморфного полимера, которая обычно демонстрирует две различные Тg, одна из которых - ингибитора СЕТР, а другая - полимера. Тg, как используется здесь, является характеристической температурой, при которой стекловидное вещество при постепенном нагревании претерпевает относительно быстрое (например, от 10 до 100 с) физическое изменение от стеклообразного состояния до состояния резины. Тg аморфного материала, такого как полимер, лекарство или дисперсия, может быть измерена с помощью нескольких приборов, в том числе с помощью динамического механического анализатора (ДМА), дилатометра, диэлектрического анализатора и дифференциального сканирующего калориметра (ДСК). Точные величины, измеренные каждым прибором, могут немного варьировать, но обычно совпадают в пределах 10-30 С друг друга. Независимо от применяемого прибора, если аморфная дисперсия обнаруживает единственную Тg, то это показывает, что эта дисперсия является по существу гомогенной. Дисперсии по настоящему изобретению, которые являются по существу гомогенными, более физически стабильны и обладают улучшенными свойствами увеличения концентрации, и, в свою очередь, улучшенной биодоступностью по сравнению с негомогенными дисперсиями. Композиции, включающие в себя ингибитор СЕТР и полимер, увеличивающий концентрацию,обеспечивают повышенную концентрацию растворенного ингибитора СЕТР в исследованиях растворимости in vitro. Было определено, что увеличенная концентрация лекарства в исследованиях растворимости in vitro в модельном растворе двенадцатиперстной кишки в голодном состоянии (MFDS) или забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) является хорошим показателем работы и биодоступности in vivo. Соответствующий раствор PBS представляет собой водный раствор, включающий в себя 20 мМ фосфата натрия (Na2HPO4), 47 мМ фосфата калия (КН 2 РО 4), 87 мМ NaCl и 0,2 мМ KCl, со значением рН 6,5, подведенным NaOH. Соответствующий MFDS представляет собой такой же раствор PBS,где дополнительно присутствуют 7,3 мМ натриевой соли таурохолевой кислоты и 1,4 мМ 1-пальмитоил 2-олеил-sn-глицеро-3-фосфохолина. В частности, композицию по настоящему изобретению можно проверить на растворение путем добавления ее к раствору MFDS или PBS и перемешивания для ускорения растворения. Обычно, количество композиции, добавляемое к раствору в таком испытании, является количеством, которое, в случае растворения всего лекарства в композиции, приводило бы к концентрации-4 007013 ингибитора СЕТР по меньшей мере 10-кратной и предпочтительно по меньшей мере 100-кратной относительно равновесной растворимости ингибитора СЕТР одного в исследуемом растворе. Чтобы продемонстрировать еще более высокие уровни концентрации растворенного ингибитора СЕТР, требуется добавление еще больших количеств композиции. В одном аспекте, композиции по настоящему изобретению обеспечивают Максимальную Концентрацию Лекарства (МКЛ), которая по меньшей мере приблизительно 10-кратна равновесной концентрации контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество ингибитора СЕТР, но не содержащей полимер. Другими словами, если равновесная концентрация, обеспечиваемая контрольной композицией, составляет 1 мкг/мл, то композиция по настоящему изобретению обеспечивает МКЛ по меньшей мере приблизительно 10 мкг/мл. Композиция сравнения традиционно представляет собой один лишь недиспергированный ингибитор СЕТР (например обычно - один лишь кристаллический ингибитор СЕТР в своей наиболее термодинамически стабильной кристаллической форме или, в случаях когда кристаллическая форма ингибитора СЕТР является неизвестной, контроль может представлять собой один лишь аморфный ингибитор СЕТР) или ингибитор СЕТР плюс масса инертного разбавителя, эквивалентная массе полимера в исследуемой композиции. Предпочтительно, МКЛ ингибитора СЕТР, достигаемая композициями по настоящему изобретению, является по меньшей мере приблизительно 50-кратной, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 200-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 500-кратной равновесной концентрации контрольной композиции. Согласно настоящему изобретению неожиданно могут быть достигнуты чрезвычайно большие увеличения концентрации в воде. В некоторых случаях МКЛ ингибитора СЕТР, обеспечиваемые композициями по настоящему изобретению, являются от 200-кратных до более чем 1000-кратными равновесной концентрации контрольной композиции. Такие большие увеличения требуются для того, чтобы вследствие крайне низких растворимостей в воде некоторых ингибиторов СЕТР они были достаточно биодоступны при пероральном приеме. Альтернативно, композиции по настоящему изобретению обеспечивают в водной среде применения площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации от времени в течение любого периода, составляющего по меньшей мере 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере 5-кратной этому параметру контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество недиспергированного ингибитора СЕТР. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению обеспечивают в водной среде применения AUC зависимости концентрации от времени в течение любого периода, составляющего по меньшей мере 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере приблизительно 25-кратной, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 250-кратной этому же параметру контрольной композиции, как она описано выше. Такие большие увеличения значений AUC зависимости водной концентрации от времени являются неожиданными, с учетом чрезвычайно низкой растворимости в воде и гидрофобности большинства ингибиторов СЕТР. Типичный тест in vitro для оценки увеличенной концентрации лекарства в водном растворе можно проводить путем: (1) добавления при перемешивании достаточного количества контрольной композиции, обычно одного лишь ингибитора СЕТР, в среду тестирования in vitro, обычно раствор MFDS илиPBS, с достижением равновесной концентрации ингибитора СЕТР; (2) добавления при перемешивании достаточного количества исследуемой композиции (например, ингибитор СЕТР и полимер) в эквивалентную среду тестирования так, что если бы весь ингибитор СЕТР растворился, то теоретическая концентрация ингибитора СЕТР превышала бы указанную равновесную концентрацию ингибитора СЕТР по меньшей мере в 10 раз, и предпочтительно по меньшей мере в 100 раз; и (3) сравнения измеренной МКЛ и/или AUC зависимости концентрации в воде от времени исследуемой композиции в среде тестирования с AUC зависимости равновесной концентрацией и/или концентрации в воде от времени контрольной композиции. При проведении такого теста на растворение количество исследуемой композиции или используемой контрольной композиции является таким количеством, что если бы весь ингибитор СЕТР был растворен, то концентрация ингибитора СЕТР была бы по меньшей мере 10-кратной и предпочтительно по меньшей мере 100-кратной равновесной концентрации. В действительности, для того чтобы определить достигнутую МКЛ некоторых чрезвычайно нерастворимых ингибиторов СЕТР, может быть необходимо использовать такое количество исследуемой композиции, что, если бы весь ингибитор СЕТР был растворен, то концентрация ингибитора СЕТР была бы 10000-кратной или еще больше относительно равновесной концентрации ингибитора СЕТР. Концентрацию растворенного ингибитора СЕТР типично измеряют как функцию от времени путем отбора образца среды тестирования и построения графика зависимости концентрации ингибитора СЕТР в среде тестирования от времени, так что можно установить МКЛ. МКЛ принимают равной максимальной величине растворенного ингибитора СЕТР, измеренной за время тестирования. AUC зависимости водной концентрации ингибитора СЕТР от времени рассчитывают интегрированием кривой зависимости-5 007013 концентрации от времени за любой 90-минутный период времени между временем введения композиции в водную среду применения (время равно 0) и 270 мин после введения в среду применения (время равно 270 мин). Обычно когда композиция быстро достигает своей МКЛ, менее чем приблизительно за 30 мин,то время для расчета AUC составляет интервал от времени, равного 0, до времени, равного 90 мин. Тем не менее, если AUC композиции за любой 90-минутный период времени, описанный выше, удовлетворяет указанному критерию этого изобретения, то такая композиция является частью данного изобретения. Для того чтобы избежать крупных частиц ингибитора СЕТР, которые могли бы привести к ошибочному определению, исследуемый раствор или фильтруют, или центрифугируют. Под "растворенным ингибитором СЕТР" обычно понимают материал, который проходит 0,45 мкм шприцевой фильтр, или, альтернативно, материал, который после центрифугирования остается в надосадочной жидкости. Фильтрование можно проводить с использованием 13 мм 0,45 мкм шприцевого фильтра из поливинилидиндифторида приобретенного у Scientific Resources под товарным знаком TITAN. Центрифугирование обычно проводят в полипропиленовой микроцентрифужной пробирке при 13000G в течение 60 с. Можно применять другие подобные методы фильтрования и центрифугирования и получать подходящие результаты. Например, использование других типов микрофильтров может привести к величинам, которые немного выше или ниже (10-40%), чем полученные с использованием фильтра, охарактеризованного выше, но тем не менее позволит установить предпочтительные дисперсии. Понимается, что определение"растворенный ингибитор СЕТР" охватывает не только мономерные сольватированные молекулы ингибитора СЕТР, но также и широкий ряд частиц, таких как ансамбли полимер/ингибитор СЕТР, обладающих субмикронными размерами, таких как агрегаты ингибитора СЕТР, агрегаты смесей полимера и ингибитора СЕТР, мицеллы, полимерные мицеллы, коллоидные частицы или нанокристаллы, комплексы полимер/ингибитор СЕТР и другие, как, например, ингибитор СЕТР-содержащие частицы, которые присутствуют в фильтрате или надосадочной жидкости в описанном исследовании растворения. Альтернативно, композиции по настоящему изобретению при пероральном приеме человеком или другим животным обеспечивают AUC концентрации ингибитора СЕТР в крови, которая является по меньшей мере приблизительно 4-кратной той, что наблюдается при приеме контрольной композиции,включающей в себя эквивалентное количество недиспергированного лекарства. Обращается внимание,что про такие композиции также можно сказать, что они имеют относительную биодоступость, равную приблизительно 4. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению при пероральном приеме человеком или другим животным обеспечивают AUC концентрации ингибитора СЕТР в крови, которая является по меньшей мере приблизительно 6-кратной, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 10-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 20-кратной той, что наблюдается при приеме контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество недиспергированного лекарства. Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно оценивать или в in vitro, или в in vivo, или и в тех, и в других исследованиях. Относительную биодоступность ингибиторов СЕТР в дисперсиях по настоящему изобретению можно исследовать in vivo у животных или людей с использованием традиционных способов выполнения такого определения. Такое in vivo исследование как перекрестное исследование можно применять для того, чтобы определить обеспечивает ли композиция ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, повышенную относительную биодоступность по сравнению с контрольной композицией,включающей в себя ингибитор СЕТР, но не содержащей полимер, как описано выше. В перекрестном исследовании in vivo "исследуемую композицию" ингибитора СЕТР и полимера дают принимать половине группы подопытных субъектов, и после соответствующего периода промывания (например, одной недели) тем же самым подопытным субъектам дают принимать "контрольную композицию", которая включает в себя количество ингибитора СЕТР, эквивалентное количеству в "исследуемой композиции",(но не содержит полимер). Другой половине группы сначала дают принимать контрольную композицию,а затем исследуемую композицию. Относительную биодоступность измеряют как площадь под кривой(area under curve, AUC) зависимости концентрации в крови (сыворотке или плазме) от времени, определенную для исследуемой группы, поделенную на AUC в крови, обеспечиваемую контрольной композицией. Предпочтительно, это соотношение исследуемая/контрольная определяют для каждого субъекта, а затем устанавливают среднее значение соотношения для всех субъектов в этом исследовании. Определения AUC in vivo можно выполнять путем построения графика зависимости концентрации препарата в сыворотке или плазме (вдоль оси ординат, у) от времени (вдоль оси абсцисс, х). Таким образом, как отмечено выше, одно из воплощений настоящего изобретения представляет собой такое, где относительная биодоступность исследуемой композиции равна по меньшей мере приблизительно 4 относительно контрольной композиции, включающей в себя ингибитор СЕТР, но не содержащей полимер, как описано выше (т.е. AUC in vivo, обеспечиваемая исследуемой композицией, является по меньшей мере приблизительно 4-кратной AUC in vivo, обеспечиваемой контрольной композицией). Предпочтительное воплощение изобретения представляет собой такое, где относительная биодоступность исследуемой композиции равна по меньшей мере приблизительно 6, и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 10 относительно контрольной композиции, включающей в себя ингибитор СЕТР, но не содержащей полимер, как описано выше. Определение AUC является хорошо извест-6 007013 ной методикой и описано, например, в Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986). Композиции по настоящему изобретению являются особенно полезными, когда "абсолютная биодоступность" ингибитора СЕТР меньше чем приблизительно 5%, и, предпочтительно, меньше чем приблизительно 1%. Под "абсолютной биодоступностью" понимают отношение площади под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме крови или сыворотке от времени для перорального приема исследуемой композиции к такой площади, полученной при внутривенном приеме раствора ингибитора СЕТР (или аморфной формы ингибитора СЕТР с наименьшей энергией, когда кристаллическая форма неизвестна). При определении абсолютной биодоступности ингибиторов СЕТР необходимо работать осторожно, так как их низкая растворимость может привести к осаждению кристаллической формы при внутривенном приеме, приводя в результате к неточному расчету абсолютной биодоступности. Для ингибиторов СЕТР с такими абсолютными биодоступностями менее чем приблизительно 5% композиции по настоящему изобретению предпочтительно обеспечивают относительную биодоступность, которая по меньшей мере является приблизительно 6-кратной относительно контрольной композиции, включающей в себя ингибитор СЕТР, но в которой отсутствует полимер, как описано выше. Более предпочтительно,когда абсолютная биодоступность ингибитора СЕТР составляет менее чем приблизительно 1%, что композиции по настоящему изобретению обеспечивают относительную биодоступность, которая по меньшей мере является приблизительно 10-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 20-кратной контрольной композиции, как описано выше. Ингибиторы белка переноса холестериловых эфиров Изобретение полезно для ингибиторов СЕТР, которые обладают достаточно низкой растворимостью в воде, низкой биодоступностью или низкой скоростью всасывания, так что желательно увеличение их концентрации в водной среде применения. Следовательно, в любое время, когда окажется, что желательно увеличить водную концентрацию ингибитора СЕТР в среде применения, данное изобретение окажется полезным. Ингибитор СЕТР является "по существу нерастворимым в воде", что означает, что ингибитор СЕТР имеет минимальную растворимость в воде менее чем приблизительно 0,01 мг/мл (или 10 мкг/мл) при любом физиологически значимом рН (например, рН 1-8) и при приблизительно 22 С.(Если не оговорено особо, то растворимость в воде, на которую ссылаются здесь и в формуле изобретения, определена при приблизительно 22 С.) Композиции по настоящему изобретению оказываются очень полезными при уменьшении растворимости ингибиторов СЕТР, и, таким образом, они являются предпочтительными для ингибиторов СЕТР с растворимостя ми менее чем приблизительно 2 мкг/мл и еще более предпочтительными для ингибиторов СЕТР с растворимостями, менее чем приблизительно 0,5 мкг/мл. Многие ингибиторы СЕТР обладают еще более низкими растворимостями (некоторые - даже менее чем 0,1 мкг/мл) и требуют очень сильного увеличения концентрации для того, чтобы быть достаточно биодоступными при пероральном приеме, чтобы эффективные концентрации в плазме были доступны при удобных дозах. В целом, можно сказать, что ингибитор СЕТР обладает соотношением доза - растворимость в воде большим, чем приблизительно 100 мл, где растворимость (мг/мл) является минимальным значением, наблюдаемым в любом физиологически релевантном водном растворе (например, в растворах со значениями рН от 1 до 8), в том числе в буферных растворах согласно USP, имитирующих желудочную и кишечную жидкости, а доза выражена в мг. Композиции по настоящему изобретению, как упомянуто выше,оказываются более полезными при уменьшении растворимости ингибитора СЕТР и увеличении дозы. Таким образом, композиции являются предпочтительными при увеличении соотношения доза - растворимость, и, таким образом, являются предпочтительными для соотношений доза - растворимость более 1000 мл, и более предпочтительными для соотношений доза - растворимость более чем приблизительно 5000 мл. Пероральная доставка ингибиторов СЕТР является особенно трудной, так как их растворимость в воде обычно чрезвычайно низка, обычно меньше чем 2 мкг/мл, часто меньше, чем 0,1 мкг/мл. Такие низкие растворимости являются прямым следствием особенных структурных характеристик частиц, которые связываются с СЕТР и, таким образом, действуют в качестве ингибиторов СЕТР. Эта низкая растворимость главным образом обусловлена гидрофобной природой ингибиторов СЕТР. Clog P (the calculatedlogarithm of octanol/water partition coefficient), определяемый как рассчитанный логарифм коэффициента распределения между октанолом и водой, равного отношению растворимости соединения в октаноле к его растворимости в воде, является широко принятым показателем гидрофобности. Обычно, величиныClog P для ингибиторов СЕТР больше 4 и часто больше чем 5-7. Таким образом, гидрофобная и нерастворимая природа ингибиторов СЕТР как класса делает затруднительной пероральную доставку. Достижение терапевтических уровней лекарства в крови при пероральном приеме удобных на практике количеств лекарства обычно требует большого увеличения концентраций лекарства в желудочно-кишечной жидкости и, в результате, большого увеличения биодоступности. Обычно необходимо, чтобы такие увеличения концентрации лекарства в желудочно-кишечной жидкости были по меньшей мере приблизительно 10-кратными и часто по меньшей мере 50-кратными или даже по меньшей мере приблизительно-7 007013 200-кратными для достижения требуемых уровней в крови. Неожиданно оказалось, что дисперсии по настоящему изобретению имеют такие большие увеличения концентрации и биодоступности лекарства. Вопреки традиционным знаниям, относительная степень увеличения концентрации в воде и биодоступности для ингибиторов СЕТР обычно улучшается с уменьшением растворимости и увеличением гидрофобности. Фактически, авторы изобретения узнали подкласс этих ингибиторов СЕТР, который является по существу нерастворимым в воде высокогидрофобным и характеризуется совокупностью физических свойств. Этот подкласс проявляет очень сильные увеличения водной концентрации и биодоступности при приготовлении в виде препарата с использованием композиций по настоящему изобретению. Первой особенностью этого подкласса по существу нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является чрезвычайно низкая растворимость в воде. Под "чрезвычайно низкой растворимостью в воде" подразумевают, что минимальная растворимость в воде при физиологически значимом рН (рН от 1 до 8) составляет менее чем приблизительно 10 мкг/мл и предпочтительно менее чем приблизительно 1 мкг/мл. Второй особенностью является очень высокое отношение доза - растворимость. Чрезвычайно низкая растворимость часто приводит к слабому или медленному всасыванию лекарства из жидкости желудочно-кишечного тракта, когда лекарство принимают перорально традиционным образом. Для лекарств с чрезвычайно низкой растворимостью слабое всасывание обычно постепенно становится более трудным с увеличением дозы (массы лекарства, введенного перорально). Таким образом, второй особенностью этого подкласса по существу нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является очень высокое отношение (в мл) дозы (в мг) к растворимости (в мг/мл). Под "очень высоким отношением доза - растворимость" подразумевают, что отношение доза - растворимость имеет значение по меньшей мере 1000 мл,и предпочтительно по меньшей мере 5000 мл, и более предпочтительно по меньшей мере 10000 мл. Третьей особенностью этого подкласса по существу нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является то, что они чрезвычайно гидрофобны. Под "чрезвычайной гидрофобностью" подразумевают, что значение Clog P для лекарства составляет по меньшей мере 4, предпочтительно по меньшей мере 5 и более предпочтительно по меньшей мере 5,5. Четвертой особенностью этого подкласса по существу нерастворимых ингибиторов СЕТР является то, что они имеют низкую температуру плавления. Обычно лекарства этого подкласса будут иметь температуру плавления приблизительно 150 С или ниже, и предпочтительно приблизительно 140 С или ниже. В первую очередь, как результат некоторых или всех из этих четырех особенностей, ингибиторы СЕТР этого подкласса типично имеют очень низкие абсолютные биодоступности. Конкретно, абсолютная биодоступность лекарств этго подкласса при пероральном приеме в их недиспергированном состоянии составляет менее чем приблизительно 10%, и более часто даже менее чем приблизительно 5%. Для этого подкласса ингибиторов СЕТР, ингибитор СЕТР, когда он диспергирован в дисперсии,должен быть, по меньшей мере по существу аморфным, и более предпочтительно - почти полностью аморфным. Кроме того, дисперсия должна быть по существу гомогенной. Как рассматривается ниже,такие дисперсии можно приготавливать из раствора и, предпочтительно, распылительной сушкой. При приготовлении этим способом этот класс существенно нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР часто проявляет очень сильное увеличение водной концентрации в среде применения и биодоступности при пероральном приеме. Несмотря на то, что степень увеличения будет зависеть от конкретного полимера, увеличивающего концентрацию, при применении предпочтительных полимеров, увеличивающих концентрацию (рассмотрено ниже), такие композиции могут обеспечивать МКЛ в водной среде применения, которая по меньшей мере приблизительно 50-кратна, и предпочтительно по меньшей мере приблизительно 200-кратна равновесной концентрации контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество по существу нерастворимого, гидрофобного ингибитора СЕТР, но не содержащей полимер, увеличивающий концентрацию. Таким же образом, композиции также показывают AUC в водной среде применения в течение любого периода, составляющего по меньшей мере 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере приблизительно 25-кратной, и предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100-кратной AUC контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество лекарства, но в которой отсутствует полимер, увеличивающий концентрацию. Возвращаясь теперь к химическим структурам конкретных ингибиторов СЕТР, один класс ингибиторов СЕТР, который оказывается выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из оксизамещенных 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу I Формула I и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RI-1 представляет собой водород, YI, WI-XI, WI-YI; где WI представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; ХI представляет собой -O-YI, -S-YI, -N(H)-YI или -N-(YI)2; где YI в каждом случае независимо представляет собой ZI или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ZI; где ZI представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ZI возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С 2-С 6) алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6) алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (C1-C6) алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моноN- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;RI-3 представляет собой водород или QI; где QI представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо,и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VI; где VI представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VI возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (С 2-С 6)алкенилом, гидрокси, углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо; или указанный RV-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо RV-2 возможно присоединено через (C1-C4)алкил; где указанное кольцо RV-2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (C2-C6)алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, оксо или (C1-C6 )алкилоксикарбонилом;RV-3 представляет собой водород или QV; где QV представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо,и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VV; где VV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбамоилом,моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкилкарбамоилом, карбоксилом, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-С 4)алкилтио, амино, нитро,циано, оксо, карбоксилом, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, и указанные (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместители также возможно замещены от 1-9 атомами фтора;RI-4 представляет собой QI-1 или VI-1,где QI-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено,указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо,указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VI-1; где VI-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VI-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, амино, нитро, циано, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно 1-9 атомами фтора; где или RI-3 должен содержать VI, или RI-4 должен содержать VI-1; и каждый из RI-5, RI-6, RI-7 и RI-8 независимо является водородом, гидрокси или окси, где указанный окси является замещенным TI или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной 1-12-членной прямой или разветвленной углеродной цепью, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена TI; где ТI представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ТI возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C1-C6) алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламино, указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора. Соединения формулы I раскрыты в обычным образом переуступленной заявке на патент США 09/390731, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в настоящее описание изобретения посредством ссылки. В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран как одно из следующих соединений формулы I: этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;[2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7 диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; трет-бутилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7 диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6 трифторметокси-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; метилового эфира [2R,4S] (3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутирил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4 тетрагидрохинолин-4-ил)-карбаминовой кислоты; метилового эфира [2R,4S] (3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4 тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты; гидрохлорида метилового эфира [2R,4S] (3,5-бис-трифторметилбензил)-[1-(2-этилбутил)-6,7 диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты. Другой класс СЕТР ингибиторов, который оказывается полезным с использованием настоящего изобретения, состоит из 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу II Формула II и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RII-1 представляет собой водород, YII, WII-ХII, WII-YII; где WII представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; ХII представляет собой -O-YII, -S-YII, -N(H)-YII или -N-(YII)2; где YII в каждом случае независимо представляет собой ZII или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ZII;ZII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; где указанный заместитель ZII возможно моно-, ди- или три-замещен независимо галогено, (C2-C6) алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (C1-C6)ал- 11007013 кокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламино, и указанный (C1-C6)алкил также возможно замещен 1-9 атомами фтора;RII-3 представляет собой водород или QII; где QII представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо,и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VII; где VII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VII возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбоксамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкилкарбоксамоилом, карбокси, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламино, или указанные (C1-C6)алкильный или (С 2-С 6)алкенильный заместители возможно замещены 1-9 атомами фтора;RII-4 представляет собой QII-1 или VII-1 где QII-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено,указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо,указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VII-1; где VII-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VII-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, амино, нитро, циано, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно замещен 1-9 атомами фтора; где или RII-3 должен содержать VII, или RII-4 должен содержать VII-1; и каждый из RII-5, RII-6, RII-7 и RII-8 независимо является водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь является замещенной TII или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С 1-С 12) прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный углерод возможно монозамещен TII; где TII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель TII возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C1-C6) алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламино, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; при условии, что по меньшей мере один из заместителей RII-5, RII-6, RII-7 и RII-8 не является водородом и не связан с хинолиновой группировкой через окси.- 12007013 Соединения формулы II раскрыты в соответствующим образом переуступленной заявке на патент США 09/391273, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки. В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран как одно из следующих соединений формулы II: этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-7 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-хлор-2-метил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2-метил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2,6,7-триметил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диэтил-2 метил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-этил-2-метил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Другой класс ингибиторов СЕТР, который оказывается полезным в настоящем изобретении, состоит из кольцеобразных 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу III Формула III и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RIII-1 представляет собой водород, YIII, WIII-XIII, WIII-YIII; где WIII представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил; ХIII представляет собой -O-YIII, -S-YIII, -N(H)-YIII или -N-(YIII)2;YIII в каждом случае независимо представляет собой ZIII или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ZIII; где ZIII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ZIII возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C2-C6) алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, и указанный (C1-C6)алкил возможно замещен 1-9 атомами фтора;RIII-3 представляет собой водород или QIII; где QIII представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, ука- 13007013 занный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо,и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VIII; где VIII представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VIII возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбоксамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкилкарбоксамоилом, карбокси, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный или (C1-C6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-С 4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламино, или указанные (C1-C6)алкил или (C2-C6)алкенил возможно замещены 1-9 атомами фтора;RIII-4 представляет собой QIII-1 или VIII-1; где QIII-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено,указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо,указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VIII-1; где VIII-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VIII-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, амино, нитро, циано, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и причем указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; где или RIII-3 должен содержать VIII, или RIII-4 должен содержать VIII-1; иRIII-5 и RIII-6, или RIII-6 и RIII-7, и/или RIII-7 и RIII-8 взятые вместе образуют по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанное кольцо или кольца, образованные RIII-5 и RIII-6, или RIII-6 и RIII-7, и/или RIII-7 и RIII-8, возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилсульфонилом,(C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, причем указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора; при условии, что RIII-5, RIII-6, RIII-7 и/или RIII-8, которые, в зависимости от обстоятельств, не образуют по меньшей мере одного кольца, представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, (C1-C6) алкокси или (C1-C6)алкил, причем указанный (C1-C6)алкил возможно имеет 1-9 атомов фтора. Соединения формулы III раскрыты в соответствующим образом переуступленной заявке на патент США ( 09/390738), находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки. В предпочтительном воплощении, СЕТР ингибитор выбран как одно из следующих соединений формулы III: этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил 2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[g]хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [6R,8S] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8 тетрагидро-1 Н-2-тиа-5-азациклопента[b]нафталин-5-карбоновой кислоты; этилового эфира [6R,8S] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8 тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-g]хинолин-5-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,8 тетрагидро-2 Н-фуро[3,4-g]хинолин-1-карбоновой кислоты; пропилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил 3,4,6,7,8,9-гексагидро-2 Н-бензо[g]хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [7R,9S] 9-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метил 1,2,3,7,8,9-гексагидро-6-аза-циклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты; и- 14007013 этилового эфира [6S,8R] 6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-8-метил 1,2,3,6,7,8-гексагидро-9-аза-циклопента[а]нафталин-9-карбоновой кислоты. Другой класс СЕТР ингибиторов, для которого полезно настоящее изобретение, состоит из 4 карбоксиамино-2-замещенных-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу IV Формула IV и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RIV-1 представляет собой водород, YIV, WIV-XIV или WIV-YIV; где WIV представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;XIV представляет собой -O-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV или -N-(YIV)2; где YIV в каждом случае независимо представляет собой ZIV или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ZIV; где ZIV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель ZIV возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C2-C6) алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6 )алкокси, (C1-C6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;RIV-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-,ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо; или указанный RIV-2 представляет собой частично насыщенное,полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо RIV-2 возможно присоединено через (C1-C4)алкил; где указанное кольцо RIV-2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (C2-C6)алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (C1-C6)алкокси,(C1-C4)алкилтио, оксо или (C1-C6 )алкилоксикарбонилом; при условии, что RIV-2 не является метилом;RIV-3 представляет собой водород или QIV; где QIV представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо,и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VIV;- 15007013 где VIV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VIV возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбоксамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкилкарбоксамоилом, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламино, и указанные (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;RIV-4 представляет собой QIV-1 или VIV-1; где QIV-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено,указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо,указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VIV-1; где VIV-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,где указанный заместитель VIV-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, амино, нитро, циано, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; где или RIV-3 должен содержать VIV, или RIV-4 должен содержать VIV-1; каждый из RIV-5, RIV-6, RIV-7 и RIV-8 независимо является водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь замещена TIV или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С 1-С 12)прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный углерод возможно монозамещен TIV; где TIV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель TIV возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C1-C6) алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-С 4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-С 4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламино, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; и где RIV-5 и RIV-6, или RIV-6 и RIV-7, и/или RIV-7 и RIV-8 также могут быть взяты вместе и образовывать по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанное кольцо или кольца, образованные RIV-5 и RIV-6, или RIV-6 и RIV-7, и/или RIV-7 и RIV-8,возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (C1-C6)алкилом, (C1-C4)алкилсульфонилом,(C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио,амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;- 16007013 при условии, что если RIV-2 представляет собой карбоксил или (C1-C6 )алкилкарбоксил, то RIV-1 не является водородом; Соединения формулы IV раскрыты в переуступленной должным образом заявке на патент США 09/391152, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки. В предпочтительном воплощении, СЕТР ингибитор выбран как одно из следующих соединений формулы IV: изопропилового эфира[2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2 метоксиметил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; 2-гидроксиэтилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил 6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; этилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропилового эфира [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и пропилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Другой класс СЕТР ингибиторов, который выгодно использовать в настоящем изобретении, состоит из 4-аминозамещенных-2-замещенных-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу V Формула V и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где RV-1 представляет собой YV, WV-XV или WV-YV; где WV представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;XV представляет собой -O-YV, -S-YV, -N(H)-YV или -N-(YV)2; где YV в каждом случае представляет собой ZV или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ZV; где ZV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;- 17007013 где указанный заместитель ZV возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C2-C6) алкенилом, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6 )алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (C1C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C6 )алкиламино, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;RV-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанный заместитель VV возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,карбоксамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкилкарбоксамоилом, карбокси, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный или (C2-C6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-С 4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C6)алкиламино, и указанные (C1-C6)алкильный или (С 2-C6)алкенильный заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;RV-4 представляет собой циано, формил, WV-1QV-1, WV-1VV-1, (C1-C4)алкиленVV-1 или VV-2; где WV-1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, SO или SO2,где QV-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VV-1; где VV-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота,серы и кислорода; где указанный заместитель VV-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено,(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, гидрокси, оксо, амино, нитро, циано, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; где VV-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 5-7-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота; где указанный заместитель VV-2 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C1-C2) алкилом, (C1-C2)алкокси, гидрокси или оксо, где указанный (C1-C2)алкил возможно имеет от одного до пяти атомов фтора; и где RV-4 не включает в себя оксикарбонил, непосредственно связанный с азотом при С 4; где или RV-3 должен содержать VV, или RV-4 должен содержать VV-1;RV-5, RV-6, RV-7 и RV-8 независимо являются водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь является замещенной TV или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (C1-C12) прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена TV; где TV представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;- 18007013 где указанный заместитель ТV возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (C1-C6) алкилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или три-замещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N(C1-C6)алкиламино, указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно имеет от одного до девяти атомов фтора; где RV-5 и RV-6, или RV-6 и RV-7, и/или RV-7 и RV-8 также могут быть взяты вместе и образовывать по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; где указанные кольца, образованные RV-5 и RV-6, или RV-6 и RV-7, и/или RV-7 и RV-8, возможно моно-,ди- или тризамещены независимо галогено, (C1-C6)алкилом, (C1-C4)алкилсульфонилом, (C2-C6)алкенилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный (C1-C6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкилтио, амино,нитро, циано, оксо, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, и указанный (C1-C6)алкильный заместитель также возможно имеет 1-9 атомов фтора; Соединения формулы V раскрыты в переуступленной должным образом заявке на патент США 09/391313, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки. В предпочтительном воплощении, СЕТР ингибитор выбран как одно из следующих соединений формулы V: изопропилового эфира [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; пропилового эфира [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; трет-бутилового эфира [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; изопропилового эфира[2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Другой класс СЕТР ингибиторов, который выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из циклоалканопиридинов, имеющих формулу VI Формула VI и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений; где AVI означает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде галогена, нитро, гидроксила, трифторметила, трифторметокси или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или в виде группы формулы -NRVI-3RVI-4, гдеRVI-3 и RVI-4 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,DVI означает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен фенилом,нитро, галогеном, трифторметилом, или трифторметокси, или радикалом формулы RVI-5-LVI-, или RVI-9-TVI-VVI-XVI,где RVI-5, RVI-6 и RVI-9 означают, независимо друг от друга, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7-членный, возможно бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из ряда, состоящего из S, N и/или О, где кольца являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих колец - также через функцию N, одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде галогена, трифторметила, нитро, гидроксила, циано, карбоксила, трифторметокси, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, арила или трифторметилзамещенного арила, содержащих от 6 до 10 атомов углерода каждый, или возможно бензоконденсированного ароматического 5-7-членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из S, N и/или О, и/или в виде группы, формулы -ORVI-10, -SRVI-11, -SO2RV1-12 или - NRVI-13RVI-14, гдеRVI-10, RVI-11 и RVI-12 означают, независимо друг от друга, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,RVI-13 и RVI-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения RVI-3 и RVI-4, указанные выше,илиRVI-7 означает водород или галоген, иRVI-8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидроксил, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси или алкил, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или радикал формулы -NRVI-15RVI-16,где RVI-15 и RVI-16 являются одинаковыми или разными и имеют значения RVI-3 и RVI-4, указанные выше, илиRVI-7 и RVI-8 вместе образуют радикал формулы =O или =NRVI-17,где RVI-17 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил, содержащие до 6 атомов углерода каждый,LVI означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, каждая из которых содержит до 8 атомов углерода, и которые являются возможно замещенными одной или двумя гидроксильными группами,TVI и XVI являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, илиTVI или XVI означает связь,VVI означает атом кислорода или серы или группу -NRVI-18,где RVI-18 означает водород или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,EVI означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом, со- 20007013 держащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксилом, или фенил, который возможно замещен галогеном или трифторметилом,RVI-1 и RVI-2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы где а и b являются одинаковыми или разными и означают число, равное 1, 2 или 3,RVI-19 является атомом водорода, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, прямоцепочечным или разветвленным силилалкилом, содержащим до 8 атомов углерода, или прямоцепочечным или разветвленным алкилом, содержащим до 8 атомов углерода, возможно замещенным гидроксилом,прямоцепочечным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом либо тетразол-замещенным фенилом, и алкилом, возможно замещенным группой формулы-ORVI-22,где RVI-22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода,или бензил, илиRVI-19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода,RVI-20 и RVI-21 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, илиRVI-20 и RVI-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, и эти образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, возможно также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до шести в виде трифторметила, гидроксила, нитрила, галогена,карбоксила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкилокси, содержащих от 3 до 7 атомов углерода каждый, прямоцепочечных или разветвленных алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечного или разветвленного алкокси, оксиацила или карбоксила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила,который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде фенила, бензоила, тиофенила или сульфонилбензила, которые, в свою очередь, возможно замещены галогеном, трифторметилом,трифторметокси или нитро, и/или возможно в виде радикала формулы где с является числом, равным 1, 2, 3 или 4,d является числом, равным 0 или 1,RVI-23 и RVI-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,бензил или фенил, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными спироприсоединенным радикалом формулыWVI означает или атом кислорода, или атом серы,YVI и Y'VI вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь,е является числом, равным 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, f является числом, равным 1 или 2,RVI-25, RVI-26, RVI-27, RVI-28, RVI-29, RVI-30 и RVI-31 являются одинаковыми или разными и означают водород, трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, илиRVI-25 и RVI-26 или RVI-27 и RVI-28 вместе означают прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, илиRVI-25 и RVI-26 или RVI-27 и RVI-28 вместе образуют радикал формулы где WVI имеет значение, указанное выше,g является числом, равным 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,RVI-32 и RVI-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы SO, SO2 или -NRVI-34,где RVI-34 означает атом водорода, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвленный алкил,содержащий до 4 атомов углерода, и их соли и N-оксиды, за исключением 5(6 Н)-хинолонов, 3-бензоил 7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила; Соединения формулы VI раскрыты в заявке на европейский патент 818448 А 1, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В предпочтительном воплощении ингибитор СЕТР выбран как одно из следующих соединений формулы VI: 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1 Нхинолин-5-она; 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-дигидро-6 Н-хинолин 5-она;[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8 тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)метанола; 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина; 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8 тетрагидрохинолин-5-ола. Другой класс ингибиторов СЕТР, который полезно применять в настоящем изобретении, состоит из замещенных пиридинов, имеющих формулу VII Формула VII или их фармацевтически приемлемой соли или таутомера,где RVII-2 и RVII-6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, фторированного алкила, фторированного аралкила, хлорированного фторированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; при условии, что по меньшей мере один из RVII-2 и RVII-6 является фторированным алкилом, хлорированным фторированным алкилом или алкоксиалкилом;RVII-16a выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, алкенила, галогеналкенила, алкинила, галогеналкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, арилалкокси, триалкилсилилокси,RVII-4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, алкила, алкенила, алкинила,циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гетероарила, ге- 22007013 тероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила,циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила,алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, гетероароилокси, гетероциклилоилокси, алкоксикарбонила, алкеноксикарбонила, алкиноксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила,арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероариламино, гетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дигетероариламино, алкилариламино, алкилгетероариламино, арилгетероариламино, триалкилсилила, триалкенилсилила, триарилсилила, -CO(O)N(RVII-8aRVII-8b), где RVII-8a и RVII-8b независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, -SO2RVII-9, где RVII-9 выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b), где RVII-10a и RVII-10b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода,гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и -OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b), где RVII-11a и RVII-11b независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила,алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-17 и RVII-18 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где Rvn-19 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, - SRVII-20, -ORVII-21 и -RVII-22CO2RVII-23,где RVII-20 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, аминоалкила, аминоалкенила, аминоалкинила, аминоарила, аминогетероарила, аминогетероциклила, алкилгетероариламино, арилгетероариламино,RVII-21 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила,RVII-22 выбран из группы, состоящей из алкилена или арилена, и где RVII-26 и RVII-27 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-28 и RVII-29 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-30 и RVII-31 независимо представляют собой алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси; и где RVII-32 и RVII-33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;- 24007013 где RVII-37 и RVII-38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; где RVII-53 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; при условии, что если RVII-5 выбран из группы, состоящей из гетероциклилалкила и гетероциклилалкенила, то гетероциклильный радикал соответствующего гетероциклилалкила или гетероциклилалкенила отличается от -лактона; и при условии, что если RVII-4 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, и один из RVII-2 и RVII-6 представляет собой трифторметил, то другой из RVII-2 и RVII-6 представляет собой дифторметил; Соединения формулы VII раскрыты в WO 9941237-A1, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки. В предпочтительном воплощении ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы VII: диметил-5,5'-дитиобис[2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилата]. Другой класс ингибиторов СЕТР, который выгодно использовать в настоящем изобретении, состоит из замещенных пиридинов и бифенилов, имеющих формулу VIII Формула VIII или фармацевтически приемлемых соли, энантиомеров или стереоизомеров, гдеAVIII обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -NRVIII-1RVIII-2,где RVIII-1 и RVIII-2 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,DVIII обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода,который замещен гидрокси,EVIII и LVIII являются или одинаковыми, или разными и обозначают прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, или обозначают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, илиLVIII в этом случае обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -NRVIII-3RVIII-4,где RVIII-3 и RVIII-4 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше дляEVIII обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода,или обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -NRVIII-5RVIII-6,где RVIII-5 и RVIII-6 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше дляLVIII в этом случае обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкокси с 3-8 атомами углерода,- 26007013TVIII обозначает радикал формулы или,где RVIII-7 и RVIII-8 являются одинаковыми или разными и означают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или арил с 6-10 атомами углерода, или означают 5-7-членное ароматическое, возможно бензоконденсированное, гетероциклическое соединение, содержащее до 3 гетероатомов из ряда, состоящего изS, N и/или О, которые возможно замещены одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из трифторметила, трифторметокси, галогена, гидрокси, карбоксила, прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или фенила, фенокси или тиофенила, которые, в свою очередь, могут быть замещены галогеном,трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные кольца являются замещенными группой формулы-NRVIII-11RVIII-12,где RVIII-11 и RVIII-12 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше дляRVIII-1 и RVIII-2,XVIII означает прямую или разветвленную алкильную цепь или алкенильную цепь с 2-10 атомами углерода каждая, которые возможно замещены гидрокси в количестве до двух,RVIII-9 означает водород иRVIII-10 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, меркапто, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы-NRVIII-13RVIII-14,где RVIII-13 и RVIII-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше дляRVIII-9 и RVIII-10, вместе с атомом углерода, образуют карбонильную группу. Соединения формулы VIII раскрыты в WO 9804528, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки. Другой класс ингибиторов СЕТР, который выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из замещенных 1,2,4-триазолов, имеющих формулу IX Формула IX или их фармацевтически приемлемой соли или таутомера; где RIX-1 выбран из высшего алкила, высшего алкенила, высшего алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила и циклоалкилалкила; где RIX-2 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, причем RIX-2 возможно замещен в замещаемом положении одним или более чем одним радикалом, независимо выбранным из алкила,галогеналкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкокси, галогено, арилокси, аралкилокси, арила, аралкила, аминосульфонила, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и где RIX-3 выбран из гидридо, -SH и галогено; при условии, что RIX-2 не может быть фенилом или 4-метилфенилом, когда RIX-1 представляет собой высший алкил, и когда RIX-3 представляет собой -SH. Соединения формулы IX раскрыты в WO 9914204, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки. В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы IX: 2,4-дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2-фторфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(3-хлорфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-циклогексил-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2-этоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона;- 27007013 2,4-дигидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-(2-хлорфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-5-тридецил-4-(3-трифторметилфенил)-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-5-тридецил-4-(3-фторфенил)-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-(3-хлор-4-метилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-5-тридецил-4-(4-трифторметилфенил)-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(1-нафтил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(2-метокси-5-хлорфенил)-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-(4-аминосульфонилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона; 2,4-дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона и 2,4-дигидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-3H-1,2,4-триазол-3-тиона. Другой класс ингибиторов СЕТР, который полезно применять в настоящем изобретении, состоит из гетеротетрагидрохинолинов, имеющих формулу X Формула X и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, или стереоизомеров, или N-оксидов указанных соединений; где Ах представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода или 5-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, возможно бензоконденсированное, гетероциклическое кольцо,содержащее до 3 гетероатомов из ряда, содержащего S, N и/или О, которое в случае насыщенного гетероциклического кольца связано с азотной функцией, возможно через мостик, и в котором упомянутые выше ароматические системы являются возможно замещенными одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5 в виде галогена, нитро, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, имеющих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -NRX-3RX-4, в которойRX-3 и RX-4 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 6 атомов углерода, или Ах представляет собой радикал формулыDX представляет собой арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или он представляет собой радикал формулы где RX-5, RX-6 и RX-9 означают, независимо друг от друга, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7-членное ароматическое, возможно бензоконденсированное, насыщенное или ненасыщенное моно-, би- или трициклическое гетероциклическое кольцо из ряда, состоящего из S, N и/или О, в котором кольца являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих ароматических колец - через N-функцию, одинаковыми или разными заместителями- 28007013 в количестве до пяти в виде галогена, трифторметила, нитро, гидрокси, циано, карбонила, трифторметокси, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, имеющих до 6 атомов углерода каждый, арилом или трифторметилзамещенным арилом,имеющими от 6 до 10 атомов углерода каждый, или возможно бензоконденсированным, ароматическим 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из S, N и/или О, и/или являются замещенными группой формулы - ORХ-10, -SRX-11, -SO2RX-12 или -NRX-13RX-14,где RX-10, RX-11 и RX-12 означают, независимо друг от друга, арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, имеющего до 6 атомов углерода,RX-13 и RX-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения RX-3 и RX-4, указаные выше, илиRX-7 означает водород или галоген, иRX-8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, трифторметокси, прямоцепочечные или разветвленные алкокси или алкил, имеющие до 6 атомов углерода, или радикал формулы-NRX-15RX-16,где RX-15 и RX-16 являются одинаковыми или разными и имеют значения RX-3 и RX-4, указанные выше, илиRX-7 и RX-8 вместе образуют радикал формулы =O или =NRX-17,где RX-17 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил,имеющие до 6 атомов углерода,LX означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, которая является возможно замещенной гидроксигруппами в количестве до двух,ТX и ХX являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, или ТX или ХX означает связь,VX представляет собой атом кислорода или серы или группу - NRX-18-, в которойRX-18 означает водород, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 6 атомов углерода, или фенил,ЕX представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или гидрокси, или представляет собой фенил, который возможно замещен галогеном или трифторметилом,RX-1 и RX-2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы где а и b являются одинаковыми или разными и означают число, равное 1, 2 или 3,RX-19 означает водород, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный силилалкил, имеющий до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, которые возможно замещены гидроксилом, прямоцепочечным или разветвленным алкокси, имеющим до 6 атомов углерода, или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом либо тетразолзамещенным фенилом, и алкил возможно замещен группой формулы -ORX-22, в которойRX-22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, илиRX-19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или он означает прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 9 атомов фтора,RX-20 и RX-21 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, илиRX-20 и RX-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, и эти образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, возможно также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до шести в виде трифторметила, гидрокси, нитрила, галогена, карбоксила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкокси с 3-7 атомами углерода каждый, прямоцепочечных или разветвленных алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который,в свою очередь, замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечных или разветвленных алкокси,оксиацила или карбонила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5 в виде фенила, бензоила, тиофенила или сульфонилбензила, которые, в свою очередь, возможно замещены галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитро, и/или возможно замещены радикалом формулы где с означает число, равное 1, 2, 3 или 4,d означает число, равное 0 или 1,RX-23 и RX-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, возможно замещенный одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными спиро-присоединенным радикалом формулы где WX означает атом или кислорода, или серы,YX и Y'X вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь,е означает число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,f означает число, равное 1 или 2,RX-25, RX-26, RX-27, RX-28, RX-29, RX-30 и RX-31 являются одинаковыми или разными и означают водород,трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечные или разветвленные алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, илиRX-25 и RX-26 или RX-27 и RX-28 соответственно вместе образуют прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или RX-25 и RX-26 или RX-27 и RX-28 вместе образуют радикал формулы где WX имеет значение, указанное выше,g означает число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,RX-32 и RX-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы SO, SO2 или -NRX-34,в которойRX-34 означает водород, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода. Соединения формулы X раскрыты в WO 9914215, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки. В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы X: 2-циклопентил-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифторметилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина; 2-циклопентил-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)5,6,7,8-тетрагидрохинолина; и