Пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток

Номер патента: 6603

Опубликовано: 24.02.2006

Авторы: Эвербек Пол А., Джеммелл Джек

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Пептид белка нервной нити (пептид NTP) отобранный из последовательности SEQ ID ьь от 10 до 124.

2. Композиция, включающая один или более пептидов согласно п.1 и носитель.

3. Миметик пептида согласно п.1.

4. Белок, включающий пептид согласно п.1, присоединенный к антителу, фрагменту антитела или подобной антителу молекуле.

5. Нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность, соответствующую пептиду согласно п.1.

6. Композиция, включающая одну или более нуклеиновых кислот согласно п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Пептид, включающий по крайней мере один фрагмент аминокислотной последовательности пептида согласно п.1.

8. Композиция, включающая один или более пептидов согласно п.7 и носитель.

9. Миметик пептида согласно п.7.

10. Пептид, включающий пептид согласно п.7, присоединенный к антителу, фрагменту антитела или подобной антителу молекуле.

11. Нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность, соответствующую пептиду согласно п.7.

12. Композиция, включающая одну или более нуклеиновых кислот согласно п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ лечения заболевания пациента, требующий удаления или разрушения клеток, заключающийся во введении млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества пептида, миметика, нуклеиновой кислоты или композиции согласно любому из пп.1-12.

14. Способ лечения согласно п.13, отличающийся тем, что введение препарата включает способ, отобранный из следующей группы способов: оральный, подкожный, интрадермальный, интраназальный, внутривенный, внутримышечный, интратекальный, внутриопухолевый, локальный и трансдермальный.

15. Способ лечения согласно п.13, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению до, во время или после того, как пациент начал или будет лечиться способом, отобранным из группы, состоящей из хирургического вмешательства, трансплантации, прививания, химиотерапии, иммунотерапии, вакцинации, удаления путем термообработки или электрообработки, криотерапии, лазерной терапии, фототерапии, терапии гена и радиации.

16. Способ лечения согласно п.13, где заболевание - доброкачественная или злокачественная опухоль ткани, отобранной из группы, состоящей из легкого, груди, живота, поджелудочной железы, простаты, пузыря, кости, яичника, кожи, почки, пазухи, толстой кишки, кишечника, живота, прямой кишки, пищевода, сердца, селезенки, слюнной железы, крови, мозга и его покрытий, спинного мозга и его покрытий, мышцы, соединительной ткани, надпочечника, паращитовидной железы, щитовидной железы, матки, яичка, гипофиза, репродуктивных органов, печени, желчного пузыря, глаза, уха, носа, горла, миндалин, рта, узлов лимфы и лимфатической ткани.

17. Способ лечения согласно п.13, где заболевание - гиперплазия, гипертрофия или чрезмерно быстрый рост ткани, отобранной из группы, состоящей из легкого, груди, желудка, поджелудочной железы, простаты, пузыря, кости, яичка, кожи, почки, пазухи, толстой кишки, кишечника, прямой кишки, пищевода, сердца, селезенки, слюнной железы, крови, мозга и его покрытий, спинного мозга и его покрытий, мышцы, соединительной ткани, надпочечника, паращитовидной железы, щитовидной железы, матки, яичка, гипофиза, репродуктивных органов, печени, желчного пузыря, глаза, уха, носа, горла, миндалины, рта, узлов лимфы и лимфатической ткани.

18. Способ лечения согласно п.13, где заболевание - вирусное, бактериальное или паразитическое изменение ткани, отобранной из группы, состоящей из легкого, груди, желудка, поджелудочной железы, простаты, пузыря, кости, яичка, кожи, почки, пазухи, толстой кишки, кишечника, прямой кишки, пищевода, сердца, селезенки, слюнной железы, крови, мозга и его покрытий, спинного мозга и его покрытий, мышцы, соединительной ткани, надпочечника, паращитовидной железы, щитовидной железы, матки, яичка, гипофиза, репродуктивных органов, печени, желчного пузыря, глаза, уха, носа, горла, миндалины, рта, узлов лимфы и лимфатической ткани.

19. Способ лечения согласно п.13, где заболевание - уродство ткани, отобранной из группы, состоящей из легкого, груди, желудка, поджелудочной железы, простаты, пузыря, кости, яичка, кожи, почки, пазухи, толстой кишки, кишечника, прямой кишки, пищевода, сердца, селезенки, слюнной железы, крови, мозга и его покрытий, спинного мозга и его покрытий, мышцы, соединительной ткани, надпочечника, паращитовидной железы, щитовидной железы, матки, яичка, гипофиза, репродуктивных органов, печени, желчного пузыря, глаза, уха, носа, горла, миндалины, рта, узлов лимфы и лимфатической ткани.

20. Способ согласно п.16, отличающийся тем, что тканью является лимфоидная ткань.

21. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - тонзилярная гипертрофия.

22. Способ, согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - гиперплазия простаты.

23. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - псориаз.

24. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - экзема.

25. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - дерматоз.

26. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - косметическая модификация ткани.

27. Способ согласно п.26, отличающийся тем, что тканью является ткань кожи, глаза, уха, носа, горла, рта, мышцы, соединительной ткани, волоса и груди.

28. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - болезнь сосудов.

29. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - геморрой.

30. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание - варикозное расширение вен.

31. Способ согласно п.28, отличающийся тем, что заболевание - атеросклероз или артериосклероз.

32. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что заболевание отобрано из группы, состоящей из воспаления, аутоиммунной болезни, нарушения обмена веществ, наследственной/генетической болезни, травматической болезни или физического повреждения, болезни пищевого дефицита, инфекционной болезни, амилоидоза, фиброза, болезни депонирования, врожденного уродства, болезни ферментного дефицита, отравления, опьянения, экологической болезни, лучевой болезни, эндокринной болезни, дегенеративной болезни и механической травмы.

33. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что пептид получен из аминокислотной последовательности нити панкреатического белка.

34. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что пептид конъюгирован, связан или прикреплен к молекуле, отобранной из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела и подобной антителу связывающей молекулы, где молекула имеет более высокий аффинитет связываться с опухолью или другой целью, чем с другими клетками.

35. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что пептид - часть отдельной новой клонированной рекомбинантной молекулы, состоящей из пептида и молекулы, отобранной из группы, состоящей из антитела, фрагмента антитела и подобной антителу связывающей молекулы, где молекула имеет более высокий аффинитет связываться с опухолью или другой целью, чем с другими клетками.

36. Пептид, включающий по крайней мере один пептид, отобранный из:

(i) пептида с аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID ь 15

(Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu); или

(ii) пептида с аминокислотной последовательностью, представленной SEQ ID ь18

(Gln-Gln-Ser-Ile-Ala-Val-Lys-Phe-Leu-Ala-Val-Phe-Gly-Val-Ser-Ile).

 

Текст

Смотреть все

006603 Это заявление истребует приоритет предварительной патентной заявки с регистрационным номером 60.306,161, озаглавленной Белки и пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток, поданной 19 июля 2001; приоритет предварительной патентной заявки с регистрационным номером 60.306,150, озаглавленной Пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток, поданной 19 июля 2001, и приоритет предварительной патентной заявки с регистрационным номером 60.331,477, озаглавленной: Пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток, поданной 16 ноября 2001. Каждая из заявок полностью включена сюда в виде ссылки. Область изобретения Данное изобретение касается способов лечения заболеваний, требующих удаления или разрушения клеточных элементов, таких как доброкачественные и злокачественные опухоли людей. При лечении используются белки и пептиды, содержащие аминокислотные последовательности, которые являются соответствующими, аналогичными или гомологичными определенной части аминокислотной последовательности белков нервных нитей. Способ включает, без ограничения, введение веществ внутримышечно,орально, внутривенно, спинально, внутрь опухоли, через носовую полость, локально, через кожу и т.д. отдельно или совместно с носителем. Предпосылки изобретения Многие способы лечения и процедуры включают удаление или разрушение вредной или нежелательной ткани. Примеры таких способов лечения включают хирургическое удаление злокачественных тканей, разрушение метастатических опухолей путем химиотерапии и уменьшения железистой гиперплазии (напр. простаты). Другие примеры включают удаление с лица нежелательных волос, бородавок,подкожной ткани, лимфоидной ткани или жировой ткани. Необходим эффективный агент, который будет разрушать и, следовательно, способствовать удалению вредных или нежелательных клеток и тканей или будет подавлять их дальнейший рост; и который,обладая минимальной системной токсичностью или не обладая ею вовсе, будет оказывать только местное влияние. Класс таких агентов составляют белки нервных нитей и родственные им молекулы. Это показано в патентной заявке с регистрационным номером 10.092,934 озаглавленной Cпособы лечения опухолей и родственных заболеваний, с использованием белков нервных нитей, поданной 8 марта 2002 года и полностью включнной сюда в виде ссылки. Пептиды, содержащие аминокислотные последовательности, соответствующие определенной части аминокислотной последовательности белка нервной нити AD7c-NTR тоже являются такими агентами. Эти пептиды описаны в патентной заявке США с регистрационным номером 10.153,334 озаглавленной Пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток, поданной 24 мая 2002 года и полностью включнной сюда в виде ссылки. Рак является аномалией внутренних регуляторных механизмов клеток, которая приводит к нерегулируемому росту и размножению клетки. Нормальные клетки образуют ткани. Когда эти клетки теряют способность функционировать в виде специфических регулируемых и координированных единиц (утрата способности к дифференциации), то такой дефект ведет к беспорядку в клеточной популяции. В этом случае образуется опухоль. Доброкачественные гипертрофии ткани являются такими аномалиями, когда из организма желательно удалить клетки. Доброкачественные опухоли являются пролиферациями, которые не образуют в организме метастазы, однако вызывают симптомы болезни. Такие опухоли могут быть летальными, если они локализованы в недоступных областях органов, например в мозге. Существуют доброкачественные опухоли таких органов, как легкое, мозг, кожа, гипофиз, щитовидная железа, кора надпочечника и костный мозг, яичник, матка, яичко, соединительная ткань, мышца, кишки, ухо, нос, горло, миндалины, рот,печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, предстательная железа, сердце и другие органы. Хирургическое вмешательство часто является первым шагом при лечении рака. Задачи хирургического вмешательства различны. Иногда оно применяется для удаления по возможности большей части видимой опухоли, или уменьшения е размеров (для удаления основной части опухоли таким образом,чтобы отпала необходимость лечения другими способами). В зависимости от типа рака и его местонахождения хирургическое вмешательство также может обеспечивать некоторое симптоматическое облегчение пациенту. Например, если хирург может удалить большую часть растущей опухоли мозга и уменьшить вследствие этого давление внутри черепа, то состояние больного улучшится. Однако не все опухоли поддаются хирургическому лечению. Некоторые из них могут быть расположены в тех частях тела, откуда полностью удалить их невозможно. В качестве таких примеров могут служить опухоли ствола мозга (часть мозга, которая регулирует дыхание), или же опухоль, которая растет вокруг главного кровеносного сосуда. В таких случаях роль хирургического вмешательства ограничена из-за большого риска, связанного с удалением опухоли. В некоторых случаях хирургическое вмешательство с целью уменьшения размера опухоли не применяют, так как в этом нет необходимости. Примером является лимфома Ходжкина, рак лимфатических узлов, который очень хорошо поддатся комбинированному лечению химиотерапией и радиационной-1 006603 терапией. В случае лимфомы Ходжкина хирургическое вмешательство редко применяется для лечения,но почти всегда используется с целью установления диагноза. Химиотерапия - обычный способ лечения рака, который включает применение медикаментов(обычно их принимают через рот или путем инъекций), которые специфически атакуют быстро делящиеся клетки (типа тех, которые находятся в опухоли) повсюду в организме. Это делает химиотерапию необходимой для лечения опухолей, которые уже образовали метастазы, а также опухолей, которые способны распространяться через кровь и лимфатические системы, но не выражены вне первичной опухоли. Химиотерапия может также использоваться, чтобы усилить ответную реакцию локализованных опухолей к хирургическому вмешательству и лучевой терапии. Так обстоит дело в случае некоторых раковых образований головы и шеи. К сожалению, другие клетки человеческого организма, которые обычно тоже быстро делятся (такие, как выстилка желудка и волосы) также подвергаются воздействию химиотерапевтических средств. По этой причине многие химиотерапевтические агенты вызывают нежелательные побочные эффекты,такие как тошнота, рвота, анемия, потеря волос и другие признаки. Эти побочные эффекты являются временными, и существуют лекарства, которые ослабляют многие из них. По мере развития наших познаний, исследователи изобрели новые химиотерапевтические агенты,которые не только более успешно уничтожают раковые клетки, но и оказывают меньше побочного влияния на пациента. Химиотерапевтические средства пациентам дают разными путями. Некоторые из них - пилюли, а некоторые вводят внутривенно или другой инъекцией. При инъекционной химиотерапии пациент посещает кабинет врача или больницу. Другие химиотерапевтические средства требуют непрерывного вливания в кровоток в течение 24 ч в сутки. В таких случаях требуется незначительное хирургическое вмешательство для имплантации маленького насоса, носимого пациентом. После имплантации насос медленно вводит медикамент. Во многих случаях такой постоянный порт помещен в вену пациента, чтобы устранить необходимость повторных уколов. Лучевая терапия - другое традиционно используемое оружие в борьбе против рака. Радиация уничтожает рак путем разрушения ДНК внутри раковых клеток. Радиация подается различными способами,наиболее популярный из которых предусматривает очень точное направление на пациента луча радиации и его фокусировку на опухоли. При выполнении этой процедуры пациент лежит на столе и луч перемещается вокруг него/не. Процедура длится в течение нескольких минут, однако она может быть проделана ежедневно в течение нескольких недель (в зависимости от типа опухоли) с целью достижения общего количества предписанной дозы. Иногда используется другой радиационный метод, названный брахитерапией, который включает отбор радиоактивных пилюль (зерен) или проволок, и имплантацию их в теле пациента в области опухоли. Имплантанты могут быть временными или постоянными. В случае постоянного имплантанта радиация зерен угасает в течение нескольких дней или недель таким образом, чтобы пациент не был бы радиоактивен. В случае временных имплантантов полную дозу радиации обычно поставляют в течение нескольких дней, и в течение этого времени пациент должен находиться в больнице. В обоих случаях радиация в облучаемой области обычно поставляется очень целенаправленно, чтобы осуществить локальный контроль над раком (в отличие от химиотерапии, когда воздействию препарата подвергается организм в целом). Некоторые специально отобранные пациенты могут подвергаться трансплантации костного мозга. Эта процедура обычно выполняется в случаях, когда пациент болен раком, который является особенно агрессивным, или вследствие того, что у пациента, подвергнутого обычной терапии снова наблюдается рецидив рака. Трансплантация костного мозга - сложная процедура. Существуют много типов трансплантации, которые отличаются по способности вызывать побочные эффекты и достигать исцеления. Большинство трансплантаций костного мозга выполнено в специальных центрах, и во многих случаях их осуществление рассматривают как научное достижение. Существует множество других видов терапии, хотя большинство из них все еще исследуется в клинических условиях, и пока не разрешено в качестве стандартного способа лечения. Такие примеры включают использование иммунотерапии, моноклональных антител, анти-ангиогенезисных факторов и генную терапию. Иммунотерапия: существуют различные методы, которые предназначены помочь иммунной системе пациента бороться с раком и которые весьма отличаются от радиационной терапии или химиотерапии. Часто для достижения цели исследователи вводят пациенту специально разработанную вакцину. Моноклональные антитела: эти антитела предназначены для того, чтобы связываться с канцерогенными (но не с нормальными) клетками, используя для этого различия в антигенных и/или других характеристиках между злокачественными и доброкачественными клетками. Антитела могут быть введены пациенту отдельно или в виде конъюгата с различными цитостатическим соединениями, или в радиоактивной форме таким образом, чтобы антитело было бы нацелено предпочтительно на злокачественные клетки, поставляя при этом последним токсический агент или радиоактивность.-2 006603 Антиангиогенезисные факторы: поскольку раковые клетки быстро делятся и опухоли растут, возможно скорое прекращение их кровоснабжения. Чтобы компенсировать такой процесс, некоторые опухоли выделяют вещество, которое, как считают, способствует индуцировать рост кровеносных сосудов в их близости, обеспечивая таким образом раковые клетки сосудистым аппаратом для подачи питательных веществ. Поэтому были разработаны методы экспериментальной терапии для прекращения роста таких,питающих опухоли, кровеносных сосудов. Генная терапия: рак - результат ряда мутаций, которые в конечном счете ведут к образованию раковой клетки и его чрезмерно быстрой пролиферации. Раковые образования можно лечить, подводя к раковым клеткам гены, которые будут регулировать или прекращать процесс пролиферации рака, включать запрограммированные механизмы клетки для уничтожения раковой клетки, улучшать иммунное распознавание клетки или вызывать экспрессию пролекарства, которое превращается в токсический метаболит или цитокин, подавляющий рост опухоли. Доброкачественные опухоли и деформации также можно лечить разнообразными методами, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию, лекарственную терапию, тепловую или электрическую абляцию, криотерапию и другие. Хотя доброкачественные опухоли не образуют метастазы, они могут стать большими и могут рецидивировать. Хирургическое удаление доброкачественных опухолей связано со всеми трудностями и побочными явлениями, которые вообще характерны для операционного вмешательства, и часто неоднократно применяется в случае некоторых доброкачественных опухолей таких как аденомы гипофиза, менингеомы мозга, гиперплазии простаты и других. Существуют еще и другие условия, вовлекающие нежелательные клеточные элементы, когда желательно селективное удаление клеток. Например, сердечная болезнь и инсульты обычно вызываются атеросклерозом, являющимся пролиферативным повреждением фиброжирных и модифицированных гладких элементов мышцы, которые искажают стенку кровеносного сосуда, сужают просвет, уменьшают поток крови, предрасполагают к образованию фокальных сгустков крови и, в конечном счете, ведут к блокаде и инфаркту. Различные методы лечения атеросклероза включают шунтирование трансплантатов,искусственные трансплантаты, ангиопластику с реканализацией, кюретаж, радиацию, лазер или другие способы удаления; медикаментозное лечение с целью подавления атеросклероза путем уменьшения липида; различные виды антикоагулянтной терапии; общие критерии диеты, упражнений и образа жизни. Необходим метод для удаления атеросклеротических бляшек без риска и побочных эффектов, характерных для хирургических процедур. Другие примеры нежелательных клеточных элементов, где желательно селективное удаление клеток, включают рост, индуцируемый вирусами типа бородавок. Ещ одним примером являются гипертрофические воспалительные образования, найденные в воспалнных тканях, а также гипертрофические рубцы или келоиды. Другие примеры можно найти в косметической сфере, в частности при удалении нежелательных волос, например, волос на лице или рубцовом сморщивания нежелательных областей ткани, например, кожи лица, соединительных тканей или кожи и соединительной ткани конечностей. Для специалистов будут очевидны и другие примеры. Во всех, или в большинстве этих примеров,подчеркнута необходимость в таком лечении, при котором можно удалять или уничтожать нежелательные клеточные элементы без риска и побочных эффектов, которые характерны для обычных методов терапии, а также удалять нежелательные клеточные элементы с большой точностью. Белки нервных нитей (NTP) - семейство недавно описанных белков мозга. Один член этого семейства - AD7c-NTP - является ассоциированным с мембраной фосфопротеином с молекулярной массой 41 кД, с функциями, связанными с основным отростком нейрона (Де Ла Монте и др., J. Clin. Invest,100:3093-3104 (1997); Де Ла Монте и др. Alz. Rep., 2:327-332 (1999); Де Ла Монте С.М., и Уандс Дж.Р.,Journal of Alzheimer's Disease, 3:345-353 (2001. Ген, который кодирует AD7c-NTP и предсказанную последовательность белка для AD7c-NTP, был идентифицирован и описан (Де Ла Монте и другие, J. Clin.Invest., 100:3093-3104 (1997. Кроме разновидности 41 kД, были идентифицированы другие разновидности белка нервной нити (26, 21, 17 и 15 kД) и связаны с нейроэктодермальными опухолями, астроцитомами и глиобластомами, а также с нарушениями, обусловленными гипоксией, ишемией или мозговым инфарктом (Kсy и другие, Cancer Research, 53:3823-3829 (1993); Де Ла Монте и другие, J. Neuropathol. Exp. Neurol, 55(10): 1038-50 (1996), Де Ла Монте и другие, J. Neurol. Sci, 138(1-2):26-35 (1996); Де Ла Монте и другие, J. Neurol. Sci 755(2): 118-25 (1996); Де Ла Монте и другие, J. Clin. Invest.,100:3093-3104 (1997); и Де Ла Монте и др., Alz., Rep., 2:327-332 (1999. Разновидности белка нервной нити были описаны и регистрированы в патентах США 5948634; 5948888 и 5830670 под заглавием Экспрессия гена белка нервной нити и обнаружение заболевания Альзгеймера и в патенте США 6,071,705, под заглавием Метод обнаружения неврологической болезни или дисфункции. Содержание этих патентов специально включено сюда в полном масштабе в виде ссылок. Согласно их описанию NTP - регламентирован и образуется в процессе смерти клетки. Таким образом показано, что мертвые и умирающие нервные клетки перепроизводят NTP и, соответственно, присутствие последнего указывает на смерть нервных клеток и начала болезни Альзгеймера (AD). Другие разновидности белка нервной нити были идентифицированы в виде других продуктов гена-3 006603 ХР 032307 РID gl5928971) или в виде продуктов, схожих с белками нервной нити ("например, 106 белковых аминокислот, описанных в базе данных NCBI Entrez-Protein. ДоступААН 14951 РIDgl5928971, других 106 белковых аминокислот, описанных в базе данных NCBI Entrez-Protein. ДоступХР 039102 PID g18599339, и 61 белковых аминокислот, описанных в базе данных NCBI Entrez-Protein. ДоступААН 02534 РID gl2803421). Белок нервной нити связан с AD, a NTP регламентирован гибелью клетки в процессе AD. По сравнению с контролем, AD7c-NTP mRNA регламентирована в мозге с AD; уровни белка AD7c-NTP в мозге и в CSF выше в AD, чем в контроле; и иммунореактивность AD7c-NTP найдена в старческих бляшках,нейрофибриллярных клубках (NFT), вырождающихся нейронах, нейропильных нитях и дистрофических невротических отростках при болезни мозга AD и Синдромом Дауна (Озтурк и другие, Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 86:419 423 (1989); Де Ла Монте и другие, J. Clin. Invest., 86(3):1004-13 (1990); Де Ла Монте и другие, J. Neural. Sci., 113(2):152-64 (1992); Де Ла Монте и др., Ann. Neurol, 32(6):733-42 (1992); Де Ла Монте и другие, J. Neuropathol. Ехр. Neurol., 55(10): 1038-50 (1996), Де Ла Монте и другие, J. Neurol Sci.,138(1-2):26-35 (1996); Де Ла Монте и другие, J. Neurol Sci., 135(2): 118-25 (1996); Де Ла Монте и другие,J. Clin. Invest., 100:3093-3104 (1997); и Де Ла Монте и другие. Alz., Rep., 2:327-332 (1999. NTP локализован внутри клеток, внутри мелких образований в нейропиле или находится во внеклеточном пространстве больного мозга как при AD, так и при Синдроме Дауна. (Де Ла Монте и другие, Ann. Neurol,52(6):733-42 (1992. Высокие уровни белка AD7c-NTP были найдены в CSF и в моче больных AD (Де Ла Монте и Уандс, Front Biosci 7: 989-96 (2002); Де Ла Монте и Уандс, Journal of Alzheimer's Disease 3: 345-353(2001); Мунзар и др., Alzheimer's Reports 4: 61-65 (2001); Каале и другие, Neurology 54: 1498-1504 (2000); Мунзар и др., Alzheimer Reports 3: 155-159 (2000); Де Ла Монте и другие, Alzheimer's Reports 2: 327-332(1999); и Де Ла Монте и др., J. Clin. Invest. 100:3093-3104(1997). Было также показано, что сверх-экспрессия NTP связана с процессом гибели клетки при болезни Альзгеймера (Де Ла Монте и Уандс, J. Neuropathol. Exp. Neurol, 60:195-207 (2001); Де Ла Монте и Уандс,Cell Mol Life Sci., 58: 844-49 (2001). AD7c-NTP был также идентифицирован в ткани мозга при Синдроме Дауна (Уандс и другие, Международная Патентная ПубликацияWO 90/06993; Де Ла Монте и другие,J Neurol Sci., 135: 118-25 (1996); Де Ла Монте и др. Alz., Rep., 2:327-332 (1999. Существуют данные, что сверх-экспрессия NTP может быть также связана с глаукомой нормального напряжения (ГолубничаяЛабудова и др., Curr Eye Res 21:867-76 (2000.NTP оказался эффективным агентом для уничтожения клеток в культурах клеток глиомы и нейробластомы in vitro, в нормальной ткани мышцы грызуна, подкожной соединительной ткани, дермисе и различных исходных опухолях человека и животных, включая карциному молочной железы, карциному и папиллому кожи, карциному ободочной кишки, глиому мозга и других, в модельных экспериментах с грызунами. См., заявку на патент США 10/092,934, под заглавием Методы лечения опухолей и родственных заболеваний с использованием белков нервных клеток, поданную 8 марта 2002. Все описанные здесь публично доступные документы, в том числе и все американские патенты,специально полностью включены в виде ссылок в это описание, а также в описание предпосылок данного изобретения. Предшествующее описание данного изобретения ни в коем случае не предназначено для признания того факта, что ни один из описанных там документов, включая данную заявку, не является прототипом данного изобретения. Однако все еще существует потребность в разработке новых, менее токсичных способов лечения нежелательных клеточных образований. Данное изобретение удовлетворяет эту потребность. Сущность изобретения Данное изобретение частично включает открытие, согласно которому содержащиеся в AD7c-NTP пептидные последовательности, являющиеся по данным авторов данного изобретения эффективными агентами для разрушения или удаления вредных или нежелательных клеток, а также их варианты и гомологи, найдены в других белках в других организмах, включая людей и других млекопитающих. Сразу же после обнаружения пептидных последовательностей специалист может найти эти белки с помощью широко доступных общественных и коммерческих баз данных по протеинам, таких как база данных по протеинам Национального Центра Биотехнологической Информации и с помощью исследовательских программ BLAST (Basic Local Alignment Search Tool). См. Альтшуль, Стефен Ф., Томас Л. Мадден,Александро А. Шэфер, Джингуй Дзенг Дзанг, Уебб Миллер и Давид Дж. Липман (1997), Щелевой БЛАСТ и ПСИ-БЛАСТ, новое поколение базы данных программ исследования белка, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. Специалист в этой области может осуществить скрининг этих белков, используя описанный здесь метод испытания, чтобы определить их эффективность, как агентов для разрушения или удаления нежелательных или вредных клеток. Найдя один или несколько таких эффективных агентов, он может затем определить, какие части этих агентов содержат последовательности, гомологические или подобные описанной здесь последовательности пептида AD7c-NTP, или последовательности, описанной в патентной заявке США 10/153,334 озаглавленной Пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток, которая была подана 24 мая 2002. Имея указанные-4 006603 части этих синтезируемых агентов и используя методы, известные специалистам, он может испытать синтезируемые агенты на их эффективность в качестве средств для разрушения или удаления нежелательных или вредных клеток. Кроме того, квалифицированный специалист может также использовать аминокислотные последовательности любых таких белков, чтобы определить другие пептидные последовательности, не подобные или гомологичные или подобные последовательностям пептида AD7c-NTP,описанным здесь и в патентной заявке США 10/153,334, озаглавленной Пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток, которая была подана 24 мая 2002. Эти новые синтезируемые последовательности были тогда проверены на их эффективность в качестве агентов для разрушения или удаления нежелательных или вредных клеток. Данное изобретение касается пептидов, составов и методов лечения нежелательных клеточных пролифераций, таких как доброкачественные и злокачественные опухоли, железистая гиперплазия (например простата), нежелательная волосистость лица, бородавки и нежелательная жировая ткань. Такой метод включает введение млекопитающему, которому требуется такая терапия, терапевтически эффективного количества Родственного Белка, Родственного Пептида, или Пептида NTP, известных в качестве эффективных агентов для уничтожения клеток. Термины Родственный Белок, Родственный Пептид и Пептид NTP определены ниже. Пептиды, описанные в данном изобретении, имеют по крайней мере одну аминокислотную последовательность, соответствующую части аминокислотной последовательности разновидности белка нервной нити. Композиции изобретения включают пептиды и фармацевтически приемлемый носитель. Пептиды или белки, описанные в данном изобретении (пептид, убивающий клетку) могут быть введены в организм отдельно или в виде конъюгата с носителем или антителом и могут быть сформулированы в виде композиций. Убивающие клетку пептиды могут быть введены внутримышечно, перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрацеребрально (интрапаренхимально), интрацереброваскулярно,внутрь опухоли, через пораженный участок, интрадермально, интратекально, через нос, внутриглазно,внутриартериально, локально, трансдермально, через аэрозоль, вливанием, инъекцией болюса, посредством имплантированного устройства, посредством лекарственной формы с замедленным высвобождением медикамента; упомянутые препараты могут вводиться отдельно или в виде конъюгата с носителем. Альтернативно, экспрессия убивающего клетку пептида возможна in vivo путем управления геном, который обусловливает экспрессию пептида путем введения в организм вакцины, которая индуцирует образование такого пептида или путем введения в организм клеток, бактерий или вирусов, которые обусловливают экспрессию пептида in vivo или путем генетической модификации или как-либо иначе. Кроме того, убивающий клетку пептид может быть использован совместно с другими методами лечения для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей и других видов нежелательного или вредного роста клеток. Предшествующее общее описание и последующее детальное описание являются иллюстативными и разъяснительными и предназначены для обеспечения более детального объяснения данного изобретения. Другие цели, преимущества и новые особенности будут легко доступны специалистам из последующего детального описания этого изобретения. Краткое описание фигур Фиг. 1 показывает полную аминокислотную последовательность и последовательность нуклеиновой кислоты гена AD7c-NTP и белкового продукта AD7c-NTP этого гена (последовательности 120 и 121,из патентов США 5,830,670, 5,948,634 и 5,948,888; ДеЛа Монте и другие, J. Clin. Invest 700:30933104 (1997); NCBI Entrez-Protein AccessionAAC08737; PID g3002527) [SEQ ID NO. 1]. Фиг. 2 показывает полную аминокислотную последовательность белка нервной нити, состоящего из 122 аминокислот (последовательность 40, из патентов США 5,830,670, 5,948,634 и 5,948,888; NCBIEntrez-Protein AccessionAAE25447 РID g10048540) [SEQ ID NO. 2] (NTP-122). Фиг. 3 показывает полную аминокислотную последовательность белка нервной нити, состоящего из 112 аминокислот (NCBI Entrez-Protein Accession ХР 032307 РID g15928971) [SEQ ID NO. 3] (NTP112). Фиг. 4 показывает полную аминокислотную последовательность белка, аналогичного белку нервной нити и состоящего из 106 аминокислот (NCBI Entrez-Protein Accession ААН 14951 РID g15928971)[SEQ ID NO. 4] (NTP-106A). Фиг. 5 показывает полную аминокислотную последовательность белка, аналогичного белку нервной нити и состоящего из 106 аминокислот (NCBI Entrez-Protein Accession ХР 039102 РID g18599339)[SEQ ID NO. 5] (NTP-106B). Фиг. 6 показывает полную аминокислотную последовательность белка нервной нити, состоящего из 98 аминокислот (последовательность 30, из патентов США 5830670, 5948634 и 5948888; NCBI Entrez-Protein AccessionAAE25445, РID g10048538) [SEQ ID NO. 6] (NTP-98). Фиг. 7 показывает полную аминокислотную последовательность белка нервной нити, состоящего из 75 аминокислот (последовательность 48, из патентов США 5830670 5948634 и 5948888; NCBI-5 006603 Фиг. 8 показывает полную аминокислотную последовательность белка нервной нити, состоящего из 68 аминокислот (последовательность 36, из патентов США 5830670, 5948634 и 5948888; NCBI Entrez-Protein AccessionААЕ 25446, РID g10048539) [SEQ ID NO. 8] (NTP -66). Фиг. 9 показывает полную аминокислотную последовательность белка, аналогичного белку нервной нити и состоящего из 61 аминокислот (NCBI Entrez-Protein Accession ААН 02534, РID gl2803421)[SEQ ID NO.9](NTP-61). Детальное описание предпочтительных осуществлений изобретения Если не указано иначе, то все используемые здесь термины и фразы даны в соответствии со сформулированным ниже определениями. Выражение AD7c-NTP относится к белку 41kД, гену и последовательностям нуклеиновых кислот, кодирующих последовательности, описанные в работе Де Ла Монте и других, J. Clin. Invest.,100:3093-104 (1997), Последовательности 120 и 121, из патентов США 5948634, 5948888 и 5830670,и нуклеиновую кислоту и аминокислотную последовательность из GenBank AF010144, которые изображены на фиг. 1. Термин AD7C-NTP включает также биологически активные фрагменты, варианты,производные, гомологи и имитаторы AD7c-NTP. Термин NTP или белок нервной нити относится к белкам нервной нити и родственным молекулам (включая панкреатический белок нити) и к последовательностям нуклеиновых кислот, кодирующих последовательности этих белков, включая (без ограничения) следующие белки и последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие аминокислотные последовательности следующих белков:(b) 42, 26, 21, 17, 14, и 8 kД разновидности белка нервной нити, как описано в патентах США 5948634, 5948888, 5830670 и 6071705, и в работах: Де Ла Монте и др., J. Neuropathol. Exp.Neurol, 55(10): 1038-50 (1996), Де Ла Монте и др., J. Neurol. Sci., 138(1-2):26-35 (1996); Де Ла Монте и др., J. Neurol Sci, 135(2): 118-25 (1996), Де Ла Монте и др., J. Clin. Invest., 100:3093-3104 (1997) и Де Ла Монте и др., Alz. Rep., 2:327-332 (1999);(c) белки, определенно узнаваемые моноклональным антителом 2, на депозите Американской Коллекции Типов Культур, Manassas, Va., под номером доступа НВ-12546 или моноклональным антителом 5 на депозите Американской Коллекции Типов Культур, Manassas, Va., под номером доступа НВ 12545;(e) белок нервной нити, состоящий из 122 аминокислот, и описанный последовательностью 40, из патентов США 5830670, 5948634 и 5948888, каталогизированный в NCBI Entrez-Protein Accession ААЕ 25447, РID g1004S540, аминокислотная последовательность которого показана на фиг. 2 (NTP122);(f) белок нервной нити, состоящий из 112 аминокислот, каталогизированный в NCBI Entrez-Protein Доступ ХР 032307, PID g14725132, аминокислотная последовательность которого показана на фиг. 3(g) белок, аналогичный белку нервной нити, состоящий из 106 аминокислот, каталогизированный вNCBI Entrez-Protein Доступ ААН 14951 РID g15928971, аминокислотная последовательность которого показана на Фиг. 4 (NTP-106A);(h) белок, аналогичный белку нервной нити, состоящий из 106 аминокислот, каталогизированный вNCBI Entrez-Protein Доступ ХР 039102, PID g18599339, аминокислотная последовательность которого показана на фиг. 5 (NTP-106B);(i) белок нервной нити, состоящий из 98 аминокислот, описанный последовательностью 20, из патентов США 5830670, 5948634 и 5948888 и каталогизированный в NCBI Entrez-Protein Доступ ААЕ 25445, РID g10048538, аминокислотная последовательность которого показана на фиг. 6 (NTP98);(j) белок нервной нити, состоящий из 75 аминокислот и описанный последовательностью 48 из патентов США . 5,830,670, 5,948,634 и 5,948,888 и каталогизированный в NCBI Entrez-Protein Доступ ААЕ 25448, PID g10048541, аминокислотная последовательность которого показана на фиг. 7 (NTP75);(k) белок нервной нити, состоящий из 68 аминокислот и описанный последовательностью 36 из патентов США . 5,830,670, 5,948,634, и 5,948,888, и каталогизированный в NCBI Entrez-Protein Доступ ААЕ 25446, РID g10048539, аминокислотная последовательность которого показана на фиг. 8 (NTP68);(l) белок, аналогичный белку нервной нити, состоящий из 61 аминокислоты, каталогизированный вNCBI Entrez-Protein Доступ ААН 02534, PID g12803421, аминокислотная последовательность которого показана на фиг. 9 (NTP-61);(n) белок нервной нити (nРТР), описанный в патенте США 6,071,705; и(о) белки, определенно узнаваемые антителами, образуемыми гибридомой из группы, состоящей из НВ 9934, НВ 9935, и НВ 9936, которые депонированы Американской Коллекцией Типов Культур. Если в-6 006603 контексте не указано иначе, то выражение пептид NTP относится к пептидам, включающим аминокислотные последовательности, соответствующие по крайней мере части аминокислотной последовательности NTP или к фрагментам NTP и включает гомологи, производные, варианты, конъюгированные белки и пептидные имитаторы таких пептидов. Выражение пептид NTP включает также (без ограничения) пептиды, определенно внесенные в список патентной заявки США 10/092,934 и 10/153334. Выражение пептид NTP также предпочтительно включает (без ограничения) следующие аминокислотные последовательности NTP: а также включает гомологи, производные, варианты, фрагменты, конъюгированные белки и пептидные имитаторы таких специально каталогизированных пептидов NTR. Термин Родственный Белок относится к белкам, содержащим один или более аминокислотных последовательностей, идентичных, подобных или гомологичных одному или большему количеству пептидов NTP. Выражение Родственный Пептид относится к пептидам, состоящим из аминокислотных последовательностей, соответствующих по крайней мере части аминокислотной последовательности Родственного Белка и включает гомологи, варианты, конъюгированные белки, реверсные-D пептиды и пептидные имитаторы таких пептидов. Выражение Родственный Пептид также предпочтительно включает (без ограничения) следующие аминокислотные последовательности Родственных Белков: и включает гомологи, производные, варианты, конъюгированные белки и пептидные имитаторы этих специально каталогизированных пептидов. Термин пептид смерти клетки относится к Родственному Белку или Родственному Пептиду, который оказался эффективным агентом, вызывающим смерть клетки. Термин фрагмент относится к белку или полипептиду, который состоит из непрерывной подпоследовательности аминокислотной последовательности NTP белка, NTP пептида, Родственного Белка или Родственного Пептида и включает распространенные в природе фрагменты, такие как сплетенные варианты и фрагменты, образовавшиеся в результате деятельности встречающейся в природе in vivo протеазы. Такой фрагмент может быть отрезан с аминного конца, с карбоксильного конца и/или от средней части (как например, при природном сращивании). Такие фрагменты можно получить из метионина в качестве терминальной аминогруппы, или же без него. Термин фрагмент включает фрагменты, которые идентичны или различаются от того же самого белка NTP, или пептида NTP, или Родственного Белка или Родственного Пептида, с обычной или необычной соприкасающейся аминокислотной последовательностью, которые соединены друг с другом непосредственно или через линкер. Термин вариант относится к белку или полипептиду, который, в отличие от аминокислотной последовательности белка NTP, пептида NTP, Родственного Белка, или Родственного Пептида, содержит одну или более аминокислотных заместителей, делеций и/или инсерций и включает встречающиеся в природе аллельные варианты или альтернативные сплетенные варианты белка NTP, пептида NTP, Родственного Белка или Родственного Пептида. Термин вариант включает замещение одной или более аминокислот в последовательности пептида подобной или гомологичной аминокислотой (аминокислотами) или неподобной аминокислотой (аминокислотами). Существуют много параметров, по которым аминокислоты могут оцениваться как подобные или гомологичные. (Гуннар фон Хейджен, Анализ Последовательности в Молекулярной Биологии,стр. 123-39 (Academic Press, Нью-Йорк, NY 1987.) Предпочтительные варианты включают аланиновые замещения в одной или более аминокислотных позиций. Другие предпочтительные замены включают консервативные замещения, в результате которых незначительно меняется или не меняется общий результирующий заряд, полярность или гидрофобность белка. Консервативные замещения приведены ниже в табл. 2. В табл. 3 представлена другая схема аминокислотного замещения: Таблица 3 Другие варианты могут состоять из менее консервативных аминокислотных замещений типа селекции остатков, которые существенно отличаются по их эффекту сохранять: (а) структуру основной цепи полипептида в области замещения, например, в виде плоской или спиральной конформации, (b) заряд или гидрофобность молекулы на целевом участке или (с) большую часть боковой цепи. Предполагают,что замены, в основном оказывающие наиболее существенное влияние на функцию - это такие замещения, в которых: (а) глицин и/или пролин замещается другой аминокислотой, или удаляется, или включается; (b) гидрофильньный остаток, например, серил или треонил, заменяется (или замещается) гидрофобным остатком, например, лейцилом, изолейцилом, фенилаланилом, валилом или аланилом; (с) остаток цистеина заменяется (или замещается) любым другим остатком; (d) остаток, имеющий электроположительную боковую цепь, например, лизил, аргинил или гистидил заменяется (или замещается) остатком, имеющим электроотрицательный заряд, например, глутамилом или аспартилом; или (е) остаток,имеющий большую боковую цепь, например, фенилаланин, заменяется (или замещается) не обладающим такой боковой цепью остатком, например, глицином. Другие варианты включают те, которые разработаны для образования нового участка (новых участков), или те гликозилирования и/или фосфорилирования, которые разработаны для удаления существующего участка (существующих участков) гликозили-9 006603 рования и/или фосфорилирования. Варианты включают по крайней мере одно аминокислотное замещение на участке гликозилирования, на участке протеолитического расщепления и/или в остатке цистеина. Варианты также включают белки NTP, пептиды NTP, Родственные Белки и Родственные Пептиды, которые имеют дополнительные аминокислотные остатки в начале или в конце белка NTP, пептида NTP,Родственного Белка или аминокислотных последовательностей Родственных Пептидов линкера. Например, остаток цистеина можно добавить как к аминному концу, так и к карбоксильному концу Родственного пептида, чтобы осуществить циклизацию этого пептида путем образования дисульфидной связи. Термин вариант также охватывает полипептиды, которые имеют аминокислотную последовательность Родственного Белка или Родственного Пептида по крайней мере с 1-25 или более дополнительными аминокислотами, фланкирующими или связанными с 3' или 5' концами Родственного Белка или Родственного Пептида. Термин производная относится к химически модифицированному белку или полипептиду, который был модифицирован химически или в результате естественных процессов, таких как процессинг и другие пост-трансляционные модификации, а также и химическими методами модификации, как например, присоединением одной или более молекул полиэтиленгликоля, сахаров, фосфатов, и/или других таких молекул, где молекула или молекулы присоединены к Родственным Белкам или Родственным пептидам не естественным образом. Производные включают соли. Такие химические модификации хорошо известны специалистам и описаны в традиционной литературе, в более детальных монографиях, а также в обширной исследовательской литературе. Следует учитывать, что тот же самый тип модификации в той или иной степени может присутствовать на нескольких участках данного белка или полипептида. Данный белок или полипептид может также содержать много типов модификаций. В белке или полипептиде модификации могут произойти везде, включая основную цепь пептида, боковые аминокислотные цепи, а также аминные и карбоксильные концы. Модификации включают, например, ацетилирование,ацилирование, ADP-рибозилирование, амидирование, ковалентное присоединение флавина, ковалентное присоединение группы гема, ковалентное присоединение нуклеотида или нуклеотидного производного,ковалентное присоединение липида или липидного производного, ковалентное присоединение фосфатидилинозитола, сшивание, циклизацию, образование дисульфидной связи, деметилирование, образование ковалентных связей, образование цистеина, образование пироглутамата, форматирование, гаммакарбоксилирование, гликозилирование, образование GPI анкера, гидроксилирование, йодирование, метилирование, миристилирование, окисление, протеолитическое превращение, фосфорилирование, пренилирование, рацемизацию, гликозилирование, присоединение липида, сульфирование, гаммакарбоксилирование остатков глутаминовой кислоты, гидроксилирование и ADP-рибозилирование, селенирование, сульфирование, катализируемое транспортной РНК присоединение аминокислот к белкам,например аргинилирование и непредсказуемое присоединение аминокислот. См., например, БелкиСтруктура и Молекулярные Свойства, 2-ое изд., ред. Т.Е. Крейтон, В.Г. Фримэн и Компания, Нью-Йорк(1993), и Уолд, Ф., Модификации пост-трансплантационных Белков: Достижения и Перспективы, стр. 1-12 в сб. Посттрансплантационные Ковалентные Модификации Белков ред. Б.К. Джонсон, AcademicPress, Нью-Йорк (1983); Сейфтер и другие., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990), и Раттан и другие, Синтез Белка: Пост-трансплантационные модификации и Старение, Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992). Термин производные включает химические модификации, в результате которых образуется разветвленный или неразветвленный циклический белок или полипептид. Циклические, разветвленные или разветвленно-циклические белки или полипептиды могут образоваться в результате естественных посттрансляционных процессов и могут быть получены также исключительно синтетическими методами. Термин гомолог относится к белку, который является по крайней мере на 60 процентов идентичным по его аминокислотной последовательности белку NTP, пептиду NTP, Родственному Белку или Родственному Пептиду в зависимости от обстоятельств, обусловленных стандартными методами, которые обычно используются для установления идентичности расположения аминокислот в двух полипептидах. Степень подобия или идентичности между двумя белками может быть легко рассчитана известными методами, включая, без ограничения, описанные в следующих трудах: Вычислительная Молекулярная Биология, Леска А.М., изд., Oxford University Press, Нью-Йорк, 1988; Биовычисление: Информатика и Проекты Генома, ред. Смит Д.У., Academic Press, Нью-Йорк, 1993; Компьютерный Анализ Данных Последовательности, Часть I, Ред. Гриффин, А.М., и Гриффин, Г.Дж. Humana Press, Нью-Джерси, 1994; Анализ Последовательности в Молекулярной Биологии, Фон Гейндж, Г., Academic Press, 1987; Анализ Последовательности Праймера, ред. Грибсков, М. и Деверо, Дж., М. Stockton Press, Нью-Йорк, 1991; и Карилло Г. и Липман, Д., SIAM, J. Applied Math., 48:1073 (1988). Разработаны предпочтительные методы для определения идентичности, с целью выявления максимального сходства между исследуемыми последовательностями. Эти методы определения идентичности и подобия запрограммированы, а соответствующие компьютерные программы публично доступны. Предпочтительные компьютерные программные методы, пригодные для определения идентичности и подобия между двумя последовательностями включают, без ограничения, пакет программы GCG (Деверо, Дж. и другие, Nuclein Acids Research, 12 (1): 387 (1984, BLASTP, BLASTN, и FASTA, Алтшуль,С.Ф. и другие, J. Molec. Biol, 215: 403-410 (1990). Программа BLAST X публично доступна из NCBI и- 10006603 других источников (Руководство по BLAST, Алтшуль, С. и другие, NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Алтшуль, С. и другие, J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990). Посредством примера, используя компьютерный алгоритм типа GAP (Компьютерная Группа по Генетике, Висконсинский Университет, Мэдисон, Висконсин), два белка или полипептида, для которых должна быть определена процент идентичности последовательности, были выровнены для оптимального соответствия их соответствующих аминокислот (для выявления согласованного промежутка, как это определяется алгоритмом). Пенальти промежутка интервала (который рассчитывают как 3 умноженное на среднюю диагональ; средняя диагональ является средним значением диагонали используемой матрицы сравнения; диагональ - это показатель или число, заданное для каждой истинной аминокислоты специфической матрицей сравнения) и пенальти расширения промежутка (который обычно является 1/10 частью пенальти промежутка интервала), так же, как и матрица сравнения типа РАМ 250 или BLOSUM 62, используются вместе с алгоритмом. С алгоритмом может использоваться также и стандартная матрица сравнения (для матрицы сравнения РАМ 250 смотрите Дейхоф и другие, в сб.: Атлас Последовательности и Структуры Белка, т. 5, supp.3 [1978]; для матрицы сравнения BLOSUM 62 см. Хеникофф и др., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 89:10915-10919 [1992] ). В этом случае процент идентичности рассчитывают по алгоритмому. По сравнению с белком NTP, пептидом NTP, Родственным Белком или Родственным Пептидом, гомологи обычно будут иметь одно или более аминокислотных замещений, удалений и/или включений. Термин имитатор пептида или миметик относится к биологически активным соединениям, которые подражают биологической деятельности пептида или белка, но по химический природе они больше не являются пептидами, то есть они больше не содержат никакие пептидные связи (т.е., амидные связи между аминокислотами). Здесь термин имитатор пептида используется в более широком смысле и включает молекулы, которые по своей химической природе больше не являются типичными пептидами,такие как псевдопептиды, полупептиды и пептоиды. Примеры имитаторов пептидов, в таком более широком смысле (где часть пептида замещена структурой, не содержащей пептидние связи), описаны ниже. Молекулы, полностью или частично лишенные химической природы пептида, имитаторы пептида, согласно этому изобретению, обеспечивают пространственную расстановку реагирующих химических компонентов, которая очень походит на пространственную расстановку активных групп в пептиде NTP,Родственном Белке или Родственном Пептиде, которые являются основой для имитатора пептида. В результате этой геометрии с подобным активным участком, имитатор пептида проявляет относительно биологических систем такие эффекты, которые являются подобными биологической деятельности пептида NTP, Родственного Белка, или Родственного Пептида. Имитаторы пептида, описанные в данном изобретении, существенно подобны как по своей пространственной форме, так и по биологической активности описанным здесь пептидам NTP, Родственным Белкам, или Родственным Пептидам. Примеры методов структурной модификации известного в науке пептида, с целью создания имитатора пептида, включают инверсию хиральных центров основной цепи,ведущих к структурам D-аминокислотных остатков, которые могут, в особенности на N-конце, привести к увеличению стабильности относительно протеолитической деградации, не оказывая при этом отрицательного влияния на активность. Пример этого дается в статье Т-связывание тритилированного D-ала 1 пептида, Смита К. С., и других., Drug Development Res., 15, стр. 371-379 (1988). Вторым методом является изменение циклической структуры для увеличения стабильности, например, образование межмолекулярной N - С связи в имидах и лактамах (Эде и другие в сб. Пептиды: Химия и Биология, ред. Смит и Ривиер. Escom, Лейден (1991), стр. 268-270). Пример этого дается в конформационно-ограниченных соединениях, подобных тимопентину, таких, которые описаны в патенте США 4 457 489 (1985),Гольдшейна, Дж. и других, сущность которого включена здесь в виде ссылки. Третий метод заключается в замещении пептидных связей псевдопептидными связями в Родственном Белке или Родственном Пептиде, что ведет к повышению протеолитической стабильности. Было описано множество псевдопептидных связей, которые вообще не влияют на структуру пептида и его биологическую активность. Одним из таких примеров является замещение ретро-инверсопсевдопептидных связей (Биологически активные ретроинверсо-аналоги тимопентина, Систо А. и другие, в сб. Пептиды: Химия и Биология, ред. Смит и Ривиер. Escom, Лейден (1991), стр. 722-773), и Дальпоззо и другие, (1993), Int. J. Peptide Protein Res.; 41:561-566, которые включены здесь в виде ссылок). Согласно этой модификации, аминокислотные последовательности пептидов могут быть идентичны последовательностям пептида NTP, Родственного Белка, или Родственного Пептида, описанных выше, за исключением того, что один или более пептидных связей замещены ретро-инверсопсевдопептидной связью. Предпочтительно, большинство N-терминальных пептидных связей замещены,так как в результате такого замещения увеличивается устойчивость к протеолизу, который катализируется экзопептидазами, влияющими на N-терминал. Дальнейшие модификации также могут быть получены путем замещения химических групп аминокислот другими химическими группами аналогичной структуры. Другая подходящая псевдопептидная связь, которая увеличивает стабильность к ферментному расщеплению, не влияя на биологическую активность или незначительно уменьшая ее, это - восстановленная изостерическая псевдопептидная связь (Коудер и другие. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181184, полностью включенный здесь в виде ссылки).- 11006603 Таким образом, аминокислотные последовательности этих пептидов могут быть идентичны последовательностям пептида NTP, Родственного Белка, или Родственного Пептида, за исключением того, что один или более пептидных связей замещены изостерической псевдопептидной связью. Выражение аминокислотная последовательность (аминокислотные последовательности) используется здесь, чтобы обозначить последовательность по крайней мере двух аминокислот, предпочтительно, по крайней мере четырех, и более предпочтительно, по крайней мере - пяти. Предпочтительно, большинство N-концевых пептидных связей замещено, так как в результате такого замещения увеличивается устойчивость к протеолизу, который катализируется экзопептидазами, влияющими на N-терминал. Синтез пептидов с одной или более восстановленной изостерической псевдопептидной связью известен в науке (Коудер и другие.(1993), процитированный выше). Другие примеры включают использование кетометиленовой или метилсульфидной связей для замещения пептидных связей. Пептоидные производные пептидов NTP, Родственных Белков и Родственных Пептидов представляют другой класс имитаторов пептидов, которые сохраняют важные структурные детерминанты для биологической активности, хотя и не содержат пептидных связей, что придает им устойчивость к протеолизу (Саймон, и другие, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371, полностью включенный здесь в виде ссылки). Пептоиды - это олигомеры N-замещенных глицинов. Описано множество N-алкильных групп, каждая из которых соответствует боковой цепи природной аминокислоты (Саймон и другие.(1992), процитировано выше). Некоторые или все аминокислоты пептидов NTP, Родственного Белка или Родственного Пептида могут быть замещены N-замещенным глицином, соответствующим замещенной аминокислоте. Термин имитатор пептида или имитатор включает также реверсные-D пептиды и энантиомеры,как это определено ниже. Термин реверсный-D пептид относится к биологически активному белку или пептиду, состоящему из D-аминокислот, расположенных в обратном порядке по сравнению с последовательностью Lаминокислотного пептида NTP, Родственного Белка или Родственного Пептида. Таким образом, карбокси-терминальный остаток L-аминокислоты пептида NTP, Родственного Белка или Родственного Пептида, для D-аминокислотного пептида становится амино-терминалом, и т.д. Например, пептид NTP,SSWDY, становится YdDdWdSdSd, где Dd, Sd, Wd и Yd являются D-аминокислотами, соответствующими Lаминокислотам, D, S, W, и Y, соответственно. Термин энантиомер относится к биологически активному белку или пептиду, в котором один или больше L-аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности пептида NTP, Родственного Белка или Родственного Пептида заменены соответствующим(и) D-аминокислотным(и) остатком (остатками). Аминокислоты и аминокислотные остатки, описанные здесь, могут быть перечислены согласно принятому коду одной или тремя буквами, приведенными в таблице ниже. Таблица 1- 12006603 Данное изобретение описывает композицию, включающую пептиды смерти клеток, как это определено выше. Предпочтительный пептид смерти клетки подобен или гомологичен пептиду NTP. Однако использование других пептидов смерти клетки, основанных на частях или фрагментах Родственных Белков, также затронуто в данном изобретении. Например, в широком разнообразии человеческих и нечеловеческих белков (Родственные Белки) тоже найдены последовательности пептида AD7c-NTP и подобные варианты и гомологи. В частности, ген AD7c-NTP содержит последовательности Alu-типа, которые являются весьма подобными последовательностям, найденным в других генах человека и других геномах приматов. Поэтому разумно ожидать, что некоторые, если не все, из Родственных Белков, также окажутся эффективными агентами для уничтожения клеток, так как они содержат последовательности пептида, которые являются гомологами или подобными пептидам AD7c-NTP (Родственные Пептиды). Следовательно, квалифицированный специалист может синтезировать определенные Родственные Пептиды, основываясь на аминокислотной последовательности для любого Родственного Белка, способного быть эффективным агентом для уничтожения клеток и соответствующим образом проверить их эффективность. Из Родственного Белка, являющегося эффективным агентом для уничтожения клеток, можно получить другие пептидные последовательности, обладающие аналогичной физиологической активностью. Специалист в данной области без излишнего экспериментирования сможет синтезировать фрагменты эффективного Родственного Белка, охватывающие полную аминокислотную последовательность этого белка, для идентификации других эффективных пептидных последовательностей. Некоторые Родственные Белки включают белки, содержащие аминокислоты, идентичные, близко подобные или аналогичные последовательностям пептида NTP:

МПК / Метки

МПК: A61K 31/7088, A61P 35/00, A61K 38/17, C07K 14/47, A61K 39/395, C07K 11/00, C07K 16/46, A61K 38/04

Метки: других, разрушения, лечении, эффективные, клеток, удаления, пептиды, опухолей, заболеваний, требующих

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-6603-peptidy-effektivnye-v-lechenii-opuholejj-i-drugih-zabolevanijj-trebuyushhih-udaleniya-ili-razrusheniya-kletok.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пептиды, эффективные в лечении опухолей и других заболеваний, требующих удаления или разрушения клеток</a>

Похожие патенты