Пиридазиноновые ингибиторы альдозоредуктазы

006023 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым сульфонилпиридазиноновым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений и композиций для ингибирования альдозоредуктазы, снижения уровней сорбита и, следовательно, снижения уровней фруктозы и/или лечения или предупреждения диабетических осложнений, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия, у млекопитающих. Данное изобретение относится также к новым соединениям, которые полезны в качестве промежуточных соединений для получения сульфонилпиридазиноновых соединений по данному изобретению. Предшествующий уровень техники Фермент альдозоредуктаза вовлечен в регулирование восстановления альдоз, таких как глюкоза и галактоза, до их соответствующих многоатомных спиртов, таких как сорбит и галактит. Сульфонилпиридазиноновые соединения формулы 1 по данному изобретению, пролекарства таких соединений и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и пролекарств полезны в качестве ингибиторов альдозоредуктазы при лечении и предупреждении диабетических осложнений у людей и других млекопитающих, связанных с повышенными уровнями многоатомных спиртов в некоторых тканях (например в нервной ткани, в тканях почки, хрусталика и сетчатки) пораженных людей и других млекопитающих. В публикации патента Франции 2647676 раскрыты имеющие замещенные бензильные и бензотиазольные боковые цепи производные пиридазинона, которые, как указано, являются ингибиторами альдозоредуктазы. В патенте США 4251528 раскрыты различные соединения ароматических карбоциклических оксофталазинилуксусных кислот, которые, как указано, обладают свойствами ингибиторов альдозоредуктазы. В патенте США 4939140 раскрыты соединения гетероциклических оксофталазинилуксусных кислот, полезные в качестве ингибиторов альдозоредуктазы. В патенте США 4996204 раскрыты соединения пиридопиридазинонуксусных кислот, полезные в качестве ингибиторов альдозоредуктазы. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I его пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой S, SO или SO2;R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород или метил;R4 представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил;Het1 представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинопиразинил, пиразинопиридазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидил, пиридопиримидил, пиридопиразинил,пиридопиридазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, пирролопиридил, фуропиридил, тиенопиридил, имидазолопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиридил, изоксазолопиридил, изотиазолопиридил, пирролопиримидил, фуропиримидил, тиенопиримидил, имидазолопиримидил, оксазолопиримидил, тиазолопиримидил, пиразолопиримидил, изоксазолопиримидил, изотиазолопиримидил, пирролопиразинил, фуропиразинил, тиенопиразинил, имидазолопиразинил, оксазолопиразинил, тиазолопиразинил, пиразолопиразинил, изоксазолопиразинил, изотиазолопиразинил, пирролопиридазинил, фуропиридазинил, тиенопиридазинил, имидазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, изотиазолопиридазинил, тетрагидрохинолил или тетрагидроиндолил; Het1 возможно замещен заместителями в количестве до 4, каждый из которых независимо выбран из галогено, формила, (С 1-С 6)алкоксикарбонила, (С 1 С 6)алкиленилоксикарбонила, (С 1-С 4)алкокси-(С 1-С 4)алкила, C(OH)R12R13, (С 1-С 4)алкилкарбониламидо,(С 3-С 7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензила, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила,-1 006023 тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила,пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (С 1-С 4)алкилсульфенила, (С 1-С 4)алкилсульфонила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (С 1-С 4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные бензил, фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил,изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил,фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Het1 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкила, (С 1-С 6)алкилсульфенила, (С 1-С 6)алкилсульфинила, (С 1-С 6)алкилсульфонила, (С 1-С 6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С 1-С 4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Het1 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, (C1-С 6)алкила, гидрокси-(C1-C4)алкила, (C1C4)алкокси-(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкилфенила, возможно замещенного в фенильной части одним Cl, Br,OMe, Me, или SO2-фенила, где указанный SO2-фенил возможно замещен в фенильной части одним Cl, Br,OMe, Me, (C1-C4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, или (С 1C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех;R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или (C1-C4)алкил;Het2 и Het3, каждый независимо, представляют собой имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил,пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси; Het2 и Het3, каждый независимо, возможно замещены заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из галогено, формила, (C1-С 6)алкоксикарбонила,(C1-С 6)алкиленилоксикарбонила, (C1-C4)алкокси-(С 1-C4)алкила, C(ОН)R18R19, (С 1-C4)алкилкарбониламидо, (С 3-С 7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, фенила, нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила,тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила,пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (C1-C4)алкилсульфенила, (C1-C4)алкилсульфонила, (С 3-С 7)циклоалкила, (C1-C4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (С 1-C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил,хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил, фуранил, фенокси,тиофенокси в определении заместителей для Het2 и Het3 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси-(С 1C4)алкила, (С 1-C4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (C1-C4)алкокси,возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Het2 и Het3 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси-(С 1-C4)алкила, (C1C4)алкокси-(C1-C4)алкила, (С 1-C4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и(С 1-C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех; иR18 и R19, каждый независимо, представляют собой водород или (C1-C4)алкил при условии, что когда R3 представляет собой NR6R7, тогда А представляет собой SO2. Предпочтительной группой соединений, обозначенной Группа А, являются те соединения формулыI, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой SO2; R1 и R2, каждый, представляют собой водород; R3 представляет собой Het1, возможно замещенный заместителями в количестве до четырех. Предпочтительной группой соединений в пределах Группы А, обозначенной Группа Б, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Het1 представляет собой 5 Н-фуро-[3,2 с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3b]пиридин-2-ил, тиено[2,3b]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2 ил, имидазо[1,2 а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Het1 возможно независимо замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (C1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси,трифторметила, гидрокси, бензила или фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (C1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (С 1-С 6)алкилсульфинилом, (С 1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительной группой соединений в пределах Группы Б, обозначенной Группа В, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Het1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензотиофен-2-ил, фурано[2,3b]пиридин-2-ил, тиено[2,3b]пиридин-2-ил или имидазо[1,2 а]пиридин-4-ил, где указанный Het1 не-2 006023 зависимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из фторо,хлоро, бромо, (C1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, трифторметила или фенила, причем указанный фенил возможно замещен заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из фторо, хлоро и (C1 С 6)алкила. Предпочтительной группой соединений в пределах Группы В, обозначенной Группа Г, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Het1 представляет собой индол-2-ил или индол-3-ил, причем указанные индол-2 ил или индол-3-ил независимо возможно замещены заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро и метила. Предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-хлориндол-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-фториндол-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Het1 представляет собой незамещенный индол-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства. Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Г является соединение, в котором Het1 представляет собой незамещенный индол-3-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Другой группой предпочтительных соединений в пределах Группы В, обозначенной Группа Д, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Het1 представляет собой бензофуран-2-ил, возможно замещенный заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси, хлоро,фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси. Группой предпочтительных соединений в пределах Группы Д являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Het1 представляет собой 5-хлорбензофуран-2-ил, 5,7-дихлорбензофуран-2-ил, бензофуран-2-ил, 5 хлор-3-метилбензофуран-2-ил, 5-фтор-3-метилбензофуран-2-ил, 3-метил-5-трифторметилбензофуран-2 ил, 5-хлор-3-фенилбензофуран-2-ил, 3-фенилбензофуран-2-ил, 3-(4-фторфенил)-бензофуран-2-ил, 5 хлорбензофуран-2-ил и 3-этил-5-метилбензофуран-2-ил или 3-метилбензофуран-2-ил. Другой группой предпочтительных соединений в пределах Группы Д, обозначенной Группа Е, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Het1 представляет собой 3-метилбензофуран-2-ил, возможно замещенный одним дополнительным заместителем, независимо выбранным из метила, метокси, хлоро, фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси. Предпочтительным соединением в пределах Группы Е является соединение, в котором указанный дополнительный заместитель представляет собой 5-хлоро, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Калиевая соль этого соединения является особенно предпочтительной. Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Е является соединение, в котором указанный дополнительный заместитель представляет собой 5-фторо, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Еще одним предпочтительным соединением в пределах Группы Е является соединение, в котором указанный дополнительный заместитель представляет собой 5-трифторметил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Другой группой предпочтительных соединений в пределах Группы В, обозначенной Группа Ж, являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых Het1 представляет собой бензотиен-2-ил, возможно замещенный заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила и хлоро. Предпочтительным соединением в пределах Группы Ж является соединение, в котором Het1 представляет собой бензотиен-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Другим предпочтительным соединением в пределах Группы Ж является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензотиен-2-ил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства. Другой предпочтительной группой соединений формулы I являются те соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, в которых А представляет собой SO2, и R3 представляет собой CHR4Het1, причем указанный Het1 возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из галогено, формила,(С 1-С 6)алкоксикарбонила, (C1-С 6)алкиленилоксикарбонила, (C1-C4)алкокси-(С 1-C4)алкила, С(ОН)R12R13,-3 006023(С 1-C4)алкилкарбониламидо, (С 3-С 7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензила, фенила,нафтила, имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила,оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила,изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси,тиофенокси, (С 1-C4)алкилсульфенила, (C1-C4)алкилсульфонила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, или (C1-C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные бензил, фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил,бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси,пиридилсульфонил, фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Het1 возможно замещены заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из гидрокси, галогено, гидрокси(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкила, (C1-С 6)алкилсульфенила, (C1-С 6)алкилсульфинила, (C1 С 6)алкилсульфонила, (C1-С 6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (С 1C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Het1 возможно замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из гидрокси, галогено, (С 1-C4)алкила, гидрокси(С 1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкила, (С 1-C4)алкил-фенила, возможно замещенного в фенильной части одним Cl, Br, OMe, Me, или SO2-фенила, где указанный SO2-фенил возможно замещен в фенильной части одним Cl, Br, OMe, Me, (C1-C4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, или (С 1-C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех;R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или (С 1-C4)алкил. Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой SO2;R1 и R2, каждый независимо, выбраны из водорода и метила;Het1 представляет собой индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензотиен-2 ил, бензотиен-3-ил, имидазо[1,2 а]пиридинил, пирролил, имидазолил, индазолил, тетрагидрохинолил или тетрагидроиндолил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из хлоро, метила, бензила, метокси, фторо, 4-фторфенила,изопропила, фенила, трифторметила, этила и гидрокси. Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой SO2;R1 и R2, каждый независимо, выбраны из водорода и метила;Het1 представляет собой индол-2-ил или индол-3-ил, причем указанные индол-2-ил или индол-3-ил независимо возможно замещены заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси и хлоро. Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где А представляет собой SO2;R1 и R2, каждый независимо, выбраны из водорода и метила;Het1 представляет собой бензофуран-2-ил, причем указанный бнзофуран-2-ил независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси, хлоро, фторо, этила, 4-фторфенила, трифторметила, изопропила, фенила и гидрокси. Данное изобретение также относится к соединениям, выбранным из 6-(индол-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(бензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5-метоксибензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(3,5-диметилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(6-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она; 6-(5-хлор-3-гидроксибензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она;-5 006023 6-(бензотиофен-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(3-[4-фторфенил]-бензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-этилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-фенил-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; и 6-(5-метил-бензофуран-2-сульфонил)-2 Нпиридазин-3-он. Предпочтительной группой соединений, указанных в предыдущем абзаце, являются 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; и 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя 6-(индол-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-индол-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(индол-3-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-фтор-3-метил-бензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензотиофен-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он и 6-(бензотиофен-3-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства. Предпочтительно, указанные фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к способам лечения ишемии тканей сердца у млекопитающего, при которых указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I,его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли. Данное изобретение также относится к способам лечения ишемии тканей сердца у млекопитающего, при которых указанному млекопитающему вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. В этих способах указанное млекопитающее может страдать ишемией тканей сердца или может рисковать получить ишемию тканей сердца. Например, рискующее млекопитающее может ожидать или подвергаться операции на сердце, сердечно-сосудистой или другой важной хирургической операции. Данное изобретение также относится к способам ингибирования альдозоредуктазы у млекопитающего, нуждающегося в ингибировании альдозоредуктазы, при которых вводят ингибирующее альдозоредуктазу количество соединения формулы I. Данное изобретение также относится к способам ингибирования альдозоредуктазы у млекопитающего, нуждающегося в ингибировании альдозоредуктазы, при которых вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. Данное изобретение также относится к способам лечения одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего, страдающего одним или более чем одним диабетическим осложнением, при которых указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Диабетические осложнения, которые можно лечить способами по данному изобретению,включают, но не ограничиваются ими, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетическую ретинопатию, катаракты, язвы стопы, диабетическую макроангиопатию и диабетическую микроангиопатию. Данное изобретение также относится к способам лечения одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего, страдающего одним или более чем одним диабетическим осложнением, при которых указанному млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции, такой как изложено выше. Данное изобретение относится также к промежуточным соединениям 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-пиридазину, 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазину или 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфинил)-пиридазину. Данное изобретение относится также к натриевой соли 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)пиридазин-3-она. Изобретение также включает в себя меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям по изобретению, но при этом один или более чем один атом замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13 С, 14 С,15N, 18O, 17 О, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например те,-6 006023 которые содержат такие радиоактивные изотопы, как 3H и 14 С, пригодны для использования в анализах на распределение лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Изотопы трития, т.е. 3H, и углерода 14, т.е. 14 С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их приготовления и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может предоставить определенные терапевтические преимущества, приводя к большей метаболической стабильности, например к увеличению in vivo периоду полураспада или снижению необходимой дозы, и поэтому в некоторых случаях может быть предпочтительным. В общем, меченные изотопами соединения по данному изобретению и их пролекарства могут быть получены по методикам, раскрытым на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах ниже, посредством замены немеченого реагента на легко доступный меченый реагент. Термин "восстановление" включает в себя частичное предупреждение или предупреждение, которое хотя и сильнее, чем в результате не приема соединения или приема плацебо, составляет менее 100% по сравнению по существу с полным предупреждением. Термин "лечение", "лечить" или "терапия", используемый в этом документе, включает в себя превентивное (например профилактическое) и паллиативное лечение."Фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами фармацевтического препарата и не должны оказывать вредного воздействия на реципиента. Выражение "пролекарство" относится к соединению, которое является предшественником лекарственного средства, который после введения высвобождает лекарственное средство in vivo в результате химических или физиологических процессов (например пролекарство, которое при физиологическом значении рН или в результате действия фермента превращается в требуемую лекарственную форму)."Алкилен" означает насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором с каждого из концевых атомов углерода удален атом водорода. Примерами таких групп (предполагается,что указанная длина относится к конкретному примеру) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен,пентилен, гексилен, гептилен."Алкил" означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (предполагается, что указанная длина относится к конкретному примеру) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил,1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил."Алкокси" означает насыщенный алкил с прямой или разветвленной цепью, связанный через кислород. Примерами таких алкоксигрупп (предполагается, что указанная длина относится к конкретному примеру) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси."Арил" означает углеродсодержащее ароматическое кольцо. Примеры таких арильных групп включают фенил и нафтил. Должно быть понятно, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или иным образом присоединена к указанному субстрату через разные атомы кольца без указания конкретной точки присоединения, то имеются в виду все возможные точки, будь то атом углерода или, например, атом трехвалентного азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил,термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил и так далее. Выражение "фармацевтически приемлемые соли" включает в себя как фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, так и фармацевтически приемлемые катионные соли, где как подходит. Выражение "фармацевтически приемлемые катионные соли" включает в себя, но не ограничивается ими, такие соли, как соли щелочных металлов (например натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например кальция и магния), соли алюминия, аммониевые соли и соли органических аминов,таких как бензатин (N,N'-дибензилэтилендиамин), холин, диэтаноламин, меглумин (N-метилглюкамин),бенетамин (N-бензилфенетиламин), диэтиламин, пиперазин, трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3 пропандиол) и прокаин. Выражение "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" включает в себя, но не ограничивается ими, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, метансульфонат (мезилат) и птолуолсульфонат (тозилат). Особенно предпочтительной солью является натриевая соль. Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений по данному изобретению легко могут быть получены взаимодействием указанных соединений в форме свободной кислоты с подходящим основанием, обычно одним эквивалентом, в сорастворителе. Типичными основаниями являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, метоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием до сухого состояния или добавлением нерастворителя. Во многих случаях соли предпочтительно получают смешиванием раствора кислоты с раствором другой соли катиона (этилгексаноата натрия или калия, олеата магния) и с использованием растворителя (например-7 006023 этилацетата), из которого выпадает в осадок желаемая катионная соль, или же соль может быть выделена концентрированием и/или добавлением нерастворителя. В дальнейшем они могут быть очищены кристаллизацией из (C1-С 6)спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол или изопропанол, или из кетонных растворителей, таких как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон. Соли присоединения кислоты соединений по данному изобретению легко могут быть получены взаимодействием указанных соединений в форме свободного основания с подходящей кислотой. Когда соль представляет собой соль одноосновной кислоты (например гидрохлорид, гидробромид, птолуолсульфонат, ацетат), кислую форму двухосновной кислоты (например гидросульфат, сукцинат) или двойную кислую форму трехосновной кислоты (например дигидрофосфат, цитрат), то используют по меньшей мере один молярный эквивалент и, как правило, молярный избыток кислоты. Однако когда требуются такие соли, как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, то обычно используют соответствующие и точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого желаемая соль выпадает в осадок, или же она может быть выделена концентрированием и/или добавлением нерастворителя. В дальнейшем соли могут быть очищены кристаллизацией из (C1-С 6)спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол или изопропиловый спирт,или из кетонных растворителей, таких как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон. Пролекарства по данному изобретению могут быть образованы путем замещения соединения формулы I по атому азота в положении 2 пиридазин-3-онового кольца как показано ниже где Рr представляет собой (C1-С 6)алкил или бензил. Эти пролекарства могут быть получены взаимодействием соединения формулы I с соединением формулы Рr-Х, где Рr является таким, как определено выше, и Х представляет собой бромо, хлоро или йодо, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия или н-бутиллитий в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран или эфир. Если в качестве основания используют гидрид натрия, то реакцию обычно проводят при температуре в пределах от приблизительно 0 С до приблизительно комнатной температуры. Если используют н-бутиллитий или подобное основание, то реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно -60 до приблизительно 0 С. Другие способы получения таких пролекарств будут очевидны для специалиста. Используемые в этом документе выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными веществами или продуктами таким образом, чтобы оказывать отрицательное влияние на выход целевого продукта. Химик средней квалификации поймет, что некоторые соединения формулы I по данному изобретению содержат один или более чем один атом, который может находиться в конкретной стереохимической или геометрической конфигурации, образуя стереоизомеры и конфигурационные изомеры. Все такие изомеры и их смеси входят в объем данного изобретения. Соединения формулы I могут быть хиральными. В таких случаях изомер, в котором R1 имеет R конфигурацию, является предпочтительным. В объем данного изобретения также входят гидраты и сольваты соединений формулы I по данному изобретению. Химик средней квалификации также поймет, что некоторые соединения формулы I по данному изобретению могут существовать в таутомерной форме, т.е. что существует состояние равновесия между двумя изомерами, которые находятся в быстром равновесии друг с другом. Общеизвестным примером таутомерии является кето-енольная таутомерия, т.е. Примеры соединений, которые могут существовать в виде таутомеров, включают гидроксипиридины, гидроксипиримидины и гидроксихинолины. В частности, специалист в данной области поймет, что пиридазиноны по настоящему изобретению могут существовать в виде двух индивидуальных таутомеров, т.е. Другие примеры известны специалистам. Все такие таутомеры и их смеси входят в объем данного изобретения. ДМФА означает N,N-диметилформамид. ДМСО означает диметилсульфоксид. ТГФ означает тетрагидрофуран. Среднему специалисту в данной области будет понятно, что если структура циклического радикала показана со связью, начерченной в направлении извне вовнутрь кольца, то это означает, что связь может соединяться с любым атомом на кольце с доступным местом для образования связи. Если циклический радикал является бициклическим или трициклическим радикалом, то связь может соединяться с любым атомом любого из колец с доступным местом для образования связи. Например представляет собой любой или все из следующих радикалов: Другие признаки и преимущества будут видны из описания изобретения и формулы изобретения. Подробное описание изобретения Соединения формулы I по данному изобретению могут быть получены способами, которые включают способы, аналогичные известным в химии, в частности в свете описания, содержащегося в этом документе. Некоторые способы получения соединений формулы I по данному изобретению предложены в качестве дополнительных признаков изобретения и иллюстрируются следующими схемами реакций. Другие способы описаны в экспериментальной части. Схема 1 В соответствии со схемой 1 соединения формулы I, где R1 и R2 являются такими, как определено выше, иR представляет собой Het1, могут быть получены из соответствующего пиридазина формулы 1-2 и гетероциклического тиола формулы 1-1. Тиол 1-1, в котором R3 соединений формулы I представляет собой Het1, подвергают взаимодействию с основанием, таким как (C1-С 6)алкоксид щелочного металла, в (C1-С 6)алканоле с получением соли щелочного металла указанного тиола. Предпочтительные (С 1-С 6)алкоксиды щелочных металлов включают метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия, но не ограничиваются ими. После выпаривания избыточного количества растворителя полученную соль щелочного металла указанного тиола нагревают с обратным холодильником с соединением формулы 1-2, где Z1 и Z2, каждый независимо, выбраны из хлоро,(C1-С 6)алкокси, фенилокси или бензилокси, причем указанные бензилокси или фенилокси возможно замещены одной или двумя хлоро- или метильными группами, в ароматическом углеводородном растворителе или системе растворителей, например в толуоле, бензоле или ксилоле. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи до получения соединения формулы 1-3. Реакцию обычно проводят 3-9 006023 при давлении окружающей среды и при температуре образования флегмы используемого растворителя. Соединения формулы 1-3 могут быть получены также взаимодействием соединений 1-2, где R1, R2, Z1 иZ2 являются такими, как определено выше, с соединением формулы 1-1 в реакционно-инертном растворителе, таком как безводный полярный растворитель, содержащий гидрид щелочного или щелочноземельного металла или (C1-C4)алкоксид щелочного или щелочно-земельного металла. Предпочтительно,такие растворители включают ацетонитрил и эфирные растворители, такие как диглим, тетрагидрофуран(ТГФ) и диметилформамид (ДМФ), но не ограничиваются ими. Предпочтительно, такие гидриды щелочных или щелочно-земельных металлов включают гидрид натрия, но не ограничиваются им. Предпочтительные (C1-C4)алкоксиды щелочных или щелочно-земельных металлов включают трет-бутоксид калия,но не ограничиваются им. Предпочтительным гидридом металла является гидрид натрия. Особенно предпочтительным растворителем является ДМФ. Соединения формулы 1-3 могут быть получены также взаимодействием соединения формулы 1-1 с соединением формулы 1-2, где радикалы являются такими,как определено выше, в реакционно-инертном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диглим или диоксан,содержащем карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Эту реакцию обычно проводят при давлении окружающей среды и при температуре между приблизительно 60 и приблизительно 120 С. Соединение формулы 1-3 может быть окислено до образования сульфоксидного или сульфонильного соединения формулы 1-4 а и/или 1-4 б соответственно. Предпочтительной методикой является окисление соединения 1-3 30%-ной перекисью водорода в присутствии или в отсутствие органической кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота. Другая предпочтительная методика окисления включает в себя использование перкислоты в соответствующей органической кислоте в качестве растворителя. Еще одной предпочтительной методикой является окисление соединения формулы 1-3 перкислотой, например мета-хлорпербензойной кислотой (МХПБК), в углеводородном растворителе, например метиленхлориде, хлороформе или этиленхлориде. В любом случае реакцию проводят при давлении окружающей среды и при температуре между приблизительно 20 и приблизительно -40 С с точным мониторингом реакции, чтобы избежать образования N-оксидов путем "переокисления" атома азота. Реакция окисления обычно завершается в пределах от трех до шести часов и протекает через сульфоксид 1-4 а, но иногда может завершиться до истечения трех часов, что определяет специалист. Если реакцию проводят при температуре между приблизительно 20 и приблизительно 30 С и останавливают через 1-3 ч, то сульфоксид 1-4 а можно выделить с использованием методик разделения, хорошо известных специалисту. Полученный сульфон формулы 1-4 б затем можно гидролизовать минеральной кислотой, такой как, без ограничений, концентрированная соляная кислота, без растворителя или в реакционно-инертном растворителе, таком как эфирный растворитель, например диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с получением соединения формулы I. Реакцию гидролиза обычно проводят при давлении окружающей среды и при температуре образования флегмы используемого растворителя. Схема 1 А В соответствии со схемой 1 А соединения формулы I могут быть получены также путем изменений порядка последних двух стадий схемы 1, т.е. путем образования оксосоединения формулы I, а затем окисления сульфида формулы 1-5 в сульфон формулы I через сульфоксид формулы 1-6. Так, соединение формулы 1-3 подвергают гидролизу способом, описанным выше, с получением пиридизанонового соединения формулы 1-5, которое затем окисляют способом, описанным выше, с получением соединения формулы I. Соединения формулы 1-6 могут быть получены также гидролизом соединений формулы 1-4 а,как описано относительно схемы 1. В соответствии со схемой 2 соединения формулы I могут быть получены взаимодействием соединений формулы Het1-Z3, где Z3 представляет собой бромид, йодид или кислотный водород, с подходящим металлорганическим основанием до образования соединений формулы Het1-Z4, где Z4 является катионом, соответствующий металлорганическому основанию. Het1-Z4, в свою очередь, может взаимодействовать с фторсульфонилпиридазиновым соединением формулы 2-3 с образованием сульфонилпиридазина формулы 2-4, который можно гидролизовать до образования соединения формулы I. В случае, гдеZ3 представляет собой кислотный водород, этот водород будет достаточно кислотным, так что указанный водород можно удалить путем взаимодействия с основанием, таким как, без ограничения ими, (C1 С 6)алкиллитий, диизопропиламид лития (ЛДА) или фениллитий. Так, соединение формулы 2-1, в котором Z3 представляет собой бромид, йодид или водород достаточной кислотности, подвергают взаимодействию с основанием, таким как, без ограничения ими, (C1-С 6)алкиллитий, диизопропиламид лития(ЛДА) или фениллитий, с получением соединения формулы 2-2, где Z4 представляет собой литий. Водород достаточной кислотности представляет собой водород, который может быть удален из Het1-Z3 при помощи оснований, упомянутых в предыдущем предложении. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как эфир или углеводородный растворитель, или в смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включают, не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран,диглим, бензол и толуол или их смеси. Реакцию проводят при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 0 С и при давлении окружающей среды. Соединение формулы 2-2 подвергают взаимодействию с соединением формулы 2-3, где Z2 представляет собой хлоро, (С 1-С 6)алкокси, фенилокси или бензилокси, причем указанные фенилокси или бензилокси возможно замещены одной или двумя хлороили метильной группами, до образованиям соединений формулы 2-4, где Z2 является таким, как определено выше. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как эфир или углеводородный растворитель, или в смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включают, не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, бензол и толуол или их смеси. Реакцию проводят при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 0 С и при давлении окружающей среды. Соединения 2-4 подвергают гидролизу до образования соединений формулы I, как описано выше. Также в соответствии со схемой 2 соединения формулы 2-4 могут быть получены взаимодействием соединения формулы 2-2, где Z4 представляет собой МgBr или МgI, в стандартных условиях реакции Гриньяра, например взаимодействием соединения формулы 2-1, где Z3 представляет собой бромид или йодид, с магнием до образования соединения формулы 2-2, которое подвергают взаимодействию, предпочтительно in situ, с соединением формулы 2-3, где Z2 является таким, как определено выше. Реакцию обычно проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как эфир или углеводородный растворитель, или в смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включают, не ограничиваясь ими, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, бензол и толуол или их смеси. Температура реакции находится в пределах от приблизительно -10 до приблизительно 40 С. Реагент Гриньяра формулы 2-2 легко можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области. В соответствии со схемой 3 соединения формулы I, где R1, R2, Z2 и Het1 являются такими, как описано выше, а R3 представляет собой CHR4-Het1, могут быть получены взаимодействием соединения формулы 3-1 с соединением формулы 3-2 с последующей дополнительной модификацией. Так, соединение формулы 3-1, гдеL является уходящей группой, такой как хлоро, бромо, метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, где указанный фенил указанной фенилсульфонилоксигруппы может быть возможно замещен одним нитро, хлоро,бромо или метилом, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3-2, где Z2 является таким, как описано выше, до образования соединения формулы 3-3. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре в пределах от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 90 С. Реакцию проводят при давлении окружающей среды. Соединение формулы 3-3 затем окисляют до образования сульфоксида или сульфонильного соединения соответственно формулы 3-4 а и/или 3-4 б путем взаимодействия указанного соединения формулы 3-3 с окислителем, таким как метахлорпербензойная кислота (МХПБК), в реакционно-инертном растворителе, или перекись водорода в уксусной кислоте. Сульфоксид формулы 3-4 а может быть выделен путем прекращения реакции окисления, как описано выше для схемы 1. Если используют МХПБК, то предпочтительные реакционно-инертные растворители включают такие растворители, как метиленхлорид и хлороформ. Реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре. Если в качестве окислителя используют перекись водорода, то реакцию проводят так, как описано выше. Полученные таким образом соединения формулы 3-4 б можно гидролизовать до образования соединений формулы I согласно условиям, описанным выше относительно схемы 1. Схема 4 В соответствии со схемой 4 соединения формулы I, где R1, R2 и Z являются такими, как изложено выше, а R3 представляет собой -NR6R7, могут быть получены из соединений формулы 2-3. Так, соединение формулы 2-3 подвергают взаимодействию с амином формулы HNR6R7, где R6 и R7 являются такими,как изложено выше, в присутствии избытка HNR6R7 или третичного амина, такого как, без ограничения ими, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в реакционно-инертном растворителе до образования соединения формулы 3-1. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают, но не ограничиваются ими, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Реакцию предпочтительно проводят при температуре в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 100 С и при давлении окружающей среды. Полученные таким образом соединения формулы 3-1 можно гидролизовать с образованием соединений формулы I, как описано выше. Исходные вещества и реагенты для описанных выше соединений легко доступны или без труда могут быть синтезированы специалистами в данной области с использованием стандартных методов органического синтеза. Например, многие соединения, используемые здесь, относятся к соединениям, встречающимся в природе, или являются их производными, к которым проявляют большой научный интерес и в которых имеется коммерческая потребность, и, соответственно, многие такие соединения имеются в- 12006023 продаже, или о них сообщается в литературе, или их легко получить из других общедоступных веществ способами, описанными в литературе. Промежуточными соединениями могут быть соединения формулы IIZ представляет собой (С 1-С 6)алкил, фенил или бензил, причем указанные бензил или фенил возможно замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из хлоро и метила;R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород или метил;R4 представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил;Het1 представляет собой пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, хиноксалил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинопиразинил, пиразинопиридазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидил, пиридопиримидил, пиридопиразинил,пиридопиридазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, пирролопиридил, фуропиридил, тиенопиридил, имидазолопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиридил, изоксазолопиридил, изотиазолопиридил, пирролопиримидил, фуропиримидил, тиенопиримидил, имидазолопиримидил, оксазолопиримидил, тиазолопиримидил, пиразолопиримидил, изоксазолопиримидил, изотиазолопиримидил, пирролопиразинил, фуропиразинил, тиенопиразинил, имидазолопиразинил, оксазолопиразинил, тиазолопиразинил, пиразолопиразинил, изоксазолопиразинил, изотиазолопиразинил, пирролопиридазинил, фуропиридазинил, тиенопиридазинил, имидазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, изотиазолопиридазинил, тетрагидрохинолил или тетрагидроиндолил; Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо выбран из галогено, формила, (C1 С 6)алкоксикарбонила, (C1-С 6)алкиленилоксикарбонила, (C1-C4)алкокси-(С 1-C4)алкила, C(OH)R12R13, (C1C4)алкилкарбониламидо, (С 3-С 7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, фенила, нафтила,имидазолила, пиридила, триазолила, бензимидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, тиенила, бензотиазолила, пирролила, пиразолила, хинолила, изохинолила, бензоксазолила, пиридазинила, пиридилокси, пиридилсульфонила, фуранила, фенокси, тиофенокси, (C1-C4)алкилсульфенила, (С 1-C4)алкилсульфонила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С 1-C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные фенил, нафтил, имидазолил, пиридил, триазолил, бензимидазолил,оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиазолил, пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиридилокси, пиридилсульфонил,фуранил, фенокси, тиофенокси в определении заместителей для Het1 возможно замещены заместителями в количестве до трех, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогено, гидрокси-(C1C4)алкила, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкила, (C1-С 6)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, и (C1-C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти; указанные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил в определении заместителей для Het1 возможно замещены заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогено, (С 1-C4)алкила, гидрокси-(С 1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкила и (C1-C4)алкилфенила, возможно замещенного в фенильной части одним Cl, Вr, ОМе, Me, или SO2-фенила, где указанный SO2-фенил возможно замещен в фенильной части одним Cl, Вr, ОМе, Me, (С 1-C4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве до пяти, или (С 1-C4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве до трех;R12 и R13, каждый независимо, представляют собой водород или (C1-C4)алкил. Предпочтительной группой соединений формулы II, обозначенной Группа АА, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой S, R1 и R2, каждый,представляют собой Н;Z представляет собой метил. Предпочтительной группой соединений Группы АА, обозначенной Группа ББ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой 5 Н-фуро- 13006023[3,2 с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3b]пиридин-2-ил, тиено[2,3b]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо[1,2 а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (C1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси,трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (C1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (C1-С 6)алкилсульфинилом, (C1 С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительной группой соединений Группы ББ, обозначенной Группа ВВ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (C1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (C1-С 6)алкилсульфинилом, (С 1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительным соединением Группы ВВ является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли. Другой предпочтительной группой соединений формулы II, обозначенной Группа ГГ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой SO2, R1 и R2, каждый, представляют собой Н; R3a представляет собой Het1, и Z представляет собой метил. Предпочтительной группой соединений Группы ГГ, обозначенной Группа ДД, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой 5 Н-фуро[3,2 с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3b]пиридин-2-ил, тиено[2,3b]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил,бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо[1,2 а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1 ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (C1 С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (C1-С 6)алкокси, (С 1-С 6)алкилсульфонилом, (C1-С 6)алкилсульфинилом, (C1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительной группой соединений Группы ДД, обозначенной Группа ЕЕ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (C1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (C1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (C1-С 6)алкилсульфинилом, (C1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительным соединением Группы ЕЕ является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли. Другой предпочтительной группой соединений формулы II, обозначенной Группа ЖЖ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой SO, R1 и R2, каждый, представляют собой Н;R3a представляет собой Het1, и Z представляет собой метил. Предпочтительной группой соединений в пределах Группы ЖЖ, обозначенной Группа ЗЗ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой 5 Н-фуро[3,2 с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3b]пиридин-2-ил, тиено[2,3b]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил,бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо[1,2 а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1 ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С 1 С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (C1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (C1-С 6)алкилсульфинилом, (С 1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительной группой соединений в пределах Группы ЗЗ, обозначенной Группа ИИ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой индол-2-ил,бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (C1-С 6)алкила, (C1 С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо,возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (C1-С 6)алкилсульфинилом, (C1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительным соединением в пределах Группы ИИ является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли.- 14006023 Другой предпочтительной группой соединений формулы I, обозначенной Группа КК, являются такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой S или SO; R1 и R2,каждые представляют собой Н, и R3 представляет собой Het1. Предпочтительной группой соединений Группы КК, обозначенной Группа ЛЛ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собой S, и Het1 представляет собой 5 Н-фуро-[3,2 с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3b]пиридин-2-ил, тиено[2,3b]пиридин-2-ил, индол-2 ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо[1,2 а]пиридин-3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1 ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо,хлоро, бромо, (C1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила или фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (C1-С 6)алкокси, (C1 С 6)алкилсульфонилом, (С 1-С 6)алкилсульфинилом, (С 1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительной группой соединений Группы ЛЛ, обозначенной Группа ММ, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой индол-2-ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С 1-С 6)алкила, (С 1 С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил независимо возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (C1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (C1-С 6)алкилсульфинилом, (C1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительным соединением Группы ММ является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли. Еще одной группой предпочтительных соединений в пределах Группы КК, обозначенной Группа НН, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых А представляет собойSO, и Het1 представляет собой 5 Н-фуро-[3,2 с]пиридин-4-он-2-ил, фурано[2,3b]пиридин-2-ил, тиено[2,3b]пиридин-2-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензофуран-2-ил, бензотиен-2-ил, имидазо[1,2 а]пиридин 3-ил, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, индазол-1-ил, тетрагидрохинол-1-ил или тетрагидроиндол-1-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (С 1-С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси,бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1 С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси, (C1-С 6)алкилсульфонилом, (С 1-С 6)алкилсульфинилом, (C1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Группой предпочтительных соединений в пределах Группы НН, обозначенной Группа OO, являются те соединения и их фармацевтически приемлемые соли, в которых Het1 представляет собой индол-2 ил, бензофуран-2-ил или бензотиен-2-ил, где указанный Het1 независимо возможно замещен заместителями в количестве до двух, каждый из которых независимо выбран из фторо, хлоро, бромо, (C1 С 6)алкила, (C1-С 6)алкокси, трифторметила, гидрокси, бензила и фенила; указанные бензил и фенил, каждый независимо, возможно замещены галогено, (C1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 6)алкилсульфонилом, (С 1-С 6)алкилсульфинилом, (С 1-С 6)алкилсульфенилом, трифторметилом или гидрокси в количестве до трех. Предпочтительным соединением в пределах Группы OO является соединение, в котором Het1 представляет собой 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ил и его фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительные промежуточные соединения для использования в синтезе некоторых соединений формулы I по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, 6-(5-хлор-3 метилбензофуран-2-сульфенил)-2 Н-пиридазин-3-он, 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин, 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-2 Н-пиридазин, 3-метокси-6(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфинил)-2 Н-пиридазин и 6-(5-хлорметил-3-метилбензофуран-2 сульфинил)-2 Н-пиридазин-3-он. Другим предпочтительным промежуточным соединением является 5-хлор-2-меркапто-3 метилбензофуран. Соединения формулы I по настоящему изобретению ингибируют биопревращение глюкозы в сорбит, катализируемое ферментом альдозоредуктаза и, как таковые, применимы в лечении диабетических осложнений, включая, но не ограничиваясь ими, такие осложнения, как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетические катаракты, ишемия тканей, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия. Такое ингибирование альдозоредуктазой специалисты в данной области легко могут определить в соответствии со стандартными анализами, известными им (например, B.L. Mylari at al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108122), и согласно протоколу, описанному в примере 51. Кардиозащиту, на которую указывает уменьшение инфаркта миокарда, можно индуцировать фармакологически с использованием агонистов рецепторов аденозина в изолированных, подвергнутых ретроградной перфузии сердцах кролика в качестве in vitro модели ишемического прекондиционирования миокарда (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). Описанный ниже in vitro тест показывает, что- 15006023 тестируемое соединение (т.е. заявленное соединение) при введении в изолированное сердце кролика также может фармакологически индуцировать кардиозащиту, т.е. уменьшать размер инфаркта миокарда. Эффекты тестируемого соединения сравнивают с ишемическим прекондиционированием и агонистом аденозина А 1/А 3, APNEA (2-(4-аминофенил)этиладенозин), который, как было показано, фармакологически индуцирует кардиозащиту в изолированном сердце кролика (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 10571061, 1994). Точная методика описана ниже. Протокол, использованный для этих экспериментов, близко следует протоколу, описанному в литературе (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061, 1994). Самцов новозеландских белых кроликов (3-4 кг) анестезируют пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно). После достижения глубокой анестезии(определяемой по отсутствию рефлекторного моргания глазами), животное интубируют и вентилируют 100% O2, используя вентилятор нагнетательного типа. Проводят левую торакотомию, сердце обнажают,и шелковую петлю (шелк 2-0) свободно размещают вокруг ветви левой передней нисходящей коронарной артерии, приблизительно на 2/3 расстояния по направлению к верхушке сердца. Сердце извлекают из грудной клетки и быстро (менее 30 с) помещают в аппарат Лангендорфа. Сердце используют ретроградно через аорту нерециркулирующим способом с модифицированным раствором Кребса (NaCl 118,5 мМ,KCl 4,7 мМ, MgSO4 1,2 мМ, KH2PO4 1,2 мМ, NaHCO3 24,8 мМ, CaCl2 2,5 мМ и глюкоза 10 мМ) при постоянном давлении 80 мм рт.ст. (10666 Па) и температуре 37 С. рН перфузата поддерживают при 7,4-7,5,барботируя 95% O2/5% CO2. Температуру сердца строго контролируют, используя обогреваемые резервуары для физиологического раствора и подавая воду в рубашку как вокруг перфузионной трубки, так и вокруг изолированного сердца. Сердечный ритм и давление левого желудочка определяют с помощью латексного баллончика, который вставляют в левый желудочек и соединяют трубкой из нержавеющей стали с датчиком давления. Находящийся внутри желудочка баллончик надувают, обеспечивая систолическое давление 80-100 мм рт.ст. (10666-13332 Па) и диастолическое давление 10 мм рт.ст. (1333 Па). Общий коронарный кровоток также постоянно контролируют с использованием встроенного датчика расхода и нормализуют относительно массы сердца. Сердце оставляют уравновешиваться в течение 30 мин, по истечении которых сердце должно показывать стабильные значения давления левого желудочка в пределах параметров, указанных выше. Если в любое время до 30-минутного периода региональной ишемии сердечный ритм падает ниже 180 ударов в минуту, сердцу делают электростимуляцию при приблизительно 200 ударов в минуту в течение оставшегося времени эксперимента. Ишемическое прекондиционирование индуцируют полной остановкой перфузии сердца (глобальная ишемия) в течение 5 мин с последующей реперфузией в течение 10 мин. Глобальную ишемию/реперфузию повторяют дополнительно еще один раз с последующей региональной ишемией в течение 30 мин. Региональную ишемию обеспечивают стягиванием петли вокруг ветви коронарной артерии. После 30 мин региональной ишемии петлю отпускают и сердце подвергают реперфузии в течение еще 120 мин. Фармакологическую кардиозащиту индуцируют инфузией тестируемого соединения в заранее определенных концентрациях, начиная за 30 мин до 30-минутной региональной ишемии и продолжая до окончания 120-минутного периода реперфузии. Сердца, которые получали тестируемые соединения, не подвергаются двум периодам ишемического прекондиционирования. Соединение сравнения, APNEA(500 нМ), перфузируют через сердца (которые не получают тестируемого соединения) в течение 5 минутного периода, который заканчивается за 10 мин до 30-минутной региональной ишемии. В конце 120-минутного периода реперфузии петлю коронарной артерии стягивают, и через сердце перфузируют 0,5%-ную суспензию флуоресцентных частиц сульфата цинка-кадмия (1-10 мкМ), которые окрашивают весь миокард за исключением области риска развития инфаркта (площадь риска). Сердце извлекают из аппарата Лангендорфа, блотируют сухим, взвешивают, заворачивают в алюминиевую фольгу и хранят при -20 С в течение ночи. На следующий день сердце разрезают на 2 мм поперечные срезы от верхушки сердца до места, чуть выше петли коронарной артерии. Срезы окрашивают 1%-ным хлоридом трифенилтетразолия (ХТТ) в забуференном фосфатом физиологическом растворе при 37 С в течение 20 мин. Поскольку ХТТ реагирует с живой тканью (содержащей NAD-зависимые дегидрогеназы), эта окраска дифференцирует живую ткань (окрашенную в красный цвет) от мертвой ткани (неокрашенная инфарктная ткань). Площадь инфаркта (без окраски) и площадь риска (без флуоресцентных частиц) рассчитывают для каждого среза левого желудочка, используя предварительно калиброванный анализатор изображений. Для нормализации ишемического повреждения относительно разницы между сердцами в площади риска, данные выражают как отношение площади инфаркта к площади риска (% ПИ/ПР). Активность и, следовательно, полезность соединений по настоящему изобретению как медицинских агентов в обеспечении защиты от ишемического повреждения ткани у млекопитающего далее может быть продемонстрирована активностью соединений в in vitro анализе, описанном ниже. Анализ также предоставляет средство для сравнения активностей соединений по данному изобретению с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений используют для определения уровней доз для млекопитающих, включая человека, для индуцирования защиты от ишемии.- 16006023 Активность ингибитора альдозоредуктазы в ткани может быть определена тестированием количества ингибитора альдозоредуктазы, которое требуется для ингибирования сорбита ткани или снижения уровня фруктозы ткани (посредством ингибирования ее продуцирования из сорбита в результате блокирования альдозоредуктазы). Без связи с какой-либо конкретной теорией или механизмом предполагается,что ингибитор альдозоредуктазы, ингибируя альдозоредуктазу, предотвращает или уменьшает ишемическое повреждение, как описано в следующем ниже абзаце и на схеме. Когда поступление оксигенированной крови в ткань прерывается или замедляется (ишемия), клетки в кислород-дефицитной ткани получают свою энергию (АТФ) из глюкозы через гликолиз (который не требует присутствия кислорода). Гликолиз также требует поступления NAD+, и в ишемической ткани можно поддерживать продолжительность гликолиза так, что он становится чувствительным к поступлению NAD+. Таким образом, из этого следует, что умеренное использование NAD+ с помощью ингибиторов альдозоредуктазы (ИАР) будет усиливать или продлевать способность ишемической ткани осуществлять гликолиз, т.е. производить энергию в отсутствие кислорода и, в свою очередь, увеличивать и продлевать выживаемость клеток в ткани. Так как ингибирование альдозоредуктазы будет замедлять истощение тканевого NAD+, ингибитор альдозоредуктазы является эффективным противоишемическим агентом. Данное изобретение также относится к терапевтическим способам лечения или предупреждения диабетических осложнений, при которых введение соединения формулы I по данному изобретению является частью соответствующего режима дозирования, назначенного для достижения положительных результатов терапии. Соответствующий режим дозирования, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозами соединения будут зависеть от соединения формулы I no данному изобретению, типа применяемого фармацевтического препарата, особенностей субъекта, которого лечат, и тяжести состояний. Обычно, при осуществлении способов по данному изобретению эффективная доза для соединений формулы I по данному изобретению находится в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократных или разделенных дозах. Предпочтительные пределы доз для соединений формулы I по данному изобретению составляют от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Стандартные анализы, используемые для определения ингибирующей альдозоредуктазу активности, о которых упоминается выше, можно использовать для определения уровней доз соединений формулы I для людей и других млекопитающих. Такие анализы дают возможность сравнения активностей соединений формулы I по данному изобретению и других известных соединений, которые являются ингибиторами альдозоредуктазы. Результаты этих сравнений используют для определения таких уровней доз. Соединения по изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях, содержащих комбинацию первого соединения и второго соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, пролекарство указанного первого соединения или фармацевтически приемлемую соль указанного первого соединения или указанного пролекарства указанного первого соединения, а указанное второе соединение представляет собой ингибитор NHE-1, агонист аденозина,ингибитор сорбитолдегидрогеназы (ИСД), ингибитор гликогенфосфорилазы (ИГФ), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы(вастатин), тиазолидиндионовый противодиабетический агент (глитазон), агонист -аминомасляной кислоты (ГАМК), ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонист рецепторов ангиотензина-II (А-II) или ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), пролекарство указанного второго соединения или фармацевтически приемлемую соль указанного второго соединения или указанного пролекарства указанного второго соединения. Особенно предпочтительные вторые соединения включают,но не ограничиваются ими, аторвастатин, силденафил, сертралин, прегабалин, габапентин, флуоксетин,церивастатин, правастатин, мевастатин, ловастатин, симвастатин, пиоглитазон, росиглитазон, беназеприл и каптоприл и фармацевтически приемлемые соли указанных вторых соединений. Лечение одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего можно осуществлять способами, при которых млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию,такую как изложено в этом абзаце. Осуществлять лечение одного или более чем одного диабетического осложнения у млекопитающего можно способами, при которых млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят комбинацию первого соединения и второго соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль его или указанного пролекарства, а второе соединение представляет собой ингибитор NHE-1, агонист аденозина, ингибитор сорбитолдегидрогеназы (ИСД), ингибитор гликогенфосфорилазы (ИГФ), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферментА-редуктазы (вастатин),тиазолидиндионовый противодиабетический агент (глитазон), агонист -аминомасляной кислоты(ГАМК), ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонист рецепторов ангиотензина-II (A-II) или ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), пролекарство указанного второго соединения или фармацевтически приемлемую соль указанного второго соединения или указанного пролекарства. Соединения по изобретению могут быть использованы в наборах, включающих в себя а) первую стандартную лекарственную форму, содержащую соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения формулы I или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель; б) вторую стандартную лекарственную форму, содержащую ингибитор NHE-1; агонист аденозина; ингибитор сорбитолдегидрогеназы; селективный ингибитор обратного захвата серотонина; вастатин; ингибитор ангиотензин-превращающего фермента; тиазолидиндионовый противодиабетический агент; ингибитор гликогенфосфорилазы; антагонист рецепторов ангиотензина II; агонист у-аминомасляной кислоты (ГАМК); и ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа; пролекарство указанных ингибитора сорбитолдегидрогеназы, селективного ингибитора обратного захвата серотонина, вастатина, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, тиазолидиндионового противодиабетического препарата, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора обратного захвата ангиотензина II, агониста -аминомасляной кислоты или ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа, или фармацевтически приемлемую соль их или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель; и в) контейнер. Термин "вторые агенты" в описании изобретения относится совокупно к фармацевтическим соединениям или агентам, которые являются ингибиторами NHE-1, агонистами аденозина, ингибиторами сорбитолдегидрогеназы, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами 3 гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, тиазолидиндионовыми противодиабетическими препаратами, ингибиторами гликогенфосфорилазы, антагонистами рецепторов ангиотензина II, агонистами -аминомасляной кислоты, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, пролекарствами указанных соединений или агентов и фармацевтически приемлемыми солями таких соединений, агентов и пролекарств. Использование термина в единственном числе как"второй агент" относится здесь к фармацевтическому агенту, выбранному из вторых агентов. Вторым агентом может быть фармацевтический агент, который имеет более чем одно из вышеупомянутых свойств. На фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I по данному изобретению и второй агент, здесь совокупно ссылаются как на "комбинированные композиции". Соединения по изобретению можно использовать для лечения или профилактики диабетических осложнений у млекопитающего, при которых соединение формулы I по данному изобретению и второй агент вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции или по отдельности. На такие способы далее совокупно ссылаются как на "комбинированные терапии". Комбинированные терапии включают в себя терапевтические способы, при которых соединение формулы I по данному изобретению и второй агент вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, и способы,при которых эти два агента вводят по отдельности либо одновременно, либо последовательно в любом порядке. Соединение формулы I по данному изобретению и второй агент можно использовать в фармацевтических наборах. На такие наборы в дальнейшем может быть ссылка как на "наборы". Любой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин"селективный ингибитор обратного захвата серотонина" относится к агенту, который ингибирует обратный захват серотонина афферентными нейронами. Такое ингибирование легко может быть определено специалистами в данной области в соответствии со стандартными анализами, такими как анализы, описанные в патенте США 4536518 и других патентах США, цитируемых в следующем абзаце. Предпочтительные СИОЗС, которые можно применять, включают фемоксетин, который может быть получен, как описано в патенте США 3912746; флуоксетин, который может быть получен, как описано в патенте США 4314081; флувоксамин который может быть получен, как описано в патенте США 4085225; индалпин, который может быть получен, как описано в патенте США 4064255; инделоксазин, который может быть получен, как описано в патенте США 4109088; милнаципран, кото- 18006023 рый может быть получен, как описано в патенте США 4478836; пароксетин, который может быть получен, как описано в патенте США 3912743 или в патенте США 4007196; сертралин, который может быть получен, как описано в патенте США 4536518; сибутрамин, который может быть получен,как описано в патенте США 4929629; и зимелдин, который может быть получен, как описано в патенте США 3928369. Флуоксетин также известен как Prozac. Гидрохлорид сертралина, также известный как Zoloft, может быть получен, как изложено в патенте США 4536518. Сибутралин также известен как Meridia. СИОЗС предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг в сутки для среднего субъекта в зависимости от СИОЗС и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния пациента, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу,подходящую для индивидуального субъекта. Любой ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-CoA) редуктазы (вастатин) можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-CoA) редуктазы" относится к фармацевтическому агенту, который ингибирует фермент 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (HMG-CoA) редуктазу. Этот фермент вовлечен в превращение HMG-CoA в мевалонат, которое является одной из стадий биосинтеза холестерина. Такое ингибирование легко определяется стандартными анализами, хорошо известными специалистам. Предпочтительные вастатины, которые можно применять, включают аторвастатин, раскрытый в патенте США 4681893, аторвастатин кальций, раскрытый в патенте США 5273995, церивастатин,раскрытый в патенте США 5502199, далвастатин, раскрытый в публикации Европейской патентной заявки 738510 А 2, флуиндостатин, раскрытый в публикации Европейской патентной заявки 363934 А 1, флувастатин, раскрытый в патенте США 4739073, ловастатин, раскрытый в патенте США 4231938, мевастатин, раскрытый в патенте США 3983140, правастатин, раскрытый в патенте США 4346227, симвастатин, раскрытый в патенте США 4444784, и велостатин, раскрытый в патентах США 4448784 и 4450171. Особенно предпочтительные ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А редуктазы включают аторвастатин, аторвастатин кальций, также известный как Liptor,ловастатин, также известный как Mevacor, правастатин, также известный как Pravachol, и симвастатин, также известный как Zосоr. Вастатины предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг/кг/сутки для среднего пациента в зависимости от вастатина и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу,подходящую для индивидуального субъекта. Любой тиазолидиндионовый противодиабетический агент можно применять в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "тиазолидиндионовый противодиабетический агент" относится к фармацевтическому агенту, который увеличивает чувствительность к инсулину в тканях, важных для действия инсулина, таких как жировая ткань, скелетная мышца и печень. В перечисленных ниже патентах приведены примеры тиазолидиндионовых противодиабетических агентов, которые можно применять в комбинированных композициях, способах и наборах: патент США 4340605; патент США 4342771; патент США 4367234; патент США 4617312; патент США 4687777 и патент США 4703052. Предпочтительные тиазолидиндионовые противодиабетические агенты включают дарглитазон, циглитазон, пиоглитазон, также известный как Actos, и росиглитазон,также известный как Avandia. Тиазолидиндионовые противодиабетические агенты предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/сутки для среднего пациента в зависимости от тиазолидиндионового противодиабетического агента и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Любой ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "ингибитор ангиотензин-превращающего фермента" относится к фармацевтическому агенту, который ингибирует ферментативную активность превращения ангиотензина. АПФ вовлечен в превращение ангиотензинаI в вазоконстриктор, ангиотензин II. Активность ингибиторов АПФ можно легко определить способами,известными специалистам, включая любой из стандартных анализов, описанных в патентах, перечисленных ниже.- 19006023 Предпочтительные ингибиторы АПФ включают: алацеприл, раскрытый в патенте США 4248883; беназеприл, раскрытый в патенте США 4410520; каптоприл, раскрытый в патентах США 4046889 и 4105776; церонаприл, раскрытый в патенте США 4452790; делаприл, раскрытый в патенте США 4385051; эналаприл, раскрытый в патенте США 4374829; фозиноприл, раскрытый в патенте США 4337201; имадаприл, раскрытый в патенте США 4508727; лизиноприл, раскрытый в патенте США 4555502; моэксиприл, раскрытый в патенте США 4344949; мовелтоприл, раскрытый в патенте Бельгии 893553; периндоприл, раскрытый в патенте США 4508729; хинаприл, раскрытый в патенте США 4344949; рамиприл, раскрытый в патенте США 4587258; спираприл, раскрытый в патенте США 4470972; темокаприл, раскрытый в патенте США 4669905; и трандолаприл, раскрытый в патенте США 4933361. Ингибиторы АПФ предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг в сутки для среднего субъекта в зависимости от ингибитора АПФ и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Любой антагонист рецепторов ангиотензина II можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "антагонист рецепторов ангиотензина II" относится к фармацевтическому агенту, который блокирует вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II путем блокирования связывания ангиотензина II с AT) рецептором, обнаруженном во многих тканях (например, гладкой мышце сосудов, надпочечнике). Активность антагониста A-II можно легко определить способами, известными специалистам, включая любой из стандартных анализов, описанных в патентах, перечисленных ниже. Предпочтительные антагонисты A-II включают: кандесартан, который может быть получен как описано в патенте США 5196444; эпросартан, который может быть получен как описано в патенте США 5185351; ирбесартан, который может быть получен как описано в патенте США 5270317; лосартан, который может быть получен как описано в патенте США 5138069; и валсартан, который может быть получен как описано в патенте США 5399578. Более предпочтительными антагонистами рецепторов ангиотензина II являются лосартан, ирбесартан и валсартан. Антагонисты A-II предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг в сутки для среднего субъекта в зависимости от антагонистаA-II и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Любой агонист -аминомасляной кислоты (ГАМК) можно применять в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "агонист -аминомасляной кислоты" относится к фармацевтическому агенту, который связывается с ГАМК рецепторами центральной нервной системы млекопитающих. ГАМК является главным ингибиторным нейротрансмиттером центральной нервной системы млекопитающих. Активность агониста ГАМК можно легко определить способами, известными специалистам, включая методики, раскрытые в следующих источниках информации: Janssens de Verebeke, P. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982), Loscher, W., Biochem. Pharmacol., 31, 837-842, (1982) и/или Phillips, N. etal., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261. Предпочтительные агонисты ГАМК включают мусцимол, который может быть получен, как описано в патенте США 3242190; прогабид, который может быть получен, как описано в патенте США 4094992; рилузол, который может быть получен, как описано в патенте США 4370338; баклофен, который может быть получен, как описано в патенте США 3471548; габапентин (Neurontin), который может быть получен, как описано в патенте США 4024175; вигабатрин, который может быть получен,как описано в патенте США 3960927; вальпроевая кислота, которая может быть получена, как описаноCarraz e al. (Therapie, 1965, 20, 419); тиагабин (Gabitril), который может быть получен, как описано в патенте США 5010090; ламотриджин (Lamictal), который может быть получен, как описано в патенте США 4602017; прегабалин, который может быть получен, как описано в патенте США 6028214; фенитоин (Dilantin), который может быть получен, как описано в патенте США 2409754; карбамазепин (Tegretol), который может быть получен, как описано в патенте США 2948718; и топирамат (Тораmах), который может быть получен, как описано в патенте США 4513006; и аналоги, производные, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли этих агонистов ГАМК. Обычно агонист ГАМК, используемый в комбинациях, фармацевтических композициях, способах и наборах, будут вводить в дозе от приблизительно 4 мг/кг массы субъекта, которого лечат, в сутки до приблизительно 60 мг/кг массы субъекта, которого лечат, в сутки в однократной дозе или в разделенных дозах. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за введение, будет определять дозу, под- 20006023 ходящую для индивидуального субъекта. В частности, используемый в качестве агонистов ГАМК прегабалин следует дозировать в пределах от приблизительно 300 мг до приблизительно 1200 мг в сутки; габапентин следует дозировать в пределах от приблизительно 600 до приблизительно 3600 мг в сутки. Любой ингибитор гликогенфосфорилазы (ИГФ) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "ингибитор гликогенфосфорилазы" относится к любому веществу или агенту или любой комбинации веществ и/или агентов,которые ослабляют, замедляют или устраняют ферментативное действие гликогенфосфорилазы. Такие действия легко определяются специалистами в соответствии со стандартными анализами, такими как анализы, описанные в патенте США 5988463. В патенте США 5988463, публикации Международной заявки WO 96/39384 и публикации Международной заявки WO 96/39385 приведены примеры ИГФ, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах со ссылками на способы приготовления этих ИГФ. ИГФ предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 0,005 до приблизительно 50 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мг/кг в сутки для среднего субъекта в зависимости от ИГФ и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Любой ингибитор сорбитолдегидрогеназы (ИСД) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "ингибитор сорбитолдегидрогеназы" относится к любому веществу или агенту или любой комбинации веществ и/или агентов,которые ослабляют, замедляют или устраняют ферментативное действие сорбитолдегидрогеназы. Сорбитолдегидрогеназа катализирует окисление сорбита во фруктозу. ИСД описаны в патенте США 5728704, патенте США 5866578 и публикации Международной заявки WO 00/59510. Активность ИСД можно оценивать, используя анализы и методы, описанные в публикации Международной заявки WO 00/59510, и другие анализы и методы, известные специалистам. ИСД предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг в сутки для среднего субъекта в зависимости от ИСД и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за введение, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Любой ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "ингибитор фосфодиэстеразы типа 5" относится к любому веществу или агенту или любой комбинации веществ и/или агентов,которые ослабляют, замедляют или устраняют ферментативное действие циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфичной ФДЭ-5. Такие действия легко определяются специалистами в соответствии с анализами, такими как анализы, описанные в публикации Международной заявки WO 00/24745. В перечисленных ниже патентных публикациях приведены примеры ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах со ссылками на способы приготовления этих ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5): публикация Международной заявки WO 00/24745; публикация Международной заявки WO 94/28902; публикация Европейской патентной заявки 0463756 А 1; публикация Европейской патентной заявки 0526004 А 1; и публикация Европейской патентной заявки 0201188 А 2. Предпочтительным ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 является силденафил, который может быть получен, как изложено в патенте США 5250534. Цитрат силденфила, также известный как Viagra, который может быть получен, как изложено в патенте США 5955611, является даже более предпочтительным. Ингибиторы ФДЭ-5 предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 500 мг/кг/сутки в однократной дозе или в разделенных дозах, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 250 мг/сутки для среднего субъекта в зависимости от ингибитора ФДЭ-5 и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Любой агонист аденозина можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "агонист аденозина" относится к любым веществам и/или агентам, которые оказывают фармакологическое влияние на кардиозащитные эффекты ишемического прекондиционирования, активируя рецепторы аденозина А-3. Полезность агонистов аденозина в качестве медицинских агентов при лечении ишемии тканей сердца демонстрируют активностью указанных агонистов в традиционных предклинических кардиозащитных анализах (см. in vivo анализ в Klein, H. et al., Circulation 92: 912-917 (1995; в анализе изолированного сердца (Tracey, W. R. et al., Cardiovascular Research 33: 410-415 (1997; антиаритмическом ана- 21006023 лизе (Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36: H2430-H2440 (1994; ЯМР анализе (Kolke et al J. Thorac.Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996 и дополнительно в in vitro и in vivo анализах, описанных ниже. Такие анализы также предоставляют средства, с помощью которых можно сравнивать активности агонистов аденозина с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений используют для определения уровней доз у млекопитающих, включая людей, для лечения таких заболеваний. Анализы человеческих рецепторов аденозина A1 и A3 Материалы Полноразмерные кДНК человеческих рецепторов аденозина A1 и А 3, субклонированные в эукариотический экспрессионный вектор pRcCMV (Invitrogen) были приобретены у The Garvan Institute (Sydney,Australia). Клетки яичника китайского хомяка (СНО-К 1) были получены из American Type Tissue CultureCollection (Rockville, MD, USA). Культуральные среды DMEM и DMEM/F12 и фетальная телячья сыворотка были получены из Gibco-BRL (Grand Island, NY, USA). Агонист рецепторов аденозина А 1/А 3 N6(4-амино-3-[125I]йoдбeнзил)aдeнoзин (125I-ABA) был приготовлен New England Nuclear (Boston, MA,USA). Аденозиндеаминаза (ADA) была получена из Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN, USA). Ингибитор фосфодиэстеразы RO-20-1724 был получен из Research Biochemicals International (Natick, MA,USA). Экспрессия человеческих рецепторов аденозина А 1 и A3 Для стабильных экспрессионных исследований экспрессионные плазмиды рецепторов аденозинаA1 и А 3 (20 мкг) трансфецируют в клетки СНО-К 1 или клетки НЕК 293s соответственно, выращенные вDMEM/F12 (СНО) или DMEM (НЕК 293s) с 10% фетальной телячьей сыворотки с использованием кальций-фосфатного набора для трансфекции клеток млекопитающих (5 Prime-3 Prime). Стабильные трансфектанты получают селекцией в полной среде, содержащей 500 мкг/мл (СНО) или 700 мкг/мл (НЕК 293s) активного неомицина (G418), и осуществляют скрининг относительно экспрессии путем связывания с [125I]-АВА. Приготовление рецепторной мембраны Клетки, стабильно экспрессирующие либо человеческий A1, либо человеческий А 3 рецепторы, собирают центрифугированием при 300 х g в течение 5 мин, удаляют надосадочную жидкость и клеточный осадок ресуспендируют в клеточном буфере, состоящем из (ммоль/л): HEPES (10), MgCl2 (5), PMSF (0,1),бацитрацин (100 мкг/мл), лейпептин (10 мкг/мл), ДНКаза I (100 мкг/мл), ADA (2 ед./мл), рН 7,4. Неочищенные клеточные мембраны получают многократным отсасыванием иглой 21 размера, собирают центрифугированием при 60000 х g в течение 10 мин и хранят в клеточном буфере при -80 С. Оценка констант аффинного связывания (Ki) соединений Рецепторные мембраны ресуспендируют в инкубационном буфере, состоящем из (ммоль/л): HEPES(10), EDTA (1), MgCl2 (5), рН 7,4. Реакции связывания (10-20 мкг мембранного белка) проводят в течение 1 ч при комнатной температуре в 250 мкл инкубационного буфера, содержащего 0,1 нМ 125I-ABA (2200 Кю/ммоль) и увеличивающиеся концентрации соединения (0,1 нМ-30 мкМ). Реакцию останавливают быстрым фильтрованием с ледяным PBS через стекловолокнистые фильтры (предварительно пропитанные 0,6%-ным полиэтиленимином) с использованием 96-луночного харвестера Tomtec (Orange, CT,USA). Фильтры считывают на жидкостном сцинтилляционном счетчике Wallac Microbeta (Gaithersberg,MD, USA). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 5 мкМ I-АВА. Константы ингибирования (Кi) соединений вычисляют путем выравнивания данных по связыванию нелинейным регрессионным анализом по методу наименьших квадратов по уравнениюD - коэффициент Хилла. При концентрации использованного в настоящем исследовании радиолиганда (в 10 раз меньше КD),IC50 = Кi. Оценка активности агониста человеческого рецептора аденозина A3 Активность агониста аденозина A3 оценивают по ингибированию соединением уровней цАМФ,стимулируемого изопротеренолом. Клетки HEK293s, стабильно трансфецированные человеческими рецепторами A3 (как описано выше), промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором(PBS) (без Са/Мg) и отделяют с использованием 1,0 мМ EDTA/PBS. Клетки собирают центрифугированием при 300 х g в течение 5 мин и удаляют надосадочную жидкость. Клеточный осадок диспергируют и ресуспендируют в клеточном буфере (DMEM/F12, содержащем 10 мМ HEPES, 20 мкМ RO-20-1724 и 1 ед./мл ADA). После преинкубирования клеток (100000/лунку) в течение 10 мин при 37 С, 1 мкМ изопротеренола, с увеличением или без увеличения концентраций (0,1 нМ - 300 нМ) тестируемого соединения,инкубирование продолжают в течение 10 мин. Реакции останавливают добавлением 1 н. раствора HCl с последующим центрифугированием при 2000 х g в течение 10 мин. Образцы надосадочной жидкости (10 мкл) удаляют, и уровни цАМФ определяют радиоиммунным анализом (New England Nuclear, Boston,MA, USA). Базальное и контрольное изопротеренол-стимулированное накопление цАМФ(пмоль/мл/100000 клеток) регулярно составляют 3 и 80 соответственно. Плавные кривые строят по данным, полученным нелинейным регрессионным анализом по методу наименьших квадратов по уравнению% стимулированного изопротеренолом цАМФ = 100/[1 + (10X/10C)D],где Х = log [концентрации соединения]; С (IС 50) = log [концентрации соединения при 50%-ном ингибировании] иD - коэффициент Хилла. Терапевтические эффекты соединений по данному изобретению в предотвращении повреждения тканей сердца в результате ишемического инсульта могут быть продемонстрированы in vitro в соответствии с Tracey et al., Cardiovasc. Res., 33: 410-415, 1997. Примеры агонистов аденозина, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах, со ссылкой на способы получения этих агонистов аденозина, приведены в следующих патентах и публикациях: патент США 5604210; патент США 5688774; патент США 5773423; J. Med. Chem. 1994, 37, 636-646; J. Med. Chem. 1995, 38, 1174-1188; J. Med. Chem. 1995, 38, 1720-1735. В патенте США 5817760 раскрыты рекомбинантные человеческие рецепторы аденозина А 1, А 2 а,А 2b и A3, которые получали методами кДНК клонирования и полимеразной цепной реакции. Рекомбинантные рецепторы аденозина можно использовать в анализе для идентификации и оценки объектов,которые связываются или улучшают связывание с рецепторами аденозина. Агонисты аденозина предпочтительно вводят в количестве в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг/сутки для среднего субъекта в зависимости от агониста аденозина и пути введения. Особенно предпочтительная доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг/сутки агониста аденозина. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Любой ингибитор NHE-1 можно использовать в качестве второго агента в комбинированных композициях, комбинированных терапиях и наборах. Термин "ингибитор NHE-1" относится к соединениям,которые ингибируют транспортную систему натрий-протонного (Nа+/H+) обмена и поэтому полезны в качестве терапевтического или профилактического агента против заболеваний, вызванных или обостренных ускорением транспортной системы натрий-протонного (Na+/H+) обмена, например сердечнососудистых заболеваний [например атеросклероза, гипертензии, аритмии (например ишемической аритмии, аритмии, обусловленной инфарктом миокарда, оглушением миокарда, дисфункции миокарда, аритмии после РТСА (чрескожной катетерной коронаропластики) или после тромболиза и т.д.), стенокардии,гипертрофии сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (например застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и т.д.), рестеноза после РТСА,РТCI, шока (например геморрагического шока, эндотоксемии и т.д.)], почечных заболеваний (например сахарного диабета, диабетической нефропатии, острой ишемической почечной недостаточности и т.д.),расстройств органов, связанных с ишемией или ишемической реперфузией [например расстройств, связанных с ишемической реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточности или расстройств, индуцированных хирургическим лечением, таким как операции аортокоронарного шунтирования (CABG), сосудистые операции, трансплантация органов, операции не на сердце или чрескожная катетерная коронаропластика (РТСА)], к цереброваскулярным болезням (например ишемическому инсульту, геморрагическому инсульту и т.д.), к цереброишемическим расстройствам (например расстройствам,связанным с инфарктом головного мозга, расстройствам, вызванным после апоплексии головного мозга,в виде осложнений, или отека мозга). Ингибиторы NHE-1 также можно применять в качестве агента для защиты миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования (CABG), сосудистых операций,чрескожной катетерной коронаропластики (РТСА), PTCI, трансплантации органов или операций не на сердце. Пригодность комбинации соединений по настоящему изобретению с ингибиторами NHE-1 в качестве медицинских агентов в лечении таких заболеваний, как заболевания, подробно изложенные в этом документе, у млекопитающих (например людей), например для защиты миокарда во время операций или защиты миокарда у пациентов с сердечными или церебральными ишемическими эпизодами или хронической кардиозащиты у пациентов с диагнозом коронарная болезнь, или которые подвержены риску заболеть коронарной болезнью, кардиальная дисфункция или миокардиальное оглушение, демонстрируется активностью указанной комбинации в традиционных предклинических испытаниях на кардиозащиту[см. in vivo испытания в Klein, H. et al., Circulation 92: 912-917 (1995); испытания на изолированном сердце в Tracey, W. R. et al., Cardiovascular Research 33: 410-415 (1997); антиаритмическое испытание в Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36: H2430-H2440 (1994); ЯМР анализ в Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc.Surg. 112: 765-775 (1996)] и дополнительно в in vitro и in vivo анализах, описанных ниже. Такие анализы также предоставляют методики, при помощи которых можно сравнивать активности соединений формулы I по данному изобретению с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней доз у млекопитающих, включая людей, для лечения таких заболеваний.- 23006023 В следующих патентных публикациях приведены примеры ингибиторов NHE-1, которые можно использовать в комбинированных композициях, способах и наборах, и ссылки на способы получения этих ингибиторов NHE-1: патент США 5698581, публикация Европейской патентной заявки ЕР 803501 А 1, публикация Международной патентной заявки WO 94/26709 и PCT/JP97/04650. Предпочтительные ингибиторы NHE-1 включают соединения формулы NHE его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, гдеZ в соединении формулы NHE представляет собой соединенное через атом углерода пятичленное,диаза, диненасыщенное кольцо, имеющее два соседних атома азота, которое возможно моно-, ди- или тризамещено заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R1, R2 и R3; илиZ в соединении формулы NHE представляет собой соединенное через атом углерода пятичленное,триаза, диненасыщенное кольцо, которое возможно моно-, ди- или тризамещено заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из R4 и R5; где R1, R2, R3, R4 и R5 в соединении формулы NHE, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси-(C1-C4)алкил, (С 1-C4)алкил, (С 1-C4)алкилтио, (С 3-C4)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1C4)алкил, (С 1-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(С 1-C4)алкил, моно-N- или ди-N,N-(С 1-C4)алкилкарбамоил, М или М(С 1-C4)алкил, причем любая из указанных ранее (C1-C4)алкильных группировок возможно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанные (С 1-C4)алкил или (С 3-C4)циклоалкил независимо возможно моно- или ди-замещены гидрокси, (C1-C4)алкокси, (С 1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1C4)алкилсульфонилом, (C1-C4)алкилом, моно-N-или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоилом или моно-N- или ди-N,N-(С 1-C4)алкиламиносульфонилом; и указанный (С 3-C4)циклоалкил возможно имеет от одного до семи атомов фтора; где М в соединении формулы NHE представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 5-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; указанный М в соединении формулы NHE является возможно замещенным на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, по атомам углерода или азота заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из R6, R7 и R8, где один из R6, R7 и R8 является возможно частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно имеющим от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, возможно замещенным (С 1C4)алкилом, и, дополнительно, R6, R7 и R8 возможно представляют собой гидрокси, нитро, галогено, (C1C4)алкокси, (С 1-C4)алкоксикарбонил, (С 1-C4)алкил, формил, (C1-C4)алканоил, (C1-C4)алканоилокси, (C1C4)алканоиламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил, циано,тиол, (С 1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинил, (С 1-C4)алкилсульфонил, моно-N- или ди-N,N-(C1C4)алкиламиносульфонил, (С 2-C4)алкенил, (С 2-C4)алкинил или (С 5-С 7)циклоалкенил,где указанные (С 1-C4)алкокси, (C1-C4)алкильные, (C1-С 7)алканоильные, (C1-C4)алкилтио, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламино или (С 3-С 7)циклоалкильные R6, R7 и R8 заместители независимо возможно моно-замещены гидрокси, (C1-C4)алкоксикарбонилом, (С 3-С 7)циклоалкилом, (С 1-C4)алканолиом, (C1C4)алканоиламино, (C1-C4)алканоилокси, (C1-C4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (C1-C4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1C4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (С 1-C4)алкилтио, (C1-C4)алкилсульфинилом, (C1-C4)алкилсульфонилом или моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламиносульфонилом или возможно замещены атомами фтора в количестве от одного до девяти. Особенно предпочтительные ингибиторы NHE-1 включают[5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин; или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительные и особенно предпочтительные ингибиторы NHE-1, раскрытые в приведенных выше двух абзацах, могут быть получены способами, изложенными в Международной патентной заявкеPCT/IB99/00206. Ингибиторы NHE-1 предпочтительно вводят в количествах в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/сутки для среднего субъекта в зависимости от ингибитора NHE-1 и пути введения. Однако обязательно будет происходить некоторое изменение дозы в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. Особенно предпочтительная доза содержит приблизительно от 0,01 до 50 мг/сутки указанного ингибитора NHE-1. В любом случае, лицо, ответственное за дозирование, будет определять дозу, подходящую для индивидуального субъекта. Термин "эффективное количество", используемый в этом документе, относится к количеству соединения или соединений по настоящему изобретению, которое способно ингибировать или предупреждать диабетические осложнения и/или ишемию тканей сердца, описанные в этом документе. Термины"ингибировать" или "ингибирование" относятся к препятствованию, лечению, облегчению, улучшению состояния, прекращению, сдерживанию, замедлению или реверсированию прогрессирования, или уменьшению тяжести осложнения, являющего результатом диабета у пациентов, которые подвержены риску получить такие осложнения. Как таковые, эти способы включают как медицинское терапевтическое (острое), так и/или профилактическое (предупредительное) введение, где как подходит. Количество вводимых соединений и распределение их введения во времени будет, разумеется, зависеть от субъекта,которого лечат, от тяжести болезни, от способа введения и от мнения лечащего врача. Так, из-за вариабильности от пациента к пациенту указанные выше дозироваки являются рекомендуемыми, и врач может титровать дозы лекарственного средства до достижения лечения, которое он считает подходящим для- 25006023 пациента. Рассматривая степень требующегося лечения, врач должен взвесить множество факторов, таких как возраст, существование этой болезни раньше, а также наличие других заболеваний. В терапевтических способах лечения или предупреждения диабетических осложнений, где соединение формулы I по данному изобретению и второй агент вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, и к способам, где эти два агента вводят по отдельности, соответствующий режим дозирования, количество каждой вводимой дозы и интервалы между дозированием активных агентов опять будут зависеть от используемых соединения формулы I по данному изобретению и второго агента, типа используемых фармацевтических композиций, особенностей субъекта, которого лечат, и тяжести состояния или состояний. Введение соединений и фармацевтических композиций по данному изобретению можно осуществлять любым способом, который доставляет соединение или композицию по данному изобретению преимущественно в желаемую ткань (например в ткани нервов, почки, хрусталика, сетчатки и/или сердца). Эти способы включают пероральные пути, парентеральные, интрадуоденальные пути и т.д., и вводить можно в однократной (например один раз в сутки) дозе или в многократных дозах или постоянной инфузией. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, различными традиционными путями введения, в том числе пероральным, местным, парентеральным, например внутривенным, ректальным, подкожным или внутримозговым. Кроме того, фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить интраназально, в виде суппозитория или с использованием "флэш" препарата, т.е. препарата, позволяющего лекарству растворяться во рту без необходимости использования воды. Соединения по данному изобретению можно вводить одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями либо в однократной дозе, либо в многократных дозах. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и разбавители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные объединением соединений по данному изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, затем легко вводят в широком многообразии лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, пастилки, сиропы, растворы для инъекций и тому подобное. Эти фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие агенты, эксципиенты и тому подобное. Так, в целях перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и/или фосфат кальция, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и/или некоторые сложные силикаты, вместе со связывающим агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и/или аравийская камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто очень полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то фармацевтически активный агент можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями,и, если требуется, с эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и/или их различными комбинациями. Для парентерального введения можно использовать растворы соединений по данному изобретению в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильных водных растворах. Такие водные растворы, если это необходимо, должны быть подходящим образом забуферены, а жидкий разбавитель сначала следует сделать изотоничным с помощью достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Такие водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В этой связи все применяемые стерильные водные среды легко можно приготовить по стандартным методикам, известным квалифицированным специалистам. В общем случае, композицию по данному изобретению вводят перорально или парентерально (например внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрь мозга). Также может быть показано местное введение, например, если пациент страдает желудочно-кишечными расстройствами, или в тех случаях,когда препарат лучше всего наносить на поверхность ткани или органа, что определяет лечащий врач. Композиции по данному изобретению для буккального введения могут быть в форме таблеток или пастилок, приготовленных традиционным способом. Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения по изобретению удобно доставляются в форме раствора или суспензии из распылительного контейнера, который сжимает или накачивает пациент, или в виде аэрозоля, подаваемого из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, стандартную дозу можно определять при помощи клапана для подачи отмеренного количества. Кон- 26006023 тейнер под давлением или небулайзер может содержать раствор или суспензию соединения по данному изобретению. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены из порошковой смеси соединения или соединений по изобретению и подходящей основы, такой как лактоза или крахмал. В целях трансдермального (например местного) введения готовят разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 5%), во всем остальном подобные упомянутым выше парентеральным растворам. Способы приготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или должны быть очевидны в свете этого описания специалистам в данной области. Например, способы приготовления фармацевтических композиций описаны вRemington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995). В комбинированных композициях, которые содержат некое количество как соединения формулы I по данному изобретению, так и второго агента, количество каждого такого ингредиента может независимо составлять 0,0001-95% от общего количества композиции при условии, разумеется, что суммарное количество не превышает 100%. В любом случае, композиция или препарат, предназначенные для введения, будут содержать каждый из компонентов композиции в количестве, эффективном для лечения заболевания/осложнений субъекта, которого лечат. Описанные в этом документе заболевания/осложнения можно лечить комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить по отдельности, и отдельные фармацевтические композиции можно объединять в форме набора. Набор включает в себя две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль такого соединения или пролекарства и второй агент, такой как описано выше. Набор включает в себя контейнер, предназначенный для отдельных композиций, такой как раздельный флакон или раздельная упаковка из пленки. Обычно набор включает в себя инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора особенно полезна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах(например пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами дозирования, или когда лечащий врач желает титровать индивидуальные компоненты комбинации. Примером такого набора является так называемая "блистерная упаковка". Блистерные упаковки общеизвестны в упаковочном производстве и их широко используют для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного пластика. В ходе упаковывания в пластиковой пленке образуют углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые будут упаковывать. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления и запечатывают листом относительно жесткого материала с лицевой стороны пленки, которая противоположна направлению, в котором образованы углубления. В результате таблетки или капсулы запечатаны в углубления между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно, прочность листа является такой, что таблетки или капсулы могут быть удалены из блистерной упаковки путем нажатия рукой на углубления, посредством чего на месте углубления образуется отверстие. Затем через указанное отверстие можно извлечь таблетку или капсулу. Может быть желательно обеспечить набор памяткой, например в виде указанных рядом с таблетками или капсулами чисел, которые соответствуют дням режима приема лекарства, в которые таблетки или капсулы, отмеченные таким образом, следует глотать. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например следующий: "Первая неделя, понедельник, вторник, и т.д. Вторая неделя, понедельник, вторник," и т.д. Другие варианты памятки очевидны. "Суточной дозой" могут быть единственная таблетка или капсула или несколько пилюль или капсул, которые нужно принимать в данные сутки. Суточная доза соединения формулы I по данному изобретению может состоять также из одной таблетки или капсулы, а суточная доза второго агента может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна это отображать. В другом конкретном воплощении изобретения предложен дозатор, предназначенный для дозирования суточных доз в срок в назначенном порядке. Предпочтительно, дозатор снабжают памяткой, чтобы дополнительно облегчить соблюдение режима приема лекарств. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которое было дозировано. Другим примером такой памятки является память на микросхеме с батарейкой, связанная с жидкокристаллическим дисплеем или со звуковым напоминающим сигналом, который, например, отсчитывает дату, когда была принята последняя суточная доза, и/или напоминает, когда следует принять следующую дозу. Содержание журнальных статей и научных источников информации, патентов и публикаций патентных заявок, цитируемых выше, включено в этот документ посредством ссылки на них. Общие экспериментальные методики Температуры плавления определяли на Thomas-Hoover капиллярном приборе для определения температуры плавления и их не корректировали. Масс-спектры низкого разрешения получали в условиях термораспыления (ТР) на спектрометре Fisons (теперь Micromass) Trio 1000 Mass Spectrometer (Micro- 27006023mass Inc., Beverly, Massachusetts), в условиях химической ионизации (ХИ) на спектрометре Hewlett Packard 5989A Particle Beam Mass Spectrometer (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) или в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) на спектрометре Fisons (теперь Micromass)Platform II Spectrometer. Пример 1. 6-(Индол-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Стадия А: 3-Метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазин. К раствору 2-меркаптоиндола (6,7 ммоль, 1,0 г) в ацетоне (20 мл) добавляли 2-хлор-6-метоксипиридазин (144 ммоль, 1,52 г) и карбонат калия (70 ммоль, 0,98 г), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Удаляли избыточное количество ацетона, и остаток распределяли между СНCl3 (20 мл) и Н 2O (20 мл). СНСl3 слой собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:ЕtOАс = 4:1) с образованием 3-метокси-6-(индол-2-сульфенил)-пиридазина (31%, 534 мг). Стадия Б: 3-Метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазин. К раствору 3-метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазина (1,9 ммоль, 488 мг) в СНCl3 (20 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (МХПБК, 4,1 ммоль, 1,0 г), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и H2O (20 мл). Хлороформенный слой собирали, фильтровали, сушили, и фильтрат упаривали, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:ЕtOАс = 3:1) с образованием целевого продукта, 3-метокси-6(индол-2-сульфонил)-пиридазина (33%, 180 мг). Стадия В: 6-(Индол-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Смесь 3-метокси-6-(индол-2-сульфонил)-пиридазина (0,58 ммоль, 290 мг), конц. НCl (0,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл), и образующееся твердое вещество, 6-(индол-2-сульфонил)2 Н-пиридазин-3-он, собирали и сушили (83%, 133 мг); т.пл. 248-249 С. Пример 2. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-о. Стадия А: 5-Хлор-2-меркапто-3 метилбензофуран. К охлажденному до -78 С раствору 5-хлор-3-метилбензофурана (который получали, как описано вJ. Chem. Soc., 1965, 744-777, 0,09 моль, 369 мг) в тетрагидрофуране (ТГФ, 160 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 0,09 моль, 33 мл). К этой смеси добавляли порошок серы (0,09 ммоль, 2,7 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем гасили эфиром (200 мл) и Н 2O (500 мл). Добавляли 10%ную HCl в количестве, достаточном для установления рН = 7. Эфирный слой собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния с получением бледно-желтого твердого вещества, 5 хлор-2-меркапто-3-метилбензофурана (90%, 15,1 г). Стадия Б: 6-(5-Хлор-3-метил-бензофуран-2-сульфенил)-пиридазин. К раствору, содержащему 5-хлор-2-меркапто-3-метилбензофуран (10 ммоль, 1,98 г) и 3-хлор-6 метоксипиридазин (10 ммоль, 1,44 г) в диметилформамиде (ДМФА, 10 мл), добавляли карбонат калия(20 ммоль, 2,76 г), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили Н 2O (200 мл) и желтое твердое вещество, выпавшее в осадок, собирали и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:ЕtOАс = 9:1) с получением 6-(5-хлор-3 метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (93%, 2,87 г); т.пл. 131-134 С. Стадия В: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Смесь 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-пиридазина (1,6 ммоль, 500 мг), конц. HCl (1 мл) и диоксана (5 мл) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл) и образующийся белый осадок собирали и подвергали кристаллизации из этанола с образованием целевого продукта 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2 сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она (73%, 113 мг); т.пл. 240 С. Стадия Г: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. К смеси 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфенил)-пиридазин-3-она и уксусной кислоты (30 мл) добавляли перуксусную кислоту (33 ммоль, 7,8 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали и промывали H2O. Твердое вещество сушили на воздухе и подвергали кристаллизации из метанола с образованием 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она (37%, 1,81 г); т.пл. 247-248 С. Пример 3. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он Стадия А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин. К охлажденному до -78 С раствору 5-хлор-2-метилбензофурана (который получали, как описано вJ. Chem. Soc., 1965, 744-777, 1,92 ммоль, 369 мг) в ТГФ (6 мл) по каплям за 15 мин добавляли нбутиллитий (2,5 М в гексане, 1,2 ммоль, 0,48 мл). К этой смеси добавляли 2-фторсульфонил-4-метоксипиридазин (1,92 ммоль, 320 мг) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ЕtOАс (20 мл) и H2O (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая "сырой"- 28006023 продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:ЕtOАс = 3:2) с образованием целевого продукта 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (22%,166 мг). Стадия Б: 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Смесь 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (0,5 ммоль, 162 мг), конц.HCl (1 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл). Образующийся желтый осадок собирали и подвергали кристаллизации из этанола до образования целевого продукта: 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она (73%, 113 мг); т.пл. 247-248 С. Пример 4. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он Стадия А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин. К охлажденному до температуры от -50 до -35 С раствору 5-хлор-2-метилбензофурана (который получали, как описано в J.Chem. Soc., 1965, 744-777, 1,92 ммоль, 369 мг) в ТГФ (30 мл) по каплям за 15 мин добавляли нбутиллитий (2,5 М в гексане, 33 ммоль, 13,2 мл). Эту смесь переносили в капельную воронку с охлаждающей рубашкой, и по каплям добавляли к раствору 3-фторсульфонил-6-метоксипиридазина (30 ммоль,5,76 г) в ТГФ (30 мл) за 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры,удаляли избыточное количество растворителей, и остаток гасили Н 2O (500 мл). Гранулированное твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2 сульфонил)-пиридазина (75%, 7,62 г). Стадия Б: 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Смесь 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (22,2 ммоль, 7,5 г), конц.HCl (5 мл) и диоксана (50 мл) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (20 мл). Образующийся осадок собирали и подвергали кристаллизации из этанола с получением целевого продукта 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2 сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она (89%, 6,42 г). Пример 5. 6-(Бензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Соединение, указанное в заголовке примера 5, получили из бензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. (10%); т.пл. 210-211 С. Пример 6. 6-(5-Метоксибензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Соединение, указанное в заголовке примера 6, получили из 5-метоксибензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. (28%); т.пл. 222-223 С. Пример 7. 6-(3,5-Диметилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Соединение, указанное в заголовке примера 7, получили из 3,5-диметилбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. (68%); т.пл. 246-247 С. Пример 8.6-(5,7-Дихлорбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Соединение, указанное в заголовке примера 8, получили из 5,7-дихлорбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. Т.пл. 240-245 С. Пример 9. 6-(5-Хлорбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Соединение, указанное в заголовке примера 9, получили из 5-хлорбензофурана способом, аналогичным способу, описанному в примере 5. (68%); т.пл. 246-247 С. Пример 10. 6-(4-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Соединение, указанное в заголовке примера 10, получили из 4-хлор-3-метилбензофурана способом,аналогичным способу, описанному в примере 5. (25%); т.пл. 232-233 С. Пример 11. 6-(3-Метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Стадия А: 3-Метокси-6-(3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин. Раствор 2-бром-3-метилбензофурана (Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 78) (1,34 ммоль, 283 мг) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78 С и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 2-фторсульфонил-4-метоксипиридазин (1,34 ммоль,257 мг). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и разбавляли ЕtOАс (20 мл) и H2O (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния с получением коричневого масла 3-метокси-6-(3-метилбензофуран-2 сульфонил)-пиридазина (52%, 212 мг). Стадия Б: 6-(3-Метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Смесь указанного выше продукта (0,73 ммоль, 212 мг), конц. HCl (2 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния, получая "сырой" продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ЕtOАс:смесь гексанов = 1:1) с образованием 6-(3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она (31 %, 65 мг);т.пл. 182-183 С. Пример 12. 6-(5-Трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Стадия А: -Трифтор-о-йод-п-крезол. Смесь йода (91,6 ммоль, 23,2 г) и бикарбоната натрия (91,6 ммоль, 7,7 г) добавляли к раствору-трифтор-п-крезола (83,3 ммоль, 13,5 г) в ТГФ (90 мл) и H2O (90 мл) и реакционную смесь оставля- 29006023 ли выдерживаться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5%-ный раствор тиомочевины в количестве, достаточном для удаления избыточного количества йода, на которое указывало изменение цвета реакционной смеси от темно-фиолетового до коричневого. Реакционную смесь экстрагировали эфиром (3 х 100 мл), экстракт сушили, фильтровали и фильтрат концентрировали до образования коричневого масла. Это масло перегоняли (т.кип. 105 С при 5866 Па (44 мм рт. ст. с получением трифтор-о-йод-п-крезола (4,1 г, с чистотой 75%, с примесью исходного -трифтор-п-крезола). Стадия Б: К смеси указанного выше -трифтор-о-йод-п-крезола 75%-ной чистоты (4,1 г, 17 ммоль), карбоната калия (7,7 г) и ДМФА (120 мл) добавляли аллилбромид (6,8 г). Через 3 ч реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали эфиром (2100 мл). Эфирный слой собирали, сушили,фильтровали, и фильтрат концентрировали с образованием коричневого масла. Это масло перегоняли(т.кип. 95-100 С при 2666 Па (20 мм рт. ст., получая смесь аллильных соединений (3:1). Стадия В: 3-Метил-5-трифторметилбензофуран. К смеси указанных выше аллильных соединений (3,9 г, 8,83 ммоль целевого изомера), карбоната натрия (22,1 ммоль, 2,3 г), формиата натрия (8,83 ммоль, 0,81 г), хлорида н-бутиламмония (9,72 моль, 2,7 г) и ДМФА (15 мл) добавляли диацетат палладия (0,44 ммоль, 0,1 г). Реакционную смесь нагревали до 80 С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат сушили и упаривали, получая "сырой" продукт, который очищали хроматографией на силикагеле(элюент: смесь гексанов) с получением 3-метил-5 трифторметилбензофурана в виде прозрачного масла (44%, 780 мг). Стадия Г: 3-Метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин. К охлажденному до -78 С раствору 3-метил-5-трифтометилбензофурана (3,82 ммоль, 765 мг) в ТГФ (10 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4,2 ммоль, 1,7 мл). К этой смеси добавляли 2 фторсульфонил-4-метоксипиридазин (3,82 ммоль, 734 мг) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ЕtOАс (20 мл) и Н 2 О (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая "сырой" продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:ЕtOАс = 3:1) с получением целевого продукта 3-метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (35%, 501 мг). Стадия Д: 6-(5-Трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Смесь 3-метокси-6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (1,34 ммоль,500 мг), конц. HCl (2 мл) и диоксана (4 мл) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. К остатку добавляли воду (10 мл). Образующееся белое твердое вещество собирали и сушили на воздухе с получением целевого продукта: 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-она (56%, 270 мг); т.пл. 244-245 С. Пример 13. 6-(5-Хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Стадия А: 3-Метокси-6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазин. К охлажденному до -78 С раствору 5-хлор-3-изопропилбензофурана (который получали, как описано в J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5308, 3,67 ммоль, 715 мг) в ТГФ (10 мл) по каплям за 15 мин добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4,04 ммоль, 1,62 мл). К этой смеси добавляли 2-фторсульфонил-4 метоксипиридазин (3,67 ммоль, 706 мг) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили ЕtOАс(20 мл) и Н 2O (10 мл). Органическую часть собирали, сушили, фильтровали, и фильтрат упаривали до сухого состояния, получая "сырой" продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексанов:ЕtOАс = 4:1) с получением целевого продукта 3-метокси-6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-пиридазина (21%, 283 мг). Стадия Б: 6-(5-Хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Смесь указанного выше продукта (0,77 ммоль, 283 мг), конц. HCl (1,5 мл) и диоксана (3 мл) нагревали при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали до сухого состояния. Сухой остаток перетирали с водой(10 мл) и фильтровали с получением целевого продукта 6-(5-хлор-3-изопропилбензофуран-2-сульфонил)2 Н-пиридазин-3-она (79%, 215 мг); т.пл. 211-212 С. Пример 14. 6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2 Н-пиридазин-3-он. Стадия А: (2-Ацетил-4-фторфенокси)-уксусная кислота. К суспензии 5-фтор-2-гидроксиацетофенона (33,1 ммоль, 5,1 г) в воде (60 мл), содержащей гидроксид натрия (165,4 ммоль, 6,6 г), добавляли хлоруксусную кислоту (99,3 ммоль, 9,4 г) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в делительную воронку и удаляли маслянистую жидкость, оставшуюся на дне воронки. Верхний водный слой собирали, охлаждали до 0 С и подкисляли конц. HCl. Белый осадок собирали и сушили на воздухе. Сухое твердое вещество подвергали кристаллизации из толуола с получением (2-ацетил-4-фторфенокси)-уксусной кислоты (57%, 4,3 г).