3-аминохиназолин-2,4-дионовые антибактериальные агенты
Номер патента: 5585
Опубликовано: 28.04.2005
Авторы: Эллзуэрт Эдмунд Ли, Стиэр Майкл Эндрю, Шоуолтер Хауард Дэниэл Холлис, Нгуйен Дай Куок, Берд Пол, Трэн Туэн Фонг, Санчез Джозеф Питер, Сингх Раджешвар, Йип Джуди, Уотсон Брайан Морган
Формула / Реферат
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 и R3 независимо представляют собой H,
C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, C3-C12циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-C6алкила и C1-C6алкокси, где термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;
R5, R6 и R8 независимо представляют собой H, (O)nC1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R";
R' и R" независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, CO-C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3,
R1 и R8 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием циклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и возможно замещенного R' и R";
R7 выбран из
и J и K независимо представляют собой C или N, при условии, что когда J или K представляет собой N, R6 или R8 отсутствует в данном положении.
2. Соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 и R3 независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, C3-C12циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-C6алкила и C1-C6алкокси, где термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;
R6 и R8 независимо представляют собой H, (O)nC1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R", где R' и R" независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, CO-C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3;
R7 является таким, как он определен в п.1.
3. Соединение формулы III
где R3 представляет собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, C3-C12циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-C6алкила и C1-C6алкокси, где термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;
R6 представляет собой H, (O)nC1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R", где R' и R" независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, CO-C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3;
R7 является таким, как он определен в п.1.
4. Соединение формулы IV
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 и R3 независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, C3-C12циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-C6алкила и C1-C6алкокси, где термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;
R6 представляет собой H, (O)nC1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R"; где R' и R" независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, CO-C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3;
R7 является таким, как он определен в п.1.
5. Соединение формулы V
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 и R3 независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, C3-C12циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-C6алкила и C1-C6алкокси, где термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;
R6 и R8 независимо представляют собой H, (O)nC1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R", где R' и R" независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, CO-C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3;
Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем указанное кольцо является незамещенным или замещенным группами заместителей в количестве до 4, выбранными из галогено, гидрокси, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, нитро, амино, C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, карбокси, C1-C6алкоксикарбонила, формила, аминокарбонила, галогено-, дигалогено- и тригалогенометила, -COR', -NH-CO-R', -CO-NH-R', -CO2R', алкилсульфанила, арила.
6. Соединение формулы VI
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 и R3 независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, C3-C12циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-C6алкила и C1-C6алкокси, где термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;
R6 представляет собой H, (O)nC1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R", где R' и R" независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, CO-C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3;
Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, причем указанное кольцо является незамещенным или замещенным группами заместителей в количестве до 4, выбранными из галогено, гидрокси, циано, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, нитро, амино, C1-C6алкиламино, ди-C1-C6алкиламино, карбокси, C1-C6алкоксикарбонила, формила, аминокарбонила, галогено-, дигалогено- и тригалогенометила, -COR', -NH-CO-R', -CO-NH-R', -CO2R', алкилсульфанила, арила.
7. Соединение формулы VII
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 и R3 независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, C3-C12циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-C6алкила и C1-C6алкокси, где термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;
R7 является таким, как он определен в п.1;
R8 представляет собой H, (O)nC1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R"; где R' и R" независимо представляют собой H, C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, CO-C1-C12алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3;
R1 и R8 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием циклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и возможно замещенного R' и R".
8. Соединение по пп.1-4 и 7, где R7 представляет собой пирролидинил, замещенный пирролидинил, пиперазинил, замещенный пиперазинил, пиперидинил или замещенный пиперидинил.
9. Соединение, выбранное из
3-амино-7-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-пиперазин-1-ил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(аминометил)-3-метилпирролидин-1-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-((S)-3-N-метиламинопирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-8-хлор-1-(2,4-дифторанилино)-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-аминопирролидин-1-ил]-1-циклопропиламино-6,8-дифтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-аминопирролидин-1-ил]-1-циклопропиламино-5,8-дифтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
7-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-3,5-диамино-6,8-дифтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминоэтилпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-((S)-7-амино-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(пирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-хлор-6-фтор-1-изопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-1-втор-бутил-8-хлор-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-аминопирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-аминопирролидин-1-ил]-8-хлор-1-циклобутиламино-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-хлор-1-циклопропил-8-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропилметил-8-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропилметил-8-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-1-этил-8-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-этил-6-фтор-7-[(R)-3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-фтор-6-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-этокси-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-8-карбонитрила;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-(3-[1,2,3-триазол]-1-ил-пирролидин-1-ил)-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-((R)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-((S)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-((R)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-((S)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
5-амино-9-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1-окса-3a,5-диазафенален-4,6-диона;
5-амино-9-[(R)-3-((S)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1-окса-3a,5-диазафенален-4,6-диона;
2-амино-8-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиридо[3,2,1-ij]хиназолин-1,3-диона;
2-амино-8-[(R)-3-((S)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиридо[3,2,1-ij]хиназолин-1,3-диона;
3-амино-7-((S)-3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-метилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло[3,4-c]пиридин-2-ил)-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-7-(октагидропирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилпиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
транс-3-амино-7-(3-аминометил-4-трифторметилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-7-[(R)-3-((R)-1-метиламиноэтил)пирролидин-1-ил]-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-1H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-аминопропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-7-[(R)-3-((S)-1-метиламиноэтил)пирролидин-1-ил]-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[7-(1-аминоэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
1-(3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты амида;
3-амино-[7-транс-3-аминометил-4-трифторметилпирролидин-1-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-{3-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-7-(2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ил)-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-бензилпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-(3-гидроксииминопирролидин-1-ил)-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[транс-3-амино-4-трифторметилпирролидин-1-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-[(R)-3-((S)-1-метиламиноэтил)пирролидин-1-ил]-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(транс-3-амино-4-фенилпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[транс-3-амино-4-(4-гидроксифенил)пирролидин-1-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
N-[1-(3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-илметил]метансульфонамида;
3-амино-7-(3-аминометилпиперидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(изопропиламинометил)пирролидин-1-ил]-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-6,8-дихлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
N-[1-(3-амино-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-илметил]метансульфонамида;
3-амино-7-[(R)-3-(S)-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)-3-метоксипирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)-3-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-5-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-(S)-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-5-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-метоксиметилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-фторметилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(транс-3-аминометил-4-трифторметилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(аминоэтил)пиперидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-аминоэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-аминоэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-амино-3-фенилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-фенилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(7-аминометил-5-азаспиро[2,4]гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(7-аминометил-5-азаспиро[2,4]гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилпиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-амино-4-метоксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-амино-4-метоксипирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-амино-4-фторпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-метилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-этил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты трифторацетата;
1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты трифторацетата;
3-амино-7-(1-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(1-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-((R)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(S)-3-((R)-1-аминоэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-7-(октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(транс-3-аминометил-4-метилпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(транс-3-аминометил-4-метилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(транс-3-аминометил-4-метилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(транс-3-амино-4-метилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилморфолин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилпиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-амино-3-фенилпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-7-пирролидин-1-ил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-пирролидин-1-ил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-5-метил-7-[(R)-3-((S)-1-метиламиноэтил)пирролидин-1-ил]-1H-хиназолин-2,4-диона;
(S)-1-(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-7-[3-(1-этиламиноэтил)пирролидин-1-ил])-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-7-[(R)-3-((S)-1-этиламиноэтил)пирролидин-1-ил]-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминометилпиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилазетидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
цис-3-амино-7-(3-аминометил-4-фторпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
транс-3-амино-7-(3-аминометил-4-фторпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(1-амино-5-азаспиро[2,4]гепт-5-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилоктагидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилоктагидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-(S)-1-аминоэтилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-7-[3-(изопропиламинометил)пирролидин-1-ил]-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-[(4aS,7aS)-октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-амино-4-фторметилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометил-3-метилпирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминопиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-7-[(R)-3-((S)-1-метиламиноэтил)пирролидин-1-ил]-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-(1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-(1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-(1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-(1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-цикпопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-цикпопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
{(R)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(R)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(R)-2-амино-2-[(3R,4S)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(R)-2-амино-2-[(3R,4S)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(3R,4R)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(3R,4R)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-фторпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-фторпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-(-1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-(-1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-(-1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-(-1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((S)-1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолиэ-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-4-((R)-1-амино-2-этоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-амино-3-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метокси-1H-хиназолин-2,4-диона;
{(R)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(R)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(R)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(R)-2-амино-2-[(3R,4S)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(R)-2-амино-2-[(3R,4S)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(3R,4R)-1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{(S)-2-амино-2-[(3R,4R)-1-(3-амино-1-циклопропил-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-фторпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4-фторпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4,4-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4-диона;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4-фторпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-аминоэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-1-метилэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридю[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-амино-2-метоксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-феноксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[4-(1-амино-2-феноксиэтил)-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-1-цикпопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4,4-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-этоксиэтил)-4,4-диметилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)пирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)-4-метилпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
3-амино-7-[3-(1-амино-2-метоксипропил)-4-фторпирролидин-1-ил]-1-циклопропил-8-метил-1H-пиридо[3,2-d]пиримидин-2,4-диона;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-метилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-фторпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-фторпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-6-фтор-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
{2-амино-2-[1-(3-амино-1-циклопропил-8-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]этил}мочевины;
3-амино-7-(3-аминометилфенил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилфенил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилфенил)-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилфенил)-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилфенил)-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-аминометилфенил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(2-аминометилтиазол-4-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(2-аминометилтиазол-4-ил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(2-аминометилтиазол-4-ил)-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(2-аминометилтиазол-4-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(2-аминометилтиазол-4-ил)-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(2-аминометилтиазол-4-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[2-(1-аминоэтил)тиазол-4-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[2-(1-аминоэтил)тиазол-4-ил]-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[2-(1-аминоэтил)тиазол-4-ил]-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[2-(1-аминоэтил)тиазол-4-ил]-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[2-(1-аминоэтил)тиазол-4-ил]-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-[2-(1-аминоэтил)тиазол-4-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(5-аминометилтиофен-3-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(5-аминометилтиофен-3-ил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(5-аминометилтиофен-3-ил)-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(5-аминометилтиофен-3-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(5-аминометилтиофен-3-ил)-8-метил-1-цикпопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(5-аминометилтиофен-3-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-5,8-диметил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-5,8-диметил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-5-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-5-метил-1H-хиназолин-2,4-диона;
3,8-диамино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-5-метил-1H-хиназолин-2,4-диона и
3,8-диамино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-5-метил-1H-хиназолин-2,4-диона.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-9, смешанное с носителем, разбавителем или эксципиентом.
11. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, при котором этому млекопитающему вводят эффективное против бактерий количество соединения по пп.1-9.
12. Способ ингибирования мутанта ДНК-гиразы дикого типа у млекопитающего, при котором этому млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п.1.
13. Способ ингибирования мутанта ДНК-гиразы, устойчивого к хинолонам, у млекопитающего, при котором этому млекопитающему вводят эффективное количество соединения по п.1.
Текст
005585 Область изобретения Данное изобретение относится к 3-аминохиназолин-2,4-дионам, которые обладают сильной антибактериальной активностью in vitro и in vivo. Кроме того, данное изобретение относится к способу ингибирования как дикого типа, так и устойчивых к хинолону мутантов ДНК гиразы. Далее данное изобретение относится к способу лечения пациентов, обладающих устойчивостью к антибиотикам и нуждающихся в лечении бактериальных инфекций. Предпосылки изобретения Устойчивость к антибиотикам является мировой проблемой с катастрофическим потенциалом. Американское общество решения задач микробиологии (The American Society of Microbiology TaskForce) недавно опубликовало сообщение, определяющее проблему устойчивости и поиска новых антибактериальных агентов с новыми структурами или механизмами, чтобы предложить альтернативу существующих терапий (Southern Med. J., 1995;88;797). Хинолоны представляют собой класс антибактериальных агентов, которые широко применяют во всем мире. Хинолоны являются эффективными ингибиторами грамположительных и грамотрицательных бактерий, и их можно вводить перорально или внутривенно. Хинолоны применяют регулярно, несмотря на то, что они обладают побочными эффектами (J. Antimicrob. Chemother., 1994; 33; 685), при этом часто отмечалась значительная устойчивость (Gootz, Medicinal Research, 1996; Rev. 16:433). Одним из наиболее широко применяемых хинолонов является ципрофлоксацин, который имеет следующую химическую структуру: Хинолоны обладают определенным соотношением структура-свойство (ССС), которое было установлено на нескольких тысячах аналогов, полученных за последние 30 лет (S. Mitsuhashi, ed. Progress inDrug Research, 1992; 38: 11-147). Для ССС хинолонов (в отношении приведенной ниже формулы, представляющей замещенные хинолоны) хорошо установлено, что группа N1 в сочетании с С 3-карбоксилом и С 4-карбонилом является существенной для активности, и что любые заместители при С 2 уменьшают активность (J. Antimicrob. Chemother., 1994; 33; 685 и Gootz, см. выше, 1996). Также хорошо установлено,что R6 в идеале представляет собой фтор, и что R7 представляет собой азотсодержащий гетероцикл. R1 в идеале представляет собой малую алкильную, циклоалкильную или фенильную группу. Хинолоны ингибируют бактериальный рост посредством ингибирования ДНК гиразы и топоизомеразы IV (Gootz, см. выше, 1996). Оказывается, что взаимодействие с гиразой основано на соотношенииN1/С 4-карбонил/С 3-карбоксил. Попытки разработки новых имитаторов хинолонов сфокусированы на соотношении N1/C4 карбонил/С 3-карбоксил. Некоторые трициклические аналоги изотриазола сконструированы таким образом, чтобы поддерживать отношение в одной плоскости, и чтобы NH изотриазольного кольца был таким же кислым, как С 3-карбоксильная группа хинолона (Chu, Drugs Exptl. Clin. Res., 1990; 16:215). Хотя эти соединения сохраняют отличную антибактериальную активность, они также проявляют противоопухолевую активность и активность топоизомеразы млекопитающих (Drugs of the Future, 1992; 17; 1101). Эти активности у антибактериального агента являются нежелательными. В нескольких публикациях (патент США 5283248; J. Med. Chem., 1992; 35; 1358; Antimicrob.Agents Chemother., 1995; 39: 163) раскрыты трициклические соединения (такие как приведенная ниже структура), обладающие антибактериальной активностью и активностью ингибирования ДНК гиразы. Для таких соединений отношение N1 к С 4-карбонилу является асимметричным. Соединения данного типа неэффективны против бактерий, которые являются устойчивыми к хинолону. Другие трициклические аналоги следующей структуры раскрыты в качестве имитаторов хинолона Хотя сохранено идеальное отношение N1-C4-карбонил хинолона, С 2 район, где замещение является нежелательным, является частью конденсированной кольцевой системы. Эти соединения являются неактивными против устойчивых к хинолону бактерий. В WO 96/04288 описана серия бензогетероциклов формул где X, Y и Z представляют собой акцепторные и донорные группы водородной связи. Среди изображенных соединений находятся N-гидроксихиназолин-2,4-дионы, где R1-R4 могут представлять собой гидрокси, амино, нитро, ряд алкилов, эфиров и амидов. Во всех случаях заместитель на N1 представляет собой водород. Ни один из заместителей R1-R4 не представляет собой азотсодержащие гетероциклы. Для этих соединений антибактериальная активность не раскрыта. В патенте США 5155110 описаны N1-арил-N-гидроксихиназолин-2,4-дионы формулы где R может представлять собой галогено, циано, гидрокси, алкокси и замещенный амино. Аминогетероциклы не включены в R, и для таких соединений не сообщают об антибактериальной активности. Соединения, исследованные в международной публикацииWO 95/19346, как АМРА, NMDA и антагонисты рецептора киназы имеют формулу где заместители R определены как алкил или фенил, a R1 и R2 определены как Н, алкил, алкокси, алкенил, галоген, NO2, (не)замещенный NH2, CN и т.д. Опять же для этих соединений не раскрыта антибактериальная активность.R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать гетероциклическое кольцо,такое как пиперидинил, морфолинил и т.д. Об антибактериальной активности этих соединений не сообщалось. В ряде публикаций исследованы соединения, обладающие диуретической и седативной активностями и следующей общей структурой (ES 80/489675, JP 80/33323, BE 80/199792, FR 78/33438, JP 70/97932; Baronnet R., Callendret R., Blanchard L., Foussard-Blanpin O., Bretaudeau J., Eur. J. Med.-Chim. Они представляют собой соединения, в которых NR1R2 могут образовать гетероцикл, либо R1 и R2 независимо могут представлять собой Н или малый алкил, R3 и R4 могут представлять собой Н, галоген,сульфонамид, алкил или алкокси. Для этих соединений не сообщают об антибактериальной активности. В международной публикацииWO 99/21840 описаны 3-гидроксихиназолин-2,4-дионы в качестве антибактериальных агентов. Соединения данного типа являются имитаторами хинолона, где экзоциклическая карбоновая кислота 3-положения хинолонов заменена оксо в 2-положении и гидрокси в N-3-положении. Соединения данного типа сконструированы таким образом, чтобы поддерживать отношение в одной плоскости, и N-OH у них остается кислым, как у СО 2H хинолона (Chu, Drugs Exptl. Clin. Res., 1990; 16: 215). Эти соединения ингибируют ДНК гиразу и топоизомеразу IV и демонстрируют антибактериальную активность in vitro. Однако такие соединения являются неэффективными против устойчивых к хинолону бактерий. Продолжает существовать необходимость в поиске новых антибактериальных агентов, которые обладают эффективностью хинолонов, но которые являются активными против устойчивых к хинолону штаммов бактерий. В настоящем изобретении предложены такие соединения, которые характеризуют как 3-аминохиназолин-2,4-дионы. Задачей изобретения является разработка этих новых соединений и способа лечения бактериальных инфекций у млекопитающих посредством введения этих соединений. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложены 3-аминохиназолин-2,4-дионы, обладающие антибактериальной активностью. Эти соединения ингибируют ДНК гиразу, но не обладают перекрестной устойчивостью с хинолоновыми мутантами, которые более не являются чувствительными к агентам, таким как ципрофлоксацин. В изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 и R3 независимо представляют собой Н, С 1-С 12 алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, С 3-С 12 циклоалкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, арил, незамещенный или замещенный группами в количестве до 3, выбранными из галогено, амино, C1-С 6 алкила и C1-С 6 алкокси, где термин арил означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода;R5, R6 и R8 независимо представляют собой Н, (O)nC1-C12 алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, где n составляет 0 или 1, галогено, NO2, CN, NR'R";R' и R" независимо представляют собой Н, С 1-С 12 алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3, СО-С 1-С 12 алкил, незамещенный или замещенный галогеногруппами в количестве до 3,R1 и R8 могут быть взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием циклического кольца, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и возможно замещенного R' иJ и K независимо представляют собой С или N, при условии, что когда J или K представляет собойR7 здесь называют боковой цепью 3-аминохиназолин-2,4-дионового ядра. Предпочтительные соединения по данному изобретению имеют формулу II где R1, R3, R6, R7 и R8 являются такими, как определено выше. Следующие предпочтительные соединения имеют формулу III где R3, R6, R7 и R' являются такими, как определено выше. Другая предпочтительная группа соединений имеет формулу IV где R1, R3, R6 и R7 являются такими, как определено выше. Наиболее предпочтительные соединения по данному изобретению имеют формулу V где R1, R3, R6 и R8 являются такими, как определено выше; и где Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанное кольцо является незамещенным или замещенным группами заместителей в количестве до 4, выбранными из галогено,гидрокси, циано, C1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкокси, нитро, амино, C1-С 6 алкиламино, ди-С 1-С 6 алкиламино, карбокси, С 1-С 6 алкоксикарбонила, формила, аминокарбонила, галогено-, дигалогено- и тригалогенометила,-COR', -NH-CO-R', -CO-NH-R', -CO2R', алкилсульфанила, арила. Следующая предпочтительная группа соединений имеет формулу VI где R1, R3 и R6 являются такими, как определено выше, и где Ra и Rb, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанное кольцо является незамещенным или замещенным группами заместителей в количестве до 4, выбранными из галогено, гидрокси, циано, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси, нитро,амино, С 1-С 6 алкиламино, ди-С 1-С 6 алкиламино, карбокси, C1-С 6 алкоксикарбонила, формила, аминокарбонила, галогено-, дигалогено- и тригалогенометила, -COR', -NH-CO-R', -CO-NH-R', -CO2R', алкилсульфанила, арила. Еще одну предпочтительную группу соединений по изобретению составляют соединения формулы- 16005585 3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4 дион; 3-амино-7-(4-аминометил-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1H-хиназолин 2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1Hхиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор-1 Нхиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-6-фтор-1 Нхиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1H-хиназолин-2,4 дион; 3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-1H-хиназолин 2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-аминоэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1 Н-хиназолин 2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор 1H-хиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-6-фтор 1H-хиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-6 фтор-1H-хиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1Hхиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метил-1-циклопропил-1Hхиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(4-(1-амино-1-метилэтил)-3,3-дифторпирролидин-1-ил)-8-метокси-1-циклопропил-1Hхиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-5,8-диметил-1H-хиназолин 2,4-дион; 3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-5,8-диметил-1H-хиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-5-метил-1 Нхиназолин-2,4-дион; 3-амино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-8-метокси-5-метил-1H-хиназолин-2,4 дион; 3,8-диамино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-5-метил-1 Н-хиназолин 2,4-дион; и 3,8-диамино-7-(3-(1-аминоэтил)пирролидин-1-ил)-1-циклопропил-5-метил-1H-хиназолин-2,4-дион. Следующим воплощением изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I вместе с эксципиентом, носителем или разбавителем. Предпочтительные композиции будут содержать соединение формул II, III, IV, V, VI или VII, смешанное с эксципиентом, носителем или разбавителем. Еще одним воплощением изобретения является способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, при котором вводят эффективное против бактерий количество соединения формулы I. При предпочтительном способе вводят соединение формул II, III, IV, V, VI или VII. Другим воплощением является способ ингибирования мутанта ДНК-гиразы дикого типа у млекопитающего, при котором этому млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I. Еще одним воплощением является способ ингибирования мутанта ДНК-гиразы, устойчивого к хинолонам, у млекопитающего, при котором этому млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I. Подробное описание изобретения Все цитируемые здесь ссылки, включая патенты, включены здесь путем ссылки. Термины, используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, имеют следующие значения. Термин галогено означает хлоро, бромо, фторо и йодо. Термин алкил означает нормальный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, и включает в себя, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, 2-изопропилгептил, 3-н-бутилоктил,н-нонил, н-децил, ундецил и додецил. Предпочтительными алкильными группами являются группы C1-С 6 алкил, такие как метил, изопропил, неопентил и 1-метилпентил.- 17005585 Алкильные группы могут быть замещены группами в количестве от 1 до 3, выбранными из галогено, гидрокси, циано, C1-С 6 алкокси, нитро, амино, С 1-С 6 алкиламино, ди-С 1-С 6 алкиламино, карбокси, C1 С 6 алкоксикарбонила, аминокарбонила, галогенодигалогено и тригалогенометила, тиола, алкилсульфанила, алкилсульфинила и аминосульфонила. Примеры замещенных алкильных групп включают в себя фторметил, трибромметил, гидроксиметил, 3-метоксипропил, 3-карбоксипентил, 3,5-дибром-6-аминокарбонилдецил и 4-этилсульфинилоктил. Термин циклоалкил означает углеводородное кольцо, которое содержит от 3 до 12 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норпинанил и адамантил. Когда это возможно, циклоалкильная группа может содержать двойные связи, например 3 циклогексен-1-ил. Циклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из алкила, алкокси, тиоалкокси, гидрокси, тиола, нитро, галогена,амино, алкила и диалкиламино, формила, карбоксила, CN, -NH-CO-R', -CO-NHR', -CO2R', арила или гетероарила, где алкил, арил и гетероарил являются такими, как определено здесь. Примеры замещенных циклоалкильных групп включают в себя фторциклопропил, 2-йодциклобутил, 2,3-диметилциклопентил,2,2-диметоксициклогексил и 3-фенилциклопентил. Термин гетероцикл означает циклическую или конденсированную бициклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 12 кольцевых атомов, причем от 1 до 5 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S. Гетероциклические группы могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 3, перечисленными выше для циклоалкильных групп. Примеры гетероциклических групп включают в себя циклические эфиры (оксираны), такие как этиленоксид, тетрагидрофуран, диоксан, и замещенные циклические эфиры, где заместители являются такими, как описано выше для алкильных и циклоалкильных групп. Типичные замещенные циклические эфиры включают в себя пропиленоксид, фенилоксиран (стиреноксид), цис-2-бутеноксид-(2,3-диметилоксиран), 3-хлортетрагидрофуран, 2,6-диметил-1,4-диоксан и тому подобные. Гетероциклы, содержащие азот, представляют собой группы, такие как пирролидин, пиперидин, пиперазин, тетрагидротриазин, тетрагидропиразол, и замещенные группы, такие как 3-аминопирролидин, 4-метилпиперазин-1-ил и тому подобные. Типичные содержащие серу гетероциклы включают в себя тетрагидротиофен, дигидро-1,3-дитиол-2-ил и гексагидротиепин-4-ил. Другие обычно используемые гетероциклы включают в себя дигидрооксатиол-4-ил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазолил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. Для гетероциклов,содержащих серу, включают также гетероциклы, содержащие окисленную серу, содержащие группы SO или SO2. Примеры включают в себя сульфоксидные и сульфоновые формы тетрагидротиофена. Термин арил означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода и являющееся незамещенным или замещенным группами-заместителями в количестве до 3, перечисленными выше для алкила, алкенила и алкинила. Примеры арильных групп включают в себя фенил, 2,6-дихлорфенил, 3-метоксифенил, нафтил, 4-тионафтил, тетралинил, антрацинил, фенантренил, бензонафтенил, фторенил, 2-ацетамидофторен-9-ил и 4'-бромбифенил. Термин гетероарил означает ароматическую циклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Типичные гетероарильные группы включают в себя 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4 или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5 изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 3-, 4 или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-или 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-,5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил. Гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными заместителями в количестве от 1 до 3,выбранных из описанных выше для алкила, алкенила и алкинила, например цианотиенил и формилпирролил. Предпочтительные ароматические конденсированные гетероциклические кольца из атомов в количестве от 8 до 10 включают в себя, но не ограничены ими, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-,5-, 6-или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил. Предпочтительные соединения по изобретению имеют формулу I, где R7 представляет собой гетероциклическую или гетероарильную группу, такую как описаны выше. Такие гетероциклические и гетероарильные группы здесь будут иметь общее обозначение как. Дальнейшие примеры типичных гетероциклов, конденсированных гетероциклов и гетероарильных групп, которые являются предпочтительными в качестве заместителей R7, перечислены ниже в табл. А. Перечисленные выше группы являются особенно предпочтительными в качестве боковых цепей R7 на кольцевой системе хиназолин. Гетероциклы и гетероарильные группы, такие как изображены выше,известны в области техники хинолонов, и их получают описанными в литературе способами, как, например, J. Med. Chem., 1992; 35: 1764; J. Med. Chem., 1996; 39: 3070; Synlett., 1996: 1097 и J. Med. Chem.,1986; 29: 445. Любой из первичных или вторичных аминов, показанных в качестве заместителей на гетероарильных или гетероциклических группах, могут быть замещены алкилом, таким как метил, этил, изопропил и тому подобным. Некоторые из соединения формулы I способны к образованию фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и/или основания. Все эти формы находятся в пределах объема настоящего изобретения, и их получают способами, признанными в данной области техники. Например, соль присоединения кислоты получают путем приведения в контакт формы свободного основания соединения по изобретению с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли общепринятым способом. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают в себя соли, полученные от неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфористая и тому подобные, а также соли,- 19005585 полученные от органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. Такие соли включают в себя сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат,метансульфонат и тому подобные. Рассматривают также соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, а также глюконат и галактуронат. Все такие соли легко получают, например, как описаноBerge S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания образуют с металлами и аминами,такими как щелочные и щелочно-земельные металлы или органические амины, когда соединения формулы I имеют кислотную группу, такую как карбокси. Соли присоединения основания кислотных соединений по изобретению получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания с получением соли общепринятым способом. Типичные основания включают в себя гидроксид, оксид кальция, диэтиламин и пиридин. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и тому подобные. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge S. М. выше, 1977). Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной форме, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам и предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Некоторые из соединений по настоящему изобретению обладают одним или более чем одним хиральным центром. Каждый центр может существовать в R или S конфигурации. Настоящее изобретение включает в себя все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает в себя все цис, транс, син, анти, энтгеген (Е) и цузаммен (Z) изомеры, а также их смеси. Структуры репрезентативных соединений по изобретению показаны ниже в табл. 1. Таблица 1 Соединения формулы I можно получить, используя стандартную синтетическую методологию, хорошо известную специалистам в данной области техники органической химии. Многие из соединений имеют реактивные функциональные группы, от которых, как правило, необходимо получить производное с защитной группой, чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Например, функциональные группы, такие как спирты, кислотные группы и амины, как правило, защищают в то время, когда реакцию проводят при другом сайте молекулы, а затем эту защитную группу последовательно удаляют после желаемого химического превращения. Использование таких защитных групп является стандартом в химии органического синтеза, как описано, например, в Т.W. Green and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, New York City: John WileySons, 1991. Таким образом, например, защитные группы, такие как следующие, можно использовать для защиты соответствующих амино, гидроксильных и других групп родственной активности: карбоновые ацильные группы, такие как формил, ацетил, трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС)-трихлорэтоксикарбонил (ТСЕС), -йодэтоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил; группы триалкилсилил, такие как триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS); а также можно использовать все группы, такие как тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, ортонитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил,паратолуолсульфонил и бензил. Защитную группу можно удалить после завершения интересующей синтетической реакции с помощью методик, известных специалистам в данной области техники. Например,группу ВОС можно удалить ацидолизом, тритильную группу можно удалить ацидолизом или гидрогенолизом, TBDMS можно удалить обработкой ионами фтора, а ТСЕС обработкой цинком. Иллюстрации типичных способов получения соединений по настоящему изобретению, имеющих формулу I, приведены на схемах 1-22. Типичные гетероциклические и ароматические боковые цепи, определенные R7 в формуле I, получают, как описано на схемах А 1-А 8. Все 3-аминохиназолин-2,4-дионы по изобретению можно получить из исходных материалов, представляющих собой соответственно замещенные бензойные кислоты. Защитные группы (обозначенные на схемах как Pro) можно использовать,где это является подходящим, на протяжении многих схем. Если на некоторых схемах специально не отмечено, подходящие использование и выбор защитных групп хорошо известны специалистам в данной- 21005585 области техники и не ограничены конкретными иллюстрациями, приведенными ниже. Следует также понимать, что такие защитные группы служат не только для защиты химически реактивных сайтов, но также для повышения растворимости или другого изменения физических свойств основного соединения по изобретению. Ряд общих реакций, таких как окисления и восстановления, не показан на схемах в деталях, но их можно проводить стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Как правило, исходные материалы, используемые в следующих схемах, получают из коммерческих источников или легко получают стандартными способами. Все цитируемые опубликованные статьи, патенты, книги и тому подобное включены здесь путем ссылки. Как показано на схеме 1, дифторзамещенную бензойную кислоту подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом или эквивалентным ацилирующим реагентом (таким как ангидрид кислоты), и галогенангидрид или ангидрид подвергают взаимодействию со спиртом (ZOH) с получением соответствующего эфира (Z представляет собой C1-С 6 алкил, такой как метил, этил, изопропил и т.д.). Этот эфир подвергают взаимодействию с амином, например с гетероциклическим амином, с получением желаемого 4 гетероциклического фенильного производного. Альтернативно карбоциклы и арилы можно также вводить в данное 4-положение, используя катализируемые палладием связывания содержащих олово или бор карбоциклов и арилов с исходными материалами, содержащими Вr, I или трифлат в 4-положении,как описано Suzuki A., Pure Appl. Chem., 1994; 66(2): 213-222 и Stille J. К., Angew. Chem., 1986; 98(6): 504-519. Взаимодействием аналога 2-фторбензойной кислоты с первичным амином R1NH2 получают соответствующий эфир 2-аминобензойной кислоты. Эфирную группу легко подергают гидролизу взаимодействием с кислотой, такой как соляная кислота, или с основанием, таким как гидроксид натрия, с получением соответствующей полизамещенной 2-аминобензойной кислоты. Затем эту кислоту связывают с соответствующим образом защищенным гидразином с получением соответствующего амида, который в свою очередь подвергают циклизации с образованием хиназолин-2,4-диона обработкой, например, фосгеном. В этот момент защитную группу можно удалить с получением свободного амина А формулы I,который может представлять собой конечный продукт по изобретению, и от которого можно, если желательно, далее получить производное, например алкилированием R3 Сl. Альтернативно хиназолин-2,4-дион можно также металлизовать при низких температурах основаниями, такими как, например, NaH, KH и диизопропиламид лития, а затем алкилировать или ацилировать с получением соответствующего N-защищенного-однозамещенного(R3)амина. Защитную группу этого N-защищенного-однозамещенного амина удаляют общепринятыми способами, такими как гидрогенирование, обработка кислотой или основанием или металлический катализ, с получением соединения С по изобретению. Если R5 представляет собой уходящую группу, такую как F, ее активируют в направлении замещения нуклеофилом HY-Pro', где Y представляет собой N или О, a Pro' представляет собой защитную группу, такую как триметилсилил. Другие R5 группы, такие как хлор, бром или сульфонил, также являются хорошими уходящими группами. Замещение, как правило, проводят в растворителе, таком как этанол,ДМСО, ДМФ, ТГФ, и при температуре примерно от 0 до 120 С. Защитные группы (Pro) можно избирательно удалять гидрогенированием, обработкой кислотой или основанием, металлическим катализом или другим таким стандартным способом. Когда Pro представляет собой бензил, этот бензил можно удалить Pd/C и водородом. трет-Бутилкарбаматную группу можно удалить спиртовой НСl, ТФУ или ТФУ в дихлорметане, этилацетате или диэтиловом эфире. Аллильные карбаматы можно удалить РhSiH3 и Pd катализатором. Растворители, такие как спирт, ТГФ, спирт/ТГФ,спирт/ТГФ/ДМФ, диэтиловый эфир и т.д., как правило, используют в таких реакциях расщепления защитной группы. По схеме 2 в качестве исходного материала используют ортоаминобензойную кислоту, которую алкилируют по аминогруппе. Например, когда R1 представляет собой циклопропил, алкилирование проводят согласно способу Gillaspy (Tetrahedron Letters, 1995: 7399) с получением циклопропиламина. КогдаR1 представляет собой фенил или замещенный фенил, соответствующий амин получают из ортофторбензойной кислоты, используя основание, такие как диизопропиламид лития или Li-гексаметилдисилилазид, и соответствующий ариламин (R1NH2). Когда R1 представляет собой любую алкильную группу, такую как трет-бутил или изопропил, R1 можно ввести взаимодействием амина и ортогалогенбензойной кислоты с Сu катализатором, таким как медь, бронза или ацетат меди, в присутствии основания, такого как ацетат калия, триэтиламин или пиридин. Полученную в результате R1-замещенную аминобензойную кислоту затем связывают с соответствующим образом защищенным гидразином с получением соответствующего бензамида, используя описанные в литературе способы. Соответствующий амид можно далее подвергать взаимодействию, если R7 представляет собой уходящую группу, такую как фторо, с различными гетероциклическими аминами(например, пиперидином или пирролидином) с образованием желаемого 4-гетероциклического бенза- 23005585 мидного производного. Альтернативно карбоциклы и арилы (например, циклобутил или фенил) можно также ввести в данное 4-положение, используя катализируемые палладием связывания содержащих олово или бор карбоциклов и арилов, если исходный материал содержит Вr, I или трифлат в 4-положении. Затем 4-замещенное бензамидное производное подвергают циклизации с образованием хиназолин 2,4-диона взаимодействием с карбонилдиимидазолом (CDI), фосгеном, трифосгеном или подобным в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир, хлорированных углеводородах, таких как дихлорметан, или ароматических углеводородах, таких как толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или NаНСО 3. Альтернативно соответствующий амид сначала подвергают циклизации, а затем галогеногруппу R7 замещают взаимодействием с карбоциклическим амином с получением того же продукта. Удалением защиты общепринятыми способами получают соединение А по изобретению. Схема 2 Схема 3 иллюстрирует алкилирование по 1-положению 3-аминохиназолин-2,4-диона с получением соединений по изобретению, где R1 представляет собой алкил. 2-Аминобензойную кислоту подвергают взаимодействию с N,N-дизащищенным гидразином, таким как дибензилгидразин (H2N-NBn2) с получением соответствующего N-защищенного амида. Затем это промежуточное соединение можно подвергнуть взаимодействию с фосгеном или фосгеном-основанием в эфирном растворителе, либо с эквивалентом фосгена, таким как трифосген, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, с получением хиназолин-2,4-диона. Алкилирование этого хиназолин-2,4-диона с получением 1-алкилированного-2,4 диона осуществляют взаимодействием с алкилгалогенидом, как описано Bouzard, выше, 1990. Типично такие реакции проводят в ТГФ, эфире, ДМСО, алканоле или ДМФ и в присутствии основания. Типичные алкилгалогениды (R1X, где Х представляет собой галогено) включают в себя этилйодид, этилбромид,циклопропилйодид, н-децилбромид и тому подобное. Типичные основания включают в себя гидрид натрия, карбонат калия и тому подобное. Превращение 1-алкилированного-хиназолин-2,4-диона в другие соединения по изобретению (и удаление защитных групп, таких как бензил Вn) можно проводить согласно схеме 1, например, с получением соответствующих 1-алкил (R1 = алкил) 3-амино (NН 2) соединений, таких как А. Замещение уходящих групп, локализованных в 7-положении хиназолина (например R7 = галогено),как показано на схемах 1 и 2, не ограничено азотсодержащими гетероциклами. Другие нуклеофилы (Nu),такие как СН 3 О-, N3-, R'R"NH, R'-NH2 и R'S- (где R' и R" являются такими, как определено выше), также замещают уходящую группу, такую как F, Cl или NO2, по 7-положению, как показано на схеме 4. Когда уходящая группа представляет собой трифлат или высший галоид, можно использовать оловоорганические реагенты или борорганические реагенты с палладиевыми катализаторами для доставки углеродного нуклеофила. Методология, представленная на схеме 4, соответствует методологии Stille J.К., Angew.Chem. Int. Ed. Eng., 1986; 25: 508, и ее пример приведен Mitchell (Synthesis, 1992: 803). Схема 4 Вся химия, изображенная и описанная на схемах 1-4, применима к получению соединений формулыI, где J и K оба представляют собой атом углерода, либо один из J и K или оба представляют собой N. Когда либо J, либо K представляет собой атом азота, описанные выше реакции замещения являются даже более легкими, чем когда J и K представляют собой атом углерода. Соединения по изобретению, где J и/или K формулы I представляют собой атом азота, можно получить по схемам 1, 2, 3 и 4 либо путями, которые имеют преимущество активации уходящих групп в ортои пара-положении по отношению к атому азота J и/или K. Такими путями можно систематически вводить группы R7 и R1 по желанию. Эта методология также применима к положениям в формуле I, где K-R8 представляет собой С-Н или C-F и J-R6 представляет собой C-F, такие систематические замещения проиллюстрированы на схеме 5. Например, пиридинамид имеет уходящие группы, такие как галогено, на обоих сторонах атома азота. Такие группы, как правило, представляют собой хлор, но фтор, алкилтиол и сульфоксиды, такие как метилсульфоксиды, также являются хорошими уходящими группами для таких соединений. Эти уходящие группы можно последовательно замещать на основании реактивности. По схеме 5, где J = N или J-R6 = CF, 4-хлор (пара по отношению к аминокарбонильной группе) замещают предпочтительно (относительно 2-хлоргруппы), используя нуклеофильный амин, такой как диэтиламин,пирролидин, метилпиперазин и тому подобные, с получением соответствующего аминозамещенного аналога. Затем этот аналог подвергают взаимодействию с R1NH2 для замещения второй уходящей группы (например, 2-хлоргруппы). Затем полученный в результате 2,6-дизамещенный пиридиламид подвергают взаимодействию с CDI, фосгеном или другими эквивалентами фосгена с образованием циклизованного хиназолинового продукта. Аминирования по 3-положению NH достигают взаимодействием с лю- 25005585 бым числом аминирующих реагентов, таких как аммиак и N-алкиламины, например, как описано Kloetzer (Sci. Pharm., 1984; 52: 46-50) с получением соответствующего соединения по изобретению. Схема 5 Трициклические соединения (т.е. где R1 и R8 в формуле I взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца) можно получить согласно схемам 6 и 7. Схемы 6 и 7 различаются по введению R1 замещений в структурах В и С, где R1 = R1' и R1 является таким, как определено выше для формулы I, a R1' представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и тому подобное. По схеме 6 ортофторнитросоединение (вместо фторо можно также использовать другие уходящие группы, такие как хлор, бром и сульфонил) замещают эфиром, замещенным -нуклеофилом (гдеQ представляет собой нуклеофил Nu, такой как метил или метокси). Затем нитрогруппу восстанавливают, используя, например, Raney Ni, H2 над Pd/C или активный металл в кислоте, такой как железо или олово в НСl или в уксусной кислоте. Новообразованный амин легко подвергается циклизации с эфиром(можно использовать другие кислотные аналоги, такие как тиоэфиры, амиды и подобные). Затем этот циклизованный продукт восстанавливают гидридными восстанавливающими агентами, такими как LiAlH4 и подобные, с получением дигидрохинолинового производного, которое в свою очередь подвергают взаимодействию с хлоралгидратом, а затем с кислотой с образованием дионового кольца. Это дионовое кольцо последовательно открывают, используя, например, гидроксид натрия или пероксид водорода,с получением бензойной кислоты. Затем получают 3-аминохиназолиндионовое кольцо, используя химию, описанную на схемах 2, 3 или 5, с получением соединения по изобретению В, где R3' представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероарил. Схема 6 В подобной серии реакций, изображенной на схеме 7, орто-фторнитросоединение подвергают взаимодействию с кетоном, замещенным -нуклеофилом, и полученный в результате продукт восстанавливают подобным образом. В данной последовательности полученный в результате анилин образует циклический имин, который далее восстанавливают Н 2 на Pd/C или химическими гидридными восстанавливающими агентами, такими как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, с получением дигидрохи- 26005585 нолина. Такие восстановительные аминирования хорошо известны в данной области техники, и их обычно проводят в ТГФ, спирте, смесях вода/спирт или в смесях вода/ДМФ. Остальные стадии для получения С соответствуют стадиям схемы 6. Когда заместитель С-7 представляет собой уходящую группу (например, R7 = галогено), соединения В и С можно далее подвергать взаимодействию с нуклеофилами (такими как пирролидин или пиперидин) с получением соединений формулы I, как по предыдущим схемам. Схема 7 По схеме 8 трициклические соединения-мишени, такие как С, получают несколько отличным способом. В данном случае нуклеофил Q (такой как гидроксиметил) присоединяют к фенильному кольцу исходного анилина, и уходящую группу L (такую как галогено) присоединяют в -положении по отношению к кетоновому реагенту. Нуклеофил можно активировать основаниями, такими как гидрид натрия или гидрид калия, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундек-7-ен (DBU), либо карбонат натрия,калия или цезия, для замещения уходящей группы L. В данной последовательности полученный в результате анилин образует циклический имин, который далее восстанавливают Н 2 на Pd/C или химическими гидридными восстанавливающими агентами, такими как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, с получением дигидрохинолина. Такие восстановительные аминирования хорошо известны в данной области техники, и их обычно проводят в ТГФ, спирте, смесях вода/спирт или в смесях вода/ДМФ. Затем это дигидрохинолиновое производное подвергают взаимодействию с хлоралгидратом, а затем с кислотой с образованием дионового кольца. Это дионовое кольцо последовательно открывают взаимодействием с основанием, например с гидроксидом натрия или пероксидом водорода, с получением бензойной кислоты. Затем получают 3-аминохиназолиндионовое кольцо, сначала образуя эфир на этой бензойной кислоте, как по схеме 2, с последующим взаимодействием эфира бензойной кислоты с хлорсульфонилизоцианатом или подобным при температурах 0 С и ниже с последующей обработкой основанием, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Затем аминирование можно проводить тем же способом, как описано в схеме 5, с получением соединений структуры С. Когда R7 представляет собой уходящую группу, такую как Сl или F, соединения по изобретению структур В (по схеме 6) и D(по схеме 8) можно получить связыванием с боковой цепью R7, например, различных гетероциклических аминов с получением желаемых производных. Альтернативно карбоциклы и арилы можно также ввести в качестве боковых цепей R7, используя катализируемые палладием связывания с карбоциклами и арилами, содержащими олово или бор, например, когда R7 представляет собой Вr, I или трифлат. Исходя из схем 6, 7 и 8, следует отметить, что R1' и R3' будут образовывать хиральные центры, создавая R- и S-энантиомеры и диастереомеры. Такие энантиомеры или диастереоизомеры можно выделить,если желательно, на любой стадии с помощью хиральной ВЭЖХ или с помощью других общепринятых методик разделения. Разделение бензойной кислоты-предшественника можно также осуществить фракционной кристаллизацией, используя разделяющие агенты, несущие миндальную кислоту, винную кислоту или другую хиральную оптически чистую кислоту. Хиральные амиды можно также получить из бензойных кислот, используя хиральные амины, такие как камфорсульфонамид, бензиламин и тому подобные. Затем можно выделить изомеры, а хиральный амид подвергнуть гидролизу, если желательно. Схема 9 иллюстрирует синтез соединений формулы I, где один из R6 и R8, либо они оба представляют собой галогено, посредством галогенирования. Галогенирование проводят на 2-аминобензойной кислоте, где один из R6 и R8, либо они оба представляют собой водород. Если в этой бензойной кислоте как R6, так и R8 представляет собой Н, тогда галогенирование можно осуществлять по обоим положениям избирательно или одновременно. Так, например, хлорирования при R6 или R8 достигают взаимодействием бензойной кислоты с N-хлорсукцинамидом, трет-бутилгипохлоритом, газообразным хлором и тому подобным. Подобным образом бромирование при R6 и R8 можно также осуществить взаимодействием бензойной кислоты с Вr2, N-бромсукцинимидом и тому подобным. Такие галогенирования хорошо известны в данной области техники. Галогенированием получают соответствующее моно- или дигалогеносоединение. Галогенированную бензойную кислоту можно далее подвергать взаимодействию, как показано на схемах 1 и 2, с получением хиназолин-2,4-дионов формулы I. По схеме 10 соединения, где R8 представляет собой Н, галогенируют, как описано на схеме 9, с получением соответствующей 3-галогено-2-аминобензойной кислоты (Y = галогено). Затем это промежуточное соединение можно подвергнуть диазотизации взаимодействием 2-аминогруппы с нитритом натрия или трет-бутилнитритом, а затем его превращают в 2-галогенобензойную кислоту в присутствии подходящей соли натрия, калия или меди, такой как йодид натрия, хлорид калия и тому подобные. Полученную в результате 2,3-дигалогенобензойную кислоту (где Х и Y оба представляют собой галогено) затем превращают в 3-галогено-2-аминобензойную кислоту взаимодействием с амином R1NH2 в присутствии медного катализатора. Эту 3-галогено-2-аминобензойную кислоту превращают в амид и подвергают циклизации до соответствующего 8-галогено-3-аминохиназолин-2,4-диона, как проиллюстрировано на схеме 2. Схема 10 Соединения формулы I, где R6 и/или R8 представляет собой галогено, такой как хлоро или бромо,легко дегалогенировать взаимодействием с металлическими катализаторами под давлением водорода(схема 11). Подходящие катализаторы включают в себя многие варианты Pd на углероде, Raney никель или другие реагенты, которые хорошо известны как способствующие такому дегалогенированию. Соединения формулы I, где R6 и/или R8 представляет собой водород, можно галогенировать с получением моно- или дигалогеносоединения (например, R6 или R8 = Cl или Вr). Соединения по изобретению предпочтительно получают сначала галогенированием производного бензойной кислоты, а затем циклизацией этого галогенированного бензоата (схема 12). Если и R6, и R8 оба представляют собой Н, галогенирование можно осуществить по обоим положениям избирательно или одновременно. Галогенирование можно осуществить, как описано выше для схемы 10. Полученное в результате соединение затем превращают в 2-замещенную аминобензойную кислоту, как изображено на схеме 1, которую последовательно подвергают циклизации и аминированию. Схема 12 Соединения формулы I по изобретению можно также получить, как показано на схеме 13. Замещенные бензойные кислоты можно превратить в эфиры (где Z представляет собой группу, образующую эфир, такую как алкил или бензил) с помощью ряда способов, известных специалистам в данной области техники. Этот эфир подвергают взаимодействию с изоцианатом, таким как триметилсилилизоцианат,хлорсульфанилизоцианат и хлоркарбонилизоцианат, с последующей обработкой основанием, таким как триэтиламин, трет-бутоксид натрия или подобное, с получением хиназолин-2,4-диона. Этот хиназолин 2,4-дион можно подвергнуть аминированию взаимодействием с аминирующим агентом, таким как аммиак, как описано на схеме 5, с образованием соответствующего 3-аминохиназолин-2,4-диона. Затем это соединение можно далее подвергнуть взаимодействию, когда R7 представляет собой уходящую группу,такую как фторо, с различными гетероциклическими аминами. Опять же, карбоциклы и арилы можно также ввести в R7, если R7 представляет собой Вr, I или трифлат, используя катализируемые палладием связывания содержащих олово или бор карбоциклов или арилов. Удалением любой из защитных групп(Pro) обычными способами получают соединения по изобретению, такие как А, как описано выше на схеме 1.
МПК / Метки
МПК: A61P 31/04, A61K 31/505, C07D 239/96
Метки: антибактериальные, 3-аминохиназолин-2,4-дионовые, агенты
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-5585-3-aminohinazolin-24-dionovye-antibakterialnye-agenty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">3-аминохиназолин-2,4-дионовые антибактериальные агенты</a>
Антибактериальные соединения карбапенема, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения
Номер патента: 1296
Опубликовано: 25.12.2000
Авторы: Рэтклифф Рональд В., Близзард Тимоти А., Вилкенинг Роберт Р.
МПК: C07D 477/14, A61K 31/428
Метки: содержащие, соединения, фармацевтические, лечения, способы, карбапенема, антибактериальные, композиции
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где R1 обозначает Н или метил; СО2М обозначает карбоновую кислоту, карбоксилатный анион, фармацевтически приемлемую сложноэфирную группу или карбоновую кислоту, защищенную защитной группой; Р обозначает водород, гидроксил, F или гидроксил, защищенный гидроксилзащитной группой; каждый R независимо выбирают из -R*; -Q; водорода; галогена; -CN; -NO2; -NRaRb; -ORc; -SRc; -C(O)NRaRb;...
Циклические пептидные антигрибковые агенты
Номер патента: 464
Опубликовано: 26.08.1999
Авторы: Борромео Питер С., Васудеван Венкатрагхаван, Родригез Майкл Дж., Тернер Уильям В.Мл., Джемисон Джеймс Э.
МПК: C07K 7/56, A61K 38/12
Метки: пептидные, антигрибковые, циклические, агенты
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы I: где R' обозначает водород, метил или NH2C(O)CH2-; R" и R'" обозначают, независимо, метил или водород; Rx1, Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 обозначают, независимо, гидрокси или водород; R0 обозначает группу формулы: R1 обозначает С1-С6 алкил, C1-C6 алкокси, фенил, п-галогенфенил, п-нитрофенил, фенокси, бензил, п-галогенбензил или п-нитробензил; I) R2 обозначает группу формулы где A) R3 обозначает...
4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамиды как антивирусные агенты
Номер патента: 4043
Опубликовано: 25.12.2003
Авторы: Тернер Стивен Рональд, Стробач Джозеф Волтер, Вэйлланкорт Валери А., Таисривонгс Сувит, Шнуте Марк Э., Скотт Аллен
МПК: A61K 31/47, A61P 31/22, C07D 215/56...
Метки: антивирусные, 4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамиды, агенты
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы I где R1 представляет собой C1-7алкил, необязательно замещенный гидрокси или NR4R5; R2 представляет собой C1-7алкил, замещенный гидрокси или NR4R5; R3 представляет собой H, F или C1-7алкокси; R4 и R5 вместе с N представляют собой 5- или 6-членный гетероциклический фрагмент, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, в котором сера может быть замещена одним (1) или двумя (2) атомами...
Матирующие агенты для термически отверждаемых систем
Номер патента: 3778
Опубликовано: 28.08.2003
Авторы: Кюнци Даниэл, Рикерт Кристоф, Гроб Кармелина
МПК: C09D 5/03
Метки: агенты, термически, отверждаемых, матирующие, систем
Формула / Реферат:
1. Матирующий агент для термически отверждаемых систем, которые включают, по меньшей мере, один полимер, содержащий карбоксильные группы, в качестве связующего и, по меньшей мере, одно содержащее эпоксигруппу соединение в качестве сшивающего агента, включающий, по меньшей мере, следующие составляющие: (a) соль металла или металлический комплекс органического соединения, при этом металл выбирается из группы, содержащей магний, кальций, стронций,...
Модифицированные пептиды как терапевтические агенты
Номер патента: 5404
Опубликовано: 24.02.2005
Авторы: Бун Томас Чарлз, Читхэм Дженет, Фейдже Улрих, Лиу Чуан-Фа
МПК: C12N 15/62, C07K 19/00
Метки: терапевтические, модифицированные, пептиды, агенты
Формула / Реферат:
1. Слитой рекомбинантный белок, применимый в качестве терапевтического агента, имеющий формулу (X1)a-F1-(X2)b и его мультимеры, где F1 обозначает Fc-домен; X1 и X2, каждый независимо, выбран из -(L1)c-P1, -(L1)c-P1-(L2)d-P2, -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3 и -(L1)c-P1-(L2)d-P2-(L3)e-P3-(L4)f-P4; P1, P2, P3 и P4 обозначают, независимо каждая, последовательности рандомизированных пептидов; L1, L2, L3 и L4, каждый независимо, обозначают линкеры и a, b,...
Предыдущий патент: Слитые белки glp-1
Следующий патент: Гибридный белок проинсулина и способ получения из него рекомбинантного инсулина
Случайный патент: Пестицидная композиция, содержащая эфир молочной кислоты в качестве ингибитора роста кристаллов