Соединения для лечения ишемии

005422 Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к агонистам А-3 рецептора аденозина, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к применению таких ингибиторов для лечения, например,ишемии, в частности, при оперативном ишемическом поражении миокарда у млекопитающих, включая человека. Ишемическое поражение миокарда может возникать как вне зависимости от лечения, так и в случаях оперативного вмешательства, и может приводить к внезапной смерти, инфаркту миокарда или хронической сердечной недостаточности. Имеется острая медицинская потребность в профилактике или минимизации ишемического поражения миокарда, в особенности, в случаях инфаркта миокарда, связанных с оперативным вмешательством. Ожидается, что такого рода терапия будет способствовать сохранению жизни и снижать уровень госпитализации, повышать качество жизни и снижать в целом затраты на поддержание здоровья пациентов высокой степени риска. Фармакологическая кардиозащита должна снижать частоту и прогрессирование инфаркта миокарда, а также дисфункцию, возникающую в ходе хирургических процедур (при операциях). Кроме снижения поражения миокарда и улучшения пост-ишемической функции миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца задачей кардиозащиты является также снижение частоты сердечных заболеваний и смертности от инфаркта миокарда и дисфункции у пациентов из группы риска (таких как пациенты старше 65 лет, люди, не имеющие физической нагрузки, лица с болезнью коронарной артерии, с сахарным диабетом, с гипертензией), которые требуют хирургического вмешательства не на сердце. В патенте США 5 604 210 описано применение некоторых соединений аденозинового типа для профилактики или лечения отека мозга, внутричерепного кровотечения и церебрального инфаркта. В патенте США 5 688 774 описаны селективные агонисты А 3, в частности, адениновые соединения, содержащие выбранные заместители во 2, 6 и 9 положениях, и связанные с ними замещенные соединения, в частности, такие, которые содержат заместители на бензильной и/или уронамидной группах в качестве средств, активирующих А 3 рецептор. В патенте США 5 773 423 описаны N6-бeнзилaдeнoзин-5'-N-уронамид и связанные с ними замещенные соединения, в частности, такие, которые содержат заместители на бензильной и/или уронамидной группах, и модифицированные ксантиновые рибозиды, применяемые для активации А 3 рецептора аденозина. В статье J. Med. Chem. 1994, 37, 636-646, "Structure-Activity Relationships of N6-Benzyladenosine-5'uronamides as А 3-Selective Agonists" описаны синтезы аналогов аденозина, модифицированных в 5'положении, в качестве уронамидов и/или в качестве производных N6-бензила, которые являются потенциально полезными в качестве фармакологических и биохимических зондов для А 3 рецепторов. В статье J. Med. Chem. 1995, 38, 1174-1188, "Search for New Purine- and Ribose-Modified AdenosineAnalogues as Selective Agonists and Antagonists at Adenosine Receptors" сообщается, что была определена аффинность большого перечня производных аденозина по связыванию А 1, А 2a и А 3 рецепторов аденозина у крыс. В частности, было показано, что 3'аминосоединения не обладают активностью. В статье J. Med. Chem. 1995, 38, 1720-1735, "Structure-Activity Relationships of 9-Alkyladenine andRibose-Modified Adenosine Derivatives at Rat А 3 Adenosine Receptors" описан синтез производных 9 алкиладенина и производных N6-бензиладенозина с модифицированной рибозой, ведущий к возникновению антагонистов к А 3 рецептору аденозина у крыс. В патенте США 5 817 760 описаны рекомбинантные А 1, А 2 а, A2b и A3 рецепторы аденозина человека, которые получают при использовании методов клонирования кДНК и полимеразно-цепной реакции. Рекомбинантные рецепторы аденозина могут использоваться в методах идентификации и оценки того фактора, который осуществляет связывание или повышает связывание с рецепторами аденозина. Таким образом, несмотря на некоторый прогресс в данной области техники, ясно, что существует потребность в дальнейшем поиске в данной области методов лечения периоперативной ишемии миокарда. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I их пролекарствам и к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений и указанных пролекарств, где Х обозначает окси, метилен или тио;Y обозначает СН или N;G обозначает частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пятивосьмичленное кольцо, необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец,отобранных независимо, необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем указанный заместитель G независимо необязательно одно-, дву- или три- замещен галогеном, (C1-C3)алкилом, трифторметилом, трифторметокси, нитро, циано,(C3-C5)циклоалкилом, гидрокси или (C1-C3)алкокси илиR4 обозначает связь, Н, (C1-С 10)алкил, гидрокси, (C1-С 10)алкокси, (C3-С 10)циклоалкокси или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил, необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо или бициклическое кольцо с необязательным (C1-C3) мостиком (например, адамантан), необязательно соединенное через (C1-C3) алкил, причем указанное бициклическое кольцо или бициклическое кольцо с мостиком, необязательно содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, где указанный (C1-С 10)алкил, (C1-С 10)алкокси, (C3-С 10)циклоалкокси или R4 кольцо(а) необязательно независимо одно-, дву- или тризамещены галогеном, (C1-C3)алкилом, трифторметилом, нитро, циано, (C3C5)циклоалкилом, гидрокси или (C1-C3)алкокси;R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют полностью насыщенное или полностью ненасыщенное четырех-девятичленное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержащее мостик, необязательно включает от одного до трех дополнительных гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно независимо моно- или дизамещено оксо, гидрокси, (C1-С 6)алкокси, (C1-C6)алкилом, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1C4)-алкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C3-С 5)циклоалкиламинокарбонилом, N-(C1-C4)алкилN-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N, N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или ди-N,N(C3-C5)циклоалкиламино, N-(C1-C4)алкил-N-(C3-C5) циклоалкиламино, формиламино, (C1-C4)алкилкарбониламино, (C3-С 5)циклоалкилкарбониламино, (C1-C4)алкоксикарбониламино, N-(C1-C4)алкоксикарбонил-N-(C1-C4)алкиламино, (C1-C4)сульфамоилом, (C1-C4)алкилсульфониламино, (C3-C5)циклоалкилсульфониламино, или частично насыщенное, полностью насыщенное или частично ненасыщенное пятивосьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил, необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных и независимо выбранных трех-шестичленных колец, необязательно соединенных через (C1-C3) алкил и необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, необязательно независимо моно- или дизамещенных галогеном,трифторметилом, трифторметокси, (C1-C3) алкилом или (C1-C3)алкокси. Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как А группа, содержит указанные выше соединения формулы I, где Х обозначает окси;-2 005422 указанный G необязательно независимо одно-, дву- или тризамещен галогеном, (C1-C3)алкилом или (C1C3)алкокси; и к его фармацевтически приемлемым солям. Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы А, обозначенная как группа В, содержит такие соединения, в которыхG обозначает фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, фуранил, 1,2,4 оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразолил, пирролил, где указанный G необязательно независимо одно-, дву- или тризамещен галогеном, (C1-C3)алкилом, трифторметокси или (C1-C3)алкокси; и его фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которая является предпочтительной среди соединений группы В, обозначаемых как группа С, содержит такие соединения, в которыхG обозначает фенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, где указанный G необязательно независимо одно-, дву- или тризамещен галогеном, (C1-C3)алкилом или (C1-C3)алкокси; и его фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными среди соединений группы В являются соединения, в которыхG обозначает 5-(3-метилизоксазолил); и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются следующие соединения: метиламид (2S,3S,4R,5R)-3-амино-5-[6-(2-бензилокси-5-хлорбензиламино)пурин-9-ил]-4 гидрокситетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, метиламид (2S,3S,4R,5R)-3-амино-5-6-[5-хлор-2(фуран-3-илметокси)-бензиламино]пурин-9-ил-4-гидрокситетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, метиламид (2S,3S,4R,5R)-3-амино-5-6-[5-хлор-2-(фуран-2-илметокси)бензиламино]пурин-9-ил-4-гидрокситетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, метиламид (2S,3S,4R,5R)-3-амино-5-6-[5-хлор-2-(тиазол-2 илметокси)бензиламино]пурин-9-ил-4-гидрокситетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, метиламид(2S,3S,4R,5R)-3-амино-5-6-[5-хлор-2-(3-метилизоксазол-5-илметокси)бензиламино]пурин-9-ил-4-гидркситетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как группа D, содержат те соединения приведенной выше формулы I, в которых Х обозначает окси;G обозначает C(O)NR4R5 или C(S)NR4R5,где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют полностью насыщенное четырех-девятичленное кольцо, необязательно содержащее от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно независимо моно- или дизамещено оксо, (C1-C6)алкокси, (C1-C8)алкилом, амино, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)алкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, N-(C1-C4) алкил-N-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N- или диN,N- (C3-C5)циклоалкиламино или N-(C1-C4)алкил-N-(C3-С 5)циклоалкиламино, формиламино, (C1-C4) алкилформиламино, (C3-C5)циклоалкилформиламино, сульфамоилом, (C1-C4)алкилсульфониламино, (C3-3 005422C5)циклоалкилсульфониламино, или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил, необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных независимо выбранных трех-шестичленных колец, необязательно связанных через (C1-C3)алкил и необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, которые являются предпочтительными среди группы D,обозначаемая как группа Е, содержит те соединения, в которыхG обозначает C(O)NR4R5 или C(S)NR4R5; где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил,пиперазинил, морфолинил, азетидинил или пирролидинил, причем указанное кольцо необязательно независимо моно- или дизамещено оксо, гидрокси, (C1-С 6)алкокси, (С 1-С 8)алкилом, амино, карбамоилом,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, N-(C1-C4)алкил-N-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-N-или ди-N,N-(C3-C5)циклоалкиламино или N-(C1-C4)алкил-N-(C3-C5)циклоалкиламино,формиламино, (C1-C4)алкилформиламино, (C3-C5)циклоалкилформиламино, сульфамоилом, (C1-C4)алкилсульфониламино, (C3-C5)циклоалкилсульфониламино, или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное четырех-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через(C1-C3)алкил, необязательно содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы Е, обозначаемая как группа F, содержит те соединения, в которыхG обозначает C(O)NR4R5; где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил,пиперазинил, морфолинил, азетидинил, пирролидинил, причем указанное кольцо необязательно независимо моно- или ди- замещено гидрокси, оксо, (C1-C6)алкокси, (C1-C8)алкилом, амино, карбамоилом,моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)-алкиламино, или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное четырех-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил, необязательно содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными соединениями среди соединений группы F являются соединения, в которыхG обозначает С(O)NR4R5; где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил,замещенный в четвертом положении метиламино,и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.-4 005422 Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа G, содержит такие соединения приведенной выше формулы I, в которых Х обозначает окси;G обозначает C(O)NR4R5 или C(S)NR4R5,R4 обозначает Н, (C1-С 10)алкил, гидрокси, (C1-С 10)алкокси, (C3-С 10)циклоалкокси или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил, необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных независимо выбранных трех-шестичленных колец, необязательно соединенных через (C1-C3)алкил и необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, необязательно выбранных из азота, серы и кислорода;R5 обозначает Н, (C1-С 10)алкил или (C1-С 10)циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы G, обозначаемая как группа Н, содержит те соединения, в которыхG обозначает C(O)NR4R5 или C(S)NR4R5,R4 обозначает Н, (C1-С 10)алкил, гидрокси, (C1-С 10)алкокси, (C3-С 10)циклоалкокси или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил, необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;R5 обозначает Н, (C1-С 10)алкил или (C1-С 10)циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы Н, обозначаемая как группа I, содержит те соединения, в которыхR5 обозначает Н, (C1-C10)алкил или (C3-С 10)циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительным соединением среди соединений группы I является соединение, в которомR5 обозначает Н; и его фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как группа J, содержит те соединения приведенной выше формулы I, в которыхG обозначает фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридиназинил, тетразолил, изотиазолил, тиофенил, фуранил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразолил, пирролил, индолил, нафталинил, хинолинил, изохинолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил,бензотиазолил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил,причем указанный G необязательно независимо одно-, дву- или тризамещен галогеном, (C1-C3)алкилом или (C1-C3)алкокси; и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы J, обозначаемая как группа K, содержит те соединения, в которых-5 005422 и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как группа L, содержит те соединения приведенной выше формулы I, в которыхG обозначает C(O)NR4R5 или C(S)NR4R5,где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют полностью насыщенное четырех-девятичленное кольцо, необязательно содержащее от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, причем указанное кольцо необязательно независимо моно- или дизамещено оксо, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C8)-алкилом, амино, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C3-С 5)циклоалкиламинокарбонилом, N(C1-C4)алкил-N-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-Nили ди-N,N-(C3-C5)циклоалкиламино или N-(C1-C4)алкил-N-(C3-C5)циклоалкиламино, формиламино, (C1C4)алкилформиламино, (C3-С 5)циклоалкилформиламино, сульфамоилом, (C1-C4)алкилсульфониламино,(C3-С 5)циклоалкилсульфониламино, или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (С 1-C3)алкил и необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных независимо выбранных трех-шестичленных колец, необязательно соединенных через (С 1-C3)алкил и необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода,и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы L, обозначаемая как группа М, содержит те соединения, в которыхG обозначает C(O)NR4R5 или C(S)NR4R5,где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил,пиперазинил, морфолинил, азетидинил или пирролидинил, причем указанное кольцо необязательно независимо моно- или дизамещено оксо, (C1-С 6)-алкокси, (C1-C8)алкилом, амино, карбамоилом, моно-Nили ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, N(C1-C4)алкил-N-(C3-C5)циклоалкиламинокарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино, моно-Nили ди-N,N-(C3-C5)циклоалкиламино или N-(C1-C4)алкил-N-(C3-C5)циклоалкиламино, формиламино, (C1C4)алкилформиламино, (C3-C5)циклоалкилформиламино, сульфамоилом, (C1-C4)алкилсульфониламино,(C3-C5)циклоалкилсульфониламино, или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное четырех-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (С 1-C3)алкил и необязательно содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы М, обозначаемая как группа N, содержит те соединения, в которых G обозначает C(O)NR4R5; где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил,пиперазинил, морфолинил, азетидинил, пирролидинил, причем указанное кольцо необязательно независимо моно- или дизамещено оксо, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C8)алкилом, амино, карбамоилом, моноN- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламинокарбонилом, или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное четырех-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил и необязательно содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,серы и азота,и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа О, содержит те соединения приведенной выше формулы I, в которыхG обозначает C(O)NR4R5 или С(S)NR4R5,R4 обозначает Н, (C1-С 10)алкил, гидрокси, (C1-C10)алкокси, (C3-С 10)циклоалкокси или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (C1-C3)алкил и необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных независимо выбранных трех-шестичленных колец, необязательно соединенных через (C1-C3)алкил и необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;R5 обозначает Н, (C1-С 10)алкил или (С 1-С 10)циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли.-6 005422 Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы О, обозначаемая как группа Р, содержит те соединения, в которыхR4 обозначает Н, (C1-С 10)алкил, гидрокси, (C1-С 10)алкокси, (C3-С 10)циклоалкокси или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, необязательно соединенное через (С 1-C3)алкил и необязательно содержащее от одного до трех гетероатомов,независимо выбранных из кислорода, серы и азота;R5 обозначает Н, (C1-С 10)алкил или (C1-С 10)циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Группа соединений, которые являются предпочтительными среди соединений группы Р, обозначаемая как группа Q, содержит те соединения, в которыхR5 обозначает Н, (C1-С 10)алкил или (C3-С 10)циклоалкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы С где R20 и R21, каждый независимо, обозначает (C1-C4)алкил, Н, фенил, фенил(C1-C4)алкил или они соединяются вместе с образованием пиперидинильного, пирролидинильного или морфолинильного кольца;R22 и R23, каждый независимо, обозначает (C1-C4)алкил или они соединяются вместе с образованием 5-6-членного карбоциклического кольца; иR24 обозначает (C1-C4)алкил, фенил или фенил(C1-C4)алкил, причем указанный фенил или фенил(C1C4)алкил необязательно независимо одно-, дву- или тризамещен на фенильной части нитрогруппой, галогеном или трифторметилом. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы CI где R20 и R21, каждый независимо, обозначает (C1-C4)алкил, Н, фенил, фенил(C1-C4)алкил или они соединяются вместе с образованием пиперидинильного, пирролидинильного или морфолинильного кольца; иR24 обозначает (C1-C4)алкил, фенил или фенил (C1-C4)алкил, причем указанный фенил или фенил(C1-C4)алкил необязательно независимо одно-, дву- или тризамещен на фенильной части нитрогруппой, галогеном или трифторметилом. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы СII где R20 и R21, каждый независимо, обозначают (C1-C4)алкил, Н, фенил, фенил(C1-C4)алкил или они соединяются вместе с образованием пиперидинильного, пирролидинильного или морфолинильного кольца;R24 обозначает (C1-C4)алкил, фенил или фенил(C1-C4)алкил, причем указанный фенил или фенил(C1-C4)алкил необязательно независимо одно-, дву- или тризамещен на фенильной части нитрогруппой,галогеном или трифторметилом; и-7 005422 Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы СIII где R3 обозначает галоген, трифторметил, циано, (C1-C3)алкил, (C1-C3)алкилокси, этенил или эти Особенно предпочтительными соединениями приведенной выше формулы CIII являются соединения, в которых(c) R3 обозначает хлор. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы СIV где R3 обозначает галоген, трифторметил, циано, (C1-C3)алкил, (C1-C3)алкилокси, этенил или эти Особенно предпочтительными соединениями приведенной выше формулы CIV, являются соединения, в которых(c) R3 обозначает хлор. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы CV где R3 обозначает галоген, трифторметил, циано, (C1-C3)алкил, (C1-C3)алкилокси, этенил или эти Особенно предпочтительными соединениями приведенной выше формулы CV являются соединения, в которых(c) R3 обозначает хлор. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы CVI где R2 обозначает Н, (С 1-C3)алкил или (C3-C5)циклоалкил; и R3 обозначает галоген, трифторметил,циано, (C1-C3)алкил, (C1-C3)алкилокси, этенил или этинил. Особенно предпочтительными соединениями приведенной выше формулы CVI являются соединения, в которыхR3 обозначает фтор. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы CVIIR3 обозначает галоген, трифторметил, циано, (C1-C3)алкил, (C1-C3)алкилокси, этенил или этинил,В предпочтительном варианте указанного выше способаR3 обозначает фтор, хлор или трифторметил; и кислота формулы CVI этерифицирована до сложного эфира (C1-С 6)алкила перед проведением ацилирования (C1-C4)алкиламином. Особенно предпочтительным вариантом указанного выше метода является вариант, когда кислота формулы CVI этерифицируется спиртом в присутствии кислоты в температурном диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником в течение времени от примерно 1 ч до примерно 12 ч. Особенно предпочтительным аспектом указанного выше способа является вариант, в котором сложный эфир подвергают реакции с амином при температуре от примерно температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником в течение времени от примерно одного до примерно 12 ч в спиртовом растворителе. Особенно предпочтительным аспектом указанного выше способа, обозначенным как способ X, является вариант, в котором этерификацию проводят при температуре примерно 50 С и ацилирование проводят при температуре примерно 50 С. Особенно предпочтительным аспектом способа Х является вариант, в котором спирт представляет собой метанол; кислота представляет собой HCl; амин обозначает метиламин;R3 обозначает хлор. Особенно предпочтительным вариантом способа Х является такой вариант, в котором спирт представляет собой метанол; кислота представляет собой HCl; амин представляет собой метиламин;R3 обозначает фтор. Особенно предпочтительным вариантом способа Х является вариант, в котором спирт представляет собой метанол; кислота представляет собой HCl; амин представляет собой метиламин;R3 обозначает трифторметил. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения млекопитающих (например,человека), имеющих заболевание или состояние, опосредованное А 3 рецептором аденозина, посредством введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства млекопитающему. Другой объект настоящего изобретения относится к способам уменьшения поражений ткани (например, при предупреждении, по существу, поражения ткани путем индукции защиты ткани), возникающих в результате ишемии или гипоксии, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине), при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Предпочтительно, ткани в состоянии ишемии/гипоксии, отдельно или в виде группы представляют собой такие, где ткань в состоянии ишемии/гипоксии является тканью сердца, мозга, печени, почки, легкого, кишки, скелетной мышцы, селезенки, поджелудочной железы, нервов, спинного мозга, сетчатки,сосудистой системы или тканью кишечника. Особенно предпочтительной тканью в состоянии ишемии/гипоксии является ткань сердца. Предпочтительно, чтобы соединения вводились для предупреждения ишемического поражения миокарда, возникающего при оперативном вмешательстве. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению вводят профилактически. Ишемическое/гипоксическое поражение может происходить при трансплантации органа. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению вводят до, во время или сразу же после проведения хирургического вмешательства на сердце или после хирургического вмешательства не на сердце (например, через три-четыре дня после инфузии). В одном аспекте настоящего изобретения соединение формулы I вводят местно. Предпочтительная дозировка составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг/день соединения формулыI, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Особенно предпочтительная дозировка составляет от примерно 0,01 до 50 мг/кг/день соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам уменьшения поражения ткани миокарда (например, при предупреждении по существу повреждения ткани при индукции защиты ткани) во время хирургического вмешательства (например, при обходном шунтировании коронарной артерии(КШ, CABG), при проведении сосудистой хирургии, при проведении чрескожной катетерной коронаропластики (ЧККП, РТСА) или любого другого вида чрескожной коронарной интервенции (ЧККИ, PTCI),трансплантации органа или любого хирургического вмешательства не на сердце), включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам уменьшения поражения ткани миокарда (например, при предупреждении, по существу, поражения ткани при индукции защиты ткани) у пациентов, имеющих прогрессирующие сердечные (острые коронарные синдромы, например, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или церебральные ишемические атаки (например, кровоизлияние), включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к хроническим способам снижения поражения ткани миокарда (например, при предупреждении по существу поражения ткани, при индукции защиты ткани) у пациентов с поставленным диагнозом коронарной болезни сердца (например, имевших ранее инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию) или у пациентов, которые относятся к группе высокого риска в отношении инфаркта миокарда (например, в возрасте более 65 лет и имеющих два или более факторов риска в отношении коронарной болезни сердца), включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам профилактики ишемического/гипоксического поражения, включающим хроническое пероральное введение млекопитающему, при наличии необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулыI, пролекарства указанного соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически-10 005422 эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения артериосклероза, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения аритмии, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения стенокардии, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения гипертрофии сердца, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения болезни почек, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения осложнений диабета, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения рестеноза, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения гипертрофии или гиперплазии органов, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения септического шока и других воспалительных заболеваний (септицемии, эндотоксемии), включающим введение млекопитающему(например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения церебрально-ишемических нарушений, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения миокарда в состоянии острого приступа, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения дисфункции миокарда,включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения цереброваскулярных заболеваний, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Другой объект настоящего изобретения относится к способам лечения гипертрофии или гиперплазии органа, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине) терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически-11 005422 приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям для уменьшения поражения тканей, возникающего в результате ишемии или гипоксии, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Настоящее изобретение относится также к набору для применения потребителем, имеющим заболевание или состояние, или находящимся в группе риска развития такого заболевания или состояния, которое возникает, например, в результате ишемии или гипоксии, и которое может быть ослаблено агонистом А 3. Указанный набор включает (а) подходящую стандартную лекарственную форму, такую как инъецируемый парентерально раствор, хорошо приспособленный для внутривенной или внутримышечной инъекции, включающий соединение формулы I, и (b) инструкцию с описанием способа использования стандартной лекарственной формы для снижения поражения тканей, возникающего в результате ишемии или гипоксии. В указанных выше фармацевтических композициях и способах предпочтительные соединения формулы I включают описанные выше предпочтительные группы соединений, обозначенные как группа А группа Q. Еще один объект настоящего изобретения включает сочетания соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и других соединений, описанные ниже. Настоящее изобретение также относится к комбинированной фармацевтической композиции,включающей фармацевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой сердечно-сосудистое средство; и необязательно фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель. Другой объект настоящего изобретения относится к способам уменьшения поражения тканей (например, при предупреждении, по существу, поражения тканей при индукции защиты тканей), которое возникает или может развиться в результате ишемии или гипоксии, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине)(a) первого соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и(b) второго соединения, где указанное второе соединение представляет собой сердечно-сосудистое средство,где указанные количества первого и второго соединений приводили к достижению терапевтического эффекта. Другой объект настоящего изобретения относится к наборам, содержащим:(a) соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для первой стандартной лекарственной формы;(b) сердечно-сосудистое средство и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для второй стандартной лекарственной формы;(c) средство для хранения указанных первой и второй лекарственных форм, где количество первого и второго соединений приводит к достижению терапевтического эффекта. В указанных выше комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительные сердечно-сосудистые средства и их соли (например, средства, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему) представляют собой, например, -блокаторы (например, ацебутолол, атенолол, бопиндолол, лабетолол, мепиндолол, надолол, окспренол, пиндолол, пропранолол, соталол), блокаторы кальциевых каналов (например, амплодипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, верапамил),средства, открывающие калиевые каналы, аденозин, агонисты аденозина, ингибиторы обмена натрийводород типа 1 (NHE-1), ингибиторы АХЭ (например, каптоприл, эналаприл), нитраты (например, динитрат изосорбида, 5-мононитрат изосорбида, глицерилтринитрат), диуретики (например, гидрохлортиазид, индапамид, пиретанид, ксипамид), гликозиды (например, дигоксин, метилдигоксин), тромболитики(например, тПА), ингибиторы тромбоцитов (например, реопро), аспирин, дипиридамол, хлорид калия,клонидин, празозин, ингибиторы киназы пируватдегидрогеназы (например, дихлорацетат), активаторы пируватдегидрогеназного комплекса, бигуаниды (например, метформин) или другие агонисты А 3 рецептора аденозина. К другим сердечно-сосудистым средствам относятся антагонисты рецептора ангиотензина II (АII), ингибиторы С 5 а, растворимый рецептор комплемента типа 1 (sCR1) или аналоги, ингибито-12 005422 ры частичного окисления жирных кислот (ЧОЖК) (особенно, ранолазин), активаторы ацетил-КоАкарбоксилазы, ингибиторы малонил-КоА-декарбоксилазы, ингибиторы 5'-АМФ-активируемой протеинкиназы (АМРK), ингибиторы аденозиннуклеозида, антиапопротические средства (например, каспасингибиторы), монофосфорил липида А или аналоги, активаторы/ингибиторы нитроксидсинтазы, активаторы протеинкиназы С (в частности, протеинкиназы ), ингибитор протеинкиназы дельта, ингибиторы синтетазы поли(АДФ рибозы) (PARS, PARP), метформин (ингибиторы глюконеогенеза, средства, повышающие чувствительность к инсулину), ингибиторы ферментов конвертации эндотелина (КЭ, ЕСЕ), антагонисты рецептора эндотелин-ЭТА, ингибиторы ТАФИ (активируемый тромбином фибринолитический ингибитор) и модуляторы Na/Ca-обмена. Особенно предпочтительными ингибиторами NHE-1 являются:[5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин; и их фармацевтически приемлемые соли. В указанных выше комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительные соединения формулы I включают описанные выше предпочтительные группы соединений,обозначенные как группа А - группа Q. Настоящее изобретение также относится к комбинированной фармацевтической композиции,включающей терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I,его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства;-13 005422 второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор гликогенфосфорилазы; и необязательно фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель. Другой объект настоящего изобретения относится к способам уменьшения поражения тканей (например, при предупреждении по существу поражения тканей при индукции защиты тканей), которое возникает или может возникнуть в результате ишемии или гипоксии, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине)(а) первого соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и(b) второго соединения, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор гликогенфосфорилазы,где указанные количества первого и второго соединений позволяют достичь терапевтического эффекта. Другой объект настоящего изобретения относится к наборам, содержащим(a) соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для первой стандартной дозированной формы;(b) ингибитор гликогенфосфорилазы и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для второй стандартной дозированной формы; и(c) средство для хранения указанных первой и второй дозированных форм, где количества первого и второго соединений приводят к достижению терапевтического эффекта. В указанных выше комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительные соединения формулы I включают описанные выше предпочтительные группы соединений,обозначенные как группа А - группа Q. В указанных выше комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительными ингибиторами гликогенфосфорилазы являются[(1S)-бензил-2-(4-гидроксиимионопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Настоящее изобретение также относится к комбинированной фармацевтической композиции,включающей терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I,его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозоредуктазы; и необязательно фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель. Другой объект настоящего изобретения относится к способам уменьшения поражения тканей (например, при предупреждении по существу поражения тканей при индукции защиты тканей), которое возникает или может возникнуть в результате ишемии или гипоксии, включающим введение млекопитающему (например, женщине или мужчине)(a) первого соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулыI, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и(b) второго соединения, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозоредуктазы,где указанные количества первого и второго соединений позволяют достичь терапевтического эффекта. Другой объект настоящего изобретения относится к наборам, включающим(a) соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для первой стандартной дозированной формы;(b) ингибитор альдозоредуктазы и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель для второй стандартной дозированной формы;(c) средство для хранения указанных первой и второй стандартных дозированных форм, где количества первого и второго соединений приводят к достижению терапевтического эффекта. В указанных выше комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительные соединения формулы I включают описанные выше предпочтительные группы соединений,обозначенные как группа А - группа Q. В указанных выше комбинированных композициях, комбинированных способах и наборах предпочтительным ингибитором альдозоредуктазы является зополрестат: 1-фталазинуксусная кислота, 3,4 дигидро-4-оксо-3-(5-трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]. В способах лечения, включающих использование указанных выше сочетаний, предпочтительны следующие способы, режимы и другие варианты введения. Предпочтительные ткани, находящиеся в состоянии ишемии или гипоксии, взятые отдельно или в виде группы, представляют собой ткань сердца, мозга, печени, почки, легкого, кишки, скелетной мышцы, селезенки, поджелудочной железы, нервов, спинного мозга, сетчатки, сосудистой системы или кишечника в состоянии ишемии/гипоксии. Особенно предпочтительной тканью в состоянии ишемии/гипоксии является ткань сердца. Особенно предпочтительно, чтобы указанные сочетания вводились для предупреждения ишемического поражения миокарда в период оперативного вмешательства. Предпочтительно, сочетание по настоящему изобретению вводят профилактически. Ишемическое/гипоксическое поражение может возникнуть при трансплантации органа. Предпочтительно, сочетание по настоящему изобретению вводят до, во время и/или сразу же после хирургического вмешательства на сердце или не на сердце. В одном варианте настоящего изобретения сочетание вводят местно.-15 005422 В одном варианте настоящего изобретения поражение ткани миокарда снижают во время или после оперативного вмешательства. В одном варианте настоящего изобретения поражение ткани миокарда уменьшают у пациентов,имеющих прогрессирующие ишемические атаки сердца или сосудов мозга. В еще одном варианте настоящего изобретения поражение ткани миокарда уменьшают при хроническом введении указанных выше сочетаний пациенту с поставленным диагнозом коронарной болезни сердца. Термин уменьшение подразумевает частичную профилактику или профилактику, которые, хотя и более выраженно, чем в отсутствии приема соединения или при употреблении плацебо, но все же меньше 100%, если рассматривать по существу полную профилактику. Термин поражение, возникающее в результате ишемии или гипоксии в контексте настоящего описания относится к состояниям, непосредственно связанным со снижением кровообращения или доставки кислорода к тканям, например, в связи с образованием сгустков крови или обструкцией кровеносных сосудов, которые поставляют кровь к определенным тканям, которые приводят, в частности, к снижению транспорта кислорода к таким тканям, нарушению структуры тканей, дисфункции и/или некрозу и/или апоптозу. Альтернативно, в том случае, когда ток крови или перфузия органа количественно является достаточными, способность крови или перфузионной среды органа доставлять кислород может быть снижена, например, в случае гипоксического окружения, такого как в ситуации снижения поступления кислорода к ткани, и далее имеют место изменение структуры ткани, дисфункция ткани и/или некроз ткани и/или апоптоз. Термин лечение, лечить или терапия в контексте настоящего описания включает предупредительное (например, профилактическое) и паллиативное лечение. Термин фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель, наполнители и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и безвредными для реципиента. Выражение пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственного вещества и которые при введении высвобождают лекарственное вещество in vivo в ходе некоторого химического или физиологического процесса (например, пролекарственное вещество при попадании в условия физиологического рН или в условия действия конкретного фермента превращается в требуемую лекарственную форму). Примеры пяти-шестичленных ароматических колец, необязательно содержащих один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, включают фенил, фурил, тиенил, пирролил,оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридиназинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пятивосьмичленных колец, необязательно содержащих от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Другие примеры пятичленных колец включают фурил, тиенил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил,пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2H-имидазолил, 2-имидазолинил,имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил,1,3-дитиолил, 3H-1,2-оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4 оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 3H-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4 диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5H-1,2,5-оксатиазолил и 1,3-оксатиолил. Другие примеры шестичленных колец включают 2H-пиранил, 4H-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5 тритианил, 4H-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 6H-1,3-оксазинил, 6H-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2H1,2-оксазинил, 4H-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, р-изоксазинил, 1,2,5 оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил и 1,4,2-оксадиазинил. Другие примеры семичленных колец включают азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4-диазепинил. Другие примеры восьмичленных колец включают циклооктил, циклооктенил и циклооктаденил. Примеры бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- и/или шестичленных колец, независимо выбранных и необязательно содержащих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил,1H-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2H-1-бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил, пиридо(4,3-b)-пиридинил, 2H-1,3-бензоксазинил, 2H-1,4-бензоксазинил,1H-2,3-бензоксазинил, 4H-3,1-бензоксазинил, 2H-1,2-бензоксазинил и 4H-1,4-бензоксазинил. Алкилен обозначает насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором от каждого концевого углерода удален атом водорода. Примеры таких групп (полагая, что обозначенная-16 005422 длина представляет собой конкретный пример) охватывают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и гептилен. Разумеется, что такие связывающие группы могут также называться как заместитель без суффикса "ен" (например, метил), как это обычно делают специалисты в данной области техники, рассматривающие связывающую группу. Галоген обозначает атом хлора, брома, йода или фтора. Алкил обозначает насыщенный углеводород с прямой цепью или разветвленный насыщенный углеводород. Примеры таких алкильных групп (полагая, что обозначенная длина представляет собой конкретный пример) включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Алкокси обозначает насыщенный алкил с прямой цепью или разветвленный насыщенный алкил,соединенный с кислородом. Примеры таких алкоксигрупп (полагая, что обозначенная длина представляет собой конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси,трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси. Как здесь используется, термин моно-N- или ди-N,N-(С 1-Сx)алкил относится к группе (C1-Cx)алкил,взятой независимо, когда она представляет ди-N,N-(C1-Cx)алкил (х обозначает целое число). Следует учесть, что, если карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть связана или иным образом присоединена к указанному субстрату через разные атомы кольца без указания конкретной точки присоединения, то рассматриваются все возможные точки, независимо от того, это атом водорода или, например, трехвалентный атом азота, к которому идет присоединение. Так, например, термин пиридил обозначает 2-, 3- или 4-пиридил, термин тиенил обозначает 2- или 3-тиенил и так далее. Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным солям, содержащим анионы, такие как (но не ограничивается ими) хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат,фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4 толуолсульфонат. В случае наличия более одной основной группы выражение включает полисоли (например, ди-соли). Выражение относится также к нетоксичным катионным солям, таким как (но не ограничивается ими) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина (N,N'дибензилэтилендиамина), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (Nметилглюкамина), бенетамина (N-бензилфенэтиламина), пиперазина или трометамина (2-амино-2 гидроксиметил-1,3-пропандиола). В контексте настоящего описания, выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или к смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходным материалом, реагентами, промежуточными продуктами или конечными продуктами таким образом, чтобы оказывалось неблагоприятное воздействие на выход желаемого продукта. Среднему специалисту-химику хорошо известно, что некоторые соединения по настоящему изобретению содержат один или более атомов, которые могут находиться в определенной стереохимической или геометрической конфигурации, дающей возможность появления стереоизомеров и пространственных изомеров. Все такие изомеры и их смеси входят в рамки настоящего изобретения. Изобретение охватывает также гидраты соединений по настоящему изобретению. ДМФ обозначает N,N-диметилформамид. ДМСО обозначает диметилсульфоксид. ТГФ обозначает тетрагидрофуран. Объект настоящего изобретения также включает соединения, меченые изотопами, которые идентичны соединениям формулы I, но фактически один или несколько атомов замещены в них на атом с атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа соединения, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут включаться в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13 С, 14 С, 15N, 18 О, 17 О, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в область настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению,меченные изотопами, например такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14 С,используются при анализе распределения лекарственного вещества и/или субстрата по ткани. Тритированные, то есть содержащие 3 Н, и углерод-14, то есть содержащие 14 С, изотопы особенно предпочтительны в связи с легкостью их получения и обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами,такими как дейтерий, например 2H, может дать некоторые терапевтические преимущества, связанные с лучшей метаболической стабильностью, например с повышенным полупериодом существования in vivo или сниженной потребностью в дозе, и в этой связи может быть в ряде случаев предпочтительным. Изотопно-меченные соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены с помощью способов, описанных в приведенных ниже схемах и/или в примерах, посредством замещения легко доступным изотопно-меченным реагентом соответствующего неизотопного реагента.-17 005422 Другие признаки и преимущества станут понятны из данного описания и формулы изобретения,прилагаемой к настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Обычно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, которые включают способы, аналогичные известным в химии, в частности, в свете приведенного описания. Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению являются также объектами по настоящему изобретению и проиллюстрированы приведенными ниже реакционными схемами. Другие способы описаны в экспериментальном разделе. Схема I Обычно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены при связывании желательного хлорпуринового рибозида и бензиламина с последующим восстановлением азида. Ниже приведен текст с детальным описанием указанных выше схем. В соответствии с реакционной схемой I, требуемые соединения формулы I, в которых R1, R2, R3, X,Y, Z, D и G определены выше, могут быть получены при восстановлении азида в соответствующем соединении формулы II. В типичном случае восстановление проводят при объединении соединения формулы II с триалкил- или триарилфосфином, предпочтительно с трифенилфосфином, в реакционноинертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от примерно 0 С до примерно 65 С, в типичном случае при температуре окружающей среды, в течение времени от тридцати минут до примерно двух часов. Затем реакционную смесь обрабатывают основанием, предпочтительно аминным основанием, наиболее предпочтительно - гидроксидом аммония, в течение времени от примерно шести часов до примерно сорока восьми часов при температуре от примерно 0 С до примерно 65 С, предпочтительно при температуре окружающей среды.-19 005422 Требуемое соединение формулы II, в котором R2, R3, X, Y, Z, D и G определены выше и R1 обозначает сложный эфир, может быть получено из соответствующего соединения формулы III и производного бензиламина (где R3, D и G определены выше). В типичном случае реакцию конденсации проводят в полярном растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, предпочтительно аминного основания,наиболее предпочтительно в триэтиламине, при повышенных температурах от примерно 40 С до примерно 75 С, в течение времени от примерно двух часов до примерно двадцати четырех часов. Аналогично, требуемое соединение формулы II, в котором R2, R3, X, Y, Z, D и G определены выше 1 и R обозначает амид, могут быть получены из соответствующего соединения формулы VI и производного бензиламина (в котором R3, D и G определены выше). В типичном случае реакцию конденсации проводят в полярном растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, предпочтительно аминного основания, наиболее предпочтительно в триэтиламине, при повышенных температурах от примерно 40 до примерно 75 С, в течение времени от примерно двух часов до примерно двадцати четырех часов. Амид формулы VI может быть получен из соответствующего сложного эфира формулы III при добавлении амина. В типичном случае соответствующий амин добавляют к сложному эфиру формулы III при температуре от примерно 15 С до примерно 50 С, на период времени от примерно одного часа до примерно двадцати четырех часов в полярном растворителе, таком как метанол. Некоторые из способов, используемых для получения соединений, приведенных в настоящем описании, могут требовать защиты удаленных функциональных групп (например, первичного амина, вторичного амина и карбоксила в предшественниках формулы I). Потребность в проведении такой защиты может варьировать в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способа получения. Необходимость проведения такой защиты может легко определить любой специалист со средним уровнем знаний в данной области. Использование таких способов защиты/снятия защиты также известно в данной области техники. Общее описание защитных групп и методов их использования приведено в работе Грина (T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, New York,1991). Так, например, в альтернативной реакционной последовательности желательное соединение формулы I, в котором R1, R2, R3, X, Y, Z, D и G определены выше, может быть получено из соответствующего соединения формулы VI при защите и добавлении амина с последующим удалением защитной группы. Так, соединение формулы VI, в котором R1, R2, X, Y и Z определены выше, подвергают восстановлению по азиду. В типичном случае восстановление проводят при объединении соединения формулы VI с триалкил- или триарилфосфином, предпочтительно с трифенилфосфином, в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от примерно 0 С до примерно 65 С, типично при температуре окружающей среды, в течение периода времени от примерно тридцати минут до примерно двух часов. Затем реакционную смесь обрабатывают основанием, предпочтительно аминным основанием, наиболее предпочтительно гидроксидом аммония, в течение времени от примерно шести часов до примерно сорока восьми часов при температуре от примерно 0 С до примерно 65 С. После восстановления проводят защиту аминогруппы (Р 1). Предпочтительно амин защищают с помощью трет-бутоксикарбонильной группы. Защиту проводят при обработке амина трег-бутоксикарбонильным ангидридом и основанием, предпочтительно аминным основанием, наиболее предпочтительно триэтиламином, в безводном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды в течение периода времени от примерно пяти часов до примерно двадцати четырех часов. Требуемое соединение формулы IV, в котором R1, R2, R3, X, Y, Z, D и G определены выше, получают из соответствующего соединения формулы V и производного бензиламина (в котором R3, D и G определены выше). В типичном случае реакцию конденсации проводят в полярном растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, предпочтительно аминного основания, наиболее предпочтительно триэтиламина, при повышенных температурах от примерно 40 С до примерно 75 С, в течение периода времени от примерно двух часов до примерно двадцати четырех часов. После добавления амина требуемое соединение формулы I может быть получено из защищенного соответствующим образом соединения формулы IV при проведении соответствующей катализируемой реакции удаления защитных групп. В типичном случае защищенное (например, защищенное трет-бут иловым сложным эфиром) соединение обрабатывают сильной кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой, при температуре от 10 до 50 С, предпочтительно при температуре окружающей среды,в течение периода времени от примерно одного часа до примерно восьми часов для удаления защитной группы. В соответствии со схемой II, требуемые соединения формулы IA, в которых R1, R2, R3, X, Y, Z, R4 и 5R определены выше и D обозначает окси, тио или NH, могут быть получены при восстановлении азида в соответствующем соединении формулы XX. В типичном случае восстановление проводят при объединении соединения формулы XX с триалкил- или триарилфосфином, предпочтительно с трифенилфосфином, в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от примерно 0 С до примерно 65 С, в типичном случае при температуре окружающей среды, в течение периода времени от примерно тридцати минут до примерно двух часов. Затем реакционную смесь обрабатывают-20 005422 основанием, предпочтительно аминным основанием, наиболее предпочтительно гидроксидом аммония, в течение периода времени от примерно шести часов до примерно сорока восьми часов при температуре от примерно 0 С до примерно 65 С. Сложный эфир формулы XXI (после обработки кислотой) связывают с соответствующим основанием в присутствии подходящего связывающего агента с целью получения требуемого соединения формулы XX. Применимым связывающим агентом является такой агент, который трансформирует карбоновую кислоту в реакционноспособный вид, образующий амидную связь при реакции с амином. Связывающим агентом может быть реагент, который осуществляет указанную конденсацию в виде одноступенчатого процесса при смешивании с карбоновой кислотой и амином. Примеры связывающих реагентов включают гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидагидроксибензотриазол(ЭДК/ГОБТ), дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол (ГОБТ), 2-этокси-1-этоксикарбонил 1,2-дигидрохинолин (ЭЭДХ) и диэтилфосфорилцианид. Связывание проводят в инертном растворителе,предпочтительно в апротонном растворителе, при температуре от примерно -20 С до примерно 50 С в течение времени от примерно одного до примерно сорока восьми часов, в присутствии избытка амина в качестве основания. Примеры растворителей включают ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид и хлороформ или их смеси. Связывающим агентом может быть также такой агент, который превращает карбоновую кислоту в активированный интермедиат, который выделяют и/или который образуется на первой стадии, и который подвергают реакции с амином на второй стадии. Примеры таких связывающих агентов и активированных интермедиатов включают тионилхлорид или оксалилхлорид, образующие хлорангидрид, цианурфторид, образующий фторангидрид, или алкилхлорформиат, такой как изобутил- или изопропенилхлорформиат, или пропанфосфоновый ангидрид (ангидрид пропанфосфоновой кислоты, ПФА) (с третичным аминным основанием), служащие для образования смешанного ангидрида карбоновой кислоты,или карбонилдиимидазол, образующий ацилимидазол. Если связывающий агент представляет собой оксалилхлорид, выгодно применять небольшое количество диметилформамида в качестве сорастворителя вместе с другим растворителем (таким, как дихлорметан) для катализа образования хлорангидрида. Указанное активированное производное кислоты может быть связано при перемешивании с избытком амина в соответствующем растворителе с соответствующим основанием. Подходящие сочетания растворителя/основания включают, например, дихлорметан, диметилформамид или ацетонитрил или их смеси в присутствии избытка амина в качестве основания. Другие подходящие сочетания растворителя/основания включают воду или (C1-C5) спирт или их смеси вместе с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, и основание, такое как гидроксид натрия, калия или лития в количестве, достаточном для того, чтобы потребить выделившуюся при реакции кислоту. Использование указанных связывающих агентов и соответствующий выбор растворителя и температур известны специалистам в данной области или могут быть легко определены из литературных источников. Указанные условия, а также другие примеры условий, применяемых для связывания карбоновых кислот, описаны в литературе (Houben-Weyl, Vol XV, part II, Е. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M.Bodansky,Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984; и The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology(ed. E.Gross and J.Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983. Соединение формулы XXI может быть превращено в соответствующую кислоту при проведении реакции депротекции, катализируемой кислотой. В типичном случае защищенное (например, защищенное сложным трет-бутиловым эфиром) соединение обрабатывают сильной кислотой, предпочтительно трифторуксусной кислотой, при температуре от 10 до 50 С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от примерно одного часа до примерно восьми часов с образованием соответствующей кислоты. Требуемое соединение формулы XXI, в котором R1, R2, R3, X, Y, Z, D и R представляют собой подходящую сложноэфирную группу (алкил) может быть получено из соответствующих соединений формулы XXII, в которых R1, R2, R3, X, Y, Z и D описаны выше (в типичном случае DH обозначает D в виде окси, тио или NH, то есть перед алкилированием), с помощью реакции алкилирования. В основном, соединение формулы XXII объединяют с алкилбромацетатом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре от примерно 0 С до примерно 30 С в течение периода времени от примерно одного до примерно двадцати четырех часов. Соединение формулы XXII, в котором R1, R2, R3, X, Y, Z и D описаны выше, может быть получено из соответствующего соединения формулы III и соответствующего производного бензиламина. В типичном случае реакцию конденсации проводят в полярном растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, предпочтительно аминного основания, наиболее предпочтительно триэтиламина, при повышенных температурах от примерно 40 С до примерно 75 С в течение периода времени от примерно двух часов до примерно двадцати четырех часов. В соответствии со схемой III, соединения формулы XXX, в которых Х и Y определены выше, получают в ходе реакции гликозидирования между соответствующим соединением формулы XXXI и силилированным 6-хлорпурином. В типичном случае реакция катализируется кислотой Льюиса, предпочти-21 005422 тельно триметилсилилтрифлатом, в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорэтан или ацетонитрил, при температурах от примерно 30 С до примерно 75 С, в типичном случае при 60 С, в течение периода времени от примерно тридцати минут до примерно шести часов. Требуемые соединения формулы XXXI, в которых Х определен выше, могут быть получены при катализируемом кислотой гидролизе соответствующего соединения формулы XXXII. В типичном случае кислота представляет собой сильную минеральную кислоту, предпочтительно серную кислоту, в смеси протонных растворителей из уксусной кислоты и уксусного ангидрида при температуре от примерно 5 С до примерно 40 С в течение периода времени от примерно двух часов до примерно двадцати четырех часов. Аналогично, требуемые соединения формулы XXXVI, в которых Y и Х определены выше, могут быть получены из соответствующего соединения формулы XXXIII с помощью описанных выше реакций гликозилирования и гидролиза. Требуемое соединение формулы XXXII, в котором Х определен выше, получают из соответствующего соединения формулы XXXIII при активировании карбоновой кислоты с последующей реакцией с амином. В типичном случае соединение формулы XXXIII может быть активировано посредством превращения его в хлорангидрид, например, при обработке оксалилхлоридом в неполярном апротонном растворителе, предпочтительно дихлорметане, с каталитическим количеством диметилформамида, при температуре примерно 0 С с нагреванием до температуры окружающей среды в течение периода времени от примерно двух часов до примерно восьми часов. Хлорангидрид затем обрабатывают избытком соответствующего амина при температуре от 0 С до примерно 30 С. Требуемое соединение формулы XXXIII, в которых Х определен выше, получают при окислении соответствующего соединения формулы XXXIV. В основном, окислитель представляет собой тетроксид рутения, получаемый с использованием каталитического количества трихлорида рутения и стехиометрического количества периодата натрия в смеси растворителей, включающей хлороформ, ацетонитрил и воду. Реакцию проводят при температуре окружающей среды в течение периода времени от примерно четырех часов до примерно двадцати четырех часов. Требуемое соединение формулы XXXIV, в котором Х определен выше, получают из соответствующего соединения формулы XXXV при обработке перйодной кислотой, которая гидролизует изопропилиденовую группу и расщепляет гликоль с образованием альдегида. Указанную реакцию проводят в эфирных растворителях, типично в диэтиловом эфире, при температуре окружающей среды в течение периода времени от примерно двух часов до примерно двадцати четырех часов. Требуемое соединение формулы XXXV получают из соответствующего гидроксильного соединения при активировании гидроксильной группы и замещении ее ионом азида. В типичном случае активирование осуществляют при превращении гидроксильной группы в соответствующее производное трифлата в ходе реакции с трифлиновым ангидридом в присутствии аминного основания, предпочтительно пиридина, при температуре от примерно -30 С до примерно 0 С в течение периода времени от примерно тридцати минут до примерно двух часов. Полученный трифлат обрабатывают азидом щелочного металла, предпочтительно азидом натрия, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, при температуре от примерно температуры окружающей среды до примерно 50 С в течение периода времени от примерно шести часов до примерно двадцати четырех часов. Схема IV описывает способы получения бензиламиновых промежуточных соединений по настоящему изобретению. Так, бензиламины формулы L, в которых D, G и R3 описаны выше (в типичном случае DH обозначает D в виде окси, тио или NH, то есть до проведения алкилирования), получают, например, с использованием одного из трех методов. В первом методе имид формулы LII получают из соответствующего ароматического соединения формулы LI в ходе реакции имидоалкилирования. Так, соответствующее соединение формулы LI обрабатывают N-хлорметилфталимидом и кислотой или кислотой Льюиса в качестве катализатора, таким как хлорид цинка, в апротонном реакционно-инертном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от температуры окружающей среды до примерно 100 С, предпочтительно при 50 С. Полученное соединение формулы LII алкилируют с получением соответствующего соединения формулы L при объединении с соответствующим алкилирующим агентом в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре от примерно 0 С до примерно 50 С в течение периода времени от примерно двух до примерно двадцати четырех часов. Альтернативно, алкилирование может быть проведено в условиях реакции Митсунобу с использованием соответствующего спирта, трифенилфосфина, диэтилазадикарбоксилата в эфирном растворителе, предпочтительно ТГФ, при температуре окружающей среды в течение периода времени от примерно четырех часов до примерно двадцати четырех часов. В полученном фталимиде формулы LIX удаляют защитную группу при обработке гидратом гидразина в протонном растворителе, таком как этанол, при температуре от температуры окружающей среды до примерно 100 С, предпочтительно примерно 50 С, в течение времени от примерно одного до примерно шести часов. Альтернативно, удаление защитной группы может быть проведено вначале при восста-22 005422 новлении имида с помощью гидридного восстановителя, предпочтительно боргидрида натрия, с последующим нагреванием с уксусной кислотой при температуре от примерно 50 С до примерно 100 С в течение периода времени от примерно десяти до примерно двадцати четырех часов. Альтернативно, бензиламин формулы L может быть получен с помощью приведенной ниже последовательности реакций. Соединения формулы LV получают из соответствующих соединений формулыLIII с использованием двухступенчатой процедуры алкилирования с последующим восстановлением гидридом металла. Соединения формулы LV могут быть также получены из соответствующих соединений формулы LIV при обработке бороновой кислотой, предпочтительно фенилбороновой кислотой, и формальдегидом и кислотным катализатором, таким как пропионовая кислота, в апротонном растворителе, таком как бензол, при температуре от примерно 30 С до примерно 100 С в течение периода времени от примерно одного до примерно двадцати четырех часов. Соединение формулы LVI, в котором D, G и R3 определены выше, могут быть получены из соответствующего соединения формулы LV. В основном, бензиловый спирт формулы LV обрабатывают дифенилфосфорилазидом и основанием, предпочтительно сильным аминным основанием, таким как диазобициклоундекан (ДБУ), в апротонном растворителе, предпочтительно толуоле, при температурах от примерно 0 С до примерно 50 С, наиболее предпочтительно, при температуре окружающей среды, в течение периода времени от примерно одного до примерно двадцати четырех часов. Полученный азид может быть восстановлен до соединения формулы L. В основном, восстановление проводят при обработке соответствующего азида формулы LVI катализатором гидрирования, предпочтительно палладиевым катализатором, наиболее предпочтительно 10% Pd на угле, в реакционноинертном растворителе, таком как спиртовый растворитель, предпочтительно этанол. Реакционный сосуд помещают в атмосферу газообразного водорода, предпочтительно при давлении от 15 до 50 фунт/дюйм 2, обычно при температуре окружающей среды, на период времени от примерно тридцати минут до примерно четырех часов. Восстановление азида может быть также проведено при объединении азида с триалкил- или триарилфосфином, предпочтительно трифенилфосфином, в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от примерно 0 С до примерно 65 С, типично при температуре окружающей среды, в течение периода времени от примерно получаса до примерно двух часов. Затем реакционную смесь обрабатывают основанием, предпочтительно аминным основанием, наиболее предпочтительно, гидроксидом аммония, в течение периода времени от примерно шести часов до примерно сорока восьми часов. Третий способ синтеза соединений формулы L представляет собой обработку нитрилов формулыLVII при проведении либо каталитического гидрирования, либо восстановления гидридом металла. В основном, каталитическое гидрирование проводят при обработке соответствующего соединения формулы LVII катализатором гидрирования, предпочтительно никелевым катализатором гидрирования (никель Ренея), в реакционно-инертном растворителе, таком как спиртовый растворитель, предпочтительно этанол, содержащий около 1% водного раствора гидроксида аммония. Реакционный сосуд помещают в атмосферу газообразного водорода, предпочтительно при давлении от 15 до 50 фунт/дюйм 2, и обычно при температуре окружающей среды в течение периода времени от примерно тридцати минут до примерно четырех часов. Альтернативно, восстановление может быть проведено с использованием гидрида металла в качестве восстановителя, предпочтительно алюмогидрида лития, в эфирном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, при температуре от примерно 0 С до примерно 60 С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от примерно одного до примерно шести часов. Соединения формулы LVII получают при алкилировании соответствующих соединений формулыLVIII с помощью способов, известных специалистам в данной области, и описанных применительно к соединениям формулы LIX. Исходные материалы и реагенты для получения указанных выше соединений легко доступны или могут быть без труда синтезированы специалистами в данной области техники с использованием традиционных методов органического синтеза. Так, например, многие из использованных соединений относятся к соединениям или получаются из соединений, встречающихся в природе, в отношении которых имеется и большой научный интерес, и коммерческая потребность, и, соответственно, многие такие соединения коммерчески доступны или описаны в литературе или могут быть легко получены из других обычно доступных веществ с помощью способов, описанных в литературе. Некоторые из соединений по настоящему изобретению содержат асимметричные атомы углерода и могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Смеси диастереомеров могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий с помощью известных методов, например при проведении хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены при превращении энантиомерной смеси в диастереомерную смесь при проведении реакции с соответствующим оптически активным веществом (например, спиртом) и с последующим разделением диастереомеров и превращением (например, при гидролизе) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомеры,энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Кроме того, некоторые-23 005422 соединения по настоящему изобретению являются атропоизомерами (например, замещенными биарилами) и также рассматриваются как часть настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники очевидно, что соединения формулы I могут существовать в виде нескольких таутомерных форм. Все такие таутомерные формы рассматриваются как часть настоящего изобретения. Кроме того, например, все енольные-кето формы соединений формулы I также включаются в рамки настоящего изобретения. Некоторые из соединений по настоящему изобретению обладают кислыми свойствами и образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Все соединения по настоящему изобретению обладают основными свойствами и образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли,включая дисоли, входят в рамки настоящего изобретения и могут быть получены с помощью традиционных способов. Так, например, они могут быть без труда получены при взаимодействии кислотных и основных форм в водной, неводной или частично водной среде. Соли восстанавливают либо при фильтровании, либо при осаждении в нерастворяющей среде с последующим фильтрованием, либо выпариванием растворителя, либо, в случае водных растворов, путем лиофилизации, как это приемлемо в каждом конкретном случае. Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению образуют метаболиты, гидраты или сольваты, указанные продукты также входят в область настоящего изобретения. Другие сердечно-сосудистые средства (например, средства, оказывающие воздействие на сердечнососудистую систему), известные специалистам в данной области, такие как описанные выше в разделе Краткое описание сущности изобретения, могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению. При проведении комбинированной терапии соединения по настоящему изобретению и другие лекарственные вещества вводят млекопитающим (например, людям, мужчине или женщине) с использованием традиционных способов. Любой ингибитор NHE-1 может использоваться в качестве второго соединения (активного агента) по настоящему изобретению при проведении сочетанной терапии. Термин ингибитор NHE-1 относится к соединениям, которые ингибируют систему транспортного обмена натрий/протон (Na+/H+), и в этой связи являются полезными в качестве терапевтического или профилактического средства в случае заболеваний, вызванных или осложненных ускорением функционирования системы транспортного обмена натрий/протон (Na+/Н+). Такое ингибирование может быть легко определено специалистами в данной области знаний с помощью стандартных методов, таких как описанные ниже, а также в ходе традиционных доклинических методов анализа кардиозащиты [см. тест in vivo в работе Klein, H. et al., Circulation 92:912-917 (1995); тест на изолированном сердце в работе Scholz, W. et al., Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); тест на аритмию в работе Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36:Н 2430-Н 2440 (1994); ЯМР-тест в работе Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765-775 (1996]. Ниже описаны и рассмотрены различные ингибиторы NHE-1, однако специалистам в данной области известны также другие ингибиторы NHE-1, раскрытые в патенте WO 99/43663, опубликованном 2 сентября 1999 года. Соответственно, примеры ингибиторов NHE-1, используемых в композициях и способах по настоящему изобретению, включают[5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли. Любой ингибитор альдозоредуктазы может применяться в качестве второго соединения (активного вещества) в комбинированной терапии по настоящему изобретению. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию глюкозы в сорбит, катализируемую ферментом альдозоредуктазой. Подобное ингибирование легко обнаруживается специалистами в данной области посредством стандартного определения (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980. "Red Cell Sorbitol,an Indicator of Diabetic Control"). Ниже описаны и даны ссылки на различные ингибиторы альдозоредуктазы, однако специалистам в данной области техники известны и другие ингибиторы альдозоредуктазы. Раскрытие патента США, приводимого ниже, также дополняется ссылками. Кроме того, где это применимо, в скобках даны определения в соответствии со стандартной номенклатурой химических соединений USAN и других систем, вместе со ссылками на соответствующую патентную литературу, раскрывающую указанное соединение. Активность ингибитора альдозоредуктазы в ткани может быть обнаружена при определении того количества ингибитора альдозоредуктазы, которое требуется для снижения уровня сорбита в ткани (например, посредством ингибирования дальнейшего образования сорбита после блокирования альдозоредуктазы) или для снижения уровня фруктозы в тканях (посредством ингибирования образования сорбита после блокирования альдозоредуктазы и, соответственно, образования фруктозы). Поскольку нежелательно ограничиваться какой-либо конкретной теорией или механизмом действия, следует полагать, что ингибитор альдозоредуктазы предотвращает или снижает выраженность поражений, вызванных ишемией или гипоксией, как описано ниже, за счет ингибирования альдозоредуктазы. Соответственно, примеры ингибиторов альдозоредуктазы, полезных в композициях и способах по настоящему изобретению, включают: 1. 3-(4-бром-2-фторбензил)-3,4-дигидро-4-оксо-1-фталазинуксусную кислоту (поналрестат, US 4 251 528); 2. N-[(5-трифторметил)-6-метокси-1-нафталинил]-тиоксометил-N-метилглицин (толрестат, US 4 600 724); 3. 5-[(Z,Е)метилциннамилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолиденуксусную кислоту (эпалрестат, US 4 464 382; US 4 791 126; US 4 831 045); 4. 3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-3,4-дигидро-2,4-диоксо-1(2 Н)-хиназолинуксусную кислоту (зенарестат, US 4 734 419 и 4 883 800); 5. 2R,4R-6,7-дихлор-4-гидрокси-2-метилхроман-4-уксусную кислоту (US 4 883 410); 6. 2R,4R-6,7-дихлор-6-фтор-4-гидрокси-2-метилхроман-4-уксусную кислоту (US 4 883 410); 7. 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-оксо-2 Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту (US 4 771 050); 8. 3,4-дигидро-3-оксо-4-[(4,5,7-трифтор-2-бензотиазолил)-метил]-2 Н-1,4-бензотиазин-2-уксусную кислоту (SPR-210; US 5 252 572); 9. N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-метилбензолацетамид (ZD5522; US 5 270 342 и US 5 430 060); 10. (S)-6-фтор-спиро[хроман-4,4'-имидазолидин]-2,5'-дион (сорбинил, US 4 130 714); 11. d-2-метил-6-фтор-спиро (хроман-4,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (US 4 540 704); 12. 2-фтор-спиро(9 Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (US 4 438 272); 13. 2,7-дифтор-спиро(9 Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (US 4 436 745; US 4 438 272);-25 005422 14. 2,7-дифтор-5-метокси-спиро(9 Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (US 4 436 745; US 4 438 272); 15. 7-фтор-спиро(5 Н-инденол[1,2-b]пиридин-5,3'-пирролидин)-2,5'-дион (US 4 436 745; US 4 438 272); 16. d-цис-6'-хлор-2',3'-дигидро-2'-метил-спиро-(имидазолидин-4,4'-4'-Н-пирано(2,3-b)пиридин)-2,5 дион (US 4 980 357); 17. спиро[имидазолидин-4,5'-(6 Н)-хинолин]-2,5-дион-3'-хлор-7',8'-дигидро-7'-метил-(5'-цис) (US 5 066 659); 18. (2S,4S)-6-фтор-2',5'-диоксоспиро(хроман-4,4'-имидазолидин)-2-карбоксамид (US 5 447 946) и 19. 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-6-фторспиро[изохинолин-4(1H),3'-пирролидин]-1,2',3,5'(2 Н)тетрон (ARI-509; US 5 037 831). Другие ингибиторы альдозоредуктазы включают соединения формулы IB и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 обозначает гидрокси или группу, которую можно удалить in vivo с получением соединения формулы IB, где R1 обозначает ОН; Х и Y имеют одинаковые или различные значения и их выбирают из водорода, трифторметила,фтора и хлора. Предпочтительная подгруппа внутри указанной выше группы ингибиторов альдозоредуктазы включает перечисленные соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 и 17 и приведенные ниже соединения формулы[R1 = гидрокси; Х = СF3; Y = Н]; 25. 3,4-дигидро-3-(5-фторбензоксазол-2-илметил)-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту [R1 = гидрокси; Х = F; Y = Н]; 26. 3-(5,7-дифторбензоксазол-2-илметил)-3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту [R1= гидрокси; Х = Y = F]; 27. 3- (5-хлорбензоксазол-2-илметил)-3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту [R1 = гидрокси; Х = С 1; Y = Н]; 28. 3-(5,7-дихлорбензоксазол-2-илметил)-3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусную кислоту [R1 = гидрокси; Х = Y = Cl] и 29. Зополрестат; 1-фталазинуксусную кислоту, 3,4-дигидро-4-оксо-3-5-(трифторметил)-2 бензотиазолил]метил]-[R1 = гидрокси; Х = трифторметил; Y = Н]. В соединениях 20-23 и 29 Z обозначает S. В соединениях 24-28 Z обозначает О. В указанной выше подгруппе более предпочтительны соединения 20-29 и особенно предпочтительным является 29. Особенно предпочтительным ингибитором альдозоредуктазы является 1-фталазинуксусная кислота,3,4-дигидро-4-оксо-3-5-(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]. Соединения - ингибиторы альдозоредуктазы по настоящему изобретению либо относятся к числу легко доступных, либо могут быть без труда синтезированы специалистами в данной области техники с использованием традиционных методов органического синтеза, в частности, с учетом подходящих вариантов, приведенных в описании. Может быть использовано количество ингибитора альдозоредуктазы по настоящему изобретению,которое эффективно для проявления активности по настоящему изобретению. В типичном случае эффективная доза ингибитора альдозоредуктазы в соответствующих комбинированных композициях, способах и наборах по настоящему изобретению находится в диапазоне примерно от 0,1 мг/кг/день до 100 мг/кг/день в виде однократной или разделенной доз, предпочтительно от 0,1 мг/кг/день до 20 мг/кг/день в виде однократной или разделенной доз.-26 005422 Любой ингибитор гликогенфосфорилазы может использоваться в качестве второго соединения по настоящему изобретению. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или агенту или к любому сочетанию веществ и/или агентов, которые снижают, задерживают или устраняют ферментативное действие гликогенфосфорилазы. Известным в настоящее время ферментативным действием гликогенфосфорилазы является разложение гликогена за счет катализа обратимой реакции макромолекулы гликогена и неорганического фосфата с образованием глюкозо-1-фосфата и макромолекулы гликогена, которая на один глюкозильный остаток короче, чем исходная макромолекула гликогена (в направлении гликогенолиза). Такое действие может быть легко определено любым специалистом со средним уровнем знаний в данной области с помощью стандартных тестов (например, описанных ниже). Множество указанных соединений включено в опубликованные материалы по международным патентным заявкам: публикация по заявке РСТ WO 96/39384 и WO 96/39385. Однако специалистам в данной области техники известны другие ингибиторы гликогенфосфорилазы, применяемые в сочетаниях, способах и наборах по настоящему изобретению. Предпочтительные ингибиторы гликогенфосфорилазы включают соединения, имеющие формулу и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,где пунктирная линияобозначает необязательную связь; А обозначает -С(Н)=, -СC1-C4)алкил)= или -С(галоген)= в том случае, когда пунктирная линияобозначает связь, или А обозначает метилен или -СНC1-C4)алкил)-, когда пунктирная линияне обозначает связь;(C1-C4)алкил, фенилгидрокси-(C1-C4)алкил, фенил (C1-C4)алкокси (C1-C4)алкил, тиен-2- или -3-ил (C1-C4) алкил или фур-2- или -3-ил (C1-C4)алкил, где указанные R4 кольца независимо одно-, дву- или тризамещены на углероде Н, галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, трифторметилом, гидрокси, амино или циано; илиR4 обозначает пирид-2-, -3- или -4-ил(C1-C4)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(C1-C4)алкил, имидазол-1,-2-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил, пиррол-2- или -3-ил (C1-C4)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил,пиразол-3-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил, изотиазол-3-, -4- или -5 ил (C1-C4)алкил, пиридазин-3- или -4-ил(C1-C4)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил(C1-C4)алкил, пиразин-2- или -3-ил (C1-C4)-алкил или 1,3,5-триазин-2-ил-(C1-C4)алкил, где указанные выше гетероциклы R4 необязательно и независимо моно- или ди- замещены галогеном, трифторметилом, (C1-C4)алкилом, (C1C4)алкокси, амино или гидрокси и указанные моно- или ди- заместители присоединены к атому углерода;R5 обозначает Н, гидрокси, фтор, (C1-C5)алкил, (C1-C5)-алкокси, (C1-C6)алканоил, амино (C1-C4)алкокси, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4 )алкиламино(C1-C4)алкокси, карбокси(C1-C4)алкокси, (C1-C5)алкоксикарбонил (C1-C4)алкокси, бензилоксикарбонил (C1-C4)алкокси или карбонилокси, где указанный карбонилокси соединен углерод-углеродной связью с фенилом, тиазолилом, имидазолилом, 1H-индолилом,фурилом, пирролилом, оксазолилом, пиразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом или 1,3,5-триазинилом и где указанные выше R5 кольца необязательно замещены в одном положении галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, гидрокси, амино или трифторметилом и указанные моно-заместители присоединены к атому углерода;R5 и R7 могут соединяться вместе с образованием оксогруппы;R9 обозначает Н, (C1-C8)алкил, гидрокси, (C1-C8)алкокси, метилен-перфторированный (C1-C8)алкил,фенил, пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил,-27 005422 пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил, где указанные выше R9 кольца соединены углерод-азотной связью; илиR9 обозначает одно-, дву- или тризамещенный (C1-C5)алкил, где указанные заместители обозначают независимо Н, гидрокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C5)алкиламино; илиR9 обозначает одно- или двузамещенный (C1-C5)алкил, где указанные заместители представляют собой независимо фенил, пиридил, фурил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил,пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил,морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил,где неароматические азотсодержащие R9 кольца необязательно замещены в одном положении на атоме азота (C1-С 6)алкилом, бензилом, бензоилом или (С 1-С 6)алкоксикарбонилом, и где R9 кольца необязательно замещены в одном положении на атоме углерода галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси,гидрокси, амино или моно-N- или ди-N,N-(C1-C5)алкиламино, при условии, что не включается кватернизованный азот и отсутствуют азот-кислородные, азот-азотные или азот-галогенные связи;R12 обозначает 3- и/или 4- одно- или двузамещенный оксазетидин-2-ил, 2-, 4- и/или 5- одно- или двузамещенный оксазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5- одно- или двузамещенный тиазолидин-3-ил, 2-, 4 и/или 5- одно- или двузамещенный 1-оксотиазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5- одно- или двузамещенный 1,1 диоксотиазолидин-3-ил, 3- и/или 4- одно- или двузамещенный пирролидин-1-ил, 3-, 4- и/или 5- одно-,дву- или тризамещенный пиперидин-1-ил, 3-, 4- и/или 5- одно-, дву- или тризамещенный пиперазин-1-ил,3-замещенный азетидин-1-ил, 4- и/или 5- одно-или двузамещенный 1,2-оксазинан-2-ил, 3- и/или 4- одноили двузамещенный пиразолидин-1-ил, 4- и/или 5- одно- или двузамещенный изоксазолидин-2-ил, 4 и/или 5- одно- и/или двузамещенный изотиазолидин-2-ил, где указанные R12 заместители обозначают независимо Н, галоген, (C1-C5)алкил, гидрокси, амино, моно-N- или ди-N, N-(C1-C5)алкиламино, формил,оксо, гидроксиимино, (C1-C5)алкокси, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкилкарбамоил,(C1-C4)алкоксиимино, (C1-C4)алкоксиметокси, (C1-C6)алкоксикарбонил, карбокси(C1-C5)алкил или гидрокси(C1-C5)алкил; при условии, что, если R4 обозначает Н, метил, этил или н-пропил, R5 обозначает ОН; при условии, что, если R5 и R7 обозначают Н, то R4 не обозначает Н, метил, этил, н-пропил, гидрокси (C1-C3)алкил или (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкил и R6 обозначает C(O)NR8R9, C(O)R12 или (C1-C4)алкоксикарбонил. Предпочтительные ингибиторы гликогенфосфорилазы включают соединения формулы ID и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства,где пунктирная линияобозначает необязательную связь; А обозначает -С(Н)=, -СC1-C4)алкил)=, -С(галоген)= или -N=, когда пунктирная линияобозначает связь, или А обозначает метилен или -СНC1-C4)алкил)-, когда пунктирная линияне обозначает связь;(C1-C4)алкил, фенилгидрокси-(С 1-С 4)алкил, (фенил)C1-C4)алкокси)(C1-C4)алкил, тиен-2- или -3-ил (C1C4)алкил или фур-2- или -3-ил(C1-C4)алкил, где указанные R4 кольца независимо одно-, дву- или тризамещены на атоме углерода Н, галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, трифторметилом, гидрокси,амино, циано или 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илом; илиR4 обозначает пирид-2-, -3- или -4-ил(C1-C4)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил, имидазол 2-, -4- или -5-ил(C1-C4)-алкил, пиррол-2- или -3-ил (C1-C4)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил,пиразол-3-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил (C1-C4)алкил, изотиазол-3-, -4- или -5 ил (C1-C4)алкил, пиридазин-3- или -4-ил (C1-C4)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил (C1-C4)алкил, пиразин-2- или -3-ил (C1-C4)-алкил, 1, 3, 5-триазин-2-ил (C1-C4)алкил или индол-2-(C1-C4)алкил, где указан-28 005422 ные выше гетероциклы R4 необязательно и независимо моно- или ди- замещены галогеном, трифторметилом, (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)алкокси, амино, гидрокси или циано и указанные заместители присоединены к атому углерода; илиR4 обозначает R15-карбонилоксиметил, где указанный R15 обозначает фенил, тиазолил, имидазолил,1H-индолил, фурил, пирролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил,пиримидинил, пиразинил или 1,3,5-триазинил и где указанные выше R15 кольца необязательно независимо одно- или двузамещены галогеном, амино, гидрокси, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или трифторметилом и указанные моно- и ди- заместители присоединены к атому углерода;R9 обозначает Н, цикло (C3-С 8)алкил, цикло(C3-С 8)алкил (C1-C5)-алкил, цикло (С 4-С 7)алкенил, цикло(C3-С 7)алкил (C1-C5)алкокси, цикло (C3-С 7)алкокси, гидрокси, метилен-перфторированный(C1-C8)алкил, фенил или гетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой пиридил, фурил, пирролил,пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил,изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил,пиперазинил, 1,3,5-триазинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, тиохроманил или тетрагидробензотиазолил, где указанные гетероциклические кольца соединены углерод-азотной связью; илиR9 обозначает (С 1-С 6)алкил или (C1-C8)алкокси, где указанные (С 1-С 6)алкил или (C1-C8)алкокси необязательно замещены по одному положению цикло(С 4-С 7)алкен-1-илом, фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, пирролилом, пирролидинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом,пиразолинилом, пиразолидинилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиранилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, пиридазинилом,пиримидинилом, пиразинилом, пиперазинилом, 1,3,5-триазинилом или индолилом, и где указанные (C1C6)алкил или (С 1-C8)алкокси необязательно дополнительно и независимо одно- иди двузамещены галогеном, гидрокси, (C1-C5)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C5)алкиламино, циано, карбокси или(C1-C4)алкоксикарбонилом; и где R9 кольца необязательно и независимо одно- или двузамещены при атоме углерода галогеном,(C1-C4 )алкилом, (C1-C4)-алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-C4)алкилом, амино(C1-C4)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкилом, (C1-C4)-алкокси (C1-C4)алкилом, амино, моно-N- или ди-N,N(C1-C4)-алкиламино, циано, карбокси, (C1-C5)алкоксикарбонилом, карбамоилом, формилом или трифторметилом и указанные R9 кольца могут быть необязательно дополнительно независимо одно- или двузамещены (C1-C5)алкилом или галогеном; при условии, что в гетероцикл R9 не включается квартернизованный азот;[1,4]тиазин-4-ил, 3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил, 3,4-дигидробензо[с][1,2]-оксазин-1-ил, 1,4-дигидробензо[d][1,2]оксазин-3-ил, 3,4-дигидробензо[е][1,2]оксазин-2-ил, 3H-бензо[d]изоксазол-2-ил, 3H-бензо[с]изоксазол-1-ил или азепан-1-ил,где указанные R12 кольца необязательно независимо одно-, дву- или тризамещены галогеном, (C1C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, гидрокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C5)алкиламино, формилом, карбокси, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C5)алкилкарбамоилом, (C1-C6)алкокси (C1-C3)алкокси, (C1C5)алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, (C1-C5)алкоксикарбонил(C1-C5)алкилом, (C1-C4)алкоксикарбониламино, карбокси(C1-C5)алкилом, карбамоил(C1-C5)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C5) алкилкарбамоил (C1-C5)алкилом, гидрокси (C1-C5)алкилом, (C1-C4)алкокси (C1-C4)алкилом, амино(C1-C4) алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C4)алкиламино(C1-C4)-алкилом, оксо, гидроксиимино или (C1-С 6)алкоксиимино и где не более чем два заместителя выбираются из оксо, гидроксиимино или (C1-С 6)алкоксиимино и оксо, и гидроксиимино или (C1-C6)-алкоксиимино находятся на неароматическом атоме углерода; и где указанные R12 кольца необязательно дополнительно независимо одно- или двузамещены (C1C5)алкилом или галогеном; при условии, что когда R6 обозначает (C1-C5)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, то R1 обозначает 5-галоген, 5-(C1-C4)алкил или 5-циано и R4 обозначает (фенил)(гидрокси)(C1-C4)алкил, (фенил)(C1-C4)алкокси)(C1-C4)алкил, гидроксиметил или Ar(C1-C2)алкил, где Аr обозначает тиен-2- или -3-ил,фур-2- или -3-ил или фенил, где указанный Аr необязательно независимо одно- или двузамещен галогеном; при условии, что когда R4 обозначает бензил и R5 обозначает метил, R12 не обозначает 4 гидроксипиперидин-1-ил или когда R4 обозначает бензил и R5 обозначает метил, R12 не обозначает 4-29 005422 гидроксипиперидин-1-ил или когда R4 обозначает бензил и R5 обозначает метил, R6 не обозначает С(O)N(СН 3)2; при условии, что когда R1, R10 и R11 обозначают Н, R4 не обозначает имидазол-4-илметил, 2 фенилэтил или 2-гидрокси-2-фенилэтил; при условии, что когда R8 и R9 оба обозначают н-пентил, R1 обозначает 5-хлор, 5-бром, 5-циано, 5(C1-C5)алкил, 5-(C1-C5)-алкокси или трифторметил; при условии, что когда R12 обозначает 3,4-дигидроизохинол-2-ил, указанный 3,4-дигидроизохинол 2-ил не замещен карбокси(C1-C4)алкилом; при условии, что когда R8 обозначает Н и R9 обозначает (C1-C6)алкил, R9 не замещен карбокси или(C1-C4)алкоксикарбонилом на атоме углерода, который присоединяется к атому N в NHR9; и при условии, что когда R6 обозначает карбокси и R1, R10, R11 и R5, все обозначают Н, R4 не обозначает бензил, Н, (фенил)(гидрокси)метил, метил, этил или н-пропил. В основном, эффективная дозировка фармакологических комбинированных композиций по настоящему изобретению, например, для проявления сочетаниями, содержащими соединения по настоящему изобретению - ингибиторы гликогенфосфорилазы, активности по уменьшению ишемического поражения находится в пределах от 0,005 до 50 мг/кг/день, предпочтительно, от 0,01 до 25 мг/кг/день и наиболее предпочтительно, от 0,1 до 15 мг/кг/день. Любой ингибитор гликогенфосфорилазы может использоваться в качестве второго соединения по настоящему изобретению. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или средству или к любому сочетанию веществ и/или средств, которые снижают, замедляют или устраняют ферментативное действие гликогенфосфорилазы. Известное в настоящее время ферментативное действие гликогенфосфорилазы представляет разложение гликогена посредством катализа обратимой реакции макромолекулы гликогена и неорганического фосфата до глюкозо-1-фосфата и макромолекулы гликогена, которая на один глюкозильный остаток короче, чем исходная макромолекула гликогена (в направлении гликогенолиза). Такое действие может быть легко определено любым специалистом со средним уровнем знаний в данной области в соответствии со стандартными методами анализа (например, как описано ниже). Множество таких соединений включено в опубликованные материалы по международным патентным заявкам: публикация по заявке РСТ WO 96/39384 и WO 96/39385. Однако специалистам в данной области техники известны и другие ингибиторы гликогенфосфорилазы. В качестве второго соединения по настоящему изобретению может использоваться любой ингибитор сорбитдегидрогеназы. Такие соединения ингибируют образование сорбитдегидрогеназы. Указанные активности могут быть легко определены специалистами со средним уровнем знаний в данной области с помощью стандартных методов анализа (например, описанных ниже). Множество таких соединений известно специалистам в данной области (например, патент США 5 728 704). Соединения по настоящему изобретению фармакологически имитируют кардиопротекторное действие на состояние, пред-ишемии, за счет активации А-3 рецепторов аденозина и в этой связи могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств в случае заболеваний, вызванных или осложненных ишемией или гипоксией, или ишемией/реперфузией, например, сердечнососудистых заболеваний [например, атеросклероза, аритмии (например, ишемической аритмии, аритмии,связанной с инфарктом миокарда, миокарда в состоянии острого приступа, дисфункции миокарда, аритмии после ЧККП или после тромболиза и др.), стенокардии, гипертрофии сердца, инфаркта миокарда,сердечной недостаточности (например, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и др.), рестеноза после ЧККП, ЧККИ, шока (например, геморрагического шока, эндотоксического шока и др.)], болезней почек (например, сахарного диабета, диабетической нефропатии, острой ишемической недостаточности почек и др.), заболеваний органов, связанных с ишемией или с ишемической реперфузией [(например, заболевания, связанные с ишемической реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточностью, или заболевания, вызванные хирургическим вмешательством, таким как шунтирование коронарной артерии (КШ), хирургическое вмешательство на сосудах, трансплантация органов, несердечная хирургия или чрескожная катетерная коронаропластика(ЧККП)], цереброваскулярных болезней (например, ишемической атаки, геморрагической атаки и др.),расстройства мозгового кровообращения (например, заболеваний, связанных с мозговым инфарктом),заболеваний, вызванных мозговым ударом, такие как осложнения или отек мозга. Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться в качестве средства для защиты миокарда во время проведения процедур коронарного шунтирования (КШ), при сосудистой хирургии, чрескожной катетерной коронаропластике (ЧККП), ЧККИ, трансплантации органов или при проведении хирургических операций не на сердце. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве средств для защиты миокарда перед, во время или после проведения шунтирования коронарной артерии(КШ), сосудистой хирургии, чрескожной катетерной коронаропластики (ЧККП), трансплантации органов или хирургических операций не на сердце. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве средств для защиты миокарда у пациентов, имеющих прогрессирующие ишемические состояния сердца