Соединения из класса ацилмочевин, предназначенные для лечения кокцидиоидомикоза у теплокровных животных

1 Настоящее изобретение относится к применению соединений из класса ацилмочевин для лечения или профилактики инфекций, вызываемых Coccidioides immitis, у теплокровных животных. Изобретение, в частности, относится к лечению, профилактике или снижению симптомов кокцидиоидомикоза. Ацилмочевины, а также способы их получения известны в данной области и описаны,например, в патенте США 5420163. Соединения из класса ацилмочевин описаны в патенте США 5420163 в качестве паразитицидов. В качестве примеров паразитов приведены эндопаразиты и эктопаразиты, такие как блохи, чесоточный зудень и гельминты. Отсутствуют данные об активности в отношении грибов, таких как Coccidioides immitis, или таких болезней, как кокцидиоидомикоз.Coccidioides immitis (С. immitis) представляет собой почвообитающий, диморфный гриб,который является эндемиком для юго-запада Соединенных Штатов, включая штаты Калифорния, Невада, Юта, Аризона, Нью-Мексико и Техас. С. immitis также широко распространен на части Мексики и в Центральной, Южной Америке и в других частях света. Его наиболее часто называют "кокцидия" или "кокцидиоидомикоз". Активный рост в почве свободноживущей мицелярной фазы С. immitis происходит после зимних дождей и приводит к образованию артоконидий. Заражение теплокровных животных может происходить в любое время, но оно наиболее вероятно летом, когда сухие условия способствуют вдыханию артоконидий С. immitis, которые распространяются с ветром или в результате физических повреждений зараженной почвы. В некоторые годы частые случаи заражения могут наблюдаться и осенью. В этом случае вспышки связаны с сезонами сильных дождей. Когда мельчайшие артоспоры гриба переносятся по воздуху либо при дуновении ветра, либо при копании грунта, они могут вдыхаться и попадать в легкие, где они превращаются во вторую фазу - тканевую фазу гриба. Попав в организм теплокровного животного-хозяина, артоконидии С. immitis превращаются в паразитическую сферулярную фазу. Эти крупные сферические тела (20-100 мкм) растут,созревают и у них происходит внутреннее деление, что приводит к образованию эндоспор. При высвобождении эндоспоры вызывают локальное заражение С. immitis либо распространяют его в удаленные области через лимфатическую или кровеносную систему. У собак примерно одна треть инфекций затрагивает легкие. Однако если инфекция распространяется в организме хозяина через лимфатическую или кровеносную системы, кокцидиоидомикоз также может вызывать заболевание костей или другие формы диссеминации. Острый первично легочный кокцидиоидомикоз обычно наблюдается через одну-три не 001623 2 дели после заражения С. immitis. Ранние клинические признаки могут отсутствовать или включают небольшой непродуктивный кашель, субфебрильную температуру тела, частичную анорексию и потерю веса. Эта форма заболевания часто является самокупирующейся, но может развиться до диссеминированной инфекции. Диссеминированный легочный кокцидиоидомикоз вызывает более сильный продуктивный кашель вследствие широкомасштабного поражения легкого и трахеобронхиальной лимфаденопатии. Системные симптомы включают неподдающуюся действию антибиотиков перемежающуюся лихорадку, депрессию, слабость,анорексию и потерю веса. Как указано выше, С.immitis может распространяться не только в легочной системе, но также поражать любой орган или систему в организме в результате распространения по лимфатической или кровеносной системе. Известны данные о том, что, например,средний возраст собак, в котором они подвержены действию кокцидиоидомикоза, составляет от 1,5 до 4 лет. Наиболее часто заболеванию подвержены самцы. Особенно чувствительными к распространению кокцидиоидомикоза являются спортивные собаки (гончие), боксеры и доберман-пинчеры. Подтвержденные случаи кокцидиоидомикоза выявлены у собак, кошек, лошадей, крупного рогатого скота, лам и других видов, включая морских млекопитающих. По-видимому, у собак клинические симптомы заболевания развиваются более часто, чем у кошек и других указанных видов. Около шестидесяти процентов людей, живущих в эндемических зонах, в редких случаях также могут подвергнуться заболеванию. У человека при заболевании кокцидиоидомикозом наблюдается сильная простуда или грипп. Только примерно у пяти процентов зараженных людей болезнь развивается до такой стадии, что нуждается в лечении. К счастью, тканевая фаза гриба обычно не передается от зараженного человека или животного непосредственно другим людям или животным. К настоящему времени отсутствуют вакцины или профилактические мероприятия, пригодные для ветеринарии. Имеющиеся в настоящее время вакцины не эффективны для профилактики. Пригодные способы лечения кокцидиоидомикоза у теплокровных животных включают системную противогрибковую хемотерапию. Например, для лечения кокцидиоидомикоза у собак и кошек используют имидазолы, такие как кетоконазол и итраконазол. Кроме того,было показано, что капсулированный в липосомах амфотерицин В является безопасным и эффективным средством при лечении кокцидиоидомикоза у тех собак, которые не могут переносить имидазольную оральную терапию. Однако С. immitis обладает большей устойчивостью к 3 амфотерицину В, чем к другим системным микотическим агентам. С точки зрения проблем, связанных с толерантностью и устойчивостью пациента к лекарствам, которые увеличиваются с течением времени в результате применяемых в настоящее время лечебных мероприятий, продолжает существовать необходимость в новых хемотерапевтических агентах и способах лечения у теплокровных животных вызываемых С. immitis инфекций, а также родственных заболеваний,которые сопровождаются такими инфекциями,включая кокцидиоидомикоз. Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что определенные соединения из класса ацилмочевин пригодны для лечения или профилактики вызываемыхCoccidioides immitis инфекций у теплокровных животных, а также для лечения, профилактики или уменьшения болезненных состояний или синдромов, характерных для таких инфекций. Эти соединения отличаются своей безопасностью и системным механизмом действия в отношении теплокровных животных. Способ по изобретению включает введение теплокровному животному, нуждающемуся в лечении или профилактике вызываемой С.immitis инфекции, эффективного антигрибкового количества соединения, представленного формулой: где R1, R2 и R3 имеют указанные ниже значения. Как отмечалось ранее, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики вызываемых С. immitis инфекций у теплокровных животных. Изобретение также относится к ацилмочевинам формулы (I) либо предпочтительно представленной ниже формулы (II) или к их приемлемым с фармацевтической или с сельскохозяйственной точки зрения солям, предназначенным для лечения или профилактики вызываемых С.immitis инфекций у теплокровных животных. Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются ацилмочевины формулы(I) либо предпочтительно представленной ниже формулы (II) или их приемлемые с фармацевтической или с сельскохозяйственной точки зрения соли, предназначенные для лечения или профилактики кокцидиоидомикоза у собак или кошек. Одним из важных объектов настоящего изобретения является изготовление фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества, по крайней мере, одну из указанных ацилмочевин формулы (I) или предпочтительно формулы (II), предназначенной для лечения или профилактики этих инфекций. Соединения из класса ацилмочевин, пригодные для применения в способе по настояще 001623 4 му изобретению, включают следующие соединения формулы где R1 обозначает незамещенный или замещенный фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил,R2 обозначает водород или C1-С 6 алкил,R3 обозначаетR4-R8 каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, С 1-С 6 алкил, С 1 С 6 галоидалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галоидалкокси или С 1-С 6 алкилтио,R9 обозначает водород или С 1-С 6 алкил и Х+ обозначает фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемый неорганический или органический катион. В соединениях формулы (I) приемлемые неорганические катионы (X+) представляют собой, например, катионы щелочного металла и щелочно-земельного металла, а приемлемые органические катионы (X+) представляют собой,например, группу в этих формулах R10-R13 каждый независимо друг от друга обозначает водород, С 1-С 20 алкил,бензил или фенил, a R14 обозначает водород или С 1-С 20 алкил, например, H4N+, (CH3)4N+, (C2H5)4N+, (нC3H7)4N+, (изo-C3H7)4N+, (н-C4H9)4N+, или СН 3-(СН 2)n-N+(СН 3-)3, где n имеет значение от 8 до 15. Под объем изобретения также подпадают другие приемлемые с фармацевтической или с сельскохозяйственной точки зрения соли ацилмочевин формулы (I). Например, такие соединения формулы (I),которые имеют основный центр, могут образовывать кислотно-аддитивные соли, прежде всего фармацевтически приемлемые соли. Они могут быть образованы, например, с неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например, серная кислота, фосфорная кислота или галоидводородистая кислота, или с органическими карбоновыми кислотами, такими как (С 1-С 4)алканкарбоновые кислоты, которые,например, могут быть незамещенными или замещенными галогеном, например, уксусная кислота, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, фталевая или терефталевая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, например,аскорбиновая, гликолевая, молочная, яблочная, 5 винная или лимонная кислота, такими, как аминокислоты, например, аспарагиновая или глутаминовая кислота, бензойная кислота или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (С 1-С 4)алкан- или арилсульфоновые кислоты, которые могут быть незамещенными или замещенными, например, галогеном, например,метан- или толуолсульфоновая кислота. Особенно предпочтительными соединениями для применения в способе по настоящему изобретению, являются соединения из класса бензоилмочевин, представленные формулой где Hal независимо друг от друга обозначает хлор, бром или фтор, Ra обозначает водород,хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, трифторметокси, 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси, 2 бром-1,1,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси или 1,1,2,3,3,3-гексафторпроп-1-окси, Rb обозначает водород или хлор, и Rc обозначает водород, хлор, 5-трифторметилпирид-2-илокси или 3-хлор-5-трифторметилпирид-2-илокси, при этом, по крайней мере, один из радикалов Ra иRc не обозначает водород, и их фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемые соли. Предпочтительными являются подгруппы,в которых Hal обозначает фтор, а один из радикалов Ra и Rb обозначает группу простого эфира. Так, первой предпочтительной подгруппой являются бензоилмочевины формулы (II), в которых Ra обозначает водород, метил или хлор,Rb обозначает водород, a Rc обозначает 5 трифторметилпирид-2-илокси или 3-хлор-5 трифторметилпирид-2-илокси. Второй предпочтительной подгруппой являются бензоилмочевины формулы (II), в которых Ra обозначает 2-хлор-1,1,2-трифторметокси,2-бром-1,1,2-трифторметокси,1,1,2,2-тетрафторэтокси или 1,1,2,3,3,3-гексафторпроп-1-окси, Rb обозначает хлор, a Rc обозначает хлор, например,N-(2,6-дифторбензоил)-N'-(3,6-диxлop-4-Ra-фeнил) мочевина илиN-(2,6-дифторбензоил)-N'-(3,5 дихлор-4-Ra-фенил)мочевина. Репрезентативными примерами особенно предпочтительных отдельных соединений являютсяN-(2,6-дифторбензоил)-N'-[3,6-дихлор-4(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]мочевина. В соответствии с настоящим изобретением введение теплокровному животному-хозяину,по крайней мере, одного соединения из класса ацилмочевин осуществляют с использованием нескольких форм применения, например, путем орального введения препаративной формы действующего вещества. В этом случае понятие"препаративная форма" обозначает такую форму, как порошок, таблетка, гранула, капсула,эмульсия, пена и т.д. Препаративная форма не обязательно должна быть введена животному непосредственно, а может оказаться целесообразным примешивать ее к корму животных. К способу по настоящему изобретению также относится лечение или профилактика вызываемых С. immitis заболеваний у теплокровных животных путем введения, по крайней мере, одного соединения из класса ацилмочевин в сочетании с одним или несколькими известными антигрибковыми или микотическими агентами. Приемлемые для смешения контрагенты включают имидазолы, такие, как кетоконазол и итраконазол, а также такое соединение,как амфотерицин В. Репрезентативные теплокровные животные-хозяева, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии со способом по настоящему изобретению, включают людей и домашних животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, домашняя птица, свиньи, собаки, кошки, а также животных из зоопарков. Время, способ и дозы, в которых вводятся соединения из класса ацилмочевин формул (I) или (II) для эффективной профилактики или 7 лечения инфекций, вызываемых С. immitis у теплокровных животных-хозяев, могут варьироваться в широком диапазоне. Терапевтически эффективные количества соединений из класса ацилмочевин могут вводиться животнымхозяевам в дозах от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела животного. Наилучшая доза для данного животного должна быть определена индивидуально, но в целом известно, что во многих случая наиболее оптимальная доза составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 100 мг/кг веса тела животного-хозяина. Оптимальная доза для конкретного случая зависит, например, от таких факторов,как активность конкретного соединения или соединений из класса ацилмочевин, уровня инфекции С. immitis, от того, какой профилактический режим используется, от способа введения и состояния здоровья животного-хозяина,подлежащего лечению. Введение доз, как правило, регулярно повторяют с суточными, недельными, двухнедельными или месячными интервалами. Наиболее приемлемый интервал для введения должен быть определен на основе истории болезни. Для лечения конкретного заболевания, такого, как кокцидиоидомикоз, установлено, что обычно оптимальный уровень доз ацилмочевин формул (I) или (II) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг на кг веса тела животного-хозяина в день, в частности, от приблизительно 2,5 до приблизительно 12 мг на кг в день. Лечение может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от серьезности клинических симптомов. В одном из вариантов осуществления изобретения ацилмочевины формул (I) или (II), как правило, вводят в дозе приблизительно от 0,01 до 800, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 200, более предпочтительно от 1 до 30, наиболее предпочтительно от 2,5 до 12 мг/кг веса тела животного-хозяина, причем оральное введение является предпочтительным. Приемлемая доза для регулярного введения обычно составляет от 1 до 100 мг/кг веса тела животногохозяина. Общая доза ацилмочевины формул (I) и(II) может изменяться от одного рода животного к другому и даже может изменяться внутри одного и того же рода, поскольку доза зависит среди прочего от веса и конституции животного, степени серьезности вызываемой С. immitis инфекции и от сезонного периода профилактики С. immitis. В соответствии со способом по изобретению профилактика или лечение вызываемых С.immitis инфекций у теплокровных животныххозяев может быть достигнута при оральном,подкожном или же при парентеральном введении такому теплокровному животному-хозяину,по крайней мере, одного соединения формулы(I) из класса ацилмочевин. Также возможен путь введения в форме суппозитория. Для орального введения можно использовать препараты в форме таблеток, капсул, облизываемых камней (лизунцов), болюсов (пилюль крупных размеров и мягкой консистенции), воды для питья или гранул. Парентеральное введение можно осуществлять с помощью инъекций, имплантации или трансдермального введения. В дополнение к адъювантам, обычно применяемым в препаративных формах, композиции, подлежащие введению оральным путем,могут, как очевидно, содержать дополнительные вспомогательные вещества, которые стимулируют добровольное заглатывание животным,например, придают приемлемые запах или вкус. Вследствие своей простоты оральное введение является одним из предпочтительных согласно настоящему изобретению. Дополнительным способом применения является парентеральное введение, например, с помощью подкожной, внутривенной или внутримышечной инъекции или с помощью препарата постоянного действия в форме имплантата или другой препаративной формы в виде депо. Способы орального введения включают предварительное смешение соединений с кормом для собак или кошек, скармливание в сухарях или в другом "угощении", использование разжевываемых таблеток, растворимых в воде капсул или таблеток, внесение водорастворимых соединений в виде капель в воду или в другие ингредиенты, применяемые в любой форме в корме для собак, но не ограничены ими. К имплантатам относятся любые приспособления,вводимые животному с целью высвобождения соединений из класса ацилмочевин для борьбы с вызываемыми Coccidioides immitis инфекциями. Введение через кожу обычно проводят путем подкожного, дермального, внутримышечного или даже внутривенного введения инъецируемой препаративной формы. Как правило,могут применяться приспособления для впрыскивания с помощью иглы, а также приспособления для безыгольного впрыскивания с помощью струи воздуха. Проникновение действующего вещества через живые ткани животного можно замедлить или непрерывно поддерживать с помощью соответствующей технологии приготовления лекарственного средства. Например, можно использовать очень труднорастворимое соединение. В этом случае низкая растворимость соединения обусловливает длительное действие вследствие того, что жидкости тела животного могут растворять лишь небольшое количество соединения в любой момент времени. Непрерывное действие действующего вещества также может быть достигнуто с помощью такой технологии приготовления лекарственного средства, при которой соединение включают в мат 9 рикс, обладающий способностью ингибировать растворение физическим путем. Приготовленный матрикс инъецируют в организм, где он сохраняется в виде депо, высвобождаясь из которого, соединение медленно растворяется. Технология приготовления форм в виде матрикса, известных в настоящее время в данной области, основана на использовании полутвердых восков, таких, как растительные воски и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Очень эффективное непрерывное действие получают при введении животному имплантата,содержащего одно из действующих веществ. Такие имплантаты в настоящее время хорошо известны в ветеринарии и их изготавливают из содержащей силикон резины. Действующее вещество диспергирует через твердый резиновый имплантат или сохраняется внутри полости имплантата. Следует уделить особое внимание выбору действующего вещества, которое растворялось бы в резиновой форме, из которой выполнен имплантат, поскольку оно диспергируется сначала путем растворения в резине, а затем высвобождается из резины в жидкости организма обработанного животного. Скорость, с которой действующее вещество выделяется из имплантата, и, следовательно,продолжительность времени, в течение которого сохраняется эффективность имплантата, контролируют очень точно с помощью соответствующей регулировки концентрации соединения в имплантате, наружной площади имплантата и состава полимера, из которого выполнен имплантат. Введение действующего вещества с помощью имплантата представляет собой еще один особенно важный вариант осуществления. Такое введение является высокоэкономичным и эффективным, поскольку соответствующим образом созданный имплантат сохраняет постоянную концентрацию соединения в тканях животного-хозяина. Может быть создан имплантат, который высвобождает соединение в течение нескольких месяцев и легко вводится животному. После введения имплантата не требуется дальнейшего ухода за животным или заботиться о дозировке. Технология приготовления лекарственного средства в виде ветеринарных добавок к пище животных очень хорошо известна в данной области. Обычно первоначально изготавливают препаративную форму соединения в виде премикса, в котором действующее вещество диспергируют в жидком или в определенном твердом носителе. Премикс может, как правило, содержать приблизительно от 1 до 800 г соединения на 1 кг в зависимости от требуемой концентрации в пище. Как известно в данной области,многие действующие вещества могут гидролизоваться или разлагаться компонентами, содержащимися в пище животных. Такие соединения 10 обычно перед добавлением в премикс включают в защитные матрицы, такие как желатин. В соответствии со способом по настоящему изобретению ацилмочевину обычно не применяют в чистом виде, а используют предпочтительно в форме композиции, которая в дополнение к действующему веществу содержит способствующие внесению вещества, к которым животное-хозяин обладает толерантностью. Однако эти дополнительные средства не являются абсолютно необходимыми. Композиция, которая может применяться в соответствии со способом по изобретению, обычно содержит 0,1-99 мас.%, предпочтительно 0,1-95 мас.% бензоилмочевины, и 99,9-1 мас.%, предпочтительно 0,1-25 мас.% твердого или жидкого нетоксичного адъюванта, в том числе 0-25 мас.%,предпочтительно 0,1-25 мас.% нетоксичного поверхностно-активного вещества. Хотя в качестве коммерческих продуктов предпочтительны формы в виде концентратов,непосредственный потребитель, как правило,применяет разбавленные препаративные формы. Композиции также могут содержать дополнительные ингредиенты, такие, как стабилизаторы, пеногасители, регуляторы вязкости, связующие вещества, прилипатели, а также другие действующие вещества для достижения определенного эффекта. В качестве добавок к препаративным формам могут применяться вещества, для которых из ветеринарной практики известно, что они пригодны для орального, парентерального введения или введения в виде имплантата. Целый ряд примеров таких веществ приведен ниже. Пригодными носителями являются предпочтительно такие наполнители, как сахара,например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит,препараты на основе целлюлозы и/или фосфата кальция, например, средний фосфат кальция или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие как крахмальные пасты на основе, например, кукурузного, пшеничного,рисового или картофельного крахмала, желатин,трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как вышеуказанные крахмалы, а также карбоксиметил крахмала, поперечносшитый поливинилпирролидон,агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. В качестве вспомогательных веществ в первую очередь следует назвать агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие вещества, например, двуокись кремния, тальк,стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Могут быть изготовлены ядра драже, покрытые пригодными оболочками, которые могут быть устойчивыми к желудочным сокам, например, концентрированными растворами сахаров, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана или лак, в 11 пригодных органических растворителях или смесях растворителей, а для получения оболочек, устойчивых к желудочным сокам, могут использоваться растворы пригодных препаратов на основе целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или в оболочки драже могут быть добавлены красители, корригенты или пигменты, например, для целей идентификации или для индикации различных доз действующих веществ. Дополнительными препаратами для орального введения являются капсулы с сухими наполнителями, состоящие из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с сухими наполнителями могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или скользящими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В капсулах с мягким покрытием действующее вещество предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жидкие жиры, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, а также можно добавлять стабилизаторы. Предпочтительными среди прочих являются капсулы, которые легко поддаются раскусыванию или которые можно проглотить без пережевывания. Особенно предпочтительными для парентерального введения являются водные растворы действующего вещества в водорастворимой форме, например, водорастворимая соль, а также суспензии действующего вещества, такие как соответствующие масляные инъецируемые суспензии, например, на основе пригодных липофильных растворов или носителей, таких как жидкие жиры, например, кунжутное масло или эфиры синтетических жирных кислот, например, этилолеат, или триглицериды, или водные инъецируемые суспензии, которые содержат вещества, увеличивающие вязкость, например,натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и необязательно также стабилизаторы. Препараты по настоящему изобретению могут быть изготовлены хорошо известным способом, например, с помощью общепринятых процессов смешения, гранулирования, конфекции, растворения или лиофилизации. Например,фармацевтические препараты для орального введения могут быть получены путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, необязательно гранулирования образовавшейся смеси и обработки смеси или гранулята, если это целесообразно или необходимо,после добавления специальных вспомогательных веществ, с образованием таблеток или ядер драже. 12 Приведенные ниже примеры иллюстрируют описанное выше изобретение, но не ограничивают его объем. В этих примерах действующее вещество может представлять собой любое из следующих соединений:N-(2,6-дифторбензоил)-N'-[3,6-дихлор-4(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]мочевина. Пример 1. Таблетки, содержащие 25 мг действующего вещества, могут быть изготовлены следующим образом. Состав (на 1000 таблеток) Действующее вещество 25,0 г Лактоза 100,7 г Пшеничный крахмал 7,5 г Полиэтиленгликоль (мол. мас. 6000) 5,0 г Тальк 5,0 г Стеарат магния 1,8 г Деминерализованная водаq.s. Процесс изготовления Все твердые ингредиенты сначала просеивают через сито с размером ячеек 0,6 мм. Затем смешивают действующее вещество, лактозу,тальк и стеарат магния и половину крахмала. Вторую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипяще 13 му раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Образовавшуюся крахмальную пасту добавляют к основной порции и смесь, при необходимости с добавлением воды, гранулируют. Гранулят сушат в течение ночи при 35 С, просеивают через сито с размером ячеек 1,2 мм и прессуют,получая вогнутые с обеих сторон таблетки диаметром приблизительно 6 мм. Пример 2. Таблетки, содержащие 0,02 г действующего вещества, изготавливают следующим образом. Композиция Действующее вещество 200,00 г Лактоза 290,80 г Картофельный крахмал 24,70 г Стеариновая кислота 10,00 г Тальк 200,00 г Стеарат магния 2,50 г Коллоидная двуокись кремния 32,00 г Этанолq.s. Смесь, содержащую действующее вещество, лактозу и 194,70 г картофельного крахмала,увлажняют этанольным раствором стеариновой кислоты и гранулируют через сито. После сушки смешивают остаток картофельного крахмала,тальк, стеарат магния и коллоидную двуокись кремния и смесь прессуют, получая таблетки массой 0,1 г, на которых при необходимости могут быть сделаны бороздки для разламывания с целью лучшей регуляции дозы. Пример 3. Капсулы, содержащие 0,025 г действующего вещества, могут быть изготовлены следующим образом. Композиция (для 1000 капсул) Действующее вещество 25,00 г Лактоза 249,00 г Желатин 2,00 г Кукурузный крахмал 10,00 г Тальк 15,00 г Водаq.s. Действующее вещество смешивают с лактозой и смесь равномерно увлажняют водным раствором желатина и гранулируют через сито с размером ячеек 1,2-1,5 мм. Гранулят смешивают с высушенным кукурузным крахмалом и тальком и порциями массой 300 мг заполняют капсулы с твердым желатиновым покрытием (размера 1). Пример 4. Премикс (пищевая добавка): 0,25 маc. части действующего вещества и 4,75 части вторичного кислого фосфата кальция или каолина(China clay), аэросила или карбоната или извести смешивают до гомогенного состояния с 95 частями корма для животных. 14 Пример 5. Раствор для инъекции: 8 маc. ч. действующего вещества, 3,6 части уксусной кислоты,88,4 части воды для инъекции. Уксусную кислоту и воду добавляют к действующему веществу и смесь перемешивают до полного растворения. Затем раствор фильтруют и стерилизуют приемлемым способом. Значение рН раствора: 5,0. Пример 6. Эмульсионный концентрат: 20 частей действующего вещества смешивают с 20 частями эмульгатора, например, такого как смесь алкиларилполигликолевого эфира и алкиларилсульфонатов, и с 60 частями растворителя до получения полностью гомогенного раствора. При разбавлении этого концентрата водой можно получить эмульсию требуемой концентрации. Пример 7. Растворы (для разбавления водой для питья): 15% действующего вещества в 2,2 диметил-4-гидроксиметил-1-1,3-диоксолане,10% действующего вещества в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, 10% действующего вещества в полиэтиленгликоле (мол. масса 300),5% действующего вещества в глицерине. Пример 8. Растворимый порошок: 25 частей действующего вещества, 1 часть натрийлаурилсульфата, 3 части коллоидной двуокиси кремния, 71 часть мочевины. Ингредиенты смешивают и смесь тонко измельчают в пригодной мельнице. Другие ингредиенты, обладающие биоцидной активностью, или агенты, которые являются инертными по отношению к действующим веществам и приемлемыми для подлежащих обработке животных, или минеральные соли или витамины могут быть смешаны с описанными композициями. Работая по описанной в примерах 1-9 технологии получения лекарственных средств,можно изготовить соответствующие препараты,содержащие указанные выше соединения формул (I) или (II). Пример 10. Лечение инфекций, вызываемых С. immitis, путем орального введения действующего вещества. Клиническая диагностика кокцидиоидомикоза у собаки обычно основана на таких клинических симптомах, как постоянная температура,грубый и сухой кашель, отсутствие аппетита плюс аномальные звуки в легких. Затемнения при радиографическом контрастировании часто выявляются в области ворот лимфатического узла или выявляются в виде очагов в легких либо в обеих этих областях. Клиническая диагностика, кроме того, основана на применении лабораторного серологического исследования. Специфическое приципитиновое антитело, которое представляет собой тип антитела, происходящего из IgM, изучают с помощью иммуно 15 диффузии в агаровом геле (AGID). Поскольку считается, что IgM участвует в первом иммунном ответе при большинстве инфекционных заболеваний, его присутствие у собаки позволяет предположить раннюю или острую инфекцию. С помощью AGID также выявляют присутствие антител в виде IgG. Уровень антител в виде IgG затем определяют количественно с помощью стандартного микротитрационного метода фиксации комплемента (CF) антитела. Титр определяют количественно, начиная с серийных разбавлений сыворотки 1:4, а затем 1:8,1:16, 1:32 и до 1:256 либо используя более высокие разбавления. Как известно, величина титра у людей прямо пропорциональна серьезности заболевания, вызванного возбудителями кокци 16 диоидомикоза. Этот же основной принцип характерен и для собак. Собаки на ранних, легочных стадиях инфекции обычно имеют величину титров 1:32 или ниже. Исследования случаев заболевания Выявляли собак, имеющих по данным лабораторного исследования положительные реакции на преципитин и низкие или средние СFтитры. С целью подтверждения предполагаемой острой и легочной природы инфекции приглашали ветеринаров, имеющих опыт работы с этими случаями заболеваний. Собак лечили в течение 20 недель N-(2,6-дифторбензоил)-N'[3,6-дихлор-4-(1,1,2,3,3,3-гексафторпроп-1-окси) фенил]мочевиной (люфенуроном) согласно протоколу, обобщенному ниже в таблицах А и Б. Таблица А. Порода, пол, вес и режим лечения животных, использованных для опытаживотного Доза (мг/кг/день) Порода Пол Вес (фунты) 1 10 Бассет (Basset) ж 45 2 10 Роттвейлер (Rott) м 80 3 10 Лабрадорский ретривер (Lab Ret) м 70 4 10 Золотистый ретривер (G Ret) м 69 5 10 Лабрадорский ретривер (Lab Ret) м 73 6 10 Лабрадорский ретривер (Lab Ret) ж 67 7 10 Грейхаунд (Grhound) м 74 8 10 Коккер-спаниель (С Spanl) м 33 9 5 Куинсленд (Qnsland) ж 41 10 5 Золотистый ретривер (G Ret) м 62 11 5 Лабрадорский ретривер (Lab Ret) м/N 73 12 5 Немецкая овчарка (G Shep) м 76 13 5 Пудель (Poodle) ж 6 14 5 Золотистый ретривер (G Ret) ж 62 15 5 Бассет (Basset) м 54 16 5 Смешанная порода (Mix) м 30 Таблица Б Животное 1 1 3 1 Не обнаружено видимых патологических изменений Обследование не проводилось Патологическое изменение плевры Улучшение Улучшение 1 Норма 11/14 Обследование Обследование не проводилось не проводилось Существенное 1 улучшение улучшение 1 улучшение 0 1 улучшение 0 1 Улучшение Норма Норма Норма Норма Данные рентгеноскопии приведены по шкале от 0 (отсутствие патологического изменения) до 3 (серьезное патологическое изменение) при визуальной оценке. Обзор приведенных выше данных свидетельствует о том, что у зараженных С. immitis собак, имеющих клинически выраженные симптомы кокцидиоидомикоза, обнаружены практически нормальные клинические симптомы после лечения согласно способу по настоящему изобретению. Этот результат позволяет предположить,что определенные соединения из класса ацилмочевин, предпочтительно соединения формул(I) или (II), наиболее предпочтительно репрезентативные соединения, особо указанные в настоящем описании в качестве примеров особенно предпочтительных индивидуальных соединений, обладают характеристиками, перспективными для успешного лечения кокцидиоидомикоза. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или профилактики вызываемых С. immitis инфекций у теплокровных животных, включающий введение животному,нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ацилмочевины,представленной следующей формулой где R1 обозначает незамещенный или замещенный фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил,R2 обозначает водород или С 1-С 6 алкил,R3 обозначаетR4-R8, каждый независимо друг от друга,обозначает водород, галоген, С 1-С 6 алкил, С 1 С 6 галоидалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галоидалкокси или С 1-С 6 алкилтио,R9 обозначает водород или С 1-С 6 алкил и Х+ обозначает фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемый неорганический или органический катион,и ее фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемых солей. 2. Способ по п.1, где ацилмочевина представляет собой соединение из класса бензоилмочевин, представленное формулой где Hal независимо друг от друга обозначает хлор, бром или фтор, Ra обозначает водород, хлор, бром, фтор, метил, трифторметил, трифторметокси, 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси, 2 бром-1,1,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси или 1,1,2,3,3,3-гексафторпроп-1-окси, Rb обозначает водород или хлор и Rc обозначает водород, хлор, 5-трифторметилпирид-2-илокси или 3-хлор-5-трифторметилпирид-2-илокси, при этом, по крайней мере, один из радикалов Ra иRc не обозначает водород, и его фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемые соли. 3. Способ по п.2, где бензоилмочевина представляет собой N-(2,6-дифтopбeнзoил)-N'(3,6-диxлop-4-Ra-фeнил)мoчeвинy, в которой Ra обозначает 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси, 2-бром 1,1,2-трифторэтокси,1,1,2,2-тетрафторэтокси или 1,1,2,3,3,3-гексафторпроп-1-окси. 4. Способ по п.3, где бензоилмочевина представляет собой N-(2,6-дифтopбeнзoил)-N'(3,5-диxлop-4-Ra-фeнил)мoчeвинy, в которой Ra обозначает 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси, 2-бром 1,1,2-трифторэтокси,1,1,2,2-тетрафторэтокси или 1,1,2,3,3,3-гексафторпроп-1-окси. 5. Способ по п.1, где ацилмочевину вводят орально, парентерально или путем имплантации. 6. Способ по п.5, где вводимое количество ацилмочевины составляет от 0,01 до приблизительно 1000 мг на кг веса тела. 7. Способ по п.6, где вводимое количество ацилмочевины составляет от 1 до приблизительно 30 мг на кг веса тела. 8. Способ по п.6, где вводимое количество ацилмочевины составляет от 0,5 до приблизительно 200 мг на кг веса тела. 9. Способ по п.5, где бензоилмочевину выбирают из группы бензоилмочевин, включающейN-(2,6-дифторбензоил)-N'-[3,6-дихлор-4(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]мочевину. 10. Способ по п.5, где бензоилмочевину выбирают из группы бензоилмочевин, включающейN-(2,6-дифторбензоил)-N'-[3-(5-трифторметилпирид-2-илокси)-4-фторфенил]мочевину. 11. Способ лечения или профилактики кокцидиоидомикоза у такого хозяина, как собака или кошка, включающий введение собаке или кошке, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ацилмочевины по п.1 или ее фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемой соли. 12. Способ по п.11, где ацилмочевина представляет собой ацилмочевину по любому из пп.2-4. 20 13. Способ по п.11, где ацилмочевину вводят орально, парентерально или путем имплантации. 14. Способ по п.13, где вводимое количество ацилмочевины составляет от 0,01 до приблизительно 1000 мг на кг веса тела. 15. Способ по п.13, где ацилмочевина представляет собой N-(2,6-дифторбензоил)-N'[3,6-дихлор-4-(1,1,2,3,3,3-гексафторпроп-1-окси) фенил]мочевину. 16. Применение ацилмочевины по любому из пп.1-4 или 9-10 либо ее фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемой соли для лечения или профилактики вызываемых С. immitis инфекций у теплокровных животных. 17. Применение ацилмочевины по любому из пп.1-4 или 9-10 либо ее фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемой соли при изготовлении фармацевтической композиции,предназначенной для лечения или профилактики вызываемых С. immitis инфекций у теплокровных животных. 18. Применение ацилмочевины по любому из пп.1-4 или 9-10 либо ее фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемой соли для лечения или профилактики кокцидиоидомикоза у такого хозяина, как собака или кошка. 19. Применение ацилмочевины по любому из пп.1-4 или 9-10 либо ее фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемой соли при изготовлении фармацевтической композиции,предназначенной для лечения или профилактики кокцидиоидомикоза у такого хозяина, как собака или кошка.