Бициклические гетероциклы и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения

1 Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклическим соединениям общей формулы их таутомерам, стереоизомерам и солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями, обладающим полезными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на трансдукцию сигналов, опосредуемую тирозинкиназами, к применению этих соединений для лечения заболеваний, прежде всего воспалительных заболеваний, заболеваний легких и дыхательных путей,и к способам получения таких соединений. В приведенной выше общей формуле IRa означает атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу,Rb означает фенильную, бензильную или 1-фенилэтильную группу, где фенильное кольцо в каждом случае замещено группами R1-R3, при этом R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода,С 1-С 4 алкильную группу, гидроксигруппу,С 1-С 4 алкоксигруппу, С 3-С 6 циклоалкильную группу, С 4-С 6 циклоалкоксигруппу, С 2-С 5 алкенильную группу или С 2-С 5 алкинильную группу,арильную группу, арилоксигруппу, арилметильную группу или арилметоксигруппу,С 3-С 5 алкенилоксигруппу или С 3-С 5 алкинилоксигруппу, где ненасыщенный фрагмент может быть не связан с атомом кислорода,С 1-С 4 алкилсульфенильную группу, С 1-С 4 алкилсульфинильную группу, С 1-С 4 алкилсульфонильную группу, С 1-С 4aлкилсульфонилоксигруппу, трифторметилсульфенильную группу,трифторметилсульфинильную группу или трифторметилсульфонильную группу,метильную группу или метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора,этильную группу или этоксигруппу, замещенную 1-5 атомами фтора,циано- или нитрогруппу либо аминогруппу, необязательно замещенную одной или двумя С 1-С 4 алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или различными,илиR1 вместе с R2, если они присоединены к смежным атомам углерода, означают группу 2 С 1-С 4 алкильную группу, трифторметильную группу или C1-С 4 алкоксигруппу,Rc и Rd, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора или хлора, метоксигруппу или метильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой, диметиламиногруппой, диэтиламиногруппой, пирролидиногруппой, пиперидиногруппой или морфолиногруппой,Х означает метиновую группу, замещенную цианогруппой или атомом азота,А означает-О-С 1-С 6 алкиленовую группу, -O-С 4-С 7 циклоалкиленовую группу, -О-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкиленовую группу, -O-С 4-С 7 циклоалкиленС 1-С 3 алкиленовую группу или -O-C1-С 3 алкиленС 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу,при этом атом кислорода в указанных группах в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-О-С 1-С 6 алкиленовую группу, которая замещена группой R6O-CO или R6O-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет указанные ниже значения, а атом кислорода указанной -О-С 1-С 6 алкиленовой группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-О-С 2-С 6 алкиленовую группу, которая замещена от 2-го положения и далее гидрокси-,С 1-С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазиногруппой, а атом кислорода указанной -ОС 2-С 6 алкиленовой группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-С 1-С 6 алкиленовую группу,-NR4-С 1-С 6 алкиленовую, -NR4-С 3-С 7 циклоалкиленовую, -NR4-C1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкиленовую, -NR4-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую или -NR4-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу, при этом фрагмент -NR4- указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом и R4 означает атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу,атом кислорода, который связан с атомом углерода группы В или группу NR4, при этом последняя связана с атомом углерода группы В, а R4 имеет вышеуказанные значения,В означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5,группу (R7 О-РО-ОR8)алкилен-NR5 или группу(R7O-PO-R9)aлкилен-NR5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1-С 2 алкильными группами или группой R6O-CO либо R6O-CO-C1-С 2 алкильной группой, иR5 означает атом водорода, 3 С 1-С 4 алкильную группу, которая может быть замещена группой R6 О-СО, группой (R7OPO-OR8) или группой (R7 О-PO-R9),С 2-С 4 алкильную группу, которая замещена от 2-го положения гидрокси-, С 1-С 4 алкокси-,амино-, С 1-С 4 алкиламино- или ди(С 1-С 4 алкил) аминогруппой или 4-7-членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкилениминогруппах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, иминогруппой или N-(С 1-С 4 алкил)иминогруппой,С 3-С 7 циклоалкильную или С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3 алкильную группу,R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода,С 1-С 8 алкильную группу, которая может быть замещена от 2-го положения и далее гидрокси-, С 1-С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино- или ди(С 1-С 4 алкил)аминогруппой или 4-7 членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкилениминогруппах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или серы, а также замещена сульфинильной группой, сульфонильной группой, иминогруппой или N-(С 1-С 4 алкил)иминогруппой,С 4-С 7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 метильными группами,С 3-С 5 алкенильную или С 3-С 5 алкинильную группу, при этом ненасыщенный фрагмент может быть не связан с атомом кислорода,С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 4 алкильную группу,арильную группу, арил-С 1-С 4 алкильную группу или группу RgCO-O-(ReCRf), при этомRe и Rf, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу иR9 означает С 1-С 4 алкильную группу, арильную группу или арил-С 1-С 4 алкильную группу,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой R6O-CO, группой (R7OPO-OR8), группой (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-С 4 алкильной группой, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO или R6 ОСО-С 1-С 4 алкильными группами или группойR6 имеет вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6O-CO, группой (R7O-PO 005098OR8), группой (R7O-PO-R9), R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, бис-(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)-C1-С 4 алкильной группой,где R6-R9 имеют вышеуказанные значения и R10 означает атом водорода, С 1-С 4 алкильную группу, формил, С 1-С 4 алкилкарбонильную группу или С 1-С 4 алкилсульфонильную группу,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6 О-СОС 1-С 4 алкильными группами или группой R6OCO и R6O-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 иR6-R9 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1 С 4 алкильной,бис-(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной,(R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РОR9)-С 1-С 4 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода одной или двумя группами R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7O-РООR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)C1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,морфолино- или гомоморфолиногруппу,которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7 О-РООR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7 О-РО-R9)С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и R6 О-СО 5 С 1-С 4 алкильной группой, где R6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной,(R7 О-РО-ОR8)-С 1C4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной, (R7 О-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группамиR6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1-4 С 1-С 2 алкильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С 1 С 4 алкильной, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, (R7OРО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1 С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А,группу R11NR5, где R5 имеет вышеуказанные значения, а R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил, 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, 2-оксотетрагидропиран-3-ил, 2-оксотетрагидропиран 4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5-ил, которые необязательно замещены 1 или 2 метильными группами,или А и В вместе означают атом водорода, фтора или хлора,С 1-С 6 алкоксигруппу,С 2-С 6 алкоксигруппу, которая замещена от положения 2 и далее гидрокси-, С 1-С 4 алкокси-,амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппой или 1-имидазолильной группой,С 1-С 4 алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидроазепинильной группой, замещенной в 1 положении группой R10, где R10 имеет вышеуказанные значения,С 1-С 6 алкоксигруппу, которая замещена группой R6O-CO, группой (R7O-PO-OR8) или группой (R7O-PO-R9), где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,С 3-С 7 циклоалкокси- или С 3-С 7 циклоалкилС 1-С 4 алкоксигруппу,амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагид 005098 6 роазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппу,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,С означает-О-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу, при этом атом кислорода указанной группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-О-С 1-С 6 алкиленовую группу, замещенную группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,а атом кислорода указанных O-С 1-С 6 алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-О-С 2-С 6 алкиленовую группу, которая замещена, начиная от положения 2, гидрокси-, С 1 С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазиногруппой, а атом кислорода указанных -ОС 2-С 6 алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-С 1-С 6 алкиленовую группу,-NR4-С 1-С 6 алкиленовую, -NR4-С 3-С 7 циклоалкиленовую, -NR4-С 1-С 3 алкилен-C3-С 7 циклоалкиленовую, -NR4-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую или -NR4-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу, при этом фрагмент -NR4- указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, a R4 имеет вышеуказанные значения,атом кислорода, который связан с атомом углерода группы D, или группу NR4, при этом последняя связана с атомом углерода группы D, а R4 имеет вышеуказанные значения,D означает группу R6O-CO-aлкилен-NR5, группу (R7OPO-OR8)aлкилен-NR5 или группу (R7O-PO-R9)aлкилен-NR5, при этом алкиленовый фрагмент,который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае дополнительно может быть замещен одной или двумя С 1-С 2 алкильными группами или группой R6OCO либо R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой, гдеR5-R9 имеют вышеуказанные значения,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой R6O-CO, группой (R7OPO-OR8), группой (R7O-PO-R9), R6O-CO-C1-С 4 алкильной группой, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)-C1-С 4 алкильной группой,где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO или R6OСО-С 1-С 4 алкильными группами или группойR6 имеет вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно у кольцевого атома углерода замещена группой R6O-CO, группой (R7O-POOR8), группой (R7O-PO-R9), R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7 О-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7 О-РО-R9)-C1-С 4 алкильной группой,где R6-R10 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6 О-СОС 1-С 4 алкильными группами или группой R6OCO и R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 иR10 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая в каждом случае замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, биc(R6 О-CO)-С 1 С 4 алкильной,(R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-PO-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, гдеR6-R9 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1 С 4 алкильной, бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной, (R7 ОРО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой и дополнительно замещенa у кольцевых атомов углерода одной или двумя группами R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и R6 О-СОС 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,морфолино- или гомоморфолиногруппу,которая в каждом случае замещена группой(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7 О-РООR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7 О-РО-R9)С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,морфолино- или гомоморфолиногруппу,которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членныe кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7 О-РООR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополни 005098 8 тельно замещены у атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и R6 О-СОС 1-С 4 алкильной группой, где R6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной, (R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7 О-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной, (R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группамиR6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами или группой R6O-CO и R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена одной-четырьмя С 1-С 2 алкильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С 1 С 4 алкильной, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, (R7OРО-OR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, при этом R6-R9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С,группу R11NR5, где R5 и R11 имеют вышеуказанные значения, или С и D вместе означают атом водорода, фтора или хлора,С 1-С 6 алкоксигруппу,С 2-С 6 алкоксигруппу, которая замещена,начиная от 2-го положения, гидрокси-, С 1-С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-,пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппой или 1-имидазолильной группой,С 1-С 4 алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидроазепинильной группой, замещенной в 1 положении группой R10, где R10 имеет вышеуказанные значения,С 1-С 6 алкоксигруппу, которая замещена группой R6O-CO, группой (R7O-PO-OR8) или группой (R7O-PO-R9), где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,С 3-С 7 циклоалкокси- или С 3-С 7 циклоалкилС 1-С 4 алкоксигруппу,амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопи 9 перазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппу,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,при условии, что по меньшей мере одна из групп В или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит необязательно замещенную 2 оксоморфолинильную группу, группу (R7O-POOR8) или группу (R7O-PO-R9), или что по меньшей мере одна из групп В илиD содержит необязательно замещенный 2-оксотетрагидрофуран-3-ил, 2-оксотетрагидрофуран 4-ил, 2-оксотетрагидропиран-3-ил, 2-оксотетрагидропиран-4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5 ил, или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит группу R6O-CO и дополнительно одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит первичную, вторичную или тритичную аминофункциональную группу,причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы. Под арильными фрагментами, упомянутыми в значениях вышеуказанных групп, понимается фенильная группа, которая в каждом случае может быть монозамещена группой R12,моно-, ди- либо тризамещена группой R13 или монозамещена группой R12 и дополнительно моно- либо дизамещена группой R13, где заместители могут быть одинаковыми или различными, иR12 означает цианогруппу, карбоксигруппу,С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С 1-С 4 алкиламинокарбонил, ди(С 1-С 4 алкил)аминокарбонил, С 1-С 4 алкилсульфенил, С 1-С 4 алкилсульфинил, С 1-С 4 алкилсульфонил, гидроксигруппу,С 1-С 4 алкилсульфонилоксигруппу, трифторметилоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С 1-С 4 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 4 алкил)аминогруппу,С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, N-(С 1-С 4 алкил)С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 4 алкилсульфониламиногруппу, N-(С 1-С 4 алкил)-С 1-С 4 алкилсульфониламиногруппу, аминосульфонил,С 1-С 4 алкиламиносульфонил или ди(С 1-С 4 алкил) аминосульфонил либо карбонил, который замещен 5-7-членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкилениминогруппах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или серы, на сульфинил, сульфонил,иминогруппу или N-(С 1-С 4 алкил)иминогруппу, иR13 означает атом фтора, хлора, брома или иода, С 1-С 4 алкильную группу, трифторметильную группу или С 1-С 4 алкоксигруппу или две группы R13, если они присоединены к смежным атомам углерода, вместе означают С 3 С 5 алкилен, метилендиоксигруппу или 1,3-бутадиен-1,4-илен,при этом среди вышеказанных соединений предпочтительны соединения, в которыхRa-Rd, А и Х имеют указанные выше значения,В означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5, группу (R7OPO-OR8)aлкилен-NR5 или группу (R7O-РО-R9) алкилен-NR5, где алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1-С 2 алкильными группами либо группой R6 О-СО или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой R6 О-СО, группой (R7OPO-OR8), группой (R7 О-PO-R9), R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7O-PO-OR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7 О-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6 О-СО, группой (R7O-POOR8), группой (R7O-PO-R9), R6O-СО-С 1-С 4 алкильной группой, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7 О-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7 О-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая в каждом случае замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1 С 4 алкильной,(R7O-PO-OR8)-С 1-С 4aлкильной или (R7O-PO-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, гдеR6-R9 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7O-POOR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)С 1-С 4 алкильной группой,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной, (R7O-PO-OR8)-С 1-С 4aлкильнoй или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С 1 С 4 алкильной группой, R6O-CO-С 1-С 4 алкильной группой, (R7 О-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,где R6-R9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, или А и В вместе означают атом водорода, фтора или хлора,С 1-С 6 алкоксигруппу,С 2-С 6 алкоксигруппу, которая замещена,начиная от 2-го положения, гидрокси-, С 1-С 4 ал 11 кокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-,пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппой,С 1-С 6 алкоксигруппу, которая замещена группой R6O-CO, группой (R7O-PO-OR8) или группой (R7O-PO-R9),С 4-С 7 циклоалкокси- или С 3-С 7 циклоалкилС 1-С 4 алкоксигруппу,амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппу,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,С означает-О-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу, при этом атом кислорода указанной группы в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-О-С 1-С 6 алкиленовую группу, замещенную группой R6 О-CO или R6O-СО-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,-О-С 2-С 6 алкиленовую группу, которая замещена, начиная от положения 2, гидрокси-, С 1 С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1 С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-,морфолино-, пиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазиногруппой,-С 1-С 6 алкиленовую группу,-NR4-С 1-С 6aлкиленовую, -NR4-С 3-С 7 циклоалкиленовую, -NR4-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкиленовую, -NR4-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую или -NR4-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу, при этом фрагмент -NR4- указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,атом кислорода, который связан с атомом углерода группы D, или группу NR4, при этом последняя связана с атомом углерода группы D,D означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5, группу (R7OРО-ОR8)алкилен-NR5 или группу (R7 О-РОR9)алкилен-NR5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, в каждом случае дополнительно может быть замещен одной или двумя С 1-С 2 алкильными группами или группойR6O-CO либо R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой R6O-CO, группой (R7OPO-OR8), группой (R7O-PO-R9), R6O-CO-С 1-С 4 алкильной группой, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной 12 группой, (R7 О-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7 О-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно у кольцевого атома углерода замещена группой R6O-CO, группой (R7O-POOR8), группой (R7O-PO-R9), R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая в каждом случае замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1(R7O-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной С 4 алкильной,или (R7O-PO-R9)-С 1-С 4 алкильной группой,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группой(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, (R7 О-РООR8)-С 1-С 4 алкильной группой или (R7O-PO-R9)С 1-С 4 алкильной группой,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной,(R7O-РО-ОR8)-С 1 С 4 алкильной или (R7 О-РО-Р 9)-С 1-С 4 алкильной группой,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С 1 С 4 алкильной, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, (R7OРО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, при этом R6-R9 имеют вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, или С и D вместе означают атом водорода, фтора или хлора,С 1-С 6 алкоксигруппу,С 2-С 6 алкоксигруппу, которая замещена,начиная от 2-го положения, гидрокси-, С 1-С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-,пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппой,С 1-С 6 алкоксигруппу, которая замещена группой R6O-CO, группой (R7O-PO-OR8) или группой (R7O-PO-R9),С 4-С 7 циклоалкокси- или С 3-С 7 циклоалкилС 1-С 4 алкоксигруппу,амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил) амино-, пирролидино-, пиперидино-, гексагидроазепино-, морфолино-, гомоморфолино-, пиперазино-, 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазино-, гомопи 13 перазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)гомопиперазиногруппу,-2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,при условии, что по меньшей мере одна из групп В или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит необязательно замещенную 2 оксоморфолинильную группу, группу (R7O-POOR8) или группу (R7 О-РО-R9), или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит группу R6O-CO и дополнительно одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит первичную, вторичную или третичную аминофункциональную группу,причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы, при этом вышеуказанные группыA-D и R4-R10 имеют указанные выше значения; особенно предпочтительны соединения, в которыхRa означает атом водорода,Rb означает фенил, бензил или 1-фенилэтил, при этом фенильное кольцо в каждом случае замещено группами R1-R3, гдеR1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода,метил, этил, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, винил или этинил,арил, арилоксигруппу, арилметил или арилметоксигруппу,метильную или метоксигруппу, замещенную 1-3 атомами фтора, илиR1 вместе с R2, если они присоединены к смежным атомам углерода, означают группуR3 означает атом водорода, фтора, хлора или брома,Rc и Rd в каждом случае означают атом водорода,Х означает атом азота,А означает-О-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-О-С 2-С 4 алкиленовую группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее,гидроксигруппой, при этом атом кислорода указанных -О-С 2-С 4 алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, или атом кислорода, который связан с атомом углерода группы В,В означает 14 группу R6O-CO-aлкилен-NR5, группу (R7 ОРО-ОR8)алкилен-NR5 или группу (R7 О-РО-R9) алкилен-NR5, где алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 4 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1 С 2 алкильными группами либо группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, при этомR5 означает атом водорода,С 1-С 4 алкильную группу, которая может быть замещена группой R6O-CO,С 2-С 4 алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения, гидрокси- или С 1-С 4 алкоксигруппой,С 3-С 6 циклоалкильную или С 3-С 6 циклоалкил-С 1-С 3 алкильную группу,R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода,С 1-С 8 алкильную группу, которая может быть замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидрокси-, С 1-С 4 алкокси- или ди(С 1-С 4 алкил)аминогруппой или 4-7-членной алкилениминогруппой, при этом в указанных 6-7-членных алкилениминогруппах метиленовая группа в 4 положении в каждом случае может быть заменена на атом кислорода или на N-(С 1 С 2 алкил)иминогруппу,С 4-С 6 циклоалкильную группу,С 3-С 5 алкенильную или С 3-С 5 алкинильную группу, при этом ненасыщенный фрагмент может быть не связан с атомом кислорода,С 3-С 6 циклоалкил-С 1-С 4 алкил, арил, арилС 1-С 4 алкил или группу RgCO-O-(ReCRf), гдеRe и Rf, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу иR9 означает С 1-С 4 алкильную группу,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой R6O-CO, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO или R6 ОСО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6O-CO, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения и R10 означает атом водорода, метил или этил,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6 О-СО 15 С 1-С 4 алкильными группами, где R6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая в каждом случае замещена в 4 положении R6O-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1 С 4 алкильной,(R7O-PO-OR8)-С 1-С 4aлкильной или (R7O-PO-R9)-C1-С 4 алкильной группой, гдеR6-R9 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1 С 4 алкильной или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода одной или двумя группамиR6O-CO, R6O-СО-С 1-С 4 алкильной группой или бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,морфолино- или гомоморфолиногруппу,которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группойR6O-CO, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 иR10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6O-СО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СO)-С 1-С 4 алкильной, (R7 О-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной или бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группами R6O-CO или R6 ОСО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1-4 С 1-С 2 алкильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С 1 С 4 алкильной или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, при этом R6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные 16 группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А,группу R11NR5, где R5 имеет вышеуказанные значения и R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил, 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, 2-оксотетрагидропиран-3-ил, 2-оксотетрагидропиран-4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя метильными группами, или А и В вместе означают атом водорода,С 1-С 4 алкоксигруппу,С 2-С 4 алкоксигруппу, которая замещена,начиная от 2-го положения, гидрокси-, С 1-С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазиногруппой,С 1-С 4 алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной или пиперидинильной группой, замещенной в 1 положении группой R10,где R10 имеет вышеуказанные значения,С 1-С 4 алкоксигруппу, которая замещена группой R6O-CO, где R6 имеет вышеуказанные значения,С 4-С 7 циклоалкокси- или С 3-С 7 циклоалкилС 1-С 4 алкоксигруппу,С означает-О-С 1-С 3 алкилен-С 3-С 7 циклоалкилен-С 1-С 3 алкиленовую группу, при этом атом кислорода в указанных группах в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,-О-С 2-С 4 алкиленовую группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее,гидроксигруппой, при этом атом кислорода указанных -О-С 2-С 4 алкиленовых групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, или атом кислорода, который связан с атомом углерода группы D,D означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5, группу (R7OPO-OR8)aлкилен-NR5 или группу (R7O-POR9)aлкилен-NR5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 4 атомов углерода, в каждом случае может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1-С 2 алкильными группами либо группойR6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой,где R5-R9 имеют вышеуказанные значения,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена группой R6O-CO, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,4-7-членную алкилениминогруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO или R6 ОСО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения, 17 пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6O-CO, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6O-СОС 1-С 4 алкильными группами, где R6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении в каждом случае R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1(R7O-PO-OR8)-С 1-С 4 алкильной С 4 алкильной,или (R7O-PO-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, гдеR6-R9 имеют вышеуказанные значения,пиперазино- или гомопиперазиногруппу,которая замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1 С 4 алкильной или бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевых атомов углерода одной или двумя группамиR6O-CO, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,морфолино- или гомоморфолиногруппу,которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атома углерода группойR6O-CO, R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6 иR10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении группой R10, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае дополнительно замещены у атомов углерода двумя группами R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной, (R7 О-РО-ОR8)-С 1-С 4 алкильной или (R7O-РО-R9)-С 1-С 4 алкильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, при этом указанные 5-7-членные кольца в каждом случае 18 дополнительно замещены у атомов углерода одной или двумя группами R6O-CO или R6OСО-С 1-С 4 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена одной-четырьмя С 1-С 2 алкильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении атомом водорода, С 1 С 4 алкильной группой или R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной группой, при этом R6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С,группу R11NR5, где R5 и R11 имеют вышеуказанные значения, или С и D вместе означают атом водорода,С 1-С 4 алкоксигруппу,С 2-С 4 алкоксигруппу, которая замещена,начиная от 2-го положения, гидрокси-, С 1-С 4 алкокси-, амино-, С 1-С 4 алкиламино-, ди(С 1-С 4 алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-(С 1-С 4 алкил)пиперазиногруппой,С 1-С 4 алкоксигруппу, которая замещена пирролидинильной или пиперидинильной группой, замещенной в 1 положении группой R10,где R10 имеет вышеуказанные значения,С 1-С 4 алкоксигруппу, которая замещена группой R6O-CO, где R6 имеет вышеуказанные значения,С 4-С 7 циклоалкокси- или С 3-С 7 циклоалкилС 1-С 4 алкоксигруппу, при условии, что по меньшей мере одна из групп В или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит необязательно замещенную 2-оксоморфолинильную группу,группу (R7O-PO-OR8) или группу (R7O-PO-R9),или что по меньшей мере одна из групп В илиD содержит необязательно замещенный 2-оксотетрагидрофуран-3-ил, 2-оксотетрагидрофуран 4-ил, 2-оксотетрагидропиран-3-ил, 2-оксотетрагидропиран-4-ил или 2-оксотетрагидропиран-5 ил, или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит группу R6O-CO и дополнительно одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит первичную, вторичную или третичную аминофункциональную группу,причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы,при этом арильные фрагменты, упомянутые в значениях вышеуказанных групп, представляют собой фенильную группу, которая в каждом случае может быть монозамещена группой R12, моно- или дизамещена группой R13 или монозамещена группой R12 и дополнительно моно- или дизамещена группой R13, где за 19 местители могут быть одинаковыми или различными иR13 означает атом фтора, хлора, брома или иода, С 1-С 2 алкил, трифторметил или С 1 С 2 алкоксигруппу или две группы R13, если они присоединены к смежным атомам углерода, вместе означают С 3 С 5 алкилен, метилендиоксигруппу или 1,3-бутадиен-1,4-илен,их таутомеры, стереоизомеры и соли. Более предпочтительны соединения общей формулы I, в которыхRa означает атом водорода,Rb означает фенил, бензил или 1-фенилэтил, где фенильное кольцо в каждом случае замещено группами R1-R3, при этомR1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома,метил, трифторметил, метоксигруппу, этинил или цианогруппу иR3 означает атом водорода,Rc и Rd в каждом случае означают атом водорода,Х означает атом азота,А означает -O-С 1-С 4 алкиленовую группу или группу -О-СН 2-СH(ОН)-СН 2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,В означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5,при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода, может быть дополнительно замещен группой R6O-CO или R6 О-СО-метильной группой,гдеR5 означает атом водорода,С 1-С 2 алкильную группу, которая может быть замещена группой R6O-CO,С 2-С 4 алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой,С 3-С 6 циклоалкил или С 3-С 6 циклоалкилметил иRe означает атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу,Rf означает атом водорода иRg означает С 1-С 4 алкил, циклопентил, циклогексил, С 1-С 4 алкоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой R6O-CO или R6 О-СОС 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 2 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6OCO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, гдеR6 имеет вышеуказанные значения иR10 означает атом водорода, метил или этил,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6O-CO-C1-С 4 алкильной, бис(R6OСО)-С 1-С 4 алкильной, (R7O-PO-OR8)метильной или (R7 О-PO-R9)метильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода, метил, этил, фенил, бензил, 5 инданил или группу RgCO-O-(ReCRf), где Re-Rg имеют вышеуказанные значения, иR9 означает метил или этил,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1 С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,морфолиногруппу,которая замещена группой R6O-CO или R6O-CO-C1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1 С 4 алкилльной,бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной,(R7O-РО-ОR8)метильной или (R7O-PO-R9)метильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом илиR6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, при этом R6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2 оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А,группу R11N(С 1-С 2 алкил), где R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, или А и В вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу или 2-метоксиэтоксигруппу,С 1-С 2 алкоксигруппу, которая замещена группой R6O-CO, где R6 имеет вышеуказанные значения, 21 С 4-С 6 циклоалкоксигруппу или С 3-С 6 циклоалкил-С 1-С 3 алкоксигруппу,С означает -O-С 1-С 4 алкиленовую группу или группу -O-CH2-CH(OH)-CH2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,D означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5, при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода, может быть дополнительно замещен группой R6O-CO или R6O-СО-метильной группой, где R5 и R6 имеют вышеуказанные значения,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой R6O-CO или R6 О-СОС 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 2 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6OCO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, гдеR6 и R10 имеют вышеуказанные значения,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6O-CO-C1-С 4 алкильной, бис(R6 ОСО)-С 1-С 4 алкильной, (R7O-PO-OR8) метильной или (R7O-PO-R9)метильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,морфолиногруппу,которая замещена группой R6O-CO или R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную или пиперидинильную группу, которая замещена в 1 положении R6 ОСО-С 1-С 4 алкильной,бис(R6O-СО)-С 1 С 4 алкильной, (R7 О-РО-ОR8)метильной или(R7O-PO-R9)метильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом илиR6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, при этом R6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2 оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, или группу R11N(С 1-С 2 алкил), где R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, или С и D вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу или 2-метоксиэтоксигруппу, 005098 22 С 1-С 2 алкоксигруппу, которая замещена группой R6 О-СО, где R6 имеет вышеуказанные значения,С 4-С 6 циклоалкоксигруппу или С 3-С 6 циклоалкил-С 1-С 3 алкоксигруппу, при условии, что по меньшей мере одна из групп В или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит необязательно замещенный 2-оксоморфолинил, группу(R7O-PO-OR8) или группу (R7O-PO-R9), или что по меньшей мере одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит группу R6 О-СО и дополнительно одна из групп А, В, С или D, либо А вместе с В, или С вместе с D содержит первичную, вторичную или тритичную аминофункциональную группу,причем атом азота такой аминофункциональной группы не связан с атомом углерода ароматической группы,их таутомеры, стереоизомеры и соли. Наиболее предпочтительны те соединения общей формулы I, в которыхRa означает атом водорода,Rb означает фенил, бензил или 1-фенилэтил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами R1-R3, гдеR1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома,метил, трифторметил, метоксигруппу, этинил или цианогруппу иR3 означает атом водорода,Rc и Rd в каждом случае означают атом водорода,Х означает атом азота,А означает -O-С 1-С 4 алкиленовую группу или группу -О-СН 2-СH(ОН)-СН 2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,В означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5,при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода,может быть дополнительно замещен группойR5 означает атом водорода,С 1-С 2 алкильную группу, которая может быть замещена группой R6O-CO,С 2-С 4 алкильную группу, которая замещена, начиная от 2-го положения и далее, гидроксигруппой,С 3-С 6 циклоалкил или С 3-С 6 циклоалкилметил иRe означает атом водорода или С 1 С 4 алкильную группу,Rf означает атом водорода иRg означает С 1-С 4 алкил, циклопентил, циклогексил, С 1-С 4 алкоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу, пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 2 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6 ОСО или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, гдеR10 означает атом водорода, метил или этил,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6O-CO-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 ОСО)-С 1-С 4 алкильной, (R7 О-PO-OR8)метильной или (R7O-PO-R9)метильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода, метил, этил, фенил, бензил, 5 инданил или группу RgCO-O-(ReCRf), где Re-Rg имеют вышеуказанные значения, иR9 означает метил или этил,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,морфолиногруппу,которая замещена группой R6O-CO или R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1 С 4 алкильной,бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной,(R7 О-РО-ОR8)метильной или (R7O-PO-R9)метильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом илиR6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой, при этом R6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2 оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы А, или группу R11N(С 1-С 2 алкил), где R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, и С и D вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, С 4-С 6 циклоалкоксигруппу или С 3-С 6 циклоалкил-С 1-С 3 алкоксигруппу; в частности предпочтительны соединения,в которыхRb означает фенил, бензил или 1 фенилэтил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами R1-R3, гдеR1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома,метил, трифторметил, метоксигруппу, этинил или цианогруппу иR3 означает атом водорода,Rc и Rd в каждом случае означают атом водорода,Х означает атом азота,А и В вместе означают атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, С 4-С 6 циклоалкоксигруппу или С 3-С 6 циклоалкил-С 1-С 3 алкоксигруппу,С означает -O-С 1-С 4 алкиленовую группу или группу -О-СН 2-СН(ОН)-СН 2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом, иD означает группу R6 О-СО-алкилен-NR5,при этом алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит 1 или 2 атома углерода,может быть дополнительно замещен группойR5 означает атом водорода,С 1-С 2 алкильную группу, которая может быть замещена группой R6O-CO,С 2-С 4 алкильную группу, которая замещена,начиная от 2-го положения, гидроксигруппой,С 3-С 6 циклоалкил или С 3-С 6 циклоалкилметил иRe означает атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу,Rf означает атом водорода иRg означает С 1-С 4 алкил, циклопентил, циклогексил, С 1-С 4 алкоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой R6O-CO или R6 О-СОС 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена двумя группами R6O-CO илиR6 О-СО-С 1-С 2 алкильными группами, где R6 имеет вышеуказанные значения,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой R10 и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6OCO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, гдеR10 означает атом водорода, метил или этил,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6O-CO-С 1-С 4 алкильной, бис(R6 О 25 СО)-С 1-С 4 алкильной, (R7O-PO-OR8)метильной или (R7 О-PO-R9)метильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, в каждом случае означают атом водорода, метил, этил, фенил, бензил, 5 инданил или группу RgCO-O-(RеCRf), где Re-Rg имеют вышеуказанные значения, иR9 означает метил или этил,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой и дополнительно замещена у кольцевого атома углерода группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1 С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,морфолиногруппу, которая замещена группой R6O-CO или R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1 С 4 алкильной,бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной,(R7 О-РО-ОR8)метильной или (R7 О-РО-R9)метильной группой, где R6-R9 имеют вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами,2-оксоморфолинильную группу, которая замещена в 4 положении метилом, этилом или группой R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, при этом R6 имеет вышеуказанные значения, а указанные 2-оксоморфолинильные группы в каждом случае связаны с атомом углерода группы С, или группу R11N(С 1-С 2aлкил), где R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил,их таутомеры, стереоизомеры и соли. Самыми предпочтительными бициклическими гетероциклическими соединениями общей формулы I являются при этом соединения,в которыхRa означает атом водорода,Rb означает фенил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами R1R3, гдеR1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома иR3 означает атом водорода,Rc и Rd в каждом случае означают атом водорода,Х означает атом азота,А означает -O-С 1-С 4 алкиленовую группу или группу -О-СН 2-СН(ОН)-СН 2, при этом атом кислорода указанных групп в каждом случае связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,В означает группу R6O-CO-CH2-NR5, гдеR5 означает атом водорода или метил, который может быть замещен группой R6O-CO, илиR6 означает атом водорода, метил или этил,пирролидино- или пиперидиногруппу, которая замещена группой R6O-CO, где R6 имеет вышеуказанные значения,пиперазиногруппу, которая замещена в 4 положении группой R6O-СО-СН 2 или бис(R6 ОСО)-С 1-С 3 алкильной группой, где R6 имеет вышеуказанные значения,пирролидинильную или пиперидинильную группу, замещенную в 1 положении группойR6O-CO-CH2, где R6 имеет вышеуказанные значения,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, или группу R11N(С 1-С 2 алкил), где R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил, и С и D вместе означают метоксигруппу, С 4 С 6 циклоалкоксигруппу или C3-С 6 циклоалкилметоксигруппу; в частности соединения, в которыхRa означает атом водорода,Rb означает фенил, при этом фенильное кольцо замещено в каждом случае группами R1R3, гдеR1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода, фтора, хлора или брома иR3 означает атом водорода,Rc и Rd в каждом случае означают атом водорода,Х означает атом азота,А и В вместе означают С 4-С 6 циклоалкоксигруппу или С 3-С 6 циклоалкилметоксигруппу,С означает группу -О-СН 2 СН 2, при этом атом кислорода указанной группы связан с бициклическим гетероароматическим кольцом,D означает группу R6O-CO-CH2-NR5, гдеR6 означает метил или этил,2-оксоморфолиногруппу, которая может быть замещена 1 или 2 метильными группами, или группу R11N(С 1-С 2 алкил), где R11 означает 2-оксотетрагидрофуран-3-ил или 2-оксотетрагидрофуран-4-ил,их таутомеры, стереоизомеры и соли. Ниже в качестве примера представлены конкретные особенно предпочтительные соединения общей формулы I:(метоксикарбонил)этил]пиперазин-1-илэтокси)7-метоксихиназолин и их соли. Соединения общей формулы I можно получать, например, одним из следующих методов. а) В этом варианте соединение общей формулы в которой Ra-Rd, С, D и Х имеют указанные выше значения, a U означает атом кислорода или группу R4N, где R4 имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы(III),в которой В имеет указанные выше значения,А' означает один из необязательно замещенных алкиленовых, циклоалкиленовых, алкиленциклоалкиленовых, циклоалкиленалкиленовых или алкиленциклоалкиленалкиленовых остатков, которые указаны выше в качестве значений группы А и которые связаны с гетероароматической группой через атом кислорода или через группу NR4, иZ1 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу. Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол,хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания,такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии N-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, обычно при температуре от-20 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. б) В этом варианте соединение общей формулы в которой Ra-Rd, А, В и Х имеют указанные выше значения, a W означает атом кислорода или группу R4N, где R4 имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыD имеет указанные выше значения,С' означает один из необязательно замещенных алкиленовых, циклоалкиленовых, алкиленциклоалкиленовых, циклоалкиленалкилен или алкиленциклоалкиленалкиленовых остатков, которые указаны выше в качестве значений группы С и которые связаны с гетероароматической группой через атом кислорода или через группу NR4, иZ2 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу. Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол,хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания,такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии N-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, либо в присутствии алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, такого как этоксид натрия или третбутоксид калия, обычно при температуре от -20 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. в) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где А имеет указанные выше значения, за исключением атома кислорода и группы -NR4, соединение общей формулыRa-Rd, С, D и Х имеют указанные выше значения, 29 А" имеет значения, указанные выше для А,за исключением атома кислорода и группыZ3 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу, или вместе с атомом водорода смежной углеводородной группы означает атом кислорода,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Н-В(VII),в которой В имеет указанные выше значения. Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, этанол, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан,бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран,бензол/тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии N-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия,карбоната калия или гидроксида натрия, либо в присутствии алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, такого как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, обычно при температуре от -20 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. г) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где С имеет указанные выше значения, за исключением атома кислорода и группы -NR4, соединение общей формулы в которой С" имеет значения, указанные выше для С,за исключением атома кислорода и группыZ4 означает уходящую группу, такую как атом водорода или сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу, или вместе с атомом водорода смежной углеводородной группы означает атом кислорода,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы(IX),в которой D имеет указанные выше значения. Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, этанол, метиленхлорид, диме 005098 30 тилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан,бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран,бензол/тетрагидрофуран или диоксан, и необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или 2-диметиламинопиридин, в присутствии N-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия,карбоната калия или гидроксида натрия, либо в присутствии алкоксида щелочного или щелочно-земельного металла, такого как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, обычно при температуре от -20 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. д) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где В означает группуR6 О-СО-алкилен-NR5, в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1 С 2 алкильными группами либо группой R6O-CO или R6O-CO-С 1-С 2 алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, замещенную в 4 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной или бис(R6 О-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, или пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, замещенную в 1 положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной или бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R5 и R6 в каждом случае имеют указанные выше значения, соединение общей формулыRa-Rd, А, С, D и Х имеют указанные выше значения и В' означает группу R5NH, где R5 имеет указанные выше значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, не замещенную в 4 положении, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, не замещенную в 1 положении,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы(XI),в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1-С 2 алкильными группами либо группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, где R6 в каждом случае имеет указанные выше значения, и Z5 означает заменяемую группу, такую как атом водорода или замещенную сульфонилоксигруппу, например 31 атом хлора или брома, метилсульфонилокси-,пропилсульфонилокси-, фенилсульфонилоксиили бензилсульфонилоксигруппу. Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол,толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/ тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или N-этилдиизопропиламин (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, обычно при температуре от -20 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. е) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где D означает группуR6 О-СО-алкилен-NR5, в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1 С 2 алкильными группами либо группой R6O-CO или R6 О-СО-С 1-С 2 алкильной группой, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, замещенную в 4 положении R6O-CO-С 1-С 4 алкильной или бис(R6O-СО)-С 1-С 4 алкильной группой, или пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную, замещенную в 1-oм положении R6 О-СО-С 1-С 4 алкильной или бис(R6OСО)-С 1-С 4 алкильной группой, где R5 и R6 в каждом случае имеют указанные выше значения,соединение общей формулыRa-Rd, А-С и Х имеют указанные выше значения иD' означает группу R5NH, где R5 имеет указанные выше значения, пиперазино- или гомопиперазиногруппу, не замещенную в 4 положении, пирролидинильную, пиперидинильную или гексагидроазепинильную группу, не замещенную в 1 положении,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы(XI),в которой алкиленовый фрагмент, который имеет прямую цепь и содержит от 1 до 6 атомов углерода, может быть дополнительно замещен одной или двумя С 1-С 2 алкильными группами либо группой R6O-CO или R6O-CO-С 1 С 2 алкильной группой, где R6 в каждом случае имеет указанные выше значения, и Z5 означает 32 заменяемую группу, такую как атом водорода или замещенную сульфонилоксигруппу, например атом хлора или брома, метилсульфонилокси-, пропилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси- или бензилсульфонилоксигруппу. Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол,толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/ тетрагидрофуран или диоксан, преимущественно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или N-этилдиизопропиламин (основание Хюнига), при этом подобные органические основания одновременно могут служить растворителями, или в присутствии неорганического основания, такого как раствор карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида натрия, обычно при температуре от -20 до 200 С, предпочтительно от 0 до 150 С. ж) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, где по меньшей мере одна из групп R6-R8 означает атом водорода,соединение общей формулы в которой Ra-Rd, А, С и X имеет указанные выше значения, В" и D" имеют значения, указанные выше для В и D, при условии, что по меньшей мере одна из групп В" или D" содержит группу R6O-CO, группу (R7O-PO-OR8) или группу (R7O-PO-R9), где R9 имеет указанные выше значения, а по меньшей мере одна из групп R6-R8 не обозначает атом водорода, превращают путем гидролиза, обработкой кислотами, термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, где по меньшей мере одна из групп R6-R8 означает атом водорода. Гидролиз целесообразно проводить либо в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота или их смеси, либо в присутствии основания, такого как гидроксид лития,гидроксид натрия или гидроксид калия, в приемлемом растворителе, таком как вода, вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол, метанол,этанол, вода/тетрагидрофуран или вода/диоксан,при температуре от -10 до 120 С, например от окружающей температуры до температуры кипения реакционной смеси. Если В" или D" в соединении формулы Х содержит, например, трет-бутилоксикарбонильную группу, то трет-бутильную группу можно также отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, 33 соляная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, необязательно в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно при температуре от -10 до 120 С, например от 0 до 60 С, или термическим путем, необязательно в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты,такой как п-толуолсульфокислота, серная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температуре от 40 до 120 С. В указанных выше реакционных условиях любые присутствующие N-трет-бутилоксикарбониламино- илиN-трет-бутилоксикарбонилиминогруппы можно превращать в соответствующие амино- или иминогруппы. Если В" или D" в соединении формулы Х содержит, например, бензилоксикарбонильную группу, то бензильную группу можно также отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии соответствующего катализатора, такого как палладий на древесном угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этанол/ вода, ледяная уксусная кислота, этилацетат, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температуре от 0 до 50 С, например при окружающей температуре, и при давлении водорода от 1 до 5 бар. В процессе гидрогенолиза превращению можно одновременно подвергать и другие группы, например нитрогруппу можно превращать в аминогруппу, бензилоксигруппу в гидроксигруппу, а N-бензиламино-, N-бензилимино-, N-бензилоксикарбониламино- или Nбензилоксикарбонилиминогруппу в соответствующую амино- или иминогруппу. Если согласно изобретению полученное соединение общей формулы I содержит карбокси- или гидроксифосфорильную группу, то это соединение общей формулы I можно превращать путем этерификации в его соответствующий эфир I, или если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, в котором В или D означает необязательно замещенный N-(2-гидроксиэтил)глицин или группу N(2-гидроксиэтил)глицина, то такое соединение можно превращать путем циклизации в соответствующее 2-оксоморфолиносоединение. Последующую этерификацию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, или более предпочтительно в соответствующем спирте, необязательно в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или в присутствии осушителя, например в присутствии изобутилхлорформиата, тионилхлорида, триме 005098 34 тилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида/N-гидроксисукцинимида или 1-гидроксибензотриазола, и необязательно дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина,N,N'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, преимущественно при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно от 0 до 80 С. Последующее образование эфира можно также осуществлять взаимодействием соединения, содержащего карбокси- или гидроксифосфорильную группу, с соответствующим алкилгалогенидом. Последующую внутримолекулярную циклизацию необязательно осуществляют в растворителе или смеси растворителей, таких как ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран,диоксан или толуол, в присутствии кислоты,такой как соляная кислота или п-толуолсульфокислота, при температуре от -10 до 120 С. При проведении описанных выше реакций любые присутствующие реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, фосфоно-, O-алкилфосфоно-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время проведения реакции обычными защитными группами, которые вновь отщепляют по завершении реакции. Так, например, защитной группой для гидроксигруппы может служить триметилсилильная, ацетильная, бензоильная, метильная, этильная, трет-бутильная, тритильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, защитными группами для карбоксигруппы могут служить триметилсилильная, метильная, этильная, третбутильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, защитными группами для фосфоногруппы могут служить алкильная группа,такая как метильная, этильная, изопропильная или н-бутильная группы, а также фенильная или бензильная группа, а защитными группами для амино-, алкиламино- или иминогруппы могут служить формильная, ацетильная, трифторацетильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, бензильная, метоксибензильная или 2,4-диметоксибензильная группа и для аминогруппы - дополнительно фталильная группа. Любую из используемых защитных групп в последующем необязательно отщепляют, например гидролизом в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксуной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, или апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсила 35 на, при температуре от 0 до 120 С, предпочтительно от 10 до 100 С. Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на древесном угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол,этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно при добавлении кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно от 20 до 60 С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола. трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир. Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота,при температуре от 50 до 120 С или обработкой раствором гидроксида натрия, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50 С. Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50 С. Одиночную алкильную группу можно отщеплять от O,O'-диалкилфосфоногруппы с помощью иодида натрия, например, в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 40 до 150 С, предпочтительно от 60 до 100 С. Обе алкильные группы можно отщеплять от O,O'-диалкилфосфоногруппы с помощью иодтриметилсилана, бромтриметилсилана или хлортриметилсилана/иодида натрия, например,в растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ или ацетонитрил, при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно от 20 до 60 С. Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры, как это указано выше. Так, например, цис/транс-смеси можно разделять на их индивидуальные цис- и трансизомеры, а соединения по меньшей мере с 1 оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры. Таким образом, цис/транс-смеси можно разделять, например, хроматографией на индивидуальные цис- и транс-изомеры, полученные 36 соединения общей формулы I, которые присутствуют в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. Allinger N.L. и ElielWiley Interscience, 1971) на их антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметричными атомами углерода можно разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией на основе различий их физико-химических свойств на диастереомеры, которые в последующем в случае образования этих соединений в рацемической форме можно разделять,как это указано выше, на энантиомеры. Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять на колонках на хиральных фазах или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя либо взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, как, например, сложные эфиры или амиды, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами,разделяя затем полученную таким образом диастереомерную смесь солей или производных,например, на основе их различий в растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных под действием соответствующих агентов могут высвобождаться свободные антиподы. В качестве примера обычно используемых оптически активных кислот можно назвать D- и L-формы винной кислоты либо дибензоилвинной кислоты, а также ди-отолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты,глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта можно использовать, например,(+)- или (-)-ментол, а в качестве оптически активной ацильной группы в амидах приемлема,например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонильная группа. Помимо этого соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в предназначенные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве подобных кислот для этих целей можно использовать, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту. Кроме того, в том случае, если полученные описанным выше путем новые соединения формулы I содержат карбоксигруппу, гидроксифосфорильную группу, сульфогруппу или 5 тетразолильную группу, их в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их предназначенные для 37 фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин,циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. Некоторые из соединений общих формулII-XIII, используемых в качестве исходных материалов, известны из литературы, или их можно получить по методам, известным из литературы (см. примеры I-XVI). Как уже отмечалось выше, соединения общей формулы I по изобретению и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности они оказывают ингибирующее действие на трансдукцию сигналов, опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (EGF-R), что может быть достигнуто, например, путем ингибирования связывания лигандов, димеризации рецептора или непосредственно тирозинкиназы. Возможно также, что они блокируют передачу сигналов к другим компонентам, участвующим в далее в пути трансдукции. Биологические характеристики новых соединений исследовали следующим образом. Ингибирование передачи опосредуемогоEGF-R сигнала может быть продемонстрировано, например, с использованием клеток, которые экспрессируют человеческий EGF-R и выживание и пролиферация которых зависят от их стимуляции EGF или TGF-альфа. В данном случае использовали зависящую от интерлейкина-3(IL-3) мышиную линию клеток, которая была подвергнута генетической модификации с целью экспрессии функционально активного человеческого EGF-R. Пролиферация этих клеток,известных как F/L-HERc, может стимулироваться как мышиным IL-3, так и EGF (см. Т. Ruden и др., ЕМВО J., 7, 2749-2756 (1988) и J.H. Pierce и др., Science, 239, 628-631 (1988. Исходной линией, которую использовали для создания клеток F/L-HERc, служила линия клеток FDC-P1, получение которой описано у Т.М. Dexter и др., J. Exp. Med., 152, 1036-1047(1980). Однако в альтернативном варианте также могут использоваться другие зависящие от фактора роста клетки (см., например, J.H. Pierce и др., Science, 239, 628-631 (1988), H. Shibuya и др., Cell, 70, 57-67 (1992) и W.S. Alexander и др.,ЕМВО J., 10, 3683-3691 (1991. Для экспрессии кДНК человеческого EGF-R (см. A. Ullrich, Nature, 309, 418-425 (1984 использовали рекомбинантные ретровирусы согласно методу, описанному у Т. Ruden и др., ЕМВО J., 7, 2749-2756(1988), за исключением того, что для экспрессии кДНК EGF-R использовали ретровирусный вектор LXSN (см. A.D. Miller и др., BioTechniques,7, 980-990 (1989, а в качестве упаковочных клеток применяли линию GP-E86 (см. D.Markowitz, J. Virol., 62, 1120-1124 (1988. Опыт проводили следующим образом.(фирма Promega), при 37 С в атмосфере, содержащей 5% СО 2. Для исследования ингибирующей активности соединений по изобретению клетки культивировали в трех повторностях в 96-луночных планшетах в концентрации 1,5 х 104 клеток/лунку в описанной выше среде (200 мкл),при этом пролиферацию клеток стимулировали либо EGF (20 нг/мл), либо мышиным IL-3. Используемый IL-3 получали из супернатантов культур клеток линии Х 63/0 mIL-3 (см. Н. Karasuyama и др., Eur. J. Immunol., 18, 97-104 (1988. Соединения по изобретению растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляли к культурам в различных разведениях,при этом максимальная концентрация ДМСО составляла 1%. Культуры инкубировали в течение 48 ч при 37 С. Для оценки ингибирующей активности соединений по изобретению измеряли относительное количество клеток (в единицах оптической плотности (ОП с помощью нерадиоактивного метода анализа пролиферации клеток(AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay) с использованием устройства типа Cell Titer 96TM (фирма Promega). Относительное количество клеток рассчитывали в виде процента по отношению к контролю (клетки линии F/LHERc в среде без добавления ингибитора) и на основе полученной зависимости определяли концентрацию действующего вещества, которая ингибирует пролиферацию клеток на 50% (IC50). Были получены следующие данные. Соединение Ингибирование зависящей отEGF пролиферации, IC50 [нМ] 1 46 1 (2) 20 2 230 2 (1) 39 3 45 3 (1) 100 3 (2) 70 3 (4) 77 4 33 Таким образом, соединения общей формулы I по изобретению ингибируют трансдукцию сигнала, опосредуемую тирозинкиназами, как это проиллюстрировано на примере человеческого EGF-рецептора, и, следовательно, могут применяться для лечения патофизиологических процессов, вызванных гиперфункцией тирозинкиназ. К таким нарушениям относятся, например, доброкачественные или злокачественные опухоли, прежде всего опухоли эпителиального или нейроэпителиального происхождения, ме 39 тастазы и аномальная пролиферация эндотелиальных клеток сосудов (неоангиогенез). Соединения по изобретению также могут применяться для предупреждения и лечения болезней дыхательных путей и легких, сопровождающихся повышенным или измененным продуцированном слизи, которое вызывается стимулированием тирозинкиназ, например в случае воспалительных болезней дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхоэктаз, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозный фиброз, дефицит 1-антитрипсина или различные виды кашля,эмфизема легких, фиброз легкого и гиперреактивность дыхательных путей. Предлагаемые соединения могут применяться также для лечения болезней желудочнокишечного тракта, желчного протока и желчного пузыря, которые связаны с нарушением активности тирозинкиназ, которое может встречаться, например, при хронических воспалительных нарушениях, таких как холецистит,болезнь Крона, язвенный колит и язвы желудочно-кишечного тракта, или которое может встречаться при болезнях желудочнокишечного тракта, связанных с повышенной секрецией, таких как болезнь Менетрие, секретирующие аденомы и синдром потери протеина,а также для лечения назальных полипов и полипов желудочно-кишечного тракта различного происхождения, таких как ворсинчатые или аденоматозные полипы толстой кишки, а также полипов при семейном полипозе, кишечных полипов при синдроме Гарднера, полипов во всем желудочно-кишечном тракте при синдроме Пейтса-Егерса, воспалительных псевдополипов,ювенильных полипов, обширного кистозного колита и кистозного пневматоза кишечника. Кроме того, соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для лечения болезней почек, прежде всего кистозных нарушений, таких как кистозная нефропатия, для лечения почечных кист,которые могут иметь идиопатическое происхождение или которые могут встречаться при таких синдромах, как туберкулезный склероз,синдром Гиппеля-Линдау, нефронофтиз и губчатая почка, и других болезней, вызванных аномальной функцией тирозинкиназ, таких как,например, эпидермальная гиперпролиферация(псориаз), воспалительные процессы, болезни иммунной системы, гиперпролиферация гематопоэтических клеток и т.д. Благодаря своим биологическим свойствам соединения по изобретению могут применяться как индивидуально, так и в сочетании с другими фармакологически активными соединениями,например при терапии опухоли, в качестве единственного средства (монотерапия) или в сочетании с другими противоопухолевыми терапевтическими агентами, например в сочета 005098 40 нии с ингибиторами топоизомеразы (например,с этопозидом), ингибиторами митоза (например,с винбластином), соединениями, которые взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами (например, с цисплатином, циклофосфамидом, адриамицином), антагонистами гормонов (например, с тамоксифеном), ингибиторами процессов метаболизма (например, с 5-FU и т.д.), цитокинами (например, с интерферонами), антителами и т.д. При лечении болезней дыхательных путей эти соединения могут применяться индивидуально или в сочетании с другими терапевтическими агентами для лечения болезней дыхательных путей, такими как вещества, обладающие секретолитической, бронхолитической и/или противовоспалительной активностью. При лечении болезней желудочно-кишечного тракта эти соединения можно также вводить индивидуально или в сочетании с веществами,оказывающими действие на перистальтику или секрецию, или в сочетании с противовоспалительными агентами. Такие комбинации могут вводиться одновременно или последовательно. Указанные соединения могут вводиться индивидуально или в сочетании с другими действующими веществами внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, внутрибрюшинно или интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции наиболее пригодны аэрозольные композиции. При фармацевтическом применении соединения по изобретению обычно вводят теплокровным позвоночным, прежде всего людям, в дозах 0,01-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,1-15 мг/кг. Для целей введения на их основе в сочетании с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями,например такими, как кукурузный крахмал, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, поливинилпирролидон, лимонная кислота, винная кислота, вода, смеси вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, стеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жировые субстанции, такие как твердый жир,или их пригодные смеси, могут быть приготовлены общепринятые композиции в виде галеновых форм, такие как простые таблетки или филм-таблетки, капсулы, порошки, суспензии,растворы, спреи или суппозитории. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Получение исходных соединений Пример 1. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)6-[3-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазино) пропилокси]-7-метоксихиназолин. 500 мг 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6 гидрокси-7-метоксихиназолина, 600 мг 1-[3-(метансульфонилокси)пропил]-4-трет-бутилоксикарбонилпиперазина (полученного взаимодействием 1-(3-гидроксипропил)-4-трет-бутилокси 41 карбонилпиперазина с ангидридом метансульфоновой кислоты в присутствии триэтиламина) и 520 мг карбоната калия перемешивают в 20 мл диметилформамида в течение 8 ч при 80 С. После этого дополнительно добавляют 300 мг пиперазиносоединения и перемешивание продолжают еще в течение 4 ч при 80 С. Затем реакционную смесь концентрируют упариванием и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу концентрируют упариванием и остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием этилацетата. Выход: 700 мг (82% от теории),Rf-значение: 0,29 (силикагель; этилацетат/метанол в соотношении 9:1),масс-спектр: (М-Н)=544, 546. Следующие соединения получают аналогично примеру 1:(5) (S)-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6[1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-2-ил] метокси-7-циклопентилметоксихиназолин: температура плавления: 210-211,5 С,масс-спектр (ESI-): m/z=569, 571 [М-Н]-. Пример 2. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)6-[3-(1-пиперазинил)пропилокси]-7-метоксихиназолин. 600 мг 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6-[3(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазино)пропилокси]-7-метоксихиназолина в 5 мл метиленхлорида смешивают с 1,5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при окружающей температуре. Реакционную смесь концентрируют упариванием и объединяют с 2 н.NaOH. После этого клейкий остаток декантируют, оставшуюся смесь растворяют в метаноле, концентрируют упариванием и растирают с диэтиловым эфиром. Выход: 280 мг (50% от теории), 005098Rf-значение: 0,49 (оксид алюминия; этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1),масс-спектр: (М+Н)+=446, 448. Следующие соединения получают аналогично примеру 2:Rf-значение: 0,21 (силикагель, этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1);Rf-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z=471, 473 [М+Н]+. Пример 3. Этиловый эфир N-(3-бромпропил)саркозина и этиловый эфир N-(3-хлорпропил)саркозина. 6,9 мл 1,3-дибромпропена в 20 мл ацетонитрила по каплям добавляют к 2,4 г гидрохлорида этилового эфира саркозина и 6 мл Nэтилдиизопропиламина в 50 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ночи при окружающей температуре смесь концентрируют упариванием и остаток распределяют между этилацетатом и водой. После этого органическую фазу концентрируют упариванием и остаток очищают хроматографией на силикагеле(этилацетат/метанол в соотношении 9:1). Выход: 0,77 г,Rf-значение: 0,80 (силикагель; этилацетат/ метанол в соотношении 9:1),масс-спектр: М+=237, 239 и 193, 195. Следующие соединения получают аналогично примеру 3:Rf-значение: 0,84 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (EI): m/z=249, 251 [М]+ и 205,207 [М]+. Пример 4. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-(2 бромметокси)-7-метоксихиназолин. 7,00 г карбоната калия и 8,70 мл дибромметана добавляют к 3,50 г 4-[(3-бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолина в 350 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 85 С. После этого смесь концентрируют упариванием и маслянистый остаток перемешивают с метанолом. Образовавшийся светло-желтый осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Выход: 3,70 г (81% от теории),Rf-значение: 0,44 (силикагель, этилацетат),масс-спектр (ESI+): m/z=452, 454, 456 [М+Н]+. Следующие соединения получают аналогично примеру 4:Rf-значение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z=478, 480, 482 [М-Н]-. Пример 5. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолин. 34,50 г 4-[(3-бромфенил)амино]-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина в 350 мл этанола смешивают с 35 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при окружающей температуре. Поле этого смесь концентрируют упариванием,остаток растворяют в воде и нейтрализуют 2 н. соляной кислотой. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в течение ночи в сушилке с циркуляцией воздуха при 50 С. Выход: 28,30 г (92% от теории),температура плавления: 299 С,масс-спектр (ESI+): m/z=346, 348 [М+Н]+. Следующие соединения получают аналогично примеру 5:(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-гидроксихиназолин (реакцию осуществляют в присутствии концентрированного водного аммиака в метаноле): 44 осуществляют в присутствии концентрированного водного аммиака в метаноле):Rf-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак=90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z=374, 376 [М+Н]+. Пример 6. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолин. 13,0 мл 3-броманилина добавляют к 30,00 г 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина в 600 мл изопропанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником около 4 ч. После этого реакционной смеси дают охладиться. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, тщательно промывают холодным изопропанолом и сушат. Выход: 34,57 г (75% от теории),температура плавления: 238 С,масс-спектр (ESI+): m/z=388, 390 [М+Н]+. Следующие соединения получают аналогично примеру 6:Rf-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI+): m/z=416, 418 [М+Н]+. Пример 7. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-оксиранилметокси-7-метоксихиназолин. 1,50 мл эпибромгидрина добавляют к 5,00 г 4-[(3-бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолина и 4,75 г карбоната калия в 50 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при 50 С. После этого разбавляют примерно 150 мл воды и перемешивают еще в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием этилацетата в качестве элюента. Выход: 850 мг (15% от теории),температура плавления: 230-245 С,масс-спектр (ESI+): m/z=402, 404 [М+Н]+. Пример 8. Дигидрохлорид диметил-2(пиперазин-1-ил)сукцината. 8,70 г диметил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил) сукцината гидрируют в смеси 100 мл метанола и 4,50 мл концентрированной соляной кислоты в присутствии 4,00 г палладия (10%-ного на активированном угле) при окружающей температуре до тех пор, пока не будет израсходовано расчетное количество водорода (примерно в течение часа). После этого катализатор удаляют вакуумфильтрацией и фильтрат концентрируют упариванием. Таким путем получают белое гелеобразное твердое вещество. Выход: 4,18 г, 45Rf-значение: 0,80 (готовая пластинка для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck),ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 1:1:1),масс-спектр (ESI+): m/z=231 [М+Н]+. Следующее соединение получают аналогично примеру 8:Rf-значение: 0,80 (готовая пластинка для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Merck),ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 1:1:1),масс-спектр (ESI+): m/z=254 [М+Н]+. Пример 9. Диметил-2-(4-бензилпиперазин 1-ил)сукцинат. 7,22 мл диметилмалеата добавляют к 10,0 мл N-бензилпиперазина в 15 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при окружающей температуре. После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Для последующей переработки реакционную смесь упаривают досуха. В результате, остается оранжево-желтое масло, которое медленно кристаллизуется. Выход: 21,3 г (сырой продукт),Rf-значение: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,5),масс-спектр (EI): m/z=320 [М]+. Следующее соединение получают аналогично примеру 9:Rf-значение: 0,49 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1),масс-спектр (EI): m/z=334 [М]+. Пример 10. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-циклопентилоксихиназолин. 10 мл трифторуксусной кислоты добавляют к 1,95 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6 бензилокси-7-циклопентилоксихиназолина и образовавшийся темно-коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого добавляют еще 5 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают примерно в течение 2,5 ч при 50 С до завершения реакции. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и значение рН устанавливают на 8-9 добавлением концентрированного водного аммиака. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией,промывают водой и сушат в вакууме при 60 С. Выход: 1,45 г (92% от теории),Rf-значение: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),масс-спектр (ESI-): m/z=372, 374 [М-Н]-. Следующее соединение получают аналогично примеру 10:Rf-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z=386, 388 [М-Н]-. Пример 11. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-циклопентилоксихиназолин. 0,65 мл бромциклопентана добавляют к смеси 2,30 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6 бензилокси-7-гидроксихиназолина и 6,00 г карбоната калия в 6 мл N,N-диметилформамида и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. После этого добавляют еще 3,00 г карбоната калия и 4 капли бромциклопентана и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 50 С. Далее реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают концентрированным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растирают с метанолом, образовавшийся твердый осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. Выход: 2,09 г (77% от теории),Rf-значение: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол 9:1),масс-спектр (ESI-): m/z=462, 464 [М-Н]-. Следующее соединение получают аналогично примеру 11:Rf-значение: 0,84 (силикагель, метилeнхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:1),масс-спектр (ESI+): m/z=478, 480 [М+Н]+. Пример 12. 4-Хлор-6-бензилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин. Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 6-бензилокси-7-метилкарбонилокси-3H-хиназолин-4-она с тионилхлоридом в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида. Выход: 98% от теории,Rf-значение: 0,86 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1). Следующее соединение получают аналогично примеру 12:Rf-значение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1). Пример 13. 6-Бензилокси-7-метилкарбонилокси-3H-хиназолин-4-он. Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 6-бензилокси-7-гидрокси-3H-хиназолин-4-она с уксусным ангидридом в пиридине. Выход: 68% от теории, 47 температура плавления: 231-233 С,масс-спектр (ESI-): m/z=309 [М-Н]-. Следующее соединение получают аналогично примеру 13:Rf-значение: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z=287 [М-Н]-. Пример 14. 6-Бензилокси-7-гидрокси-3 Нхиназолин-4-он. Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 2-амино-4-гидрокси-5 бензилоксибензойной кислоты с формамидинацетатом в этаноле. Выход: 72% от теории,Rf-значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z=267 [М-Н]-. Следующее соединение получают аналогично примеру 14:Rf-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (EI): m/z=246 [М]+. Пример 15. 2-Aмино-4-гидрокси-5-бензилоксибензойная кислота. Указанное в заголовке соединение получают каталитическим гидрированием 2-нитро-4 гидрокси-5-бензилоксибензойной кислоты в присутствии никеля Ренея в метаноле. Выход: 71% от теории,Rf-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z=258 [М-Н]-. Следующее соединение получают аналогично примеру 15:Rf-значение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z=236 [М-Н]-. Пример 16. 2-Нитро-4-гидрокси-5-бензилоксибензойная кислота. 4,8 г натрия добавляют порциями к смеси 20,30 г 6-нитробензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты и 81,2 мл бензилового спирта в 120 мл диметилсульфоксида при охлаждении на ледяной/водяной бане. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают примерно в течение 21 ч. Красно-коричневый раствор разбавляют 600 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и перемешивают в течение 2 ч при комнатной темипературе. Образовавшийся оса 005098 48 док отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Выход: 18,63 г (67% от теории),температура плавления: 172-175 С,масс-спектр (ESI-): m/z=288 [М-Н]-. Следующее соединение получают аналогично примеру 16:Rf-значение: 0,61 (силикагель, толуол/1,4 диоксан/этанол/уксусная кислота в соотношении 90:10:10:6),масс-спектр (ESI-): m/z=266 [М-Н]-. Получение конечных продуктов Пример 1. 4-(3-Хлор-4-фторфениламино)6-3-[4-(метоксикарбонилметил)-1-пиперазинил]пропилокси-7-метоксихиназолин. 0,07 мл метилбромацетата в 1 мл ацетонитрила по каплям добавляют к 250 мг 4-(3 хлор-4-фторфениламино)-6-[3-(1-пиперазинил) пропилокси]-7-метоксихиназолина и 0,13 мл Nэтилдиизопропиламина в 5 мл ацетонитрила. После 2-часового перемешивания при окружающей температуре смесь концентрируют упариванием, смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают соляным раствором, а затем сушат с помощью сульфата магния и концентрируют упариванием. Выход: 150 мг (51% от теории),Rf-значение: 0,54 (силикагель; этилацетат/ метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1),масс-спектр: (М-Н)=516, 518. Следующие соединения получают аналогично примеру 1:Rf-значение: 0,68 (силикагель, этилацетат/ метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1),масс-спектр (EI): m/z=514, 516 [М]+;Rf-значение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак в соотношении 90:10:0,1),масс-спектр (ESI-): m/z=541, 543 [М-Н]-. Пример 2. 4-(3-Xлор-4-фторфениламино)6-[3-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино] пропилокси]-7-метоксихиназолин. 380 мг смеси этилового эфира N-(3-бромпропил)саркозина и этилового эфира N-(3-хлорпропил)саркозина в 5 мл диметилформамида по каплям добавляют к 500 мг 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина и 220 мг трет-бутоксида калия в 15 мл диметилформамида. После 3-часового перемешивания при 80 С и выдержки в течение ночи добавляют еще 110 мг трет-бутоксида калия и 190 мг смеси саркозинов и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 80 С. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют упариванием, остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке. Выход: 390 мг (52% от теории),Rf-значение: 0,68 (силикагель; этилацетат/ метанол/конц. водный аммиак в соотношении 9:1:0,1),масс-спектр: (М-Н)=475, 477. Следующие соединения получают аналогично примеру 2:Rf-значение: 0,41 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (EI): m/z=514, 516 [М]+. Пример 3. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-(24-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил этокси)-7-метоксихиназолин. 1,50 мл диизопропилэтиламина и 1,10 мл 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперазина добавляют к 1,00 г 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-метоксихиназолина в 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при окружающей температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток растворяют в этилацетате и однократно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и однократно водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют 50 упариванием. Сырой продукт очищают на силикагелевой колонке с использованием этилацетата/этанола/концентрированного водного раствора аммиака (9:1:0,1) в качестве элюента. Выход: 450 мг (38% от теории),температура плавления: 155 С,масс-спектр (EI): m/z=543, 545 [М]+. Следующие соединения получают аналогично примеру 3:(8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолин (это соединение получают обработкой соединения, полученного в примере 3 (7), толуол-4-сульфоновой кислотой в толуоле):N-метилбензиламином с последующим удалением бензильной группы путем гидрогенолиза):(12) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-2-[N-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-N-метиламино]этокси 7-метоксихиназолин (исходный 4-метиламинодигидрофуран-2-он получают взаимодействием 5H-фуран-2-она с N-метилбензиламином с последующим удалением бензильной группы путем гидрогенолиза):Rf-значение: 0,38 (силикагель, этилацетат/ метанол в соотношении 9:1),масс-спектр (ESI-): m/z=485, 487 [М-Н]-. Пример 4. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-(34-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил-2 гидроксипропилокси)-7-метоксихиназолин. 0,16 мл 1-[(этоксикарбонил)метил]пиперазина добавляют к 500 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6-оксиранилметокси-7-метоксихиназолина в 5 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 6 ч. После этого смесь концентрируют упариванием и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием этилацетата/этанола/концентрированного водного раствора аммиака (9:1:0,1) в качестве элюента. Выход: 97 мг (14% от теории),температура плавления: 118-122 С,масс-спектр (EI): m/z=573, 575 [M]+. Пример 5. 4-[(3-Бромфенил)амино]-6-2[4-(карбоксиметил)пиперазин-1-ил]этокси-7 метоксихиназoлин. 0,19 мл 1 н. раствора гидроксида натрия добавляют к 100 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6(2-4-[(этоксикарбонил)метил]пиперазин-1-ил этокси)-7-метоксихиназолина в 0,30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при окружающей температуре. После этого добавляют еще 0,9 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение ночи. Затем эту смесь нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и концентрируют упариванием. Твердый остаток растирают с этилацетатом и отделяют вакуум-фильтрацией. Выход: 100 мг (с содержанием примерно 0,5 эквивалента хлорида натрия),Rf-значение: 0,50 (готовая пластинка для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Меrсk), 005098 52 ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1),масс-спектр (ESI-): m/z=514, 516 [М-Н]-. Следующие соединения также можно получить аналогично описанным выше примерам и по другим методам, известным из литературы: