Замещенные гетероциклические соединения для лечения воспалительных процессов

1 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области противовоспалительных фармацевтических средств и, более точно, к соединениям, составам и способам, предназначенным для лечения расстройств, опосредованных циклооксигеназой-2,например, воспалительных процессов и расстройств, связанных с воспалительными процессами. Предпосылки создания изобретения Простагландины играют главную роль при воспалительных процессах, и ингибирование выработки простагландинов, в частности, выработки PGG2, РGH2 и РGЕ 2, является обычной целью разработки противовоспалительных лекарственных средств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные средства(НСПВС), проявляющие активность в отношении индуцированных простагландинами болевых ощущений и отеков, связанных с воспалительным процессом, активны также и в отношении влияния на другие процессы, регулируемые простагландинами, но не связанные с воспалением. Таким образом, применение наиболее распространенных НСПВС в больших дозах может вызывать сильные побочные эффекты, в том числе опасные для жизни язвы, что ограничивает их терапевтический потенциал. Альтернативой НСПВС является применение кортикостероидов, которые вызывают еще более сильные отрицательные эффекты, особенно в случаях длительного лечения. Обнаружено, что НСПВС предотвращают выработку простагландинов путем подавления ферментов, участвующих в реакциях превращения арахидоновой кислоты в простагландины в организме человека, в том числе фермента, называемого циклооксигеназой (ЦОГ). Недавнее открытие индуцируемого фермента, связанного с воспалениями (названного "циклооксигеназой 2 (ЦОГ-2)" или "простагландин G/H-синтазойII"), указывает на практически достижимую мишень для ингибирования, обеспечивающего более эффективное подавление воспаления и смягчение побочных эффектов. Нижеприведенные литературные ссылки, относящиеся к противовоспалительной активности, иллюстрируют непрерывные усилия, направленные на поиск безопасных и эффективных противовоспалительных агентов. Новые производные бензопирана, дигидрохинолина, бензтиопирана и дигидронафталина, предлагаемые в этих работах, являются именно такими безопасными и одновременно эффективными противовоспалительными агентами, способствующими эффективности этих усилий. Предложенные замещенные производные бензопирана, дигидрохинолина, бензтиопирана и дигидронафталина предпочтительно селективно ингибируют циклооксигеназу-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. В патенте США 5,618,843 на имя Фишера и др. (Fisher et al.) описаны как класс 2 соединения, содержащие бициклические фрагменты, замещенные кислотными группами, в качестве антагонистов IIb/IIIa. В документе WO 94/13659, опубликованном 23 июня 1994 г.,описаны конденсированные бензосоединения для лечения расстройств центральной нервной системы. Манрао и др. (Manrao et al., J. Indian.Counc. Chem. 12, 38-41 (1996 описывают производные карбоксикумаринимида и их противогрибковую активность. В патенте США 5,348,976, выданном Шибата и др. (Shibata etal.), описаны амидозамещенные бензопираны как противогрибковые средства. Документ WO 96/40110, опубликованный 19 декабря 1996 г., описывает производные бензопирана в качестве модуляторов тирозинкиназы. Лойодис и др. (Loiodice et al., Tetrahedron 6,1001-11 (1995 описывают получение 6-хлор 2,3-дигидро-4 Н-1-бензопиранкарбоновых кислот. Клеменс и др. (Clemence et al., J. Med.Chem. 31, 1453-62 (1988 описывают 4 гидрокси-3-хинолинкарбоновые кислоты в качестве исходных материалов для получения противовоспалительных препаратов. Лейзер и др. (Lazer et al., J. Med. Chem. 40, 980-89 (1997 также описывают бензтиопиранкарбоксилаты как исходные материалы для получения противовоспалительных средств. Описаны бензопиран-3-карбоновые кислоты. Гупта и др. (Gupta etal., Indian J. Chem. 21B, 344-347 (1982 описывают хромен-3-карбоновую кислоту в качестве промежуточного продукта для получения миорелаксантов центрального действия. Рене и Руайе (Rene and Royer, Eur. J. Med. Chem. - Chim.Ter. 10, 72-78 (1975 описали способ получения хромен-3-карбоновой кислоты. В патенте США 4,665,202, выданном Рембо и др. (Rimbault etal.), описаны 2-фенилзамещенные флавены и тиофлавены как ингибиторы 5-липоксигеназы. Производные бензопирана как ингибиторы 5-липоксигеназы описаны также в патенте США 5,250,547 на имя Локхида и др. (Lochead etChem. 36, 3580-94 (1993 описаны замещенные хромены в качестве ингибиторов 5 липоксигеназы. В патенте США 5,155,130,выданном Стентону и др. (Stanton et al.), описаны замещенные хромены в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы и конкретно 6-бензилокси 2 Н-бензопиран-3-карбоновая кислота как промежуточный продукт. Однако соединения в соответствии с настоящим изобретением не были описаны как ингибиторы циклооксигеназы. Описание изобретения Класс соединений, полезных при лечении расстройств, опосредствованных циклооксигеназой-2, включает соединения, определяемые формулой I'Ra выбран из группы, включающей водород, C1-С 3-алкил, (необязательно замещенный фенил)-С 1-С 3-алкил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилсульфонил, ацил и карбоксиС 1-С 6-алкил; каждый из Rb и Rc независимо от другого выбран из группы, включающей водород, C1-С 3 алкил, фенил-С 1-С 3-алкил, C1-С 3-перфторалкил,хлор, С 1-С 6-алкилтиогруппу, C1-С 6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С 1-С 3-алкил; либо CRcRb образуют циклопропил;R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, C1-С 6 алкил, С 2-С 6-алкенил, С 2-С 6-алкинил, галоид-С 2 С 6-алкинил,арил-С 1-С 3-алкил,арил-С 2-С 6 алкинил, арил-С 2-С 6-алкенил, C1-С 6-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, C1-С 6-алкилтиогруппу, C1-С 6-алкилсульфинил, -O(CF2)2O-, арилоксигруппу, арилтиогруппу, арилсульфинил,гетероарилоксигруппу,С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6 алкил, арил-С 1-С 6-алкилоксигруппу, гетероарилС 1-С 6-алкилоксигруппу, арил-С 1-С 6-алкокси-С 1 С 6-алкил, C1-С 6-галоидный алкил, C1-С 6-галоидалкоксигруппу,C1-С 6-галоидалкилтиогруппу,C1-С 6-галоидалкилсульфинил, C1-С 6-галоидалкилсульфонил,С 1-С 3-галоидалкил-С 1-С 3 гидроксиалкил, C1-С 6-гидроксиалкил, гидроксиимино-С 1-С 6-алкил,C1-С 6-алкиламиногруппу,ариламиногруппу,арил-С 1-С 6 алкиламиногруппу,гетероариламиногруппу,гетероарил-С 1-С 6-алкиламиногруппу,нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил,C1-С 6-алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, арил-С 1-С 6 алкиламиносульфонил,гетероарил-C1-С 6 алкиламиносульфонил,гетероциклилсульфонил, C1-С 6-алкилсульфонил, арил-С 1-С 6-алкилсульфонил, необязательно замещенный арил,необязательно замещенный гетероарил, арилС 1-С 6-алкилкарбонил, гетероарил-С 1-С 6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилкарбонил,аминокарбонил, C1-С 6-алкоксикарбонил, фор 004499 4 мил, C1-С 6-галоидалкилкарбонил и C1-С 6 алкилкарбонил; и атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее двух из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; или где R2 совместно с циклом А образует радикал, выбранный из группы, включающей нафтил, хинолил, изохинолил, хинолизинил,хиноксалинил и дибензофурил; или изомеры, или фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Аналогичный класс соединений, полезных при лечении расстройств, опосредствованных циклооксигеназой-2, включает соединения, определяемые формулой IR1 выбран из группы, включающей галоидный алкил, алкил, аралкил, циклоалкил и арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей алкилтиогруппу, нитрогруппу и алкилсульфонил; иR2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, галоид, алкил, аралкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, аралкилоксигруппу, гетероаралкилоксигруппу, галоидный алкил, галоидалкоксигруппу, алкиламиногруппу, ариламиногруппу, аралкиламиногруппу,гетероариламиногруппу, гетероарилалкиламиногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, аралкиламиносульфонил, гетероаралкиламиносульфонил, гетероциклосульфонил, алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил и алкилкарбонил; или R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; или изомеры либо фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны, не ограничиваясь этим, для лечения у пациента воспалительных процессов и для лечения других расстройств, опосредствованных циклооксигеназой-2, при лечении болевых симптомов и головных болей в качестве анальгетиков или при ле 5 чении состояний с повышенной температурой в качестве антипиретиков. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны при лечении артритов, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидного артрита, спондилоартропатии, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки и ювенильного артрита. Такие соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны при лечении астмы, бронхита, менструальных судорог, при преждевременных родах, при лечении тендинита, бурсита,заболеваний печени, в том числе гепатита, болезненных состояний кожи, например, псориаза,экземы, ожогов и дерматитов, а также послеоперационных воспалений, в том числе после офтальмологических операций, включая удаление катаракты и хирургические операции на хрусталике. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны также при лечении желудочно-кишечных расстройств, например, воспалительных процессов в кишечнике, болезни Крона, гастрита, синдрома раздражения кишечника и язвенного колита. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны при лечении воспалительных процессов, связанных с такими заболеваниями, как мигрень, узелковый периартериит, тироидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая лихорадка, диабет типа I, заболевания нервномышечных соединений, в том числе миастения,заболевания белого вещества мозга, в том числе рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность, отеки после повреждений, в том числе отек мозга, ишемия миокарда и др. Эти соединения могут быть полезны также при лечении офтальмологических заболеваний, например, ретинита, конъюнктивита, ретинопатии, увеита, светобоязни и острых повреждений тканей глаза. Они могут быть полезны также при лечении воспалительных процессов в легких, например, связанных с вирусными инфекциями, и кистозного фиброза. Эти соединения могут также быть полезны при лечении расстройств центральной нервной системы, например, кортикального слабоумия, в том числе болезни Альцгеймера, и нарушений деятельности центральной нервной системы вследствие удара, ишемии и травм. Соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны в качестве противовоспалительных средств, например, при лечении артрита, с дополнительным преимуществом, которое заключается в значительном ослаблении побочных эффектов. Эти соединения могут быть также полезны при лечении аллергического ринита,синдрома расстройства дыхания, синдрома эндотоксинного шока и заболеваний печени. Они могут быть полезны также для снятия болевых ощущений, например (но не только) послеопе 004499 6 рационных болей, зубной боли, мышечных болей и болей, возникающих при раке. Эти соединения могут быть полезны также при лечении слабоумия. Термин "лечение" охватывает частичное или полное снятие симптомов слабоумия, в том числе болезни Альцгеймера, слабоумия вследствие сосудистых расстройств, слабоумия, связанного с множественными кровоизлияниями, пресенильного слабоумия, алкогольного слабоумия и старческого слабоумия. Вышеописанный способ может быть полезен, но не ограничиваясь этим, для лечения и предупреждения связанных с воспалительными процессами сердечно-сосудистых расстройств у пациента. Способ может быть полезен при лечении и предупреждении сосудистых расстройств, заболеваний коронарных артерий,аневризм, артериосклероза, атеросклероза, в том числе атеросклероза сердечных трансплантатов,инфаркта миокарда, эмболий, припадков, тромбоза, в том числе венозного тромбоза, стенокардии, в том числе неустойчивой стенокардии,воспаления коронарных бляшек, воспалительных процессов бактериальной этиологии, в том числе вызываемых хламидиями, воспалительных процессов вирусной этиологии, а также воспалительных процессов, связанных с хирургическими вмешательствами, например, с трансплантацией сосудов, в том числе аортокоронарным шунтированием; с операциями по восстановлению сосудов, в том числе ангиопластикой; с установкой расширителей (стентов),эндартерэктомией и с прочими вмешательствами, затрагивающими артерии, вены и капилляры. Соединения могут быть полезны, но не ограничиваясь этим, для лечения у пациента расстройств, связанных с развитием кровеносных сосудов (ангиогенезом). Согласно настоящему изобретению соединения назначают пациенту в случае необходимости ингибирования развития кровеносных сосудов. Этот способ может быть полезным при лечении опухолей, в том числе метастазов; офтальмологических болезненных состояний, например, отторжения трансплантата роговицы, образования новых сосудов в тканях глаза, разрастания сосудов в сетчатке, в том числе разрастания вследствие повреждения или инфекции, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ретролентальной фиброплазии и неоваскулярной глаукомы; язвенных заболеваний, включая язву желудка; патологических, но не злокачественных состояний, например, гемангиом, в том числе инвантильных гемангиом, ангиофибромы носоглотки и аваскулярного некроза кости; и расстройств женских репродуктивных органов, например, эндометриоза. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны для предупреждения или лечения опухолей, в том числе раковых, например, рака прямой кишки, рака 7 головного мозга, рака кости, опухолей, возникающих в эпителиальных тканях (эпителиальных карцином), например, базально-клеточной эпителиомы, аденокарциномы, рака пищеварительного тракта, например, рака губы, рака ротовой полости, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака желудка, рака толстой кишки, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легкого, рака груди и рака кожи, например, плоскоклеточного рака и базальноклеточной эпителиомы, рака простаты, рака почки и других видов рака, поражающих эпителиальные клетки организма. Предпочтительно опухоли выбираются из группы, включающей рак пищеварительного тракта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы,рак яичников, рак простаты, рак шейки матки,рак легкого, рак груди и рак кожи, например,плоскоклеточный рак и базально-клеточную эпителиому. Соединения могут быть применены для лечения фиброзов, связанных с лучевой терапией. Этот способ может быть применен при лечении пациентов, страдающих аденоматозными полипами, в том числе связанными с семейным аденоматозным полипозом (САП). Кроме того, этот способ может быть использован для предупреждения развития полипов у пациентов, входящих в группу риска по САП. Прием соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть применен сам по себе либо в сочетании с другими видами лечения, известными специалистам в области предупреждения и лечения опухолей. В альтернативном варианте соединения, описанные в настоящем описании, могут быть использованы при комбинированной терапии. Например, эти соединения могут быть применены сами по себе либо в сочетании с другими противоопухолевыми агентами или иными ингибиторами роста,либо с другими лекарственными средствами или питательными веществами. В промышленном производстве, в процессе клинических испытаний и доклинической разработки находится большое количество противоопухолевых препаратов, которые можно выбрать для лечения опухолей методами комбинированной лекарственной химиотерапии. Такие противоопухолевые средства подразделяются на несколько основных категорий, а именно: средства типа антибиотиков, алкилирующие средства, антиметаболиты, гормональные препараты, иммунологические средства,препараты типа интерферона и прочие препараты смешанного действия. В качестве альтернативных вариантов могут быть применены другие противоопухолевые средства, например,металломатричные протеазы (ММП), имитаторы SOD или ингибиторы v3. Первое семейство противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими на 004499 8 стоящему изобретению, состоит из противоопухолевых средств типа антиметаболитов. Пригодные для этой цели противоопухолевые средства типа антиметаболитов могут быть выбраны из группы, состоящей из 5-FUфибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, брекинар-натрия, кармофура, препарата CGP-30694 (фирма Ciba-Geigy), циклопентилцитозина, цитарабинфосфатстеарата, сопряженных цитарабинов, препарата DATHFUFT (фирма Taiho) и урицитина. Вторая группа противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, состоит из противоопухолевых препаратов алкилирующего типа. Пригодные для этой цели противоопухолевые препараты алкилирующего типа могут быть выбраны из группы, состоящей из препарата 254-S(фирма Yakult Honsha), спиромустина, препарата ТА-077 (фирма Tanabe Seiyaku), тауромустина, темозоломида, тероксирона, тетраплатина и тримеламола. Третье семейство противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, состоит из противоопухолевых препаратов типа антибиотиков. Пригодные для этой цели противоопухолевые препараты типа антибиотиков могут быть выбраны из группы, состоящей из препарата 4181-А(фирма Takeda), терпентецина, тразина, трикрозарина А, препарата U-73975 (фирма Upjohn),препарата UCN-10028A (фирма Kyowa Hakko),препарата WF-3405 (фирма Fudjisawa), препарата Y-25024 (фирма Yoshitomi) и зорубицина. Четвертое семейство противоопухолевых средств, которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, включает различные противоопухолевые препараты. Пригодные для этой цели противоопухолевые препараты могут быть выбраны из группы, состоящей из альфакаротена, альфа-дифторметиларгинина, ацитретина, препарата AD-5 (фирма Biotec), препарата АНС-52 (фирма Kyorin), альстонина, амонафида, амфетинила, амсакрина, препарата "Ангиостат", анкиномицина, антинеопластона А 10,антинеопластона А 2, антинеопластона A3, антинеопластона А 5, антинеопластона AS2-1,препарата APD (фирма Henkel), афидиколинглицината, аспарагиназы, препарата "Аварол",бахарина, батрацилина, бенфлурона, бензотрипта, препарата BIM-23015 (фирма IpsenBeaufour), бисантрена, препарата BMY-40481(фирма Kyowa Hakko), украина, препарата USB006 (фирма Eastman Kodak), винбластинсульфата, винкристина, виндесина, винэстрамида, винорельбина, винтриптола, винзолидина,витанолидов и препарата YM-534 (фирма Yamanouchi). Примерами радиопротекторных агентов,которые могут быть применены в сочетании с соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются AD-5, адхнон, аналоги амифостина, детокс, димесна, 1-102, MM-159,N-ацилированные дегидроаланины,TGFGenentech, типротимод, амифостин, WR-151327, 004499FUT-187, кетопрофен подкожно, набуметон,супероксиддисмутаза (фирмы Chiron) и супероксиддисмутаза (Энзон). Наряду с полезностью для лечения человека, эти соединения полезны также в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, в том числе млекопитающих, грызунов и т.д. Более предпочтительно применение их для лечения лошадей, собак и кошек. Предлагаемые соединения могут быть применены при совместном лечении также в качестве частичной или полной замены обычных противовоспалительных средств, например,совместно со стероидами, нестероидными противовоспалительными средствами, ингибиторами iNOS, ингибиторами 5-липоксигеназы, антагонистами рецепторов LTB4 и ингибиторамиLTA4-гидролазы. Пригодные для этой цели ингибиторы(Rhone-Poulenc Rorer) и литиевую соль 3-(3(1 Е,3 Е-тетрадекадиенил)-2-оксиранил)бензойной кислоты (Searle). К пригодным для этой цели антагонистам рецепторов LTB4 относятся, наряду с другими соединениями, эбселен, линазоласт, онтазоласт и нижеперечисленные соединения, производимые фирмами, указанными в скобках: Вау-х 1005 (Bayer), CGS-25019C (Ciba Geigy), ETH615 (Leo Denmark), МАРР (Merck), TMK-688(Shionogi), кальцитрол, SC-53228, SC-41930, SC50605 и SC-51146 (Searle), BPC 15 (Warner Lambert), SB-209247 (SmithKline Beecham) и SKF104493 (SKF). Предпочтительно антагонисты рецепторов LTB4 выбирают из группы, включающей кальцитрол, эбселен, соединения Вау-х 1005 (Вауег), CGS-25019C (Ciba Geigy), ETH615 (Leo Denmark), LY-293111 (Lilly), ONO4057 (Ono) и TMK-688 (Terumo). К пригодным для этой цели ингибиторам 5-LO относятся, наряду с другими соединениями, нижеперечисленные соединения, производимые фирмами, указанными в скобках: А 76745, 78773 и АВТ 761 (Abbott), Bay-x-1005 13 Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также быть применены при комбинированной терапии с опиоидами и другими анальгетиками, в том числе с наркотическими анальгетиками, антагонистами мюрецепторов, антагонистами каппа-рецепторов,ненаркотическими (т.е. не вызывающими привыкания) анальгетиками, ингибиторами усвоения моноаминов, регуляторами аденозина, производными каннабиноидов, антагонистами вещества Р, антагонистами рецепторов нейрокинина-1 и блокаторами натриевого канала. Более предпочтительным является их сочетание с соединениями, выбранными из группы, включающей морфин, меперидин, кодеин, пентазоцин, бупренофин, буторфанол, дезоцин, мептазинол, гидрокодон, оксикодон, метадон, препараты "Трамадол" [(+)-энантиомер], DuP 747,"Динорфин А, "Энадолин", RP-60180, HN11608, Е-2078, ICI-204448, ацетоминофен (парацетамол), пропоксифен, налбуфин, препарат Е 4018, филенадол, мирфентанил, амитриптилин,DuP 631, "Трамадол" [(-)-энантиомер], GP-531,акадезин, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269,4030W92, трамадол-рацемат, "Динорфин А", Е 2078, АХС 3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI204448, CT-3 и СР-99,994. Эти соединения могут быть применены в сочетании с одним или несколькими антигистаминами, противоотечными препаратами, диуретиками, средствами от кашля или другими препаратами, известными ранее как эффективные средства в сочетании с противовоспалительными агентами. Термин "предупреждение" охватывает как предотвращение возникновения у пациента клинически очевидных сердечно-сосудистых расстройств вообще, так и предотвращение возникновения доклинически очевидных стадий сердечно-сосудистых расстройств. Он охватывает также профилактическое лечение пациентов, входящих в группы риска в отношении развития сердечно-сосудистых расстройств. Выражение "терапевтически эффективное" применяется для обозначения количества каждого средства, которое обеспечивает достижение цели снижения тяжести расстройства и частоты возникновения его симптомов при лечении одним этим средством, при условии отсутствия отрицательных побочных эффектов, обычно связанных с альтернативными способами лечения. Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. Предпочтительно соединения имеют значение IC50 по циклооксигеназе-2 менее приблизительно 0,5 мкМ, а также имеют отношение селективности ингибирования циклооксигеназы-2 к ингибированию циклооксигеназы-1 не менее 50, более предпочтительно не менее 100. Еще более предпочтительно, чтобы 14 соединения имели значение IC50 по циклооксигеназе-1, превышающее приблизительно 5 мкМ. Такая предпочтительная селективность может служить признаком способности к снижению отрицательных побочных эффектов, вызываемых обычными нестероидными противовоспалительными средствами. Предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I, в которых Х представляет собой кислород или серу; R выбран из группы, включающей карбоксил, низший алкил, низший аралкил и низший алкоксикарбонил; R1 выбран из группы, включающей низший галоидный алкил, низший циклоалкил и фенил; и R2 - один или несколько радикалов,выбранных из группы, включающей водород,галоид, низший алкил, низшую алкоксигруппу,низший галоидный алкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, низший алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарилалкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклилсульфонил, низший алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил,низший аралкилкарбонил и низший алкилкарбонил; или R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I, в которых Х представляет собой кислород или серу; R представляет собой карбоксил; R1 представляет собой низший галоидный алкил; и R2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы,включающей водород, галоид, низший алкил,низший галоидный алкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, аминогруппу, аминосульфонил, низший алкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарилалкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший алкилсульфонил, 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил, необязательно замещенный фенил, низший аралкилкарбонил и низший алкилкарбонил; или R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I, в которых R представляет собой карбоксил; R1 выбран из группы, включающей фторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, дифторметил и трифторметил; и R2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, хлор, фтор, бром, иод, метил, этил,изопропил, трет-бутил, бутил, изобутил, пентил,гексил, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруп 15 пу, аминогруппу, N,N-диметиламиногруппу,N,N-диэтиламиногруппу, N-фенилметиламиносульфонил, N-фенилэтиламиносульфонил, N-(2 фурилметил)аминосульфонил,нитрогруппу,N,N-диметиламиносульфонил, аминосульфонил,N-метиламиносульфонил,N-этилсульфонил,2,2-диметилэтиламиносульфонил, N,N-димeтилaминocyльфoнил,N-(2-метилпропил)аминосульфонил, N-морфолиносульфонил, метилсульфонил, бензилкарбонил, 2,2-диметилпропилкарбонил, фенилацетил и фенил; или R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I, в которых R представляет собой карбоксил; R1 трифторметил или пентафторэтил и R2 - один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей водород, хлор, фтор, бром,иод, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, N-фенилметиламиносульфонил, N-фенилэтиламиносульфонил, N-(2-фурилметил)аминосульфонил, N,N-диметиламиносульфонил, Nметиламиносульфонил,N-(2,2-диметилэтил) аминосульфонил, диметиламиносульфонил, 2 метилпропиламиносульфонил, N-морфолиносульфонил, метилсульфонил, бензилкарбонил и фенил; или R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, S, CRcRb иNRa, где Ra выбран из группы, включающей водород, C1-С 3-алкил, (необязательно замещенный фенил)-С 1-С 3-алкил, ацил и карбокси-С 1-С 6 алкил; каждый из Rb и Rc независимо от другого выбран из группы, включающей водород, C1-С 3 алкил, фенил-С 1-С 3-алкил, C1-С 3-перфторалкил,хлор, C1-С 6-алкилтиогруппу, C1-C6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С 1-С 3-алкил;R выбран из группы, включающей карбоксил,аминокарбонил, C1-С 6-алкилсульфониламинокарбонил и C1-С 6-алкоксикарбонил; R' выбран из группы, включающей водород, фенил, тиенил и С 2-С 6-алкенил; R1 выбран из группы, включающей C1-С 3-перфторалкил, хлор, C1-С 6 алкилтиогруппу, C1-С 6-алкоксигруппу, нитрогруппу, циан и циан-С 1-С 3-алкил; R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы,включающей водород, галоид, C1-С 6-алкил, С 2 С 6-алкенил,С 2-C6-алкинил,галоид-С 2-C6 алкинил, арил-C1-С 3-алкил, арил-С 2-C6-алкинил,арил-С 2-C6-алкенил, C1-C6-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, C1-C6-алкилтиогруппу, C1C6-алкилсульфинил, арилоксигруппу, арилтиогруппу, арилсульфинил, гетероарилоксигруппу,C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, арил-С 1-C6-алкилоксигруппу, гетероарил-С 1-C6-алкилоксигруппу, 004499 16 арил-С 1-C6-алкокси-С 1-C6-алкил, C1-C6-галоидный алкил, C1-C6-галоидалкоксигруппу, C1-C6 галоидалкилтиогруппу, C1-C6-галоидалкилсульфинил, С 1-C6-галоидалкилсульфонил, С 1-С 3 галоидалкил-С 1-С 3-гидроксиалкил,C1-C6 гидроксиалкил, гидроксиимино-С 1-C6-алкил, C1C6-алкиламиногруппу, ариламиногруппу, арилС 1-C6-алкиламиногруппу,гетероариламиногруппу,гетероарил-С 1-C6-алкиламиногруппу,нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, C1-C6-алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, гетероариламиносульфонил, арилС 1-C6-алкиламиносульфонил, гетероарил-С 1-C6 алкиламиносульфонил,гетероциклилсульфонил,С 1-C6-алкилсульфонил,арил-С 1-C6 алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил,арил-C1-C6-алкилкарбонил,гетероарил-С 1-C6 алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкоксикарбонил,формил, C1-C6-галоидалкилкарбонил и C1-C6 алкилкарбонил; и атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либо R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил, либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, S и NRa, гдеRa выбран из группы, включающей водород, C1 С 3-алкил и (необязательно замещенный фенил)метил; R' выбран из группы, включающей водород и С 2-C6-алкенил; R представляет собой карбоксил; R1 - C1-С 3-перфторалкил; R2 представляет собой один или несколько радикалов,выбранных независимо друг от друга из группы,включающей водород, галоид, C1-C6-алкил, С 2C6-алкенил,С 2-C6-алкинил,галоид-С 2-C6 алкинил,фенил-С 1-C6-алкил,фенил-С 2-C6 алкинил, фенил-С 2-C6-алкенил, C1-С 3-алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, С 1-С 3-алкоксиС 1-С 3-алкил,C1-С 3-алкилтиогруппу,C1-С 3 алкилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, С 1-С 3-галоидалкилС 1-С 3-гидроксиалкил, фенил-С 1-С 3-алкилоксиС 1-С 3-алкил, C1-С 3-галоидный алкил, C1-С 3 галоидалкоксигруппу,C1-C6-галоидалкилтиогруппу, C1-С 3-гидроксиалкил, С 1-С 3-алкокси-С 1 С 3-алкил, гидроксиимино-С 1-С 3-алкил, C1-C6 алкиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, N-алкиламиносульфонил, N-ариламиносульфонил, N-гетероариламиносульфонил, N-(фенил-С 1-C6-алкил)аминосульфонил, N-(гетероарил-С 1-C6-алкил)аминосульфонил, фенил-С 1-С 3-алкилсульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов в цикле от 5 до 8, C1-C6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил с числом членов от 5 до 9, фенил-С 1 17C6-алкилкарбонил, фенилкарбонил, 4-хлорфенилкарбонил, 4-гидроксифенилкарбонил, 4 трифторметилфенилкарбонил, 4-метоксифенилкарбонил, аминокарбонил, формил и C1-C6 алкилкарбонил; и атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии,что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либо R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил, бензофурилфенил или хинолил, либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х выбран из группы, состоящей из О, S иNRa, где Ra выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4-трифторметил)бензил, (4 хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, 4-цианбензил и 4-нитробензил; R представляет собой карбоксил; R' выбран из группы, включающей водород и этенил; R1 - трифторметил или пентафторэтил; R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород,хлор, бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил,3,3-диметил-1-бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4-хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу,метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу,трифторметилтиогруппу,гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, N-метиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, N-метиламиносульфонил, Nфениламиносульфонил,N-фуриламиносульфонил, N-(бeнзил)aминocyльфoнил, N-(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, необязательно замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; и атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 независимо друг от друга выбраны из группы,включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либо R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил, либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Среди соединений формулы I' существует подкласс соединений хромена, в которых Х представляет собой О; R представляет собой 18 карбоксил; R" выбран из группы, включающей водород и С 2-C6-алкенил; R1 выбран из группы,включающей C1-С 3-перфторалкилы; R2 представляет собой один или несколько радикалов,выбранных независимо друг от друга из группы,включающей водород, галоид, C1-C6-алкил, фенил-С 1-C6-алкил, фенил-С 2-C6-алкинил, фенилС 2-C6-алкенил, C1-C6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилоксигруппу, фенил-С 1-C6-алкилоксигруппу, 5- или 6 членную гетероарил-С 1-C6-алкилоксигруппу,C1-C6-галоидный алкил, C1-C6-галоидалкоксигруппу, N-(С 1-C6-алкил)аминогруппу, N,N-диN-фениламино(C1-C6-алкил)аминогруппу,группу, N-(фенил-С 1-C6-алкил)аминогруппу, Nгетероариламиногруппу, N-(гетероарил-С 1-C6 алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу,аминосульфонил,N-(С 1-C6-алкил)аминосульфонил, N,N-ди-(C1-C6-алкил)аминосульфонил,N-ариламиносульфонил,N-гетероариламиносульфонил, N-(фенил-С 1-C6-алкил)аминосульфонил, N-(гетероарил-С 1-C6-алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, C1-C6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, фенилС 1-C6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил и C1-C6-алкилкарбонил; атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы,включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х представляет собой О; R представляет собой карбоксил; R" выбран из группы, включающей водород и этенил; R1 выбран из группы,включающей трифторметил и пентафторэтил;R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром,фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5 хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1 бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4 хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу,метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу,тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Nметиламиногруппу, N-фениламиногруппу, Nбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, N-метиламиносульфонил, N-фениламиносульфонил, N-фуриламиносульфонил, N-(бензил)аминосульфонил, N(фypилмeтил)aминocyльфoнил, бензилсульфо 19 нил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор,бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; один из атомов цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 является атомом азота, а остальные три - атомами углерода; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Другой еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I',в которых Х представляет собой О; R представляет собой карбоксил; R" выбран из группы,включающей водород и этенил; R1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор,бром, фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5-хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3 диметил-1-бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4-хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу,фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу,фенилметоксигруппу,метилендиоксигруппу,бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил,пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, N-метиламиногруппу, N-фениламиногруппу, N-бензиламиногруппу, нитрогруппу,циан, аминогруппу, аминосульфонил, Nметиламиносульфонил,N-фениламиносульфонил, N-фуриламиносульфонил, N-(бензил) аминосульфонил,N-(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил,фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы,включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу,метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил,хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил,формил и метилкарбонил; атомы цикла А - А 1,А 2, А 3 и А 4 - являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Среди соединений формулы I' существует другой подкласс соединений бензотиопирана, в которых Х представляет собой S; R представляет собой карбоксил; R1 выбран из группы,включающей C1-С 3-перфторалкилы; R2 представляет собой один или несколько радикалов,выбранных независимо друг от друга из группы,включающей водород, галоид, C1-C6-алкил, фе 004499 20 нил-С 1-C6-алкил, фенил-С 2-C6-алкинил, фенилС 2-C6-алкенил, C1-C6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилоксигруппу, фенил-С 1-C6-алкилоксигруппу, 5- или 6 членную гетероарил-С 1-C6-алкилоксигруппу,C1-C6-галоидный алкил, C1-C6-галоидалкоксигруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, N-фениламиногруппу, N-(фенил-С 1-C6-алкил)аминогруппу,N-гетероариламиногруппу, N-(гетероарил-C1C6-алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, N-алкиламиносульфонил, N-ариламиносульфонил, N-гетероариламиносульфонил, N-(фенил-С 1-C6-алкил)аминосульфонил, N-(гетероарил-С 1-C6-алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, C1-C6-алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, фенил-С 1-C6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил,фенилкарбонил, аминокарбонил и C1-C6-алкилкарбонил; атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы,включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х представляет собой S; R представляет собой карбоксил; R" выбран из группы, включающей водород и этенил; R1 выбран из группы,включающей трифторметил и пентафторэтил;R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром,фтор, иод, метил, трет-бутил, этенил, этинил, 5 хлор-1-пентинил, 1-пентинил, 3,3-диметил-1 бутинил, бензил, фенилэтил, фенилэтинил, 4 хлорфенилэтинил, 4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу,метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, пиридилоксигруппу,тиенилоксигруппу, фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил, гидроксииминометил, Nметиламиногруппу, N-фениламиногруппу, Nбензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, N-метиламиносульфонил, N-фениламиносульфонил, N-фуриламиносульфонил, N-(бензил)аминосульфонил, N(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор,бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фу 21 рил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил, аминокарбонил, формил и метилкарбонил; атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Среди соединений формулы I' существует третий подкласс соединений дигидрохинолина,в которых Х представляет собой NR3; Ra выбран из группы, включающей водород, C1-С 3-алкил,фенил-С 1-С 3-алкил, ацил и карбокси-С 1-С 3 алкил; R представляет собой карбоксил; R1 выбран из группы,включающейC1-С 3 перфторалкилы; R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, галоид, C1-C6-алкил, фенил-С 1-C6-алкил,фенил-С 2-C6-алкинил, фенил-С 2-C6-алкенил, C1C6-алкоксигруппу, фенилоксигруппу, 5- или 6 членную гетероарилоксигруппу, фенил-С 1-C6 алкилоксигруппу, 5- или 6-членную гетероарилС 1-C6-алкилоксигруппу, C1-C6-галоидный алкил,C1-C6-галоидалкоксигруппу, C1-C6-алкиламиногруппу, N-фениламиногруппу, N-(фeнил-C1-C6aлкил)aминoгpyппy, N-гетероариламиногруппу,N-(гетероарил-С 1-C6-алкил)аминогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, аминосульфонил, Nалкиламиносульфонил, N-ариламиносульфонил,N-гетероариламиносульфонил, N-(фeнил-C1-C6aлкил)aминocyльфoнил, N-(гетероарил-C1-C6 алкил)аминосульфонил, гетероциклилсульфонил с числом членов от 5 до 8, C1-C6 алкилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6 членный гетероарил, фенил-С 1-C6-алкилкарбонил, гетероарилкарбонил, фенилкарбонил,аминокарбонил и C1-C6-алкилкарбонил; атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I', в которых Х представляет собой NRa; Ra выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4 трифторметил)бензил, (4-хлорметил)бензил, (4 метокси)бензил, (4-циан)бензил и (4-нитро) бензил; R представляет собой карбоксил; R" выбран из группы, включающей водород и этенил; R1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; R2 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей водород, хлор, бром, фтор, иод, метил,трет-бутил, этенил, этинил, 5-хлор-1-пентинил,1-пентинил, 3,3-диметил-1-бутинил, бензил,фенилэтил, фенилэтинил, 4-хлорфенилэтинил,4-метоксифенилэтинил, фенилэтенил, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсуль 004499 22 финил, пиридилоксигруппу, тиенилоксигруппу,фурилоксигруппу, фенилметоксигруппу, метилендиоксигруппу, бензилоксиметил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, гидроксиметил, гидрокситрифторэтил, метоксиметил,гидроксииминометил,N-метиламиногруппу, N-фениламиногруппу, N-бензиламиногруппу, нитрогруппу, циан, аминогруппу, аминосульфонил, N-метиламиносульфонил, Nфениламиносульфонил,N-фуриламиносульфонил, N-(бензил)аминосульфонил, N-(фурилметил)аминосульфонил, бензилсульфонил, фенилэтиламиносульфонил, фурилсульфонил, метилсульфонил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, метоксигруппу, метилтиогруппу и метилсульфонил, бензимидазолил, тиенил, хлорзамещенный тиенил, фурил, хлорзамещенный фурил, бензилкарбонил, фурилкарбонил, фенилкарбонил,аминокарбонил, формил и метилкарбонил; атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - являются атомами углерода; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Существует четвертый подкласс соединений формулы I', в которых Х выбран из группы,состоящей из О, S и NRa, где Ra выбран из группы, включающей водород, C1-С 3-алкил, фенилС 1-С 3-алкил, ацил и карбокси-С 1-С 3-алкил; R представляет собой карбоксил; R1 выбран из группы, включающей C1-С 3-перфторалкилы; атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; R2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил; либо изомеры или фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Еще более предпочтительный класс соединений состоит из соединений формулы I, в которых Х выбран из группы, состоящей из О, S иNRa, где Ra выбран из группы, включающей водород, метил, этил, (4-трифторметил)бензил, (4 хлорметил)бензил, (4-метокси)бензил, (4-циан) бензил и (4-нитро)бензил; R представляет собой карбоксил; R" выбран из группы, включающей водород и этенил; R1 выбран из группы, включающей трифторметил и пентафторэтил; атомы цикла А - А 1, А 2, А 3 и А 4 - независимо друг от друга выбраны из группы, включающей углерод и азот, при условии, что не менее трех из атомов А 1, А 2, А 3 и А 4 являются атомами углерода; либоR2 совместно с циклом А образует радикал нафтил или хинолил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой IIR6 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкоксигруппу и арил; или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений. Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулыR6 выбран из группы, включающей водород,хлор, бром, фтор, метил, этил, трет-бутил, метоксигруппу и фенил; или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений. Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой IIа 24 аминосульфонил, низший алкилсульфонил,низший алкилсульфинил, низший алкоксиалкил,низший алкилкарбонил, формил, циан, низшую галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, низший гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;R6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, фенилалкинил, низший алкил, низшую алкоксигруппу,формил и фенил; или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений. Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулыIIа, в которых R3 выбран из группы, включающей водород и хлор; R4 выбран из группы,включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил; R5 выбран из группы,включающей водород, метил, трет-бутил и хлор;R6 выбран из группы, включающей водород,хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой IIbR4 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкилтиогруппу, низший галоидный алкил, аминогруппу,аминосульфонил, низший алкилсульфонил,низший алкилсульфинил, низший алкоксиалкил,низший алкилкарбонил, формил, циан, низшую галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, низший 25 аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралкиламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, низший гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;R6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, фенилалкинил, низший алкил, низшую алкоксигруппу,формил и фенил; или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений. Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулыIIb, в которых R3 выбран из группы, включающей водород и хлор; R4 выбран из группы,включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил; R5 выбран из группы,включающей водород, метил, трет-бутил и хлор;R6 выбран из группы, включающей водород,хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Среди соединений формулы I имеется подкласс представляющих значительный интерес соединений, представленных формулой IIсR4 выбран из группы, включающей водород, галоид, низший алкил, низшую алкилтиогруппу, низший галоидный алкил, аминогруппу,аминосульфонил, низший алкилсульфонил,низший алкилсульфинил, низший алкоксиалкил,низший алкилкарбонил, формил, циан, низшую галоидалкилтиогруппу, замещенный или незамещенный фенилкарбонил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралки 004499 26 ламиносульфонил, 5- или 6-членный гетероарил, низший гидроксиалкил, необязательно замещенный фенил и 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил;R6 выбран из группы, включающей водород, галоид, циан, гидроксииминометил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, фенилалкинил, низший алкил, низшую алкоксигруппу,формил и фенил; или изомеров или фармацевтически приемлемых солей этих соединений. Класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из соединений формулыIIс, в которых R3 выбран из группы, включающей водород и хлор; R4 выбран из группы,включающей хлор, метил, трет-бутил, метилтиогруппу, трифторметил, дифторметил, пентафторметил, трифторметилсульфид, трифторметоксигруппу, циан, замещенный или незамещенный фенилкарбонил и замещенный или незамещенный фенил; R5 выбран из группы,включающей водород, метил, трет-бутил и хлор;R6 выбран из группы, включающей водород,хлор, тиенил, гидроксииминометил, замещенный или незамещенный фенилэтинил и замещенный или незамещенный фенил; либо изомеров или фармацевтически приемлемых солей таких соединений. Семейство конкретных соединений формулы I, представляющих особый интерес, состоит из нижеперечисленных соединений и их фармацевтически приемлемых солей[1]бензопиран-2-карбоновая кислота. Семейство конкретных соединений формул I и I, представляющих особый интерес,состоит из следующих соединений:(S)-5-гидроксиметил-8-метил-2 трифторметил-2 Н-пирано[2,3-с]пиридин-3 карбоновая кислота. Термин "водород" означает одиночный водородный атом (Н). Этот атом водорода может быть соединен, например, с атомом кислорода, 39 образуя радикал гидроксила, или два водородных атома могут быть присоединены к атому углерода, образуя радикал метилен (-СН 2-). Термин "алкил", употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами, например,"галоидный алкил", "алкилсульфонил", охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 1 атома до приблизительно 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 атома до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "низшие алкильные" радикалы, содержащие от 1 атома до приблизительно 6 углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, содержащие от 1 атома до 3 углеродных атомов. Термин "алкенил" охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, включающие по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащие от 2 атомов до приблизительно 20 углеродных атомов, предпочтительно от 2 атомов до приблизительно 12 углеродных атомов. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются"низшие алкенильные" радикалы, содержащие от 2 атомов до приблизительно 6 углеродных атомов. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, аллил, бутенил и 4 метилбутенил. Термин "алкинил" охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 2 атомов до приблизительно 20 углеродных атомов, предпочтительно от 2 атомов до приблизительно 12 углеродных атомов. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются "низшие алкинильные" радикалы, содержащие от 2 атомов до приблизительно 10 углеродных атомов. Наиболее предпочтительными являются низшие алкинильные радикалы, содержащие от 2 атомов до приблизительно 6 углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются пропаргил, бутинил и т.п. Термины "алкенил" и "низший алкенил" охватывают радикалы, имеющие "цис"и "транс"-ориентацию или иначе "Е" и "Z" ориентацию. Термин "галоид" означает галоиды,например, фтор, хлор, бром или иод. Термин"галоидный алкил" охватывает радикалы, в которых при одном или нескольких углеродных атомах алкила имеются в качестве заместителей галоиды, соответствующие вышеприведенному определению. В частности, этот термин охватывает моногалоидные, дигалоидные и полигалоидные алкилы. Моногалоидный алкил, например, может содержать в радикале один атом иода, брома, хлора или фтора. Дигалоидные и полигалоидные алкилы могут содержать два или более атомов одного и того же галоида или сочетание различных галоидных радикалов. Термин "низшие галоидные алкилы" охватывает 40 радикалы, содержащие от 1 атома до 6 углеродных атомов. Примерами галоидных алкилов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил,пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин"перфторалкил" охватывает алкилы, в которых все атомы водорода заменены атомами фтора. Примерами их являются трифторметил и пентафторэтил. Термин "гидроксиалкил" охватывает алкильные радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 1 до приблизительно 10 углеродных атомов, любой из которых может иметь в качестве заместителей один или несколько гидроксильных радикалов. Более предпочтительными являются "низшие гидроксиалкильные" радикалы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и один или несколько гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил,гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Термин "цианалкил" охватывает алкильные радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие от 1 до приблизительно 10 углеродных атомов, любой из которых может иметь в качестве заместителя радикал циан. Более предпочтительными являются "низшие цианоалкильные" радикалы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и один циан. Примером такого радикала является цианметил. Термин "алкокси(группа)" охватывает радикалы линейного или разветвленного строения, содержащие оксигруппы, каждый из которых имеет в алкильной части от 1 до приблизительно 10 углеродных атомов. Более предпочтительными алкоксильными радикалами являются "низшие алкоксигруппы", содержащие от 1 атома до 6 углеродных атомов. Примерами таких радикалов являются метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксии трет-бутоксигруппы. Алкоксильные радикалы могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена, например,фтора, хлора или брома, при этом образуются галоидалкоксигруппы. Примерами таких радикалов являются фторметокси-, хлорметокси-,трифтометокси-, трифторэтокси-, фторэтокси- и фторпропоксигруппы. Термин "арил", употребленный сам по себе или в сочетании, означает карбоциклическую ароматическую систему,содержащую одно или два кольца, в которой указанные кольца могут быть соединены между собой промежуточными связями или конденсированы. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Указанная"арильная группа" может иметь от 1 до 3 заместителей, например, низших алкилов, гидроксилов, галоидов, галоидных алкилов, нитрогрупп,цианов, алкоксигрупп и низших алкиламинов. Термин "гетероциклил" охватывает насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные 41 циклические (кольцеобразные) радикалы, содержащие гетероатомы, причем последние могут быть выбраны из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Примерами насыщенных гетероциклилов являются насыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие от 1 атома до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил); насыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие от 1 атома до 2 атомов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота(например, морфолинил); насыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например,тиазолидинил). Примерами частично ненасыщенных гетероциклилов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Примеры ненасыщенных гетероциклилов, называемых также "гетероарилами", включают ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие от 1 атома до 4 атомов азота, например,пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил,2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил,пиразинил, пиридазинил, триазолилы (например, 4 Н-1,2,4-триазолил, 1 Н-1,2,3-триазолил,2 Н-1,2,3-триазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 атома до 5 атомов азота, например,индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолпиридазинилы (например,тетразол[1,5-b]пиридазинил); ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие от 3 до 6 членов и включающие один атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.п.; ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие один атом серы, например, 2-тиенил, 3 тиенил и т.п.; ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие 1 атом или 2 атома кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота, например, оксазолил,изоксазолил, оксадиазолилы (например, 1,2,4 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1 атом или 2 атома кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил); ненасыщенные гетеромоноциклические группы, содержащие 5 или 6 членов и включающие 1 атом или 2 атома серы и от 1 атома до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4 тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил); ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы,содержащие 1 атом или 2 атома серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензтиазолил,бензтиадиазолил) и другие. Этот термин охватывает также радикалы, в которых гетероцикли 004499 42 лы конденсированы с арилами. Примерами таких конденсированных бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и другие. Упомянутые "гетероциклилы" могут нести от 1 до 3 заместителей, например, низших алкилов, гидроксилов, оксогрупп, аминогрупп и низших алкиламиногрупп. Предпочтительные гетероциклические радикалы включают конденсированные или неконденсированные радикалы с числом членов от 5 до 10. Более предпочтительными примерами гетероарильных радикалов являются бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроиндолил,хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил. Термин "сульфонил", употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами(например, алкилсульфонил), означает двухвалентный радикал -SO2-. Термин "алкилсульфонил" охватывает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильной группе, где алкил соответствует вышеприведенному определению. Более предпочтительными алкилсульфонилами являются "низшие алкилсульфонилы",содержащие от 1 до 6 углеродных атомов. Примерами таких низших алкилсульфонилов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Термин "галоидалкилсульфонил" охватывает галоидалкильные радикалы,соответствующие вышеприведенному определению, присоединенные к сульфонильной группе. Более предпочтительными являются "низшие галоидалкилсульфонилы", содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примером такого низшего галоидалкилсульфонила является трифторметилсульфонил. Термин "арилалкилсульфонил" охватывает арильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к алкилсульфонильному радикалу. Примерами таких радикалов являются бензилсульфонил и фенилэтилсульфонил. Термины"сульфамил", "аминосульфонил" и "сульфонамидил", употребленные самостоятельно или в сочетаниях, например, "N-алкиламиносульфонил","N-ариламиносульфонил","N,Nдиалкиламиносульфонил" и"N-алкил-Nариламиносульфонил" означают сульфонильный радикал, замещенный аминным радикалом с образованием сульфамидной группы"N-алкиламиносульфонил" и "N,N-диалкиламиносульфонил", где сульфамильный радикал замещен соответственно одним или двумя алкилами. Более предпочтительными алкиламиносульфонилами являются "низшие алкиламиносульфонилы", содержащие от 1 атома до 6 атомов углерода. Примерами таких низших алкиламиносульфонилов являются N-метиламиносульфонил, N-этиламиносульфонил и N-метилN-этиламиносульфонил. Термины "N-арилами 43 носульфонил" и "N-алкил-N-ариламиносульфонил" означают сульфамильный радикал, замещенный соответственно одним арилом либо одним алкилом и одним арилом. Более предпочтительнымиN-алкил-N-ариламиносульфонилами являются "низшие N-алкил-N-ариламиносульфонилы", содержащие алкильные радикалы с числом атомов углерода от 1 до 6. Примерами таких низших"арилалкиламиносульфонил" охватывает аралкильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к аминосульфонильной группе. Термин "гетероциклиламиносульфонил" охватывает гетероциклилы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к аминосульфонильной группе. Термины "карбокси(группа)" или"карбоксил", употребленные сами по себе или в сочетаниях с другими терминами, например,"карбоксиалкил", означают группу -СО 2 Н. Термин "карбоксиалкил" охватывает группы, содержащие карбоксил в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенный к алкильному радикалу. Термин "карбонил",употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами, например, "алкилкарбонил", означает группу -(С=O)-. Термин "ацил" означает радикал, образующийся как остаток после отщепления гидроксила от органической кислоты. Примерами ацильных радикалов являются алканоилы и ароилы. Примерами низших алканоилов являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил. Термин "ароил" охватывает арильные радикалы,содержащие карбонил в соответствии с вышеприведенным определением. Примерами ароилов являются бензоил, нафтоил и т.п., причем арил в упомянутом ароиле может быть дополнительно замещен. Термин "алкилкарбонил" охватывает радикалы, содержащие карбонильный радикал, замещеннный алкилом. Более предпочтительными алкилкарбонильными радикалами являются "низшие алкилкарбонилы",содержащие от 1 атома до 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метилкарбонил и этилкарбонил. Термин "галоидалкилкарбонил" охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную галоидалкилом. Более предпочтительными галоидалкилкарбонильными радикалами являются "низшие галоидалкилкарбонилы", содержащие от 1 до 6 углеродных атомов. Примером такого радикала является трифторметилкарбонил. Термин "арилкарбонил" охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную арилом. Более предпочтительные арилкарбонилы включают фенилкарбонил. Термин "гетероа 004499 44 рилкарбонил" охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную гетероарилом. Термин "арилалкилкарбонил" охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную арилалкильным радикалом. Более предпочтительные арилкарбонилы включают бензилкарбонил. Термин "гетероарилалкилкарбонил" охватывает радикалы, содержащие карбонильную группу, замещенную гетероарилалкилом. Термин "алкоксикарбонил" означает радикал, содержащий алкоксигруппу в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенную к карбонилу через атом кислорода. Предпочтительные "низшие алкоксикарбонилы" содержат алкоксигруппы с числом углеродных атомов от 1 до 6. Примерами таких "низших алкоксикарбонильных" сложноэфирных радикалов являются замещенные или незамещенные метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Термин "аминокарбонил",употребленный сам по себе или в сочетании с другими терминами, например, "аминокарбонилалкил", "N-алкиламинокарбонил", "N-ариламинокарбонил","N,N-диалкиламинокарбонил","N-алкил-N-ариламинокарбонил", "N-алкил-Nгидроксиаминокарбонил" и "N-алкил-N-гидроксиаминокарбонилалкил", означает амидную группу формулы -C(=O)NH2. Термины "Nалкиламинокарбонил" и "N,N-диалкиламинокарбонил" означают аминокарбонил, замещенный соответственно одним или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными являются "низшие алкиламинокарбонилы", содержащие присоединенные к аминокарбонилу низшие алкилы в соответствии с вышеприведенным определением. Термины "Nариламинокарбонил" и "N-алкил-N-ариламинокарбонил" означают аминокарбонильные радикалы, замещенные соответственно одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалами. Термин "Nциклоалкиламинокарбонил" означает аминокарбонил, замещенный по крайней мере одним циклоалкилом. Более предпочтительны "низшие циклоалкиламинокарбонилы", содержащие присоединенный к аминокарбонилу низший циклоалкил с числом углеродных атомов от 3 до 7. Термин "аминоалкил" охватывает алкилы, замещенные аминогруппами. Термин "алкиламиноалкил" охватывает аминоалкилы, в которых атом азота замещен алкилом. Термин "гетероциклилалкил" охватывает алкилы, замещенные гетероциклическими радикалами. Более предпочтительными гетероциклилалкилами являются "5- или 6-членные гетроарилалкилы", содержащие от 1 до 6 углеродных атомов в алкиле и 5- или 6-членный гетероарильный радикал. К примерам относятся такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил. Термин "аралкил" охватывает арилзамещеннные алкилы. Предпочтительными аралкильными радикалами яв 45 ляются "низшие аралкилы", в которых арил просоединен к алкилу с числом атомов углерода от 1 до 6. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арильный фрагмент в аралкиле может быть дополнительно замещен галоидом, алкилом, алкоксигруппой,галоидным алкилом и галоидалкоксигруппой. Термин "арилалкенил" охватывает арилзамещенные алкенилы. Предпочтительными арилалкенильными радикалами являются "низшие арилалкенилы", в которых арил присоединен к алкенилу с числом углеродных атомов от 2 до 6. Примером такого радикала может служить фенилэтенил. Арильный фрагмент в арилалкениле может быть дополнительно замещен галоидом,алкилом, алкоксигруппой, галоидным алкилом и галоидалкоксигруппой. Термин "арилалкинил" охватывает арилзамещенные алкинилы. Предпочтительными арилалкинильными радикалами являются "низшие арилалкинилы", в которых арил присоединен к алкинилу с числом углеродных атомов от 2 до 6. Примером такого радикала может служить фенилэтинил. Арильный фрагмент в арилалкиниле может быть дополнительно замещен галоидом, алкилом, алкоксигруппой, галоидным алкилом и галоидалкоксигруппой. Термины "бензил" и "фенилметил" являются взаимозаменяемыми. Термин "алкилтио(группа)" охватывает радикалы, содержащие алкил линейного или разветвленного строения,содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, присоединенный к двухвалентному атому серы. Примером алкилтиогруппы является метилтиогруппа (СН 3S-). Термин "галоидалкилтиогруппа" охватывает радикалы, содержащие галоидалкил с числом атомов углерода от 1 до 10,присоединенный к двухвалентному атому серы. Примером галоидалкилтиогруппы является трифторметилтиогруппа. Термин "алкилсульфинил" охватывает радикалы, содержащие алкил линейного или разветвленного строения,содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, присоединенный к двухвалентной группе -S(=O)-. Термин "арилсульфинил" охватывает радикалы,содержащие арил, присоединенный к двухвалентной группе -S(=O)-. Термин "галоидалкилсульфинил" охватывает радикалы, содержащие галоидный алкил линейного или разветвленного строения, содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, присоединенный к двухвалентной группе -S(=O)-. Термины "N-алкиламино(группа)" и"N,N-диалкиламино(группа) означают аминогруппу, замещенную соответственно одним или двумя алкильными радикалами. Предпочтительными являются "низшие алкиламиногруппы", содержащие один или два алкильных радикала с числом атомов углерода от 1 до 6. Предпочтительные низшие алкиламиногруппы могут представлять собой моно- или диалкиламиногруппы, например, N-метиламиногруппу, Nэтиламиногруппу,N,N-диметиламиногруппу,N,N-диэтиламиногруппу и т.п. Термин "арила 004499 46 мино(группа)" означает аминогруппу, замещенную одним или двумя арильными радикалами,например, N-фениламиногруппу. Ариламиногруппы могут иметь в арильном фрагменте дополнительные заместители. Термин "гетероариламино(группа)" означает аминогруппу, замещенную одним или двумя гетероарильными радикалами, например, N-тиениламиногруппу. Гетероариламиногруппы могут иметь в гетероарильном фрагменте дополнительные заместители. Термин "аралкиламино(группа)" означает аминогруппу, замещенную одним или двумя аралкильными радикалами, например, Nбензиламиногруппу. Аралкиламиногруппы могут иметь в арильном фрагменте дополнительные заместители. Термины"N-алкил-Nариламино(группа)" и "N-аралкил-N-алкиламино(группа)" означают аминогруппу, замещенную соответственно одним арильным и одним алкильным радикалами или одним аралкильным и одним арильным радикалами. Термин "арилтио(группа)" охватывает арильные радикалы с числом атомов углерода от 6 до 10,присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером арилтиогруппы является фенилтиогруппа. Термин "аралкилтио(группа)" охватывает аралкильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером аралкилтиогруппы является бензилтиогруппа. Термин "аралкилсульфонил" охватывает аралкильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к двухвалентной сульфонильной группе. Термин "гетероциклилсульфонил" охватывает гетероциклилы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к двухвалентной сульфонильной группе. Термин "арилокси(группа)" охватывает арильные радикалы в соответствии с вышеприведенным определением, присоединенные к атому кислорода. Примером арилоксигруппы является феноксигруппа. Термин "аралкокси(группа)" охватывает аралкилы, содержащие оксигруппу, присоединенные к другим радикалам через кислородный атом. Более предпочтительными являются "низшие аралкоксигруппы", в которых фенильный радикал присоединен к низшей алкоксигруппе в соответствии с вышеприведенным определением. Настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом (вспомогательным средством) или разбавителем. Настоящее изобретение предлагает также способ лечения расстройств, в которых циклооксигеназа-2 является посредником, например,воспалительных заболеваний, включающий введение в организм пациента, страдающего таким расстройством или склонного к нему, 47 терапевтически активного количества соединения формулы I. Семейство соединений формулы I включает также стереоизомерные формы этих соединений. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода и,следовательно, могут существовать в виде оптических изомеров, а также в форме рацемических или нерацемических смесей таких изомеров. Соответственно, некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут присутствовать в рацемических смесях, которые также включены в объем изобретения. Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей с применением известных способов, например, способом получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активным основанием с последующим разделением смеси диастереоизомеров методом кристаллизации и выделением из полученных солей оптически активных соединений. Примерами оснований, которые можно применить для этой цели, являются бруцин, стрихнин,дегидроабиэтиламин, хинин, цинхонидин, эфедрин, -метилбензиламин, амфетамин, деоксифедрин, промежуточный продукт получения хлорамфеникола, 2-амино-1-бутанол и 1-(1 нафтил)этиламин. Другим способом разделения оптических изомеров является применение хроматографии с хиральным сорбентом, оптимально подобранным для обеспечения максимальной степени разделения энантиомеров. Еще один практически возможный способ состоит в синтезе ковалентных диастереоизомерных молекул. Синтезированные диастереоизомеры можно разделить известными способами, например,хроматографией, дистилляцией, кристаллизацией либо сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения формулы I можно получить также, используя оптически активные исходные материалы. Эти изомеры могут иметь форму свободных кислот, свободных оснований, сложных эфиров или солей. Можно применять другие способы разделения оптических изомеров, известные специалистам,например, те, которые описаны в монографии Жака и др. (J. Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, John WileySons, NewYork (1981. В семейство соединений формул I и I' включены те формы их, в которых кислотные группы защищены амидированием. Так, первичные и вторичные амины могут реагировать с хромен-3-карбоновыми кислотами формул I и I',образуя амиды, которые могут быть полезны в качестве пролекарств. Предпочтительно использовать для этой цели гетероциклические амины,в том числе необязательно замещенные аминотиазолы, необязательно замещенные аминоизоксазолы и необязательно замещенные амино 004499 48 пиридины, производные анилина, сульфамиды,аминокарбоновые кислоты и др. Кроме того, 1 ацилдигидрохинолины могут служить пролекарствами для 1 Н-дигидрохинолинов. В семейство соединений формул I и I' включены также их фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает обычно применяемые соли щелочных металлов и соли, образующиеся при присоединении свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не имеет существенного значения при условии, что она фармацевтически приемлема. Пригодные для целей настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли, образующиеся при присоединении кислот к соединениям формулы I,могут быть получены с использованием неорганических или органических кислот. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Пригодные органические кислоты могут быть выбраны из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических,аралифатических, гетероциклических карбоновых и сульфоновых кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая,янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная,яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая,глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, дировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная,антраниловая,мезиловая,4 гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2 гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая,сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая,стеариновая, альгеновая, -гидроксимасляная,салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Пригодные для целей настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли,образующиеся при присоединении оснований к соединениям формул I или I', включают соли металлов, например, алюминия, кальция, лития,магния, калия, натрия и цинка или соли органических оснований, в том числе первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе циклических аминов, например, кофеина, аргинина, диэтиламина, Nэтилпиперидина, гистидина, глюкамина, изопропиламина,лизина,морфолина,Nэтилморфолина, пиперазина, пиперидина, триэтиламина, триметиламина. Все эти соли могут быть получены известными способами из соответствующих соединений в соответствии с настоящим изобретением путем реакции, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы I или I. Общие методики синтеза Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно синтезировать по ниже 49 следующим методикам, представленным на cхемах 1-15, в которых подразумевается, что за исключением специально оговариваемых случаев заместители R1-R6 соответствуют определениям, данным выше при описании формул I-II. Схема 1Base - основание Схема 1 иллюстрирует общий способ получения широкого разнообразия замещенных производных 3 и 4 2 Н-1-бензопирана. На стадии 1 соответствующее производное 1 ортооксибензальдегида (салицилового альдегида) конденсируют с производным акрилата 2 в присутствии основания, например карбоната калия,в растворителе, например диметилформамиде,для получения сложного эфира 3 2 Н-1 бензопирана. Альтернативное сочетание основания и растворителя для этой конденсации включает органическое основание, например триэтиламин, и диметилсульфоксид в качестве растворителя. На стадии 2 сложный эфир гидролизуют для получения соответствующей кислоты, например, путем обработки водным раствором основания (гидроксида натрия) в подходящем растворителе, например в этаноле, с получением после подкисления замещенной 2 Н-1 бензопиран-3-карбоновой кислоты 4. Схема 2 Е, Е'=галоген, ацил, сульфонил. Схема 2 иллюстрирует общий способ введения функциональных групп в 2 Н-1 бензопираны. Обработка 2 Н-1-бензопиранкарбоновой кислоты 4 или ее сложного эфира 3 электрофильным агентом дает замещенный в положении 6 2 Н-1-бензопиран 5. Существует широкое разнообразие электрофильных агентов,селективно реагирующих с 2 Н-1-бензопиранами 4 в положении 6, образуя новые аналоги с высоким выходом. Электрофильные реагенты типа галоидов (например, хлор или бром) дают 6 галоидпроизводные. Хлорсульфоновая кислота реагирует с образованием в положении 6 сульфохлорида, который может быть превращен в сульфамид или сульфон. Ацилирование 4 по Фриделю-Крафтсу дает 6-ацилированные 2 Н-1 бензопираны с хорошими, а иногда с отличными выходами. Для проведения селективных реакций с этими 2 Н-1-бензопиранами можно ис 004499 50 пользовать аналогичным образом большое число других электрофильных соединений. Замещенный в положении 6 2 Н-1-бензопиран может реагировать с электрофильным реагентом в положении 8, для этого применяют способы, аналогичные описанным для электрофильного замещения в положении 6. При этом получают 2 Н-1-бензопираны, замещенные в обоих положениях 6 и 8. Схема 3Reduction - восстановление. Схема 3 иллюстрирует второй общий метод синтеза замещенных 2 Н-1-бензопиран-3 карбоновых кислот, позволяющий вводить заместители в положение 4 2 Н-1-бензопирана. В этом случае имеющийся в продаже или специально синтезированный ортогидроксиацетофенон 6 обрабатывают двумя или более эквивалентами сильного основания,например бис(триметилсилил)амида лития, в растворителе, например тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим реагированием с диэтилкарбонатом для получения сложного бета-кетоэфира 7. Сложный эфир 7 конденсируют при нагревании с хлорангидридом или ангидридом кислоты в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, например в толуоле, получая 4-оксо-4 Н-1-бензопиран 8. Восстановление олефина можно осуществить с применением разнообразных агентов, в том числе боргидрида натрия (NaBH4), в смесовом растворителе, например в смеси этанола с тетрагидрофураном(ТГФ), или используя триэтилсилан в растворителе типа, например, трифторуксусной кислоты,либо каталитически с применением палладия на активном угле и газообразного водорода в растворителе типа этанола; таким образом получают новый сложный бета-кетоэфир 9 (на схеме показаны две его таутомерные структуры). Ацилирование кетоенолата по кислороду в присутствии основания, например 2,6-ди-третбутил-4-метилпиридина, ацилирующего агента,например ангидрида трифторметансульфокислоты, в среде растворителя, например хлористого метилена, дает енол-трифлат (трифторметансульфонат) 10. Трифлат 10 можно восстановить 51 различными способами, например, действием гидрида три-n-бутилолова, хлорида лития и катализатора на основе палладия(0), например тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в растворителе, например в тетрагидрофуране, получив таким образом сложный эфир 11 2 Н-1 бензопиранкарбоновой кислоты, в котором R" водород. Сложный эфир 11 можно омылить,используя основание, например 2,5N раствор гидроксида натрия, в смесовом растворителе,например смеси тетрагидрофуран-этанол-вода(7:2:1), и получить требуемую замещенную 2 Н 1-бензопиран-3-карбоновую кислоту. Для введения углеводородного фрагментаR" можно обработать трифлат 10 реагентами,известными как способные к "перекрестному сочетанию", например трибутилэтенилоловом,хлоридом лития и катализатором на основе палладия(0), например, тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) в растворителе, например в тетрагидрофуране, получив таким образом сложный эфир 11 2 Н-1-бензопиранкарбоновой кислоты, в котором R" представляет собою винильную группировку. Сложный эфир 11 можно омылить, используя основание, например 2,5N раствор гидроксида натрия, в смесовом растворителе, например смеси тетрагидрофуран-этанолвода (7:2:1), и получить требуемую 4-винил-2 Н 1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (12, где R"- группа СН 2 СН-). Подобным же образом трифлат 10 можно в аналогичных условиях превратить воздействием три-n-бутилфенилолова в 2 Н-1-бензопиран, где R" представляет собою фенил, и гидролизом сложного эфира превратить последний в карбоновую кислоту 12, гдеR" - фенил. Применяя тот же принцип, можно вводить в качестве заместителя R" замещенные олефины, замещенные ароматические фрагменты, замещенные гетероарилы, ацетилены и замещенные ацетилены. Схема 4 Схема 4 иллюстрирует альтернативный общий метод синтеза 4-оксо-4 Н-1-бензопирана 8. Обработка ортофторбензоилхлорида соответствующим замещенным сложным бетакетоэфиром 14 в присутствии основания, например карбоната калия, в растворителе, например в толуоле, дает 4-оксо-4 Н-1-бензопиран 8. Последний можно превратить в 2 Н-1 бензопиран 12 способом, описанным в cхеме 3. Схема 5 Схема 5 представляет общий метод введения заместителя в ароматический цикл 2 Н-1 бензопирана. Это замещение можно осущест 004499 52 вить через палладийорганические соединения,применяя способ "перекрестного сочетания" с использованием катализатора на основе палладия(0) для сочетания бензопирана 15 в положении Y, где Y - йодид, бромид или трифлат, с ацетиленом, олефином, нитрилом или арилом. Замещенные ацетилены в качестве агентов сочетания дают соответствующие замещенные ацетиленовые производные. Замещенные арильные фрагменты можно ввести, используя арилборные кислоты или их сложные эфиры; нитрилы можно ввести, используя цианид цинка(II). Полученный сложный эфир 16 можно превратить в карбоновую кислоту 17 по способу,описанному в cхеме 1. Другой способ замещения арильного фрагмента бензопирана 15 состоит в превращении заместителя Y (где Y - йодид или бромид) в перфторалкильную группу. Примером применения такого способа является превращение 15(где Y - йодид) в 16 (где R2' - пентафторэтил) с использованием пентафторпропионата калия и иодистой меди(I) в гексаметилфосфорамиде(ГМФА). Полученный сложный эфир 16 можно превратить в карбоновую кислоту 15 по способу, описанному в схеме 1. Аналогичный способ обеспечивает замещение ароматического цикла в дигидрохинолин-3-карбоксилатах. Оно может быть выполнено путем сочетания палладийорганических соединений с арилиодидами, арилбромидами или арилтрифлатами и различными реагентами сочетания (см. R.F. Heck, Palladium Reagents inOrganic Synthesis, Academic Press, 1985). Используя в этой реакции соответствующий палладиевый катализатор, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), можно получить дизамещенные алкины, применяя алкины в качестве агентов сочетания; фенилборные кислоты дают соединения бифенила, а цианиды цианарилы. Для селективного проведения реакции с замещенными дигидрохинолин-3 карбоксилатами можно аналогичным образом применять большое число других палладиевых катализаторов и агентов сочетания. Схема 6Base or acid - основание или кислота. Схема 6 иллюстрирует в общем виде способ превращения имеющихся в продаже или специально синтезируемых замещенных фенолов в замещенные салициловые альдегиды. Несколько различных методов, в которых используется формальдегид или химически эквивалентный ему реагент, подробнее описаны ниже. Реакция соответствующего замещенного фенола 18 в основной среде с формальдегидом(либо его химическим эквивалентом) дает за 53 мещенный салициловый альдегид 1. Промежуточный продукт - ортогидроксиметилфенол 19 при соответствующих условиях реакции можно окислить до салицилальдегида 1 in situ. В качестве основания обычно используют этилмагнийбромид или метилат магния (один эквивалент), в качестве растворителя - толуол, в качестве источника формальдегида - параформальдегид (два эквивалента или более), а также гексаметилфосфорамид (ГМФА) или N,N,N',N'тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) (см. Casiraghi et al., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321). В качестве альтернативы можно вводить в реакцию с формальдегидом соответствующий замещенный фенол 18 в водной основной среде,получая замещенный ортогидроксибензиловый спирт 19 (см.: a) J. Leroy and С. Wakselman, J.(1982. В качестве оснований обычно применяют водные растворы гидроксида калия или гидроксида натрия. Источником формальдегида обычно служит формалин (38%-ный водный раствор формальдегида). Полученный ортогидроксибензиловый спирт можно превратить в салициловый альдегид 1 действием окислителя,например, диоксида марганца (IV), в растворителе, например, хлористом метилене или хлороформе (см. R.-G. Xie et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994. Соответствующий замещенный фенол 18 можно обработать в кислой среде гексаметилентетрамином (ГМТА) и получить таким образом салициловый альдегид 1 (реакция Даффа; см. Y.Suzuki and H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull. 31,1751-1753 (1983. При проведении этой реакции обычно используют такие кислоты, как уксусная, борная, метансульфоновая или трифторметансульфоновая. Источником формальдегида является обычно гексаметилен-тетрамин. Схема 7 Схема 7 представляет реакцию РаймераТимана, при которой имеющийся в продаже либо специально синтезированный соответствующий замещенный фенол 18 реагирует в основной среде с хлороформом, образуя замещенный салициловый альдегид 1 (см. Cragoe E.J.,Schultz E.M., патент США 3,794,734, 1974). Схема 8 Схема 8 иллюстрирует превращение имеющейся в продаже или специально синтезированной замещенной салициловой кислоты 21 в соответствующий салициловый альдегид 1 54 через промежуточный 2-гидроксибензиловый спирт 19. Восстановление салициловой кислоты 21 можно осуществить, используя восстановитель типа гидрида, например бороводород, в растворителе, например тетрагидрофуране. Обработка промежуточного продукта-2 гидроксибензилового спирта 19 - окислителем,например оксидом марганца(IV), в растворителе, например в хлористом метилене или хлороформе, дает салициловый альдегид 1. Схема 9Base - основание. Схема 9 иллюстрирует общий способ получения широкого разнообразия замещенных 2 трифторметил-2 Н-1-бензотиопиран-3-карбоновых кислот (25). На стадии 1 в соответствующий имеющийся в продаже или специально синтезированный замещенный тиофенол 22 вводят в орто-положение металлоорганическую группу, используя в качестве основания ТМЭДА (N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин), с последующей обработкой диметилформамидом для получения 2-меркаптобензальдегида 23. Конденсация 2-меркаптобензальдегида 23 с акрилатом 2 в присутствии основания дает сложный эфир 24, который можно омылить в присутствии водного раствора основания, получая замещенную 2 Н-1-бензотиопиран-3-карбоновую кислоту 25. Схема 10Base - основание. Схема 10 иллюстрирует способ получения замещенного 2-меркаптобензальдегида из соответствующего замещенного салицилового альдегида, имеющегося в продаже либо специально синтезированного. На стадии 1 фенольный гидроксил салицилового альдегида 1 превращают в соответствующий O-арилтиокарбамат 26 путем ацилирования соответствующим замещенным тиокарбамоилхлоридом,напримерO-арилтиокарбамат 26 подвергают перегруппировке в S-арилтиокарбамат 27 путем нагревания до достаточно высокой температуры, например 200 С, либо без применения растворителя, либо в присутствии растворителя, например N,Nдиметиланилина (см. A. Levai and P. Sebok,Synth. Commun. 22, 1735-1750 (1992. ГидролизS-арилтиокарбамата 27 в присутствии основания, например 2,5N раствора гидроксида натрия, в смесовом растворителе, например смеси тетрагидрофурана с этанолом, дает замещенный 2-меркаптобензальдегид 23, который может быть превращен в замещенную 2 Н-1 бензопиран-3-карбоновую кислоту 25, как описано в схеме 9. Схема 11 Схема 11 иллюстрирует общий метод получения широкого разнообразия производных 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. На схеме R2 представляет замещение в ароматическом цикле имеющегося в продаже либо специально синтезированного 2-аминобензальдегида 28. Производное 28 2-аминобензальдегида, гдеR2 представляет различные заместители, конденсируют с производным 2 акрилата в присутствии основания, например карбоната калия,триэтиламина или диазабицикло[2.2.2]ундец-7 ена, в растворителе, например диметилформамиде, получая сложный эфир 29 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Сложный эфир 29 можно омылить до соответствующей кислоты,например, путем обработки водным раствором неорганического основания, например 2,5N гидроксидом натрия, в соответствующем растворителе, например в этаноле; после подкисления получают требуемую дигидрохинолин-3 карбоновую кислоту 30. Схема 12 56 Схема 12 иллюстрирует получение дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты 30 из 2 аминобензойной кислоты 31. На схеме R2 представляет замещение в ароматическом цикле имеющейся в продаже либо специально синтезированной 2-аминобензойной кислоты 31. Восстановление аминобензойной кислоты 31 до необходимого 2-аминобензилового спирта 32 осуществляют с помощью восстановителя типа гидрида, например бороводорода, в растворителе, например в тетрагидрофуране. Обработка полученного 2-аминобензилового спирта 32 окислителем, например оксидом марганца(IV), в растворителе, например хлористом метилене,дает требуемый 2-аминобензальдегид 28 (см. С.Т. Alabaster et al., J. Med. Chem. 31, 2048-2056 Схема 13 иллюстрирует общий способ получения широкого разнообразия производных 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты из изатинов 33. На схеме R2 представляет замещение в ароматическом цикле имеющегося в продаже либо специально синтезированного изатина 33. Изатин 33 обрабатывают основным пероксидом, получаемым из пероксида водорода и основания, например гидроксида натрия, получая соответствующую 2-аминобензойную кислоту 31 (см. M.S. Newman and M.W. Lougue, J. Схема 14 иллюстрирует другой общий способ получения производных 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. На стадии 1 соответствующий имеющийся в продаже либо специально синтезированный замещенный анилин 34 подвергают обработке ацилирующим агентом, например, пивалоилхлоридом, получая амид 35. Ортодианион амида 35 получают, об 57 рабатывая амид 35 литийорганическими основаниями, например, п-бутиллитием или третбутиллитием, в тетрагидрофуране при пониженной температуре. Дианион нейтрализуют диметилформамидом, получая ацилированный 2-аминобензальдегид 36 (см. J. Turner, J. Org.Chem. 48, 3401-3408 (1983. Проводя реакцию этого альдегида в присутствии основания, например, гидрида лития, с акрилатом с последующей обработкой водным раствором органического основания и гидролизом, например,обработкой водным раствором гидроксида натрия, в растворителе, например, в этаноле, получают после подкисления соответствующее производное 30 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Схема 15 Схема 15 иллюстрирует общий способ алкилирования производных 29 сложных эфиров дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты у атома азота. Стадия 1 предусматривает обработку производного 29 сложного эфира дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты галоидным алкилом,например, иодэтаном, в присутствии катализатора фазового переноса, например, тетрабутиламмоний-иодида, и основания, например, едкого натра (50%-ного водного гидроксида натрия) в растворителе, например, хлористом метилене. В этих условиях получают N-алкилированные сложные эфиры 37 дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты. Омыление соединений 37 водным раствором основания дает Nалкилированные производные 38 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Нижеприведенные примеры содержат подробные описания способов получения соединений формул I-II. Эти подробные описания охватываются вышеописанными общими методиками синтеза, являющимися составной частью настоящего изобретения, и служат примерами их осуществления. Эти подробные описания представлены только в иллюстративных целях и не ограничивают пределы изобретения. За исключением специально оговариваемых случаев,все соотношения даны в массовых частях, а температуры - в градусах стоградусной шкалы. ЯМР-спектры всех соединений соответствуют приписанным им структурам. Использованы следующие сокращения: НСl - хлористо-водородная кислотаNaBH4 - боргидрид натрия ТМЭДА - тетраметилэтилендиамин ГМТАгексаметилентетрамин ДМСО - диметилсульфоксид ГМФА - гексаметилтриамид фосфорной кислоты (гексаметилфосфорамид) Пример 1.(20,02 г, 0,128 моль) и этил-4,4,4-трифторкротоната (23,68 г, 0,14 моль) растворяли в безводном диметилформамиде, нагревали до 60 С и обрабатывали безводным карбонатом калия(17,75 г, 0,128 ммоль). Раствор выдерживали при 60 С в течение 20 ч, охлаждали до температуры помещения и разбавляли водой. Экстрагировали массу этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получено 54,32 г масла. Это масло растворяли в 250 мл метанола и 100 мл воды, при этом образовывался белый твердый продукт, который отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме. Получен сложный эфир в виде желтого твердого вещества (24,31 г, выход 62%). Т.пл. 62-64 С. 1H ЯМР (CDCl3, 90 МГц) 7,64 (s, 1 Н), 7,307,21 (m, 2 Н), 6,96 (d, 1H, J=Гц), 5,70 (q, 1H,J=Гц), 4,30 (q, 2H, J=7,2 Гц), 1,35 (t, 3H, J=7,2 Гц). Стадия 2. Получение 6-хлор-2 трифторметил-2 Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты. Раствор сложного эфира, полученного на стадии 1 (13,02 г, 42 ммоль) в 200 мл метанола и 20 мл воды обрабатывали гидроксидом лития(5,36 г, 0,128 моль) и перемешивали при температуре помещения в течение 16 ч. Реакционную смесь подкисляли 1,2N хлористо-водородной кислотой, образовавшийся при этом твердый продукт отделяли фильтрованием. Промывали осадок 200 мл воды и 200 мл гексана и сушили 9 вакууме. Получено указанное в заголовке со 59 единение в виде желтого твердого вещества 6-(Метилтио)-2-трифторметил-2 Н-1 бензопиран-3-карбоновая кислота. Стадия 1. Получение 5-(метилтио)салицилового альдегида. Этилмагнийбромид (38 мл 3,0 М раствора в диэтиловом эфире, 113,8 ммоль) охлаждали в бане с ледяной водой. К охлажденному раствору прибавляли раствор 4-(метилтио)фенола (15,95 г, 113,8 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) в течение 0,15 ч, при этом происходило выделение газа. Реакционную смесь выдерживали в течение 0,5 ч при 0 С, затем при температуре помещения в течение 0,5 ч, после чего заменяли капельную воронку дистилляционной насадкой. Добавляли толуол (100 мл), диэтиловый эфир отгоняли из реакционного сосуда. Охлаждали реакционную массу, добавляли толуол (250 мл) и гексаметилфосфорамид (19,8 мл, 20,4 г, 113,8 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 0,25 ч. Заменяли дистилляционную насадку конденсатором и добавляли параформальдегид (8,5 г, 284,4 ммоль). Нагревали реакционную смесь при 90 С в течение 3 ч. Охлаждали реакционную массу до температуры помещения, подкисляли 1N хлористо-водородной кислотой и разделяли слои. Органический слой промывали водой, затем рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт очищали хроматографией на двуокиси кремния(элюент - смесь гексана с этилацетатом, 5:1). Получали салициловый альдегид в виде желтого кристаллического вещества (6,01 г) с чистотой,достаточной для использования на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2. Получение этил-6-(метилтио)-2 трифторметил-2 Н-1-бензопиран-3-карбоксилата. 5-Метилтиосалициловый альдегид, полученный на стадии 1 (2,516 г, 14,96 ммоль) прибавляли к смеси диметилформамида (3,5 мл),карбоната калия (2,27 г, 16,45 ммоль) и этил 4,4,4-трифторкротоната (3,3 мл, 3,8 г, 22,4 ммоль). Смесь нагревали при 65 С в течение 3 ч. Охлаждали реакционную массу до температуры помещения, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 75 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водным раствором бикарбоната натрия(3 раза по 50 мл), 2N водным раствором хлористо-водородной кислоты (3 раза по 50 мл) и рассолом (3 раза по 50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, разбавляли изооктаном и частично концентрировали в вакууме, при этом осаждался этиловый сложный эфир (2,863 г, 004499 60 выход 60%) в виде желтого порошка. Т.пл. 87,889,6 С. Степень чистоты эфира была достаточной для дальнейшего использования без дополнительной очистки. Стадия 3. Получение 6-(метилтио)-2 трифторметил-2 Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты. Сложный эфир, полученный на стадии 2,гидролизовали для выделения карбоновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия 2. Т.пл. полученной кислоты 166,3-167,9 С. 1