Предупреждение потери и восстановление костной массы некоторыми агонистами простагландина

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к агонистам простагландина, к фармацевтическим композициям, содержащим такие агонисты, и к применению таких агонистов для предупреждения потери кости, либо восстановления или увеличения костной массы, в том числе к лечению состояний, которые свидетельствуют о низкой костной массе у млекопитающих, в том числе у людей. Остеопороз является системным скелетным заболеванием, которое характеризуется низкой костной массой и деградацией костной ткани, с последующим увеличением хрупкости кости и восприимчивости к перелому. В США это состояние поражает более 25 миллионов человек и является причиной более 1,3 миллионов переломов каждый год, в том числе 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов шейки бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы шейки бедра являются наиболее серьезными последствиями остеопороза,при этом в течение года умирают 5-20% пациентов, а свыше 50% оставшихся в живых имеют ухудшение физического состояния. Наиболее сильно подвергаются риску остеопороза люди пожилого возраста, и поэтому предсказывают, что эта проблема будет существенно усиливаться со старением населения. Ожидается, что общее число переломов в мире увеличится в три раза за ближайшие 60 лет, а по оценкам некоторого исследования в 2050 году в мире будет 4,5 миллиона случаев перелома шейки бедра. Женщины подвергаются риску остеопороза более сильно, чем мужчины. Они испытывают резкое ускорение потери кости в течение 5 лет после менопаузы. Другие факторы, которые увеличивают риск, включают в себя курение,злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и недостаточное потребление кальция. В настоящее время существует два основных типа фармакотерапии для лечения остеопороза. Первым является применение антирезорбтивных соединений для уменьшения резорбции костной ткани. Эстроген является примером антирезорбтивного агента. Известно, что эстроген сокращает переломы. Кроме того, описано, что эстроген, особенно при пероральном приеме, понижает уровни плазмы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и увеличивает уровни плазмы полезных липопротеинов высокой плотности(ЛВП) (Black et al., EP 0605193A1). Однако недостаток эстрогена заключается в том, что в восстановленном остеопорозном скелете он не возвращает кость обратно до уровней молодого взрослого человека. Более того, длительная терапия эстрогеном была, однако, причастна к ряду расстройств, включая увеличение риска рака матки, рака эндометрия и, вероятно, рака груди, заставляя многих женщин избегать этого 2 лечения. Существенные нежелательные эффекты, связанные с терапией эстрогеном, подкрепляют необходимость разработки альтернативных терапий для остеопороза, которые обладают желательным действием на сыворотку ЛНП,но не вызывают нежелательных эффектов. Вторым типом фармакотерапии для лечения остеопороза является применение анаболических агентов для стимулирования образования кости и увеличения костной массы. Предполагают, что этот класс агентов востанавливает кость до установленного остеопорозного скелета. Известны (патент США 4112236) некоторые интерфениленовые 8-аза-9-диоксотиа 11,12-секопростагландины для лечения пациентов с нарушенной деятельностью почек. Известны(патенты Великобритании 1478281, 1479156 и патенты США 4175203,4055596, 4175203, 3987091 и 3991106) некоторые агонисты простагландина, которые можно применять, например, в качестве почечных вазодилаторов. Известны (патент США 4033996) некоторые 8-аза-9-оксо(и диоксо)тиа-11,12-секопростагландины, которые можно применять в качестве почечных вазодилаторов для предотвращения образования тромбов, для индуцирования высвобождения гормона роста и в качестве регуляторов иммунного ответа. Известны (патент Франции 897566) некоторые производные аминокислот для лечения неврологических, психических или сердечнососудистых заболеваний. Известна (J.Org.Chem. 26; 1961; 1437) Nацетил-N-бензил-п-аминофенил-меркаптоуксусная кислота. Обнаружено, что кроме остеопороза, только в Америке приблизительно 20-25 миллионов женщин и увеличивающееся число мужчин имеют переломы позвоночника как следствие пониженной костной массы, в дополнение к 250000 случаям переломов шейки бедра, о которых сообщают ежегодно. Последний случай ассоциируется с 12%-ной смертностью в течение первых двух лет и с 30% пациентов, которые требуют после перелома домашнего ухода под наблюдением медсестры. Несмотря на то,что это уже имеет важное значение, предполагают, что экономические и медицинские последствия выздоровления из-за медленного или неполного заживления этих переломов кости усиливаются вследствие старения основного населения. Несмотря на разработку нескольких обнадеживающих терапий (бис-фосфонаты, например) для предотвращения потери кости с возрастом и, таким образом, уменьшения вероятности переломов, приводящих к ослаблению здоровья, эти терапии не предназначены для восстановления костной массы, если перелом уже произошел. 3 Было показано, что эстроген улучшает качество заживления аппендикулярных переломовResearch Society). Таким образом, заместительная терапия эстрогенами, по-видимому, может быть способом восстановления после переломов. Однако, пациенты соглашаются с терапией эстрогеном сравнительно редко из-за побочных эффектов, в том числе возобновления менструации, мастодинии, увеличения риска рака матки,увеличения риска рака груди, и сопутствующего применения прогестина. Кроме того, мужчины,видимо, возражают против терапии эстрогеном. Очевидно, что существует потребность в терапии, которая приносила бы пользу пациентам,которые страдают от переломов, приводящих к ослаблению здоровья, или которые имеют низкую костную массу, и с которой соглашалось бы большее количество пациентов. Хотя существует множество терапий остеопороза, остается потребность в альтернативных терапиях остеопороза и продолжаются поиски в этой области. Кроме того, есть потребность в терапиях для излечивания переломов кости. Сущность изобретения Согласно данному изобретению предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, гдеn равно числу от 0 до 5; группировка СН 3-(СН 2)n- возможно моно-,ди- или тризамещена по углероду независимо гидрокси, (С 1-С 4)алкилом или галогеном-;-(С 2-С 6)алкилен-W-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 3-С 8)алкилен-, причем указанный -(С 3 С 8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С 1-С 4)алкила,-Х-(С 1-С 5)алкилен-,-(С 1-С 5)алкилен-Х-,-(С 1-С 3)алкилен-Х-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 2-С 4)алкилен-W-Х-(С 0-С 3)алкилен-,-(С 0-С 4)алкилен-Х-W-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 2-С 5)алкилен-W-Х-W-(С 1-С 3)алкилен-,где два присутствующих W не зависят друг от друга,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 1-С 4)алкилен-,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкиленХ-(С 0-С 5)алкилен-,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкиленХ-W-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 1-С 4)алкиленэтинилен-(С 1-С 4)алкиленили(С 1-С 4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо,N-(C1-С 4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(C1-С 4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил,-моно-N-(С 1-С 4)алкиленкарбамоил,карбамоилокси или -моно-N-(С 1-С 4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы W возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех; Х представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое возможно имеет один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо возможно моно- или ди-замещено независимо галогеном-, (С 1-С 3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (С 1-С 4)алкокси или карбамоилом;R6 представляет собой связь, (С 1-С 8)алкилен, тио(С 1-С 4)алкилен или окси(С 1-С 4)алкилен,причем указанный (С 1-С 8)алкилен является возможно моно-ненасыщенным, и где R6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо фтором-,метилом или хлором-; Аr является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8-членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;R7 представляет собой -Н, -V-Ar2, -S-Ar2 или -O-Аr2 , где Аr2 является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8-членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом,состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец,взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; указанные группировки Аr и Аr2 возможно замещены по углероду на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из R1, R2 и R3, где R1, R2 и R3 представляют собой гидрокси, нитро, галоген-, (С 1-С 6)алкокси,(C1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4)алкоксикар 5 бонил, (С 1-С 7)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7) циклоалкил(С 1-С 4)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1 С 4)алканоил, формил, (С 1-С 8)алканоил, (С 1-С 6) алканоил(С 1-С 6)алкил, (С 1-С 4)алканоиламино,(С 1-С 4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо,(C1-С 4)алкилсульфонамидо, амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино, карбамоил, моно-Nили ди-N,N-(С 1-С 4)алкилкарбамоил, циано-, тиол, (C1-С 6)алкилтио, (С 1-С 6)алкилсульфинил,(С 1-С 4)алкилсульфонил или моно-N- или диN,N-(С 1-С 4)алкиламиносульфинил;R1, R2 и R3 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогеном- или гидрокси; иV представляет собой связь или (С 1-С 3) алкилен, который возможно моно- или дизамещен независимо гидрокси или фтором-, при условии,что когда R6 представляет собой (С 2-С 4)алкилен,а R7 представляет собой -Н, и Аr представляет собой циклопент-1-ил, циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1-ил, тогда указанные(С 5-С 8)циклоалкильные заместители не замещены по положению один гидрокси. Предпочтительным воплощением является предложенное соединение, как оно описано выше, где группировка СН 3-(СН 2)n- возможно моно-, ди- или тризамещена по углероду фтором-; Х представляет собой фенил, тиенил или тиазолил, причем указанные фенил, тиенил или тиазолил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом,метокси, дифторметокси или трифторметокси;R6 представляет собой метилен или этилен; каждый из Аr и Аr2 независимо друг от друга представляет собой (C5-С 7)циклоалкил,фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, пиримидил,оксазолил, фуранил, имидазолил, изоксазолил,пиразинил или пиразолил;(С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 7)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил или (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алкил возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором-; иn равно числу от 0 до 2;-(С 2-С 6)алкилен-W-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 4-С 8)алкилен-, причем указанный -(С 4 С 8)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С 1-С 4)алкила,-Х-(С 2-С 5)алкилен-, 003529R7 представляет собой -V-Ar2 или -O-Аr2; каждый из Аr и Аr2 независимо друг от друга представляет собой фенил, пиридил или тиенил;V представляет собой связь или (С 1-С 2)алкилен;(С 1-С 4)алкил и (С 1-С 4)алкокси возможно моно-,ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором-; и каждый из R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой хлор- или фтор-. Конкретными предпочтительными соединениями по изобретению являются: 7-[(2'-гидроксиметилбифенил-4-илметил) метансульфониламино]энантовую кислоту,7-[4-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)бензил]метансульфониламиноэнантовую кислоту или 7-[(2'-хлорбифенил-4-илметил)метансульфониламино]энантовую кислоту. Также предпочтительны соединения по изобретению, гдеR6 представляет собой метилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 4(2-гидроксиметилфенил)фенил. Также предпочтительны соединения по изобретению, гдеR6 представляет собой метилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 4(3-гидроксиметилтиен-2-ил)фенил. Также предпочтительны соединения по изобретению, гдеR6 представляет собой метилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 4(2-хлорфенил)фенил. Также предпочтительны соединения по изобретению, гдеn равно числу от 0 до 5; Х представляет собой фенил, тиенил или тиазолил, причем указанные фенил, тиенил или тиазолил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-, хлором-, трифторметилом,метокси, дифторметокси или трифторметилокси;R6 представляет собой (С 1-С 8)алкилен или окси(С 1-С 4)алкилен, причем указанный (С 1-С 8) алкилен возможно является мононенасыщенным, и где R6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо метилом, фтором- или хлором-;R1 представляет собой галоген-, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 7)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 1-С 7) алканоил или (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алкил,причем указанные (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 7)алкил,(С 3-С 7)циклоалкил, (С 1-С 7)алканоил или (С 3-С 7) циклоалкил(С 1-С 4)алкил возможно моно-, диили тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором-; и каждый из R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-, трифторметил, (С 1-С 7)алкил, (С 1-С 4)алкокси, (С 1-С 5) алканоил, циано, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7) циклоалкил(С 1-С 4)алкил, формил, дифторметокси, трифторметокси или карбамоил. Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, гдеn равно числу от 0 до 2;(С 1-С 5)алкокси, причем указанные (С 1-С 7)алкил или (С 1-С 5)алкокси возможно моно-, ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором-; и каждый из R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой хлор-, фтор-, метил, дифторметокси, трифторметокси или трифторметил. В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложено соединение, которое представляет собой 7-[4-(1-гидроксигексил)бензил]метансульфониламиноэнантовую кислоту,7-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]энантовую кислоту,7-[5-(1-гидроксигексил)тиофен-2-илметил]метансульфониламиноэнантовую кислоту или(3-[(4-бутилбензил)метансульфониламино]метилфенил)уксусную кислоту. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, гдеQ представляет собой -(С 3-С 8)алкилен-,причем указанный -(С 3-С 8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех. Также предпочтительны соединения, гдеR6 представляет собой метилен; и групировка -Аr-R7 представляет собой 4(н-бутилен-1-ил)фенил. К другим предпочтительным воплощениям изобретения является соединение, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой метилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 5(1-гидрокси-н-гексилен-1-ил)тиен-2-ил. Предпочтительны также соединения по изобретению, гдеQ представляет собой -Х-(С 1-С 5)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. В соответствии с изобретением предпочтительными также являются соединения, гдеQ представляет собой -(С 1-С 5)алкилен-Х-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Также предпочтительны соединения, гдеQ представляет собой -(С 1-С 3)алкилен-Х(С 1-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше,гдеR6 представляет собой метилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 4(н-бутилен-1-ил)фенил. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше,гдеQ представляет собой -(С 2-С 4)алкилен-WХ-(С 0-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше,гдеQ представляет собой -(С 0-С 4)алкилен-ХW-(С 1-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше,гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше,гдеR7 представляет собой -Н; и Аr представляет собой фенил, тиазолил,пиридил или тиенил. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше,гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Также является предпочтительным соединение по изобретению, гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. 10 Предпочтительным воплощением изобретения представляет собой соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-(С 1-С 4)алкилен-. Предпочтительным воплощением изобретения представляет собой соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным воплощением изобретения представляет собой соединение, как оно описано выше, гдеn равно числу от 0 до 2;[b]тиофенил, циклопентил или циклогексил; и каждый из R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-,трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С 1-С 4)алкокси или (С 1-С 7)алкил. Еще один предпочтительный аспект изобретения относится к соединению, которое представляет собой 7-[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламиноэнантовую кислоту,7-[3-(3,5-дихлорфенил)пропил]метансульфониламиноэнантовую кислоту или 5-(3-[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламинопропил)тиофен-2-карбоновую кислоту. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение, как оно описано выше,гдеW представляет собой окси. Предпочтительным также является соединение, гдеQ представляет собой -(С 3-С 8)алкилен-,причем указанный -(С 3-С 8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех. Предпочтительным также является соединение, гдеR6 представляет собой пропилен; и группировка -Аr-R7 представляет собой 3 хлорфенил. Предпочтительным также является соединение, гдеR6 представляет собой пропилен; и группировка -Аr-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительным также является соединение, гдеQ представляет собой -Х-(С 1-С 5)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 5)алкилен-Х-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой пропилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 3 хлорфенил. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 3)алкилен-Х(С 1-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 2-С 4)алкилен-WХ-(С 0-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 0-С 4)алкилен-ХW-(С 1-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно 12 моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеR7 представляет собой -Н; и Аr представляет собой фенил, тиазолил,пиридил или тиенил. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-(С 1-С 4)алкилен-. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительным также является соединение, как оно описано выше, гдеn равно числу от 0 до 2;Ar представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, бензо[1,3]диоксолил, циклопентил или циклогексил; и каждый из R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-,трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (C1-С 4)алкокси или (С 1-С 7)алкил. В предпочтительном воплощении соединение по изобретению представляет собой 7-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламиноэнантовую кислоту,5-(3-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламинопропил)тиофен-2-карбоновую кислоту илиN-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]-N-[6-(1 Нтетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 3-С 8)алкилен-,причем указанный -(С 3-С 8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой оксиэтилен; и группировка -Аr-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -Х-(С 1-С 5)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 5)алкилен-Х-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой оксиэтилен; и группировка -Аr-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 3)алкилен-Х(С 1-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 2-С 4)алкилен-WХ-(С 0-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 0-С 4)алкилен-ХW-(С 1-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно 14 моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR7 представляет собой -Н; и Аr представляет собой фенил, тиазолил,пиридил или тиенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-(С 1-С 4)алкилен-. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеn равно числу от 0 до 2;R6 представляет собой (С 3-С 8)алкилен; причем указанный (С 3-С 8)алкилен является мононенасыщенным; Аr представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, циклопентил или циклогексил; и каждый из R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой гидрокси, галоген-,трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, (С 1-С 4)алкокси или (С 1-С 7)алкил. 15 Предпочтительное воплощение изобретения представляет собой транс-(4-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил] метансульфониламинобутокси)уксусную кислоту,транс-N-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил]-N-[6(1 Н-тетразол-5-ил)гексил]метансульфонамид,транс-5-(3-[3-(3,5-дихлорфенил)аллил] метансульфониламинопропил)тиофен-2-карбоновую кислоту или транс-[3-([3-(3,5-дихлорфенил)аллил]метансульфониламинометил)фенил]уксусную кислоту. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой транс-2-нпропенилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 3-С 8)алкилен-,причем указанный -(С 3-С 8)алкилен- возможно замещен атомами фтора в количестве от одного до четырех. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой транс-2-н-пропенилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -Х-(С 1-С 5)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 5)алкилен-Х-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой транс-2-н-пропенилен; и группировка -Аr-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 5)алкилен-Х(С 1-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 2-С 4)алкилен-WХ-(С 0-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 0-С 4)алкилен-ХW-(С 1-С 3)алкилен-; Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси; иW представляет собой окси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR7 представляет собой -Н; и Аr представляет собой фенил, тиазолил,пиридил или тиенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеW представляет собой окси; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно 17 моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-(С 1-С 4)алкилен-. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеQ представляет собой -(С 1-С 4)алкиленэтинилен-Х-(С 0-С 3)алкилен-; и Х представляет собой тиенил или фенил; причем указанные фенил и тиенил возможно моно- или дизамещены независимо фтором-,хлором-, трифторметилом или метокси. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой оксиэтил; и группировка -Аr-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой транс-2-н-пропенилен; и группировка -Аr-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеn равно числу от 0 до 2;-(С 3-С 5)алкилен-O-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 5-С 7)алкилен-, причем указанный -(С 5 С 7)алкилен- возможно замещен заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С 1-С 4)алкила,-(С 2-С 4)алкилен-Х-,-(СН 2)-метафенилен-O-(СН 2)-,который возможно моно- или дизамещен независимо метокси, трифторметилом, дифторметокси,трифторметокси, хлором- или фтором-, или-(СН 2)-мета-фенилен-(СН 2)-, который возможно моно- или дизамещен независимо метокси, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, хлором- или фтором-;V представляет собой связь или -СН 2-;(С 1-С 4)алкил и (С 1-С 4)алкокси возможно моно-,ди- или тризамещены независимо гидрокси или фтором-; и каждый из R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой метокси, трифторметил,дифторметокси, трифторметокси, хлор- или фтор-. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR2 представляет собой метокси, хлор- или фтор-. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR2 представляет собой метокси, хлор- или фтор-. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеZ представляет собой карбоксил; и группировка -Ar-R7 представляет собой 4(циклогексил)фенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеZ представляет собой карбоксил; и группировка -Ar-R7 представляет собой 4(тиазол-2-ил)фенил. Предпочтительно также соединение по изобретению, как оно описано выше, где 19 группировка -Ar-R7 представляет собой 4(пиразин-2-ил)фенил. В соответствии с предпочтительным воплощением соединение по изобретению представляет собойa) (3-[(4-циклогексилбензил)метансульфониламино]метилфенил)уксусную кислоту; б) (3-[метансульфонил-(4-тиазол-2-илбензил)амино]метилфенил)уксусную кислоту; или в) (3-[метансульфонил-(4-пиразин-2-илбензил)амино]метилфенил)уксусную кислоту. Также предпочтительно соединение по изобретению гдеn равно числу от 0 до 2;Q представляет собой -(С 2-С 4)алкилен-Х-; Х представляет собой тиазолил или фуранил; причем указанные тиазолил или фуранил возможно моно- или дизамещены независимо метилом, метокси, фтором-, хлором-, трифторметилом, дифторметокси или трифторметокси;R6 представляет собой оксиэтилен или пропилен, причем указанный пропилен возможно является мононенасыщенным;R1 представляет собой галоген-, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 7)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 1-С 7) алканоил или (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алкил,причем указанные (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 7)алкил,(С 3-С 7)циклоалкил, (С 1-С 7)алканоил или (С 3-С 7) циклоалкил(С 1-С 4)алкил возможно моно-, диили тризамещены независимо гидрокси, фтором- или хлором-; и каждый из R2 и R3 независимо друг от друга представляет собой метокси, трифторметил,дифторметокси, трифторметокси, фтор- или хлор-. Также предпочтительно соединение по изобретению, гдеZ представляет собой карбоксил или (С 1 С 4)алкоксикарбонил;R6 представляет собой оксиэтилен или пропилен; группировка -Ar-R7 представляет собой фенил, который возможно моно- или дизамещен независимо фтором-, хлором-, метокси, метилом, дифторметокси, трифторметокси или трифторметилом. Также предпочтительно соединение по изобретению, как оно описано выше, гдеR6 представляет собой пропилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 3(хлор)фенил. Также предпочтительно соединение по изобретению, гдеR6 представляет собой оксиэтилен; и группировка -Ar-R7 представляет собой 3,5-дихлорфенил. Предпочтительное соединение по изобретению представляет собой а) 2-(3-[2-(3,5-дихлорфенокси)этил]метансульфониламинопропил)тиазол-4-карбоновую кислоту или б) 2-(3-[3-(3-хлорфенил)пропил]метансульфониламинопропил)тиазол-4-карбоновую кислоту. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего,имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Предпочтительным является способ, где лечат остеопороз, остеотомию, детскую идиопатическую потерю кости или потерю кости, связанную с периодонтитом. Предпочтителен способ, где лечат остеопороз у человека. Также предпочтителен способ, где лечат остеопороз, индуцированный глюкокортикоидом, остеопороз, индуцированный гипертиреозом, остеопороз, индуцированный иммобилизацией, остеопороз, индуцированный гепарином,или остеопороз, индуцированный иммуносупрессивным средством. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу наращивания и сохранения костной массы у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Предпочтительно, в данном способе осуществляют заживление кости после лицевой реконструкции, верхнечелюстной реконструкции или нижнечелюстной реконструкции, индуцируют вертебральный синостоз или усиливают вытяжение длинных костей, усиливают скорость заживления костного трансплантата или усиливают врастание протеза. Предпочтителен также такой способ по изобретению, где лечат перелом кости у человека. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции,которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительной является фармацевтическая композиция по изобретению для лечения остеопороза, где терапевтически эффективным 21 количеством является количество, которое лечит остеопороз. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для наращивания костной массы, которая содержит количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, которое увеличивает костную массу, и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительной является фармацевтическая композиция по изобретению для лечения перелома кости, где используют количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства,которое лечит перелом кости. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения состояния, при котором наблюдается низкая костная масса, у млекопитающего, которая содержит количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, которое лечит состояние низкой костной массы, и фармацевтически приемлемый носитель. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции,содержащей: а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента; и в) фармацевтический носитель. Предпочтительным воплощением изобретения является вышеописанная фармацевтическая композиция, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен, 6-(4 гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]нафталин-2-ол,4-[2-(2-азабицикло(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль. 22 Также предпочтительной является фармацевтическая композиция, как она описана выше,где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего,имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят: а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента. Предпочтительным воплощением является способ, как он описан непосредственно выше,где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен, 6-(4-гидроксифенил)-5[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2 ол, 4-[2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]фенил-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль. Предпочтителен также способ, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или фармацевтически приемлемая соль. Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему: а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б) терапевтически эффективное количество антирезорбтивного агента и фармацевтиче 23 ски приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм. Предпочтительным воплощением является набор, как он описан выше, где антирезорбтивным агентом является дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, торемифен, центхроман, левормелоксифен, идоксифен, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, 4-[2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]фенил-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[b]тиофен-3-ил] метанон,цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2 ол;(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или их фармацевтически приемлемая соль. Предпочтителен также набор, как он описан выше, где антирезорбтивным агентом является тилудроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, этидроновая кислота, клодроновая кислота и памидроновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции,содержащей: а) терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; б) терапевтически эффективное количество анаболического агента, иного чем соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство; и в) фармацевтический носитель. Предпочтительна также композиция, где анаболическим агентом, иным чем соединение по п.1, является IGF-1, возможно с IGF-1 связывающим белком 3, простагландин, агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, или их фармацевтически приемлемая соль. 24 Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего,у которого наблюдается низкая костная масса,при котором указанному млекопитающему вводят: а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и б) терапевтически эффективное количество костного анаболического агента, иного чем соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство. Предпочтительным воплощением изобретения является способ, как он описан выше, где анаболическим агентом, иным чем соединение по изобретению, является IGF-1, простагландин,агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, или их фармацевтически приемлемая соль. Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему в себя а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б) терапевтически эффективное количество анаболического агента, иного чем соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме и в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм. Предпочтительным воплощением изобретения является набор, как он описан выше, где анаболическим агентом, иным чем соединение по изобретению, является IGF-1, простагландин,агонист/антагонист простагландина, фторид натрия, паратиреоидный гормон (ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста или их фармацевтически приемлемая соль. Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, гдеn равно числу от 0 до 5; группировка СН 3-(СН 2)n- возможно моно-,ди- или тризамещена по углероду независимо гидрокси, (С 1-С 4)алкилом или галогеном-;-(С 2-С 6)алкилен-W-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 3-С 8)алкилен-, причем указанный -(С 3 С 8)алкилен- возможно замещен заместителями в 25 количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из фтора- или (С 1-С 4)алкила,-Х-(С 1-С 5)алкилен-,-(С 1-С 5)алкилен-Х-,-(С 1-С 3)алкилен-Х-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 2-С 4)алкилен-W-Х-(С 0-С 3)алкилен-,-(С 0-С 4)алкилен-Х-W-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 2-С 5)алкилен-W-Х-W-(С 1-С 3)алкилен-,где два присутствующих W не зависят друг от друга,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 1-С 4)алкилен-,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкиленХ-(С 0-С 5)алкилен-,-(С 1-С 4)алкиленэтенилен-(С 0-С 2)алкиленХ-W-(С 1-С 3)алкилен-,-(С 1-С 4)алкиленэтинилен-(С 1-С 4)алкиленилиW представляет собой окси, тио, сульфино,сульфонил, аминосульфонил-, -моно-N-(С 1-С 4) алкиленаминосульфонил-, сульфониламино, N(С 1-С 4)алкиленсульфониламино, карбоксамидо,N-(С 1-С 4)алкиленкарбоксамидо, карбоксамидоокси, N-(C1-С 4)алкиленкарбоксамидоокси, карбамоил,-моно-N-(С 1-С 4)алкиленкарбамоил,карбамоилокси или -моно-N-(С 1-С 4)алкиленкарбамоилокси, где указанные алкильные группы W возможно замещены по углероду атомами фтора в количестве от одного до трех; Х представляет собой тетрагидрофуранил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,которое возможно имеет один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; причем указанное кольцо возможно моно- или дизамещено независимо галогеном-,(С 1-С 3)алкилом, трифторметилом, трифторметилокси, дифторметилокси, гидроксилом, (C1 С 4)алкокси или карбамоилом;R6 представляет собой связь, (С 1-С 8)алкилен, тио(С 1-С 4)алкилен или окси(С 1-С 4)алкилен,причем указанный (С 1-С 8)алкилен возможно является мононенасыщенным, и где R6 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо фтором-, метилом или хлором-; Аr является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8 членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота,или бициклическим кольцом, состоящим из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец, взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;R7 представляет собой -Н, -V-Ar2, -S-Ar2,-O-Аr2, -S-(С 1-С 3)-Аr2, -(С 1-С 3)-S-Аr2 или -(С 1 С 3)-S-(С 1-С 3)-Аr2, где Аr2 является частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-8 членным кольцом, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическим кольцом,состоящим из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец,взятых независимо, которое возможно имеет от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; указанные группировки Аr и Аr2 возможно замещены по углероду, азоту или сере на одном кольце,если группировка является моноциклической,или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из R1, R2 и R3, где R1, R2 и R3 представляют собой оксо, гидрокси, нитро, галоген-, (С 1 С 6)алкокси, (С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкил, (С 1-С 4) алкоксикарбонил, (С 1-С 7)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алкил, (С 3-С 7) циклоалкил(С 1-С 4)алканоил, формил, (С 1-С 8) алканоил, (С 1-С 6)алканоил(С 1-С 6)алкил, (С 1-С 4) алканоиламино, (С 1-С 4)алкоксикарбониламино,сульфонамидо,(C1-С 4)алкилсульфонамидо,амино, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламино,карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С 1-С 6)алкилтио, (С 1 С 6)алкилсульфинил, (С 1-С 4)алкилсульфонил или моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 4)алкиламиносульфинил;R1, R2 и R3 возможно моно-, ди- или тризамещены по углероду независимо галогеномили гидрокси; иV представляет собой связь или (С 1-С 3)алкилен, который возможно является мононенасыщенным и возможно моно- или дизамещен независимо гидрокси или фтором-,при условии, что когда R6 представляет собой (С 2-С 4)алкилен, а R7 представляет собой-Н, и Аr представляет собой циклопент-1-ил,циклогекс-1-ил, циклогепт-1-ил или циклоокт-1 ил, тогда указанные (С 5-С 8)циклоалкильные заместители не замещены по положению один гидрокси. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции,содержащей: а) терапевтически эффективное количество соединения, как оно описано непосредственно выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[b]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловой ки 27 слоты или ее фармацевтически приемлемой соли и в) фармацевтический носитель. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего,имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства; и б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[b]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Еще один аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему в себя: а) терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б) терапевтически эффективное количество 2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[b]тиофен-6-ола или его фармацевтически приемлемой соли или 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в) контейнер, предназначенный для указанных первой и второй лекарственных форм. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего,нуждающегося в регенерации почки, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего,имеющего состояние, при котором наблюдается низкая костная масса, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции,которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. Выражение "состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса" относится к состоянию, при котором уровень костной массы 28 ниже нормального для конкретного возраста,как определено стандартами Всемирной Организации Здравоохранения "Оценка риска переломов и ее применение для скрининга постменопаузального остеопороза (1994). Доклад Рабочей группы Всемирной Организации Здравоохранения. Серия технических докладов Всемирной Организации Здравоохранения 843""Состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса" охватывает первичный и вторичный остеопорозы. Вторичный остеопороз включает в себя остеопороз, индуцированный глюкокортикоидом, остеопороз, индуцированный гипертиреоидизмом, остеопороз, индуцированный иммобилизацией, остеопороз, индуцированный гепарином или остеопороз, индуцированный иммуносупрессивным средством. Охвачены также периодонтальное заболевание,альвеолярная потеря кости, остеотомия и детская идиопатическая потеря кости. "Состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса" также включает в себя долговременные осложнения остеопороза, такие как искривление позвоночника, потеря роста и протезная хирургия. Выражение "состояние(я), при котором наблюдается низкая костная масса" относится к млекопитающему, о котором известно, что оно имеет значительно более высокий, чем средний,шанс развития таких заболеваний, как описано выше, включая остеопороз (например к женщинам после менопаузы, мужчинам старше 60 лет). Другие применения для наращивания или усиления костной массы включают в себя увеличение скорости заживления переломов кости,усиление успешных трансплантатов кости, заживления кости после лицевой реконструкции,или верхнечелюстной реконструкции, или нижнечелюстной реконструкции, врастания протеза,вертебрального синостоза или вытяжения длинных костей. Квалифицированные специалисты поймут,что термин "костная масса", по существу, относится к массе кости на единицу площади, которую иногда (хотя и не совсем корректно) считают минеральной плотностью кости. Термин "лечение" или "лечить", используемый в этом документе, включает в себя превентивное (например профилактическое) и паллиативное лечение."Фармацевтически приемлемый" означает,что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соль должны быть совместимыми с другими ингредиентами фармацевтического препарата и не причинять вреда реципиенту. 29 Выражение "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, и после введения высвобождают лекарственное средство invivo химическим или физиологическим способом (например, пролекарство при физиологическом рН, или под действием фермента превращается в требуемую форму лекарственного средства). Типичные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемый эфиробразующие остатки соединений формулы I включают в себя, но не ограничены заместителями, в которых группировка Z представляет собой независимо карбоксил, а свободный водород заменен на (С 1-С 4)алкил, (С 2-С 7)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющие от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода,алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил,имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4 кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, диN,N-(С 1-С 2)алкиламино(С 2-С 3)алкил (такой как(С 2-С 3)алкил. Типичные 5-6-членные ароматические кольца, возможно имеющие один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода,азота и серы (т.е. Х кольца) представляют собой фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил,тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил,изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичные частично насыщенные, полностью насыщенные или полностью ненасыщенные 5-8-членные кольца, возможно имеющие от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота (т.е. Аr,Аr1 и Аr2) представляют собой циклопентил,циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Кроме того, типичными пятичленными кольцами являются фурил, тиенил, 2H-пирролил, 3 Нпирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2 Н-имидазолил, 2 имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2 пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3 Н-1,2 оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3 Н-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 003529 30 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5 Н-1,2,5 оксатиазолил и 1,3-оксатиолил. Кроме того, типичными шестичленными кольцами являются 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил,пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3 диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4 дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5 триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил,1,3,5-тритианил, 4 Н-1,2-оксазинил, 2 Н-1,3 оксазинил, 6 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил,1,4-оксазинил,2 Н-1,2-оксазинил,4H-1,4 оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, оизоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил,1,2,6-оксатиазинил,1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил. Кроме того, типичными шестичленными кольцами являются азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4-диазепинил. Кроме того, типичными восьмичленными кольцами являются циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. Типичные бициклические кольца, состоящие из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти- или шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, представляют собой индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Ниндолил, 1 Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1H-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил,хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил,птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2 Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил,пиридо(4,3-b)пиридинил, 2H-1,3-бензоксазинил,2 Н-1,4-бензоксазинил,1 Н-2,3-бензоксазинил,4H-3,1-бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил и 4 Н-1,4-бензоксазинил. Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (неразветвленный или разветвленный), в котором с каждого из концевых атомов углерода удален атом водорода. Примерами таких групп (предполагается, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен,пентилен, гексилен, гептилен. Под галогеном- подразумевается хлор-,бром-, йод- или фтор-. Под алкилом подразумевается неразветвленный насыщенный углеводород или разветвленный насыщенный углеводород. Примерами таких алкильных групп (предполагается, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопен 31 тил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2 метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил,гептил и октил. Под алкокси подразумевается неразветвленный насыщенный алкил или разветвленный насыщенный алкил, свзязанный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (предполагается, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси,изопропокси, бутокси, изобутокси, третбутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси,трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси. Термин моно-Nили ди-N,N-(С 1 Сx)алкил, используемый в этом документе,относится к (С 1-Сx)алкильной группировке, взятой независимо, когда она представляет собой ди-N,N-(С 1-Сx)алкил(х является целым числом). Если не оговорено особо, группировки(например, простое указание заместителя, такого как R1, в подродовом или зависимом пункте формулы изобретения не означает, что М всегда замещена группировкой R1, если не сформулировано, что группировка М замещена R1). Следует понимать, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка могут быть связаны или иным образом присоединены к обозначенному субстрату, посредством различающихся кольцевых атомов без обозначения конкретного места присоединения, то подразумеваются все возможные положения, посредством ли атома углерода, или, например, посредством трехвалентного атома азота. Например,термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4 пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3 тиенил и так далее. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным анионным солям, содержащим анионы, такие как (но не ограничены ими) хлорид, бромид, йодид, сульфат,бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат,оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4-толуолсульфонат. Это выражение также относится к нетоксичным катионным солям, таким как (но не ограничены ими) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или соли протонированных бензатина (N,N'дибензилэтилендиамина), холина, этаноламина,диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (Nметилглюкамина), бенетамина (N-бензилфенетиламина), пиперазина или трометамина (2 амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола). Выражения "реакционноинертный растворитель" и "инертный растворитель", используемые в этом документе, относятся к растворителю, который не взаимодействует с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами в такой степени,чтобы неблагоприятно действовать на выход требуемого продукта. 32 Заключенный в скобки знак минус или плюс, используемый в этом документе в номенклатуре, обозначает направление, в котором конкретный стереоизомер вращает плоскость поляризованного света. Химику средней квалификации будет ясно,что некоторые соединения по данному изобретению будут содержать один или более чем один атом, который может находиться в конкретной стереохимической или геометрической конфигурации, что приводит к стереоизомерам и конфигурационным изомерам. Все такие изомеры и их смеси охвачены данным изобретением. Охвачены также гидраты соединений по данному изобретению. Химику средней квалификации будет ясно,что некоторые комбинации заместителей, содержащих гетероатом, перечисленные в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильны в физиологических условиях (например соединения, содержащие ацетальную или аминальную связи). Соответственно, такие соединения менее предпочтительны. ДТТ означает дитиотреит. ДМСО означает диметилсульфоксид. ЕДТА означает этилендиаминтетрауксусную кислоту. Результатом способов и соединений по данному изобретению является образование кости, приводящий к снижению процента переломов. Данное изобретение вносит значительный вклад в технику, предлагая соединения и способы, которые усиливают образование кости, результатом которого является предупреждение, задержка и/или регрессия остеопороза и родственных костных расстройств. Другие особенности и преимущества будут очевидны из подробного описания изобретения и формулы изобретения. Подробное описание изобретения Вообще, соединения по данному изобретению можно получать способами, которые включают в себя способы, известные в химической технике, особенно в свете описания, которое содержится в этом документе. Некоторые способы получения соединений по данному изобретению предложены в качестве дополнительных особенностей изобретения и иллюстрируются следующими схемами реакций. Другие способы могут быть описаны в экспериментальной части. Некоторые заместители (например карбоксил) лучше всего могут быть получены посредством превращения другой функциональной группы (примерами для карбоксила являются гидроксил или карбоксальдегид) на более поздней стадии последовательности синтеза. Вообще, соединения формулы I, могут быть получены последовательным алкилированием сульфонамида или амида двумя соответствующими алкилгалогенидами или алкилсульфонатами; или восстановительным аминированием амина, содержащего необходимую ки 33 слотную функциональную группу (подходящим образом защищенную), альдегидом с последующим взаимодействием с ацилирующим агентом или сульфонилхлоридом, с последующим гидролизом. Обычно, соединения формулы I (где Q, Z,R6, Аr и R7 являются такими как описано в разделе Сущность изобретения) могут быть получены в соответствии со способами, изображенными на схемах 1 и 2, приведенных ниже. Как правило, последовательности включают в себя последовательное алкилирование соответствующего сульфонамида или амида формулы 1 двумя соответствующими алкилгалогенидами или алкилсульфонатами. Следует отметить, что схемы 1 и 2 различаются только порядком присоединения двух алкилирующих агентов. Обычно порядок алкилирования выбирают в зависимости от реакционной способности электрофильной боковой цепи. Для того, чтобы уменьшить степень диалкилирования, которое происходит на первой стадии алкилирования,первой обычно вводят менее реакционноспособную электрофильную боковую цепь. Один из алкилирующих агентов обычно содержит карбоновую кислоту или изостерное соединение кислоты, замаскированные подходящим образом соответствующей защитной группой. На схемах 1 и 2 предшественником кислоты формулы 3 является эфир карбоновой кислоты, гдеR представляет собой или неразветвленный низший алкил, предпочтительно метильную или этильную, или трет-бутильную, или фенильную группу. Другие кислотные изостеры можно использовать путем соответствующего видоизменения этих схем с использованием способов,известных квалифицированным специалистам,(например схема 6, которая описывает получение тетразола). Типичными алкилирующими агентами являются первичные, вторичные, бензильные или аллильные, и предпочтительно,алкилбромиды или алкилйодиды. Сульфонамид или амид формулы 1 превращают в его анион с использованием сильного основания, такого как гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия, третбутилат калия и т.д., в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран (ТГФ) или смесь диметилформамид/бензол,при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 100 С. Полученный анион алкилируют соответствующим алкилгалогенидом или алкилсульфонатом формулы 2 или 3 (где X' представляет собой галогенид или сульфонат) при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С с образованием соответствующего алкилированного соединения формулы 4 или 5. В некоторых случаях в результате диалкилирования сульфонамида получают разные количества побочного продукта, которые могут быть удалены с использованием хроматографи 003529Org. Chem. 43, 2923, 1978). Соединения формулы 4 и 5 снова превращают в анион с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития,диизопропиламид лития, бис(триметилсилил) амид калия, трет-бутилат калия или карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран (ТГФ),смесь диметилформамид/бензол или ацетон, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 100 С. Алкилирование (такое, как описано выше) соответствующим вторичным алкилгалогенидом или алкилсульфонатом (соединение формулы 3 или 2) дает соответствующий сложный эфир формулы 6. Сложный эфир формулы 6 гидролизуют до соответствующей кислоты формулы I (в случаях, где R представляет собой метил или этил) в разбавленном водном основном растворе (предпочтительно гидроксиде натрия или калия в водном этаноле или метаноле), гидроксиде лития в водно-спиртовом растворителе, водном тетрагидрофуране при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С, или описанными способами Соединения формулы I (например соединения 13 и 14, где -R6, -Аr, -R7, Q и Z являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения") также могут быть получены из аминов (например, схемы 3-4). Обычно соответствующие исходные амины (соединения формул 9 и 10) являются промышленными продуктами или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам ("TheWiley, New York, 1982). Например, в соответствии со схемами 3 и 4 исходные амины могут быть получены из соответствующих нитрилов формулы 7 и 8. Нитрилы являются или коммерчески доступными, или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам (Rappaport, "The Chemistry of theGroups", pt.2, Wiley, New York, 1983). Нитрил формулы 7 или 8 восстанавливают таким восстановителем, как комплекс борантетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид, алюмогидрид лития, или гидрируют в присутствии никеля Ренея или платинового или палладиевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от прибилизительно 0 С до приблизительно 50 С. Полученный амин формулы 9 или 10 превращают или в сульфонамид, или в амид формулы 11 или 12 обработкой (ацилированием) хлорангидридом или сульфонилхлоридом в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин,пиридин или 4-метилморфолин, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир, при температуре от приблизительно -20 С до приблизительно 50 С. Альтернативно, для получения соединений формулы 11 или 12 сочетание аминов формул 9 или 10 с карбоновыми кислотами удобно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид (ДМФ), при помощи такого реагента для реакции сочетания, как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭКД) или 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ЦКД), в присутствии гидрата 1 гидроксибензотриазола (ГБТ). В случае, когда амин существует в виде гидрохлоридной соли, к реакционной смеси предпочтительно добавляют один эквивалент подходящего основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, сочетание можно осуществлять с таким реагентом для реакции сочетания, как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония(БОФ) в инертном растворителе, таком как метанол. Такие реакции сочетания обычно проводят при температурах от приблизительно -30 С до приблизительно 80 С, предпочтительно от 0 С до 25 С. Изучены другие условия для получения пептидов реакцией сочетания (HoubenWeyl, Vol. XV, part II, Е. Wunsch, Ed., GeorgeTheime Verlag, 1974, Stuttgart). Алкилирование и, если требуется, реакция снятия защиты с соединения формулы 11 или 12, как изображено на схемах 1 и 2, приводит к соответствующей кислоте - соединению формулы 13 и 14. Амины формулы 9 и 10 также могут быть получены восстановлением амидов формулы 15 и 16. Восстановление можно успешно выполнять с использованием таких реагентов, как 36 комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид или гидрид диизобутилалюминия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от прибилизительно -78 С до приблизительно 60 С. Амины формулы 9 и 10 также могут быть получены из соответствующих нитропредшественников восстановлением нитрогруппы с использованием таких восстановителей, как цинк/HCl, гидрированием в присутствии никеля Ренея, палладиевого или платинового катализатора, и других реагентов (P.N. Rylander "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York,1985). Схема 3 Описание и получение других аминов и алкилирующих агентов, пригодных для упомянутых выше синтезов, описаны ниже в разделе Препараты. 37 Альтернатива к описанной выше химии алкилирования для получения соединений формулы I (где -R6, -Ar, -R7 и Q являются такими,как описано в разделе Сущность изобретения) включает в себя восстановительное аминирование амина, содержащего необходимую кислотную функциональную группу (подходящим образом защищенную), альдегидом, и показана на схеме 5. Альтернативно, альдегид может содержать кислотную функциональную группу для сочетания с амином. Восстановительное аминирование обычно проводят таким восстановителем, как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, предпочтительно при рН от 6 до 8. Реакцию обычно проводят в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при температурах от приблизительно -78 С до приблизительно 40 С (A. Abdel-Magid, С. Maryanoff, К.Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598,1990). Другие условия включают в себя использование изопропилата титана и цианоборогидрида натрия (R.J. Mattson et al, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) или предварительное образование имина в условиях дегидратации, а затем восстановление. Полученный амин формулы 42,42 А превращают в требуемый сульфонамид или амид реакцией сочетания с хлорангидридом,сульфонилхлоридом или карбоновой кислотой,как изображено на схемах 3 и 4. Если требуется,то гидролиз дает соответствующую кислоту. Схема 5 38 Описание и использование альдегидов,пригодных в упомянутой выше схеме 5, можно обнаружить в разделе Препараты. Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. тетразолов формулы 60, где -R6, -Аr, -R7 и Q являются такими, как описано выше) изображен на схеме 6. Для того, чтобы получить соединения формулы 59, исходный сульфонамид или амид формулы 4 алкилируют соответствующим алкилгалогенидом или сульфонатом (где X' представляет собой галогенид или сульфонат), предпочтительно первичным, вторичным, бензильным или аллильным алкилбромидом, йодидом или сульфонатом, который содержит нитрил. Алкилирование успешно проводят обработкой соединения формулы 59 основанием, таким как гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутилат калия или карбонат калия, в апротонном растворителе,таком как диметилформамид, смесь диметилформамид/бензол или ацетон. Алкилирование происходит при температуре от приблизительно-78 С до приблизительно 100 С. Предпочтительные условия для превращения полученного нитрила в тетразол формулы 60 включают в себя обработку оксидом дибутилолова и триметилсилилазидом в толуоле при нагревании с обратным холодильником (S.J. Wittenberger andB.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141,1993). Обзор альтернативных способов получения тетразолов см. в R.N. Butler, Tetrazoles,Comprehensive Chemistry; Potts. K.T. Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol.5, pp 791-838. Схема 6 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (где -R6, -Аr,-R7 и Q являются такими, как описано в разделе"Сущность изобретения") изображен на схеме 7. Сложные эфиры формулы 46 могут быть получены с использованием методик, описанных ранее (схемы 1 и 2). Последующее Heck сочетание этого промежуточного соединения с арилгалогенидом (предпочтительно арилбромидом или арилйодидом), арилтрифлатом или с кольцевой системой, которая содержит винилбромид, йодид или трифлат, выполняют с палладиевым катализатором, таким как ацетат палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), 39 в присутствии триалкиламина, такого как триэтиламин. В некоторых случаях в реакционную смесь может быть добавлен триарилфосфин. Реакцию обычно осуществляют в апротонном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 150 С (R.F. Heck,Соmр. Org. Syn., Vol. 4, Ch. 4.3, р. 833; Davesand Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). Если требуется, то соединения формулы 47 могут быть гидролизованы до соответствующей кислоты. Альтернативно, соединения формулы 47 можно гидрировать и, если требуется, далее гидролизовать до соответствующей кислоты формулы 49. Предпочтительные условия гидрирования включают в себя использование палладиевого или платинового катализатора в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 50 С. В случаях, когда М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование будет приводить к насыщенной кольцевой системе. Схема 7 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (где -R6, -Аr,-R7 и Q являются такими, как описано в разделе"Сущность изобретения", и R является таким,как описан для схем 1 и 2) изображен на схеме 8. Соединения формулы 51 могут быть получены, как избражено на схемах 1 и 2, алкилированием соединений формулы 5 электрофилом формулы 2, который содержит соответствующую функциональную группу на кольце М, для последующего превращения в альдегид. Например, электрофилы формулы 2 (схема 2) могли бы содержать защищенную спиртовую группу на кольце М, с которой после алкилирования,можно снять защиту и окислить до альдегида с использованием реагентов, известных квалифицированным специалистам, с образованием соединений формулы 51. Альтернативный способ заключается в алкилировании электрофилом формулы 2, где М содержит винильную группу. После алкилирования окислительное расщепление двойной связи дает требуемый альдегид формулы 51. Окислительное расщепление можно выполнить каталитическим превращением двойной связи в 1,2-диол оксидом осмия (IX) иN-метилморфолином, а затем окислительным расщеплением до альдегида с использованием периодата натрия. Альтернативно, окислительное расщепление через озонолиз, а затем восстановление с использованием таких реагентов,как метилсульфид, трифенилфосфин, цинк/уксусная кислота или тиомочевина, будет приводить к требуемому альдегиду формулы 51. Присоединение LMetal, где LMetal представляет собой любой металлорганический реагент, такой как литийорганический реагент или реагент Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 80 С, а затем гидролиз сложного эфира, как описано выше, приводит к соединению формулы 50. Схема 8 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (где -R6 и Q являются такими, как описано в разделе "Сущность изобретения") изображен на схеме 9. Соответствующий сульфонамид или амид формулы 5 алкилируют в условиях, изображенных на схемах 1 и 2, электрофилом, который содержит ароматический бромид или йодид или кольцевую систему, которая содержит винилбромид или йодид (Ar1) с образованием соединений формулы 53. Сочетание Сузуки-типа соединения формулы 53 с арилбороновой кислотой(Аr2) дает соединения формулы 53 а (обзор Сузуки-реакции: A.R. Martin and Y. Yang, ActaChem. Scand., 1993, 47, 221). Реакцию сочетания успешно выполняют с использованием приблизительно двух эквивалентов основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид таллия, фосфат калия или метилат натрия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия, хлорид палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или [1,4-бис(дифенилфосфин)бутан]палладий(0). Реакция может протекать в водноспиртовых растворителях (метанол или этанол),водном тетрагидрофуране, водном ацетоне,водном диметиловом эфире гликоля или водном бензоле при температурах в пределах от приблизительно 0 С до приблизительно 120 С. Когда Ar1 представляет собой частично насыщенное кольцо, то, для того, чтобы получить насыщенную кольцевую систему, на этой стадии выполняют восстановление кольца. Условия для выполнения этого превращения включают в 41 себя гидрирование в присутствии катализатора,такого как палладий или платина, в спиртовом растворителе (этанол или метанол) и/или этилацетате. Эфирный гидролиз соединений формулы 53 а, если требуется, дает соответствующую кислоту. Полученные кислоты могут содержать функциональные группы на любой из кольцевых систем (Ar1 или Ar2), которые можно изменять способами, известными квалифицированным специалистам. Примеры таких изменений показаны на схеме 10. Схема 9 Соединения формулы 54, которые содержат альдегидную функциональную группу, могут быть получены способами, изображенными на схемах 8 и 9. В соответствии со схемой 10 обработка соединения формулы 54 соответствующим металлорганическим реагентом(LМеталл), таким как литиийорганический реагент или реагент Гриньяра, в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно -78 С до приблизительно 80 С, а затем гидролиз сложного эфира дают соединения формулы 56 (где -R6 и Q являются такими, как описано в разделе "Сущность изобретения", и Аr1 и Аr2 являются такими, как описано на схеме 9). Альтернативно, восстановление альдегида, а затем гидролиз дают соединения формулы 55. Схема 10 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 57, где -R6 и Q являются такими,как описано в разделе "Сущность изобретения",и R является таким, как описано на схемах 1 и 2,и соответственно аналогичных кислот) изображен на схеме 11. Исходный спирт формулы 58 может быть получен способом, изображенным на схемах 1 и 2. Промежуточное соединение 58 42 сочетается с множеством ароматических спиртов (М представляет собой ароматическое кольцо) в условиях Mitsonobu (О. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Обычно реакцию сочетания успешно выполняют присоединением такого агента для реакции сочетания, как трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД) или диизопропилазодикарбоксилат, в инертных растворителях, таких как метиленхлорид или тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С. Если требуется, то последующий гидролиз приводит к соответствующей кислоте. Схема 11 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 106, где -R6, -Ar, -R7 являются такими, как описано в разделе "Сущность изобретения", и R является таким, как описано на схемах 1 и 2, и соответственно аналогичных кислот) изображен на схеме 12. Соединение формулы 12 присоединяют к соединению формулы 105 (где Х представляет собой ароматическое кольцо, такое как бензольное кольцо или тиофеновое кольцо) в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, или неорганической кислоты, такой как соляная кислота. Если требуется, то сложный эфир формулы 106 можно превратить в соответствующую кислоту гидролизом или реакцией снятия защиты. Схема 12 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 107 или 108, где Q является таким, как описано в разделе "Сущность изобретения", и соответственно аналогичных кислот) изображен на схеме 13. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают соответствующей системой замещенных ароматических колец, М, такой как 4-этоксибензол или тиофен,в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид титана, или неорганической кислоты,такой как соляная кислота, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С с образованием соединения формулы 107,которое впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано 43 выше, с образованием соответствующей кислоты. Альтернативно, хлорметильные соединения формулы 104 можно обработать кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и подходящим образом замещен винилсиланом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид,при температуре от приблизительно -50 С до приблизительно 50 С с образованием соединений формулы 108, которые впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано выше, с образованием соответствующей кислоты. Если требуется, то восстановление двойной связи можно выполнять при условиях, изображенных на схеме 7. Схема 13 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 109, где Q, R, -Аr и -R7 являются такими, как описано выше, и, следовательно,соответствующих кислот) изображен на схеме 14. Хлорметильные соединения формулы 104 обрабатывают кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, и подходящим образом замещенным аллилсиланом в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 80 С с образованием соединений формулы 109, которые впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано выше. Схема 14 Альтернативно, другой способ получения некоторых соединений формулы I (т.е. соединений формулы 112, где Q, R, -Аr и -R7 являются такими, как описано выше, и, следовательно,соответствующих кислот) изображен на схеме 15. Хлорметильные соединения формулы 104 44 обрабатывают сульфиновой кислотой формулы 111 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как хлороформ, при температуре от приблизительно -30 С до приблизительно 50 С с образованием соединений формулы 112, которые впоследствии можно подвергнуть гидролизу или реакции снятия защиты, как описано выше, с образованием соответствующей кислоты. Схема 15 Препараты Амины, амиды и сульфонамиды Некоторые амиды или сульфонамиды формул 21, 22 и 23 (где W и Z являются такими,как описано в разделе Сущность изобретения,а Х и М являются ароматическими или насыщенными кольцевыми системами) могут быть получены в соответствии со схемой 18. Алкиниламиды или сульфонамиды формул 25, 26 и 27 получают реакцией сочетания алкинилсульфонамида или амида формулы 24 с ароматическим или винилгалогенидом, предпочтительно ароматическим или винилбромидом или йодидом (гдеW и Z являются такими, как определено выше, и где Х и М представляют собой ароматическую или частично насыщенную кольцевую систему). Реакцию сочетания обычно выполняют в присутствии йодида меди, палладиевого катализатора, такого как хлорид палладия, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и амина, такого как триэтиламин, диизопропиламин или бутиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С. Полученные алкины формулы 25, 26 и 27 можно превратить в соответствующие алканы формулы 21, 22 или 23 гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализатора и в растворителях, таких как метанол, этанол и/или этилацетат,при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 50 С. Альтернативно, алкин можно превратить в цис-алкен с использованием Lindlar катализатора (Pd-СаСО 3-РbО). В случае, где М представляет собой частично насыщенную кольцевую систему, гидрирование будет превращать М в полностью насыщенную кольцевую систему. Алкилирование и реакция снятия защиты, как изображено на схемах 1 и 2, приводят к соответствующим соединениям формулы В соответствии со схемой 19 соединения формулы 33 (где А и Х являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения) могут быть получены из подходящего амина формулы 32 (например метоксиарилалкиламина). Амины формулы 32 являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам (например схема 4), и их превращают в амиды или сульфонамиды формулы 31 способами, например, изображенными на схемах 3 и 4. Полученный сложный ароматический метиловый эфир формулы 31 подвергают реакции снятия защиты при помощи таких реагентов,как трибромид бора, гидрохлорид пиридиния,бромоводород/уксусная кислота, или других описанных в литературе реагентов (ProtectingGreene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons,Inc., 1991). Алкилирование сложным бромалкиловым эфиром с использованием мягкого основания, такого как карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид или ацетон, при температуре от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С приводит к требуемому амиду или сульфонамиду формулы 33. Схема 19Aлкилирующие агенты Для синтеза требуемых алкилирующих агентов, используемых в вышеупомянутых методиках, существуют многочисленные способы,которые известны квалифицированным специа 003529Azides", Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley,New York, 1983). Некоторые примеры изображены на схемах 20-26. Как изображено на схеме 20, толильные или аллильные субстраты можно превратить галогенированием в бензил- или аллилбромиды (где М, X, W и Z являются такими, как описано в разделе Сущность изобретения). Эту реакцию обычно выполняют Nбромсукцинимидом (БСИ) в присутствии инициатора радикалов, такого как AIBN или пероксид, предпочтительно перекись бензоила. Альтернативно, реакцию может инициировать свет. Реакцию проводят в инертном растворителе,таком как четыреххлористый углерод или хлороформ, при температуре от приблизительно 50 С до приблизительно 100 С. Схема 20 Схема 21 показывает синтез алкилирующих агентов, используемых для получения соединений формулы I, где М представляет собой биарильную или арилциклическую группу. Сочетание Сузуки-типа арилйодида или бромида или кольцевой системы, содержащей винилбромид или йодид (Аr2) с метиларилбороновой кислотой (Ar1) при условиях, изображенных на схеме 9, дает соединения формулы 34. В случае,когда применяют винилбромид или йодид, соединения формулы 34 можно восстанавливать с образованием полностью насыщенного кольца. Восстановление выполняют гидрированием в присутствии палладиевого или платинового катализаторов, обычно в протонных растворителях (метаноле или этаноле), тетрагидрофуране или этилацетате. Галогенирование метильной группы с использованием реагентов и при условиях, как описано в схеме 20, дает алкилирующие агенты формулы 35. Схема 21 Другим общепринятым способом для получения алкилгалогенидов является галогенирование спирта или производного спирта. Спирты являются коммерчески доступными, или они могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам. Например, 47 на схеме 22 карбоновую кислоту или эфир восстанавливают до спирта с использованием таких реагентов, как борогидрид натрия, алюмогидрид лития, комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-метилсульфид, и т.д. Соответствующие алкилхлориды обычно получают из спиртов при помощи таких реагентов, как хлороводород, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, хлорангидрид фосфорной кислоты или трифенилфосфин/четыреххлористый углерод. Для получения алкилбромидов спирт обычно обрабатывают такими реагентами, как бромоводород, трибромид фосфора, трифенилфосфин/ бром или карбонилдиимидазол/аллилбромид (Kamijo, Т., Harada, H., Lizuka, К. Сhеm.Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Для получения алкилйодидов спирт обычно подвергают взаимодействию с такими реагентами, как трифенилфосфин/йод/имидазол или йодоводород. Алкилхлориды можно превращать в более реакционноспособные алкилбромиды или алкилйодиды обработкой неорганической солью, такой как бромид натрия, бромид лития, йодид натрия или йодид калия, в растворителях, таких как ацетон или метилэтилкетон. Алкилсульфонаты также можно применять в качестве электрофилов или можно превращать в алкилгалогениды. Сульфонаты получают из спирта с использованием мягкого основания, такого как триэтиламин или пиридин, и сульфонилхлорида в инертном растворителе, таком как метиленхлорид или диэтиловый эфир. Превращение в галогенид выполняют обработкой неорганическим галогенидом Коричные кислоты или сложные эфиры являются коммерчески доступными и их можно превращать в алкилирующие агенты формулы 37 или 38 следующим образом (схема 23). Производные коричной кислоты или сложного эфира восстанавливают в присутствии палладиевого или платинового катализаторов обычно в протонных растворителях (например метаноле или этаноле), тетрагидрофуране или этилацетате. Восстановление и превращение в алкилгалогенид или сульфонат, как изображено на схеме 22, дает соединение формулы 38. Если возможно, то коричные кислоты или сложные эфиры прямо превращают в спирты формулы 39 обработкой такими реагентами, как алюмогидрид лития, в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Альтернативно, коричную кислоту или сложный эфир можно восстанавливать до аллильного 48 спирта формулы 40 с использованием таких реагентов, как алюмогидрид лития/хлорид алюминия, гидрид диизобутилалюминия или борогидрид лития. Превращение в аллилгалогенид или сульфонат, как изображено на схеме 22,дает реагенты формулы 37. Схема 23 Получение алкилирующих агентов формулы 41 (где W и М являются такими, как описано выше в разделе Сущность изобретения) изображено на схеме 24. Соединения формулы 42 алкилируют рядом оснований, выбор которых зависит от природы W и М. Некоторыми предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид калия и трет-бутилат калия и т.д. Обработка полученного аниона рядом диалкилгалогенидов приводит к требуемым алкилирующим агентам формулы 41. Для получения соединений, где W представляет собой кислород, и М представляет собой ароматическое кольцо, предпочтительные условия включают в себя образование с гидроксидом натрия аниона алкоголята, а затем присоединение дигалогеналкана, например, дибромалкана. Реакцию обычно выполняют в воде при от приблизительно 75 С до приблизительно 125 С. Схема 24 Альдегиды, применяемые для химии, описанной на схеме 5, являются коммерчески доступными или могут быть получены из доступных промежуточных соединений способами,известными квалифицированным специалистам. Схема 25 показывает типичный способ, используемый для получения оксиальдегидов формулы 43 (где М в схеме 5 содержит алкильную группу, замещенную гидрокси). Обработка диальдегида, где один из альдегидов защищен в виде ацетали формулы 44 (где OR группы являются традиционными заместителями, используемыми в ацетальной защитной группе), металлоргани 49 ческим реагентом (LМеталл), предпочтительно литийорганическим реагентом или реагентом Гриньяра, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, дает соединения формулы 45. Последующий гидролиз ацетали в мягкой кислой среде, например,разбавленной соляной кислоте, смоле Amberlyst-15, силикагеле или других реагентах, дает требуемые оксиальдегиды формулы 43 ("Protecting Groups in Organic Synthesis", Second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley Хлорметильные промежуточные соединения Промежуточные хлорметильные соединения могут быть получены, как изображено на схемах 26 и 27. Обычно соответствующий сульфонамид или карбоксамид формулы 101 или 103 обрабатывают эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид, в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ, с подходящим катализатором, таким как HCl, хлорид цинка или триметилсилилхлорид, при температурах в пределах от приблизительно 0 С до приблизительно 60 С с образованием хлорметильных производных формулы 102 и 104, соответственно. Схема 26 50 Квалифицированым специалистам будет ясно, что антирезорбтивные агенты (например прогестины, полифосфонаты, бифосфонат(ы),агонисты/антагонисты эстрогена, эстроген, комбинации эстроген/прогестин, Premarin, эстрон,эстриол или 17- или 17-этинилэстардиол) можно применять вместе с соединениями по данному изобретению. Типичные прогестины являются коммерчески доступными и включают в себя: алгестон ацетофенид, алтреногест, амадинонацетат, анагестонацетат, хлормадинонацетат, цингестол,клогестонацетат, кломегестонацетат, делмадинонацетат, десогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этинерон, этинодиолдиацетат, этоногестрел, фторгестонацетат, гестацион, гестоден,гестоноронкапроат, гестринон, галогенпрогестерон, гидроксипрогестеронкапроат, левоноргестрел, линестренол, медрогестон, медроксипрогестеронацетат, меленгестролацетат, метинодиолдиацетат, норетиндрон, норетиндронацетат, норетинодрел, норгестимат, норгестомет,норгестрел, оксогестонфенпропионат, прогестерон, хингестанолацетат, хингестрон и тигестол. Предпочтительными прогестинами являются медроксипрогестерон, норетиндрон и норетинодрел. Типичные полифосфонаты, ингибирующие резорбцию кости, включают в себя полифосфонаты известного типа (патент США 3683080,выданный 8 августа 1972, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Предпочтительными полифосфонатами являются геминальные дифосфонаты(также называемые бисфосфонаты). Динатрийтилудронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Ибандроновая кислота является особенно предпочтительным полифосфонатом. Алендронат является особенно предпочтительным полифосфонатом. Другими предпочтительными полифосфонатами являются 6 амино-1-гидроксигексилиден-бисфосфоновая кислота и 1-гидрокси 3(метилпентиламино)пропилиденбисфосфоновая кислота. Полифосфонаты можно вводить в виде кислоты, или в виде растворимой соли щелочного металла, или щелочно-земельного металла. Также включают гидролизуемые сложные эфиры полифосфонатов. Конкретные примеры включают в себя этан-1-гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту, метандифосфоновую кислоту, пентан-1-гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту, метандихлордифосфоновую кислоту, метангидроксидифосфоновую кислоту, этан-1-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, этан-2-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту,пропан-N,N-диметил-3 амино-1-гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту,пропан-3,3-диметил-3-амино-1-гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту, фениламинометандифосфоновую кислоту, N,N-диметиламинометандифосфоновую кислоту, N(2-гидроксиэтил) 51 аминометандифосфоновую кислоту, бутан-4 амино-1-гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту,пентан-5-амино-1-гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту, гексан-6-амино-1-гидрокси 1,1-дифосфоновую кислоту, и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли. В частности, соединения по данному изобретению могут быть объединены с агонистом/антагонистом эстрогена у млекопитающего. Любой агонист/антагонист эстрогена можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соединениям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют обновление кости и предупреждают потерю кости. В частности, в этом документе агонисты эстрогена определены как химические соединения, которые способны связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего и имитировать действия эстрогена в одной или более чем одной тканях. В этом документе антагонисты эстрогена определены как химические соединения, которые способны связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего, и блокировать действия эстрогена в одной или более чем одной тканях. Квалифицированные специалисты легко определяют такие активности по данным стандартных анализов, включая анализ связывания с рецептором эстрогена, стандартными костными гистоморфометрическими и денситометрическими методами (Eriksen E.F. et. al, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pges 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy XRay Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol.,1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I.,The Evaluaton of Osteoporosis: Dual-Energy XRay Absorptiometry in Clinical Practice., MartinDunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). Ряд этих соединений описаны и упоминаются ниже. Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является дролоксифен: (фенол, 3[1-[4[2-(диметиламино)этокси]фенил]-2-фенил 1-бутенил]-, (Е)-) и ассоциируемые с ним соединения (патент США 5047431, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен: (этанамин, 2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил) фенокси]-N,N-диметил-, (Z)-2-, 2-гидрокси 1,2,3 пропантрикарбоксилат (1:1) и ассоциируемые с ним соединения (патент США 4536516, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Другим родственным является 4-гидрокситамоксифен (патент США 4623660, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен: (метанон,[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[b]тиен 003529 52 3-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-, гидрохлорид) (патент США 4418068, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Другим предпочительным агонистом/ антагонистом эстрогена является торемифен: (этанамин,2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил) фенокси]-N,N-диметил-, (Z)-, 2-гидрокси-1,2,3 пропантрикарбоксилат (1:1) (патент США 4996225, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман: 1-[24-(метокси 2,2-диметил-3-фенилхроман-4-ил)фенокси]этил]пирролидин(патент США 3822287, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Также предпочтительным является левормелоксифен. Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен: пирролидин, 1-[-[4-1-(4-йодфенил)-2 фенил-1-бутенил]фенокси]этил] (патент США 4839155, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]нафталин-2-ол (патент США 5484795,раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является 4-[2-(2-аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-этокси]-фенил-[6-гидрокси 2-(4-гидроксифенил)бензо[b]тиофен-3-ил]метанон (публикация РСТWO 95/10513, переуступленная компании Pfizer Inc.). Другим предпочительным агонистом/антагонистом эстрогена является GW5638: 3-[4(1,2-дифенил-бут-1-енил)фенил]акриловая кислота (Wilson, T.M. and coworkers, Endrocrinology 1997,138, 9, 3901-3911). Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают в себя другие соединения, как они описаны в надлежащим образом переуступленном патенте США 5552412,раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки. Особенно предпочтительными соединениями, описанными в нем, являются цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1 илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2 ол; 53 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Описаны другие агонисты/антагонисты эстрогена (патент США 4133814, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Известны производные 2 фенил-3-ароилбензотиофена и 2-фенил-3-ароилбензотиофен-1-оксида (патент США 4133814). Квалифицированным специалистам будет ясно, что другие костные анаболические агенты(агенты, увеличивающие костную массу) могут быть использованы в сочетании с соединениями по данному изобретению. Известно, что агентом, наращивающим костную массу, является соединение, которое наращивает костную массу до уровня, который выше, чем порог перелома кости (World Health Organization Study WorldGroup. World Health Organization Technical Series 843"). Любой простагландин или агонист/антагонист простагландина можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению (изобретение будет включать в себя применение двух разных соединений формулы I по данному изобретению). Квалифицированные специалисты поймут, что также можно применять IGF-1, с или без IGF-1-связывающего белка 3, фторид натрия, паратиреоидный гормон(ПТГ), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста. Следующие абзацы более детально описывают типичные вторые соединения по данному изобретению. Любой простагландин можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин простагландин относится к соединениям, которые являются аналогами природных простагландинов PGD1, PGD2, PGE2,PGE1 и PGF2, которые можно применять при лечении остеопороза. Эти соединения связываются с рецепторами простагландина. Квалифицированные специалисты легко определяют такое связывание по данным стандартных анализов (например, An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors forResearch Communications, 1993, 197(1): 263-270). Простагландины представляют собой алициклические соединения, родственные основному соединению простаноидной кислоте. Атомы углерода основного простагландина нумеруют последовательно от карбоциклического атома углерода по циклопентильному кольцу к 54 концевому атому углерода на соседней боковой цепи. Обычно соседние боковые цепи находятся в транс ориентации. Наличие оксогруппы при С-9 циклопентильной группировки служит признаком простагландина в пределах Е класса,тогда как PGE2 содержит транс ненасыщенную двойную связь по положению C13-C14 и цис двойную связь по положению С 5-С 6. Известен ряд простагландинов, на которые ссылаются ниже, однако, квалифицированным специалистам будут известны и другие простагландины. Известны типичные простагландины(патент США 4171331 и 3927197, раскрытие которых приводится в настоящем документе посредством ссылки).Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990) является обзором костных анаболических простагландинов. The In Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone" (Jee and Ma, Bone, 21: 297-304) является современным обзором костного анаболического действия простагландинов. Любой агонист/антагонист простагландина можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин агонист/антагонист простагландина относится к соединениям, которые связываются с рецепторами простагландина (например, J.W. Regan etal., Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharmacology, 46: 213-220, 1994) и имитируют действие простагландина in vivo (например стимулируют образование кости и увеличивают костную массу и прочность). Квалифицированные специалисты легко определяют такие действия по данным стандартных анализов (Eriksen E.F. et al.,Bone Histomorphometry, Raven Press, New York,1994, pages 1-74; Grier S.J. et al., The Use of DualEnergy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv.Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.,Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). Описан ряд этих соединений, на которые ссылаются ниже, однако, квалифицированным специалистам будут известны и другие агонисты/антагонисты простагландины. Типичные агонисты/антагонисты простагландина раскрыты следующим образом. Известно, что 2-дезкарбокси 2-(тетразол-5 ил)-11-дезокси-15-замещенные-омега-простагландины являются полезными относительно активности образование кости (надлежащим образом переуступленный патент США 3932389, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Известно, что 16-арил-13,14-дигидро-РGЕ 2 п-бифениловые сложные эфиры являются полезными относительно активности образование кости (надлежащим образом переданный патент 55 США 4018892, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Известно, что 2,3,6-замещенные-4-пироны являются полезными относительно активности образование кости (надлежащим образом переданные патенты США 4219483 и 4132847, раскрытие которых приводится в настоящем документе посредством ссылки). Известно, что 16-арил-13,14-дигидро-РGЕ 2 п-бифениловые сложные эфиры являются полезными относительно активности образование кости (патенты США 4000309 и 3982016, раскрытие которых приводится в настоящем документе посредством ссылки). Известно, что замещенные циклопентаны являются полезными относительно активности образование кости (патент США 4621100, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Известно, что циклопентаноны являются полезными относительно активности образование кости (патент США 5216183, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Фторид натрия можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин фторид натрия относится к фториду натрия во всех его формах (например фторид натрия медленного высвобождения, фторид натрия пролонгированного высвобождения). Описан фторид натрия пролонгированного высвобождения (патент США 4904478, раскрытие которого приводится в настоящем документе посредством ссылки). Квалифицированные специалисты легко определяют активность фторида натрия по биологическим протоколам (например, Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry,Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grierof Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd.,London 1994, pages 1-296). Любой паратиреоидный гормон (ПТГ) можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин паратиреоидный гормон относится к паратиреоидному гормону, его фрагментам или метаболитам, и его структурным аналогам, которые могут стимулировать образование кости и увеличение костной массы. Также включают пептиды, родственные паратиреоидному гормону и активные фрагменты и аналоги пептидов, родственных паратиреоидному гормону (WO 94/01460). Квалифицированные специалисты легко определяют такую функциональную активность по данным стандартных анализов (например, EriksenH.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994,pages 1-296). Описан ряд этих соединений, на которые ссылаются ниже, однако, квалифицированным специалистам будут известны и другие паратиреоидные гормоны. Примеры типичных паратиреоидных гормонов приведены в следующих ссылках: "Human Parathyroid PeptideResponses", Osteoporosis Int. 1:162-170. Любой гормон роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста, можно применять в качестве второго соединения по данному изобретению. Термин средства, стимулирующие секрецию гормона роста, относится к соединениям, которые стимулируют выделение гормона роста или имитируют действие гормона роста (например увеличивают образование кости, приводя к увеличенной костной массе). Квалифицированные специалисты легко определяют такие действия по данным стандартных анализов. Ряд этих соединений включен в следующие опубликованные РСТ патентные заявки:WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696 и WO 95/34311. Однако квалифицированным специалистам будут известны и другие гормоны роста или средства, стимулирующие секрецию гормона роста. Особенно предпочтительным средством,усиливающим секрецию гормона роста, является N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3 Н-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)этил]-2-амино-2-метилпропанамид: МК-667. Другие предпочтительные средства, стимулирующие секрецию гормона роста, включают в себя: 2-амино-N-[2-(3 а-(R)-бензил-2-метил-3 оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид или его соль L-винной кислоты; 2-амино-N-1-(R)-бензилоксиметил-2-[3 а(R)-4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7 гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил]-2 оксоэтилизобутирамид и 2-амино-N-[2-(3 а-(R)-бензил-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил)1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид; 2-амино-N-1-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3 а-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил]-этил-2-метилпропионамид. Некоторые способы получения, полезные для получения соединений, описанных в этом документе, могут требовать защиты отдаленной 57 функциональной группы (например первичной аминогруппы, вторичной аминогруппы, карбоксила в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите будет зависеть от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Квалифицированные специалисты легко определяют потребность в такой защите, а также применяют такие способы защиты/снятия защиты. Общие защитные группы и их применение описаны в литературе(T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, New York, 1991). Исходные вещества и реагенты для описанных выше соединений являются легкодоступными или могут быть легко синтезированы квалифицированными специалистами традиционными способами органического синтеза. Например, многие из соединений, применяемых в этом документе, относятся к, или их получают из соединений, находящихся в природе, к которым существует большой научный интерес или промышленная потребность, и, следовательно,многие такие соединения являются коммерчески доступными, или о них сообщают в литературе, или их легко получают из других общедоступных веществ способами, о которых сообщают в литературе. Такие соединения включают в себя, например, простагландины. Некоторые соединения по данному изобретению имеют асимметрические атомы углерода и, следовательно, являются энантиомерами или диастереомерами. Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои индивидуальные диастереомеры на основе своих физикохимических различий способами, по существу известными, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры можно разделять путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с соответствующим оптически активным соединением (например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, в том числе диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть данного изобретения. Также, некоторые соединения по данному изобретению являются атропоизомерами (например замещенные биарилы) и их рассматривают как часть данного изобретения. Многие соединения по данному изобретению являются кислотными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Многие соединения по данному изобретению являются основными, и они образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли включены в рамки данного изобретения, и они могут быть получены традиционными способами. Например, они могут быть легко получены при контакте кислотного и основного веществ, обычно в стехиометрическом 58 соотношении, в любой водной, неводной или частично водной среде, такой, которая является наиболее подходящей. Соли извлекают таким способом, который является наиболее подходящим: либо фильтрованием, либо осаждением при помощи соединения, в котором они нерастворимы, а затем фильтрованием, либо выпариванием растворителя, либо, в случае водных растворов, лиофилизацией. Кроме того, если соединения по данному изобретению образуют гидраты или сольваты,то они также включены в рамки изобретения. Все соединения по данному изобретению являются адаптированными для терапевтического применения в качестве агентов, которые стимулируют образование кости и увеличивают костную массу у млекопитающих, особенно у человека. Так как образование кости тесно связано с развитием остеопороза и родственных костных расстройств, эти соединения, благодаря своему действию на кость, предупреждают, задерживают и/или регрессируют остеопороз. Активность соединений по данному изобретению в традиционных анализах, в том числеin vivo анализе, анализе связывания с рецепторами, анализе циклического АМФ и анализе заживления перелома (все из которых описаны ниже) демонстрирует полезность соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских средств при лечении состояний, при которых наблюдается низкая костная масса (например остеопороза) у млекопитающих (например у человека, в особенности у женщин). In vivo анализ (с соответствующими модификациями в пределах уровня квалификации в данной области) можно применять для установления активности других анаболических агентов, также как и агонистов простагландина по данному изобретению. Протокол агониста/антагониста эстрогена можно применять для определения активности агонистов/антагонистов эстрогена (в особенности), а также других антирезорбтивных агентов (с соответствующими модификациями в пределах уровня квалификации в данной области). Комбинацию и последующий протокол лечения, описанный ниже, можно применять для того, чтобы продемонстрировать полезность комбинаций анаболических агентов (например соединений по данному изобретению) и антирезорбтивных агентов (например агонистов/антагонистов эстрогена), описанных в этом документе. Также такие анализы предлагают способ,посредством которого активности соединений по данному изобретению (или других анаболических агентов и антирезорбтивных агентов,описанных в этом документе) можно сравнивать друг с другом и с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений являются полезными для определения уровней доз при лечении таких заболеваний у млекопитающих, в том числе у людей.In vivo анализ анаболического агента Активность костных анаболических агентов в стимулировании образования кости и увеличении костной массы можно проверить на интактных крысах-самцах или крысах-самках и крысах-самцах (орхидэктомия) или крысахсамках (овариэктомия) с недостаточным количество половых гормонов. При исследовании можно применять крыссамцов или крыс-самок разного возраста (таких как в возрасте 3 месяцев). Крысы являются или интактными, или кастрированными (овариэктомированными или орхидэктомированными). Им подкожно или через желудочный зонд вводят различные дозы агонистов простагландина (такие как 1, 3 или 10 мг/кг/день) в течение 30 дней. Обработку кастрированных крыс начинают на следующий день после операции (с целью предотвращения потери кости) или в то время,когда уже произошла потеря кости (с целью восстановления костной массы). Во время исследования всем крысам предоставляют свободный доступ к воде и коммерческий пищевой рацион в виде пилюль (Teklad Rodent Diet 8064, Harlan Teklad, Madison. WI), который содержит 1,46% кальция, 0,99% фосфора и 4,96 МЕ/r (IU/g) Витамина D3. Всем крысам подкожно вводят 10 мг/кг кальцеина на 12 день и 2 день перед умерщвлением. Крыс умерщвляют. Определяют следующие крайние точки. Минеральные измерения бедренной кости У каждой крысы во время аутопсии удаляют правую бедренную кость, которую сканируют с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Walthaman, MA) с программным обеспечением "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Waltham, MA). Размеры области сканирования составляют 5,08 х 1,902 см, разрешение - 0,0254 х 0,0127 см, а скорость сканирования - 7,25 мм/с. Анализируют сканированные изображения бедренной кости и определяют площадь кости, минеральный состав кости (МСК) и минеральную плотность кости(МПК) целых бедренных костей (ЦБК), дистальных бедренных метафизов (ДБМ), бедренного стержня (БС) и проксимальных частей бедренной кости (ПЧ). Гистоморфометрические анализы большеберцовой кости Правую большеберцовую кость удаляют во время аутопсии, отрезают мышцу и рубят кость на три части. Проксимальную часть большеберцовой кости и стержень большеберцовой кости фиксируют в 70%-ном этаноле,дегидратируют в этаноле при градиурованных концентрациях, обезжиривают в ацетоне и заливают метилметакрилатом (Eastman OrganicChemicals, Rochester, NY). Фронтальные срезы проксимальных большеберцовых метафизов толщиной 4 и 10 мкм готовят с использованием микротома Reichert 003529Jung Polycut S. Срезы 4 мкм окрашивают модифицированным красителем Masson's трихром, в то время как срезы 10 мкм оставляют неокрашенными. Для гистморфометрии губчатого вещества кости применяют один срез 4 мкм и один срез 10 мкм от каждой крысы. Поперечные срезы стержня большеберцовой кости толщиной 10 мкм готовят с использованием микротома Reichert-Jung Polycut S. Эти срезы применяют для гистоморфометрического анализа кортикального слоя кости. Гистоморфометрия губчатого вещества кости Для статического и динамического гистоморфометрических измерений вторичного спонгиоза проксимальных большеберцовых метафизов между 1,2 и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза используют Bioquant OS/2 гистоморфометрическую систему (RM biometrics, Inc., Nashville,TN). Первыми 1,2 мм области, относящейся к метафизу большеберцовой кости, следует пренебречь, для того, чтобы ограничить измерения до вторичного спонгиоза. Срезы 4 мкм используют для определения индексов, связанных с объемом кости, структурой кости и резорбцией кости, в то время как срезы 10 мкм используют для определения индексов, связанных с образование костиом и обновлением кости.I) Измерения и расчеты, связанные с трабекулярным костным объемом и структурой.(1) Общая площадь метафиза (ОМП, мм 2): площадь метафиза между 1,2 мм и 3,6 мм дистально к месту соединения растущей пластинки и эпифиза.(2) Трабекулярная костная площадь (ТКП,мм 2): общая площадь трабекул внутри ОМП.(ТКПР, мм): длина общего периметра трабекул.(5) Трабекулярное костное число (ТКЧ,/мм): 1.199/2 х ТКПР/ОМП.(6) Трабекулярная костная толщина (ТКТ,мкм): (2000 /1,199) х (ТКП/ТКПР).(1) Число остеокластов (ЧО, ): общее количество остеокластов в пределах общей площади метафиза.(4) Процент периметра остеокласта (%ПО,%): ПО/TКПРх 100.(1) Периметр, меченый кальцеином один раз (МОП, мм): общая длина трабекулярного