Азабициклические лиганды рецепторов 5нт1

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к новым аминометилфеноксиметил/бензизоксазолзамещенным азабициклическим соединениям, к промежуточным соединениям для их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине. Соединения по настоящему изобретению включают в себя селективные агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов 1 (5-НТ 1), в частности одного или обоих рецепторов 5-НТ 1 А и 5HT1D. Они полезны при лечении или предупреждении мигрени, депрессии и других расстройств, для которых показан агонист или антагонист 5-НТ 1. Известны (публикация европейского патента 434561, опубликованная 26 июня 1991 г.) 7-алкил-, алкокси- и гидроксизамещенные 1-(4 замещенные-1-пиперазинил)нафталины. Соединения, которые относятся к агонистам и антагонистам 5-НТ 1, можно использовать для лечения мигрени, депрессии, тревоги, шизофрении,стресса и боли. Известны (публикация европейского патента 343050, опубликованная 23 ноября 1989 г.) 7-незамещенные, галогенированные и метоксизамещенные 1-(4-замещенные-1-пиперазинил) нафталины, полезные в качестве терапевтических лигандов 5-НТ 1 А. Известны (публикация международной заявки WO 94/21619, опубликованная 29 сентября 1994 г.) производные нафталина в качестве агонистов и антагонистов 5-НТ 1. Известны (публикация международной заявки WO 96/00720, опубликованная 11 января 1996 г.) простые нафтиловые эфиры, полезные в качестве агонистов и антагонистов 5-НТ 1. Известно (публикация европейского патента 701819, опубликованная 20 марта 1996 г.) применение агонистов и антагонистов 5-НТ 1 в комбинации с ингибитором обратного захвата 5 НТ. Известен (Glennon et al., "5-HT1D SerotoninReviews, 14, 35-47 (1990 связанные с серотониновыми рецепторами фармакологические эффекты, в том числе подавление аппетита,терморегуляция, сердечно-сосудистые/гипотензивные эффекты, сон, психоз, тревога, депрессия, тошнота, рвота, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Известно (международная патентная заявка WO 95/31988, опубликованная 30 ноября 1995 г.) применение антагониста 5-HT1D в комбинации с антагонистом 5-НТ 1 А для лечения расстройств ЦНС (центральной нервной системы), таких как депрессия, генерализованная тревога, паническое расстройство, агорафобия, 003400 2 социофобии, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства памяти, анорексия и булимия, болезнь Паркинсона, поздние дискинезии, эндокринные расстройства, такие как гиперпролактинемия, вазоспазм (особенно в церебральной сосудистой сети) и гипертензия,расстройства желудочно-кишечного тракта в тех случаях, когда предполагаются изменения в перистальтике и секреции, а также сексуальная дисфункция. Установлено (G. Maura et al., J. Neurochem,66 (1), 203-209 (1996, что введение агонистов,селективных в отношении рецепторов 5-НТ 1 А или в отношении рецепторов и 5-НТ 1 А, и 5HT1D, может приводить к значительному улучшению при лечении мозжечковых атаксий человека, многоаспектного синдрома, для которого непригодна упрочившаяся терапия. Известны (публикация Европейского патента 666261, опубликованная 9 августа 1995 г.) производные тиазина и тиоморфолина, которые заявлены как полезные для лечения катаракты. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы где R3, R4 и Z независимо выбраны из водорода,галогено (например хлоро, фторо, бромо или иодо), (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех,(С 1-С 4)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, и (С 1-С 4) алкокси(С 1-С 4)алкила, где каждая алкильная группировка может быть возможно замещена атомами фтора в количестве от одного до трех;W представляет собой -СН 2-O-(С 1-С 6)алкил, где алкильная группировка может быть прямой или разветвленной, или W представляет собой -CH2NR1R2, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода и прямого или разветвленного (С 1-С 6)алкила, или R1 и R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 47-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое кольцо, которое в дополнение к азоту NR1R2 возможно может содержать от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и при этом от одного до трех кольцевых атомов углерода или один из кольцевых атомов азота могут быть возможно и независимо замещены (С 1-С 4)прямым или разветвленным алкилом, (С 1-С 4)прямым или разветвленным алкокси, (С 1-С 3)прямой или разветвленный алкил(С 3-С 7)циклоалкилом,гидрокси, амино, циано, галогено, арил-(С 1-С 3) прямым или разветвленным алкилом или гете 3 роарил(С 1-С 3)прямым или разветвленным алкилом, где указанный арил выбран из фенила и нафтила, а указанный гетероарил выбран из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, фуранила, пиразолила, пирролила, тетразолила, триазолила, тиенила, имидазолила, пиразинила, пиразолила, индолила, изоиндолила,пиразикила, циннолинила, пиридинила и пиримидинила; при условии, что в любом кольце, образованном NR1R2: (а) не может быть более одного кольцевого атома кислорода; (б) не может быть гидрокси, алкокси, алкоксиметильной, циано,амино или алкиламино группировки, непосредственно связанной с каким-либо атомом азота; и(в) нет кольцевого атома углерода, который связан двойной связью с другим кольцевым атомом углерода, и никакая часть ароматической кольцевой системы не может быть связана с кольцевым атомом кислорода или кольцевым атомом азота. Примерами предпочтительных соединений формулы 1 являются соединения, имеющие абсолютную стереохимическую конфигурацию,определенную как 7R, 9 аS-транс или как 7S,9 аS-цис. Примерами конкретных воплощений данного изобретения являются следующие соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли:(7R,9 аS)-транс-2-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-7-[3-цисоктагидроизоиндол-2-илметилфеноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Другими конкретными воплощениями данного изобретения являются следующие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли: 6 Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, педиатрической депрессии, большой депрессии, единичного эпизода депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной жестоким обращением с ребенком и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий (например агорафобии,социальной фобии и простых фобий), посттравматического стрессового синдрома, расстройства сенситивной личности, преждевременной эякуляции, расстройств приема пищи (например нервно-психической анорексии и нервнопсихической булимии), ожирения, химических зависимостей (например зависимости от алкоголя, кокаина, героина, фенобарбитала, никотина и бензодиазепинов), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера,обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти(например деменции, амнестических расстройств и возрастного ухудшения когнитивных способностей (ARCD, болезней Паркинсона(например деменции при болезни Паркинсона,паркинсонизма, вызванного нейролептиками, и поздних дискинезий), эндокринных расстройств(например гиперпролактинемии), вазоспазма (в частности в церебральной сосудистой сети),мозжечковой атаксии, расстройств желудочнокишечного тракта (предполагающих изменения в перистальтике и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака (например мелкоклеточного рака легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего,содержащей количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли,эффективное при лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего,предпочтительно человека, содержащей количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры таких расстройств и состояний перечислены в предыдущем абзаце. 7 Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,выбранного из гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком,депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона,депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, педиатрической депрессии, большой депрессии, единичного эпизода депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной жестоким обращением с ребенком и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий(например агорафобии, социальной фобии и простых фобий), посттравматического стрессового синдрома, расстройства сенситивной личности, преждевременной эякуляции, расстройств приема пищи (например нервнопсихической анорексии и нервно-психической булимии), ожирения, химических зависимостей(например зависимости от алкоголя, кокаина,героина, фенобарбитала, никотина и бензодиазепинов), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивнокомпульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти (например деменции, амнестических расстройств и возрастного ухудшения когнитивных способностей(ARCD, болезней Паркинсона (например деменции при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, и поздних дискинезий), эндокринных расстройств (например гиперпролактинмии), вазоспазма (в частности в церебральной сосудистой сети), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (предполагающих изменения в перистальтике и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома,синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака(например мелкоклеточного рака легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему,нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении такого расстройства или состояния. 8 Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, педиатрической депрессии, большой депрессии, единичного эпизода депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной жестоким обращением с ребенком и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий (например агорафобии,социальной фобии и простых фобий), посттравматического стрессового синдрома, расстройства сенситивной личности, преждевременной эякуляции, расстройств приема пищи (например нервно-психической анорексии и нервнопсихической булимии), ожирения, химических зависимостей (например зависимости от алкоголя, кокаина, героина, фенобарбитала, никотина и бензодиазепинов), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера,обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти(например деменции, амнестических расстройств и возрастного ухудшения когнитивных способностей (ARCD, болезней Паркинсона(например деменции при болезни Паркинсона,паркинсонизма, вызванного нейролептиками, и поздних дискинезий), эндокринных расстройств(например гиперпролактинемии), вазоспазма (в частности в церебральной сосудистой сети),мозжечковой атаксии, расстройств желудочнокишечного тракта (предполагающих изменения в перистальтике и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака (например мелкоклеточного рака легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего,предпочтительно человека, содержащей эффективное для антагонизации или агонизации серотониновых рецепторов 1 А или для антагонизации серотониновых рецепторов 1D количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего,предпочтительно человека, содержащей эффективное для антагонизации или агонизации серотониновых рецепторов 1 А или для антагонизации серотониновых рецепторов 1 D количество соединения формулы I или его фармацевтиче 9 ски приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,выбранного из гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком,депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона,депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, педиатрической депрессии, большой депрессии, единичного эпизода депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной жестоким обращением с ребенком и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий(например агорафобии, социальной фобии и простых фобий), посттравматического стрессового синдрома, расстройства сенситивной личности, преждевременной эякуляции, расстройств приема пищи (например нервнопсихической анорексии и нервно-психической булимии), ожирения, химических зависимостей(например зависимости от алкоголя, кокаина,героина, фенобарбитала, никотина и бензодиазепинов), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивнокомпульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти (например деменции, амнестических расстройств и возрастного ухудшения когнитивных способностей(ARCD, болезней Паркинсона (например деменции при болезни Паркинсона, паркинсонизма, вызванного нейролептиками, и поздних дискинезий), эндокринных расстройств (например гиперпролактинемии), вазоспазма (в частности в церебральной сосудистой сети), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (предполагающих изменения в перистальтике и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома,синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака(например мелкоклеточного рака легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему,которому требуется такое лечение, вводят эффективное для антагонизации или агонизации серотониновых рецепторов 1 А или для антагонизации серотониновых рецепторов 1D количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему, которому требуется такое лечение, вводят эффективное для антагонизации или агонизации серотониновых рецеп 003400 10 торов 1 А или для антагонизации серотониновых рецепторов 1D количество соединения формулыI или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения состояния или расстройства, которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей: а) фармацевтически приемлемый носитель,б) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и в) ингибитор обратного захвата 5-НТ,предпочтительно сертралин, или его фармацевтически приемлемую соль; причем количества активных соединений(т.е. соединения формулы I и ингибитора обратного захвата 5-НТ) таковы, что эта комбинация эффективна при лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему, которому требуется такое лечение, вводят: а) соединение формулы I, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и б) ингибитор обратного захвата 5-НТ,предпочтительно сертралин, или его фармацевтически приемлемую соль; причем количества активных соединений(т.е. соединения формулы I и ингибитора обратного захвата 5-НТ) таковы, что эта комбинация эффективна при лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором указанному млекопитающему, которому требуется такое лечение, вводят: а) агонист или антагонист 5-НТ 1 А или его фармацевтически приемлемую соль и б) антагонист 5-HT1D формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; причем количества каждого из активных соединений (т.е. агониста или антагониста 5 НТ 1 А и антагониста 5-HT1D) таковы, что эта комбинация эффективна при лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модулирования серотонинергической нейротрансмиссии, у млекопитающего,предпочтительно человека, содержащей: а) агонист или антагонист 5-НТ 1 А или его фармацевтически приемлемую соль и 11 б) антагонист 5-HT1D формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; причем количества каждого из активных соединений (т.е. агониста или антагониста 5 НТ 1 А и антагониста 5-HT1D) таковы, что эта комбинация эффективна при лечении такого расстройства или состояния. Данное изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы I являются соли соляной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромисто-водородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, ди-п-толуоилвинной кислоты и миндальной кислоты. Если не указано иначе, термин "галогено",используемый в этом документе, включает в себя фторо, хлоро, бромо и йодо. Если не указано иначе, термин "алкил",используемый в этом документе, может быть прямым, разветвленным или циклическим и может включать в себя прямые и циклические группировки, а также разветвленные и циклические группировки. Термин "лечение", используемый в этом документе, соответствует реверсированию, облегчению, остановке развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому такой термин применяют, или одного или более чем одного симптомов такого состояния или расстройства. Термин "лечение", используемый в этом документе, относится к акту "лечения",такого как определено непосредственно выше. Соединения формулы I могут иметь оптические центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных конфигурациях. Изобретение включает в себя все энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также их рацемические и другие смеси. Настоящее изобретение также относится ко всем формам соединений формулы I, меченным радиоактивным изотопом. Предпочтительными соединениями формулы I, меченными радиоактивным изотопом, являются соединения, в которых радиоактивные метки выбраны из 3 Н, 11 С, 14 С, 18F, 123I и 125I. Такие соединения,меченные радиоактивным изотопом, полезны в качестве исследовательских и диагностических средств при изучении фармакокинетики метаболизма и в анализах на связывание как на животных, так и на человеке. Термин "модулирование серотонинергической нейротрансмиссии", используемый в этом документе, относится к увеличению или улучшению, или уменьшению или торможению нейронального процесса, посредством которого 12 серотонин высвобождается пресинаптической клеткой при возбуждении и препятствует синапсу для стимулирования или ингибирования постсинаптической клетки. Термин "химическая зависимость", используемый в этом документе, означает ненормальное стремление или желание или зависимость от лекарственного, наркотического средства. Такие средства обычно вводят предрасположенному индивидууму любым из множества способов введения, в том числе пероральным,парентеральным, назальным или путем ингаляции. Примерами химических зависимостей, которую лечат способами по настоящему изобретению, является зависимость от алкоголя, никотина, кокаина, героина, фенобарбитала и бензодиазепинов (например Valium). Термин "лечение химических зависимостей", как он используется в этом документе,означает снижение или ослабление такой зависимости. Сертралин, (1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафталинамин,упоминаемый в этом документе, имеет химическую формулу C17H17NCl2 и следующую структурную формулу Синтез сертралина описан в патенте США 4536518, принадлежащем Pfizer Inc. Гидрохлорид сертралина используют в качестве антидепрессанта и анорексического агента, и используют также при лечении депрессии, химических зависимостей, тревоги, обсессивно-компульсивных расстройств, фобий, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства и преждевременной эякуляции. Данное изобретение также относится к соединениям формулы где стереохимия либо (7R,9aS)-транс, либо(7R,9aS)-цис: НС(=O)-,Т выбран из НОСН 2-,Н 3 СО 2SОСН 2-, -CH2NR1R2, прямого или разветвленного (С 1-С 6)алкокси и где Z является таким, как определено для соединений формулы I; и V выбран из водорода,трет-бутоксикарбонила, групп, имеющих формулу где R3 и R4 независимо выбраны из водорода,хлоро, фторо, метила и метокси и групп, имеющих формулу где R3 и R4 являются такими, как определено выше, и группировка оксимино может быть син-,анти- или смесью син- и антиизомеров. Такие соединения используют в синтезе соединений формулы I. Примерами конкретных соединений формулы G являются следующие: трет-бутиловый эфир (7R,9aS)-транс-7-(3 метоксикарбонилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты,трет-бутиловый эфир (7R,9aS)-транс-7-(3 гидроксиметилфеноксиметил)-октагидропиридо-[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты,трет-бутиловый эфир (7R,9aS)-транс-7-(3 пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты,дигидрохлорид и неорганические бис-соли(7S,9aS)-цис-2-(5-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-карбоновой кислоты,альдегид (7R,9aS)-транс-2-(5-фторбензо[d] изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-карбоновой кислоты,(7R,9aS)-транс-[2-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил] метанол и 2-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-иловый эфир (7R,9aS) транс-метансульфокислоты. Подробное описание изобретения Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими реакционными схемами и их обсуждением. Если не указано иначе, W, Z, Т, V, R1, R2, R3 и R4 и структурные формулы I и G на реакционных схемах и в обсуждении, которые следуют далее, являются такими, как определено выше. Схема 1 Схемы 1-7 иллюстрируют способы получения соединений формулы I. Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, имеющих (7R,9aS)транс стереохимию. В соответствии со схемой 1, соединение формулы II связывают с соединением формулы III в условиях реакции Мицунобу в присутствии трифенилфосфина и соединения формулы RO2CN=NCO2R (IV), где R представляет собой метил или этил, с образованием соединения формулы V (О. Mitsunobu, Synthesis,1 (1981. Подходящие растворители для этой реакции включают в себя тетрагидрофуран(ТГФ), другие простые эфиры и галогенуглеводородные растворители; предпочтительным является ТГФ. Эту реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 65 С в течение от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч. Предпочтительно реакцию проводят при приблизительно 50 С в течение приблизительно 4-18 ч. Восстановление соединения формулы V приводит к образованию соединения формулыVI. Это восстановление можно осуществлять с использованием в качестве восстановителя алюмогидрида лития в растворителе, выбранном из диэтилового эфира и других диалкиловых эфиров, предпочтительно в диэтиловом эфире, при температуре от приблизительно -5 С до приблизительно комнатной температуры в течение от приблизительно 0,5 ч до приблизительно 18 ч. Затем соединение формулы VI можно превратить в соединение формулы VII, подвергая его взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии основания - третичного амина, такого как триэтиламин (ТЭА), в метиленхлориде или другом галогенуглеводородном растворителе при температуре от приблизительно -5 С до приблизительно комнатной темпера 003400 20 туры в течение периода времени от приблизительно 10 мин до приблизительно 2 ч. Взаимодействие полученного соединения формулы VII с соединением формулы HNR1R2,где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо,такое как изображено на схеме 1, приводит к получению соответствующего соединения формулы VIII. Обычно эту реакцию проводят в ТГФ, N,N-диметилформамиде (ДМФ) или ацетонитриле, или в смеси двух или более упомянутых выше растворителей, при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 100 С в течение периода времени от 1 ч до приблизительно 18 ч. Затем с соединения формулыVIII снимают защитную группу с образованием соли соответствующего соединения формулы IX с хлористо-водородной кислотой. Эту реакцию можно осуществлять с использованием безводной хлористо-водородной кислоты (HCl) в диэтиловом эфире, другом диалкиловом эфире или галогенуглеводородном растворителе при приблизительно комнатной температуре. Эту реакцию можно проводить также без растворителя с использованием трифторуксусной кислоты; при этом получают соль присоединения битрифторуксусной кислоты. Эта реакция обычно протекает от приблизительно 2 ч до приблизительно 18 ч. Требуемое соответствующее соединение формулы I-а можно получить взаимодействием соединения формулы IX из упомянутой выше реакции с подходящим соединением формулыX, где R3 и R4 являются такими, как определено выше в определении соединений формулы I, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-еном(ДБУ). Эту реакцию обычно проводят в пиридине при температуре от приблизительно 50 С до приблизительно 110 С в течение периода времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 ч. Схема 2 иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы I-a. В соответствии со cхемой 2, с исходного вещества- соединения формулы II снимают защитную группу в условиях и с использованием реагентов, описанных выше для получения соединения формулы IX, с образованием соли присоединения дихлористо-водородной или дитрифторуксусной кислоты полученного соединения формулы XI. Взаимодействие полученного соединения формулы XI в присутствии органического основания, такого как ДБУ, с соединением формулы XI приводит к получению соответствующего соединения формулы XII. Соединение формулы XII, полученное в результате упомянутой выше реакции, затем подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 3-гидроксибензойной кислоты (III) в присутствии трифенилфосфина и соединения формулы RO2 СN=NСО 2R (IV), где R представляет собой метил или этил, в реакционных условиях, 21 описанных выше для получения соединений формулы V, с образованием соответствующего соединения формулы XIII, которое затем восстанавливают с образованием соответствующего соединения формулы XIV. Восстановление можно осуществлять с использованием в качестве восстановителя алюмогидрида лития в растворителе, выбранном из ТГФ, диэтилового эфира и других диалкиловых эфиров, предпочтительно ТГФ, при температуре от приблизительно -5 С до приблизительно комнатной температуры в течение от приблизительно 0,5 ч до приблизительно 18 ч. Соединение формулы XIV затем превращают в соответствующее соединение формулыXV способом, аналогичным превращению соединения формулы VI в соединение формулыVII, которое изображено на cхеме 1 и описано выше. Затем можно получить требуемый конечный продукт формулы I-а из соответствующего соединения формулы XV и подходящего соединения формулы HNR1R2, где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,могут образовывать кольцо, такое как изображено на cхеме 2, с использованием методик,описанных выше для превращения соединения формулы VII в соединение формулы VIII. Схема 3 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, имеющих (7S,9aS)-цис стереохимию. Эти соединения определены наcхеме 3 и далее как соединения формулы I-b. Реакции, изображенные на этой схеме, проводят с использованием реагентов и в условиях, аналогичных описанным выше в cхеме 1 для превращения соединения формулы II в соединение формулы I-а. Схема 4 иллюстрирует альтернативные способы получения соединений формулы I-b. Как изображено на cхеме 4, соединения формулы I-b, где аминометил, содержащий боковую цепь, связан с феноксигруппой в положении 3',можно получить, используя методику, аналогичную методике cхемы 2. Аналогичные соединения, где аминометильная боковая цепь связана с феноксигруппой в положении 4', получают через другое промежуточное соединение. Конкретно, такие соединения могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XIVA, где гидроксиметильная группа находится в положении 4', с метансульфонилхлоридом в реакционных условиях, таких как описано выше для образования соединения формулы VII на cхеме 1, с образованием соответствующего соединения, имеющего формулуXVA'. Затем это соединение можно превратить в соответствующее соединение, имеющее формулу I-b', используя методику, аналогичную методике, описанной выше для образования соединений формулы I-а, из соответствующих соединений формулы XV. Схемы 5 и 5 а иллюстрируют способ получения соединений формулы I, где W представ 003400 22 ляет собой CH2NR1R2. Эта последовательность реакций, изображенная на cхеме 5 для превращения исходных веществ формулы ХIIА в соединения формулы XIX, аналогичен превращению соединения формулы ХIIА в соединение формулы XIVA на cхеме 4, за исключением того, что на первой стадии этой последовательности, т.е. реакции, которая приводит к присоединению фенокси-заместителя, замещенный фенольный реагент представляет собой цианозамещенный фенол, а не метиловый эфир гидроксизамещенной бензойной кислоты. Соединение формулы XIX можно превратить в требуемый конечный продукт формулы Iс взаимодействием его с соединением формулыX'-R1R2-X', где X' представляет собой бромо,хлоро или метансульфонат, а пунктирная линия обозначает часть кольцевой структуры конечного продукта, связывающую R1 и R2, в присутствии основания, такого как карбонат натрия или органическое основание, такое как ДБУ, или с соединениями формул R1X' и R2X', последовательно. Реакцию с X'-R1R2X' (или последовательные реакции с R1X' и R2X') обычно проводят в растворителе, таком как N,Nдиметилформамид (ДМФ), ТГФ или метиленхлорид, при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 100 С, предпочтительно от приблизительно 40 С до приблизительно 100 С, в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 48 ч. Реакции, изображенные на cхеме 5 а, можно проводить аналогично реакциям cхемы 5. Схема 6 относится к альтернативному способу получения соединений формулы I, имеющих такую же стереохимию в положениях 7 и 9 а, как и соединения формулы I-а, и в которых аминометильная боковая цепь феноксигруппы может быть присоединена по любому положению (т.е. орто, мета или пара) такой группы. Эти соединения называют на cхеме 6 и далее как соединения формулы I-d. В соответствии соcхемой 6 дигидрохлорид соответствующего соединения формулы IX подвергают взаимодействию с син, анти или смесью син и анти изомеров соединения формулы(т.е. соответственно замещенного бензогидроксиминоилхлорида) в присутствии основания,такого как ДБУ, с образованием соответствующего соединения формулы XX. Подходящие растворители для этой реакции включают в себя хлоруглеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид. Подходящие реакционные температуры находятся в пределах от приблизительно-78 С до приблизительно 50 С. Эту реакцию предпочтительно проводят при температуре от приблизительно 20 С до приблизительно 40 С в 23 течение периода времени от приблизительно 0,5 ч до приблизительно 24 ч. Полученное соединение формулы XX затем можно превратить в требуемый конечный продукт формулы I-d взаимодействием с сильным нуклеофильным органическим основанием(например н-бутиллитием) или гидридом натрия. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как толуол, ДМФ или ТГФ, при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 110 С в течение приблизительно 1-48 ч. Предпочтительно, растворителем является смесь толуола и ТГФ, и реакцию проводят при температуре от приблизительно 80 С до приблизительно 100 С. Схема 7 иллюстрирует альтернативный способ, который можно использовать для получения соединений формулы I-а и аналогичных соединений, где аминометильная боковая цепь связана с феноксигруппой в орто-, мета- или пара-положениях. Такие соединения называют на cхеме 7 и далее как "соединения формулы Id". В соответствии со cхемой 7 соединение формулы ХIIА окисляют с образованием соответствующего (7S,9aS)-цис альдегида формулы ХХIА путем растворения его в дихлорметане,содержащем избытокN,Nдиизопропилэтиламина (в молярных эквивалентах по отношению к субстрату формулы(ХIIА, и обработки его суспензией комплекса пиридин-триоксид серы в диметилсульфоксиде(ДМСО) при начальной температуре ниже 10 С. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре приблизительно равной температуре окружающей среды в течение приблизительно 18 ч. Полученное соединение формулы XXIA затем подвергают эпимеризации по атому углерода С-7 с образованием соответствующего(7R,9 аS)-транс альдегида формулы XXI путем перемешивания метанольного раствора соединения формулы XXIA с твердым карбонатом калия при температуре приблизительно равной температуре окружающей среды в течение приблизительно 18 ч. Восстановление альдегида формулы XXI приводит к соответствующему спирту формулыXII. Это восстановление можно осуществлять путем обработки борогидридом натрия в метаноле в течение приблизительно 18 ч при температуре приблизительно равной температуре окружающей среды. Соединение формулы XII подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как ДБУ, в метиленхлориде при температуре от приблизительно -5 С до приблизительно комнатной температуры в течение от приблизительно 10 мин до приблизительно 2 ч. Полученное соединение формулы XXI затем подвергают взаимодействию с фенолятом натрия, в котором фенильная группировка замещена группой формулы 24 которому они присоединены, могут образовывать кольцо, такое как описано выше, с образованием конечного продукта формулы I-d'. Примерами растворителей, в которых можно проводить эту реакцию, являются ДМФ и Nметилпирролидинон (N-МП). Предпочтительным растворителем является N-МП. Температура реакции может находиться в пределах от приблизительно 20 С до приблизительно 100 С,предпочтительно между приблизительно 70 С и приблизительно 100 С. Обычно реакция проходит в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 24 ч. Как изображено на cхеме 7, полученное соединение формулы I-d' можно превратить в соответствующий дигидрохлорид, используя способы, хорошо известные специалистам. Например, такое соединение можно обработать 12 н. раствором хлористо-водородной кислоты в ацетоне, или безводной хлористо-водородной кислотой в смеси диэтилового эфира и этилацетата или дихлорметана. На всех вышеупомянутых схемах и в соответствующих обсуждениях, за исключением-CH2NR1R2 и являются взаимозаменяемыми. Кроме того,применяют такие же реакции для образования соединений формулы I, где W представляет собой алкокси, а не -CH2NR1R2; причем в этом случае реагент -NHR1R2 заменяют М+O(C1-С 6) алкилом, где М+ представляет собой подходящий одновалентный катион, такой как катион натрия или лития. Если не указано иначе, давление каждой из вышеупомянутых реакций не является критическим. Обычно реакции следует проводить при давлении от приблизительно одной до приблизительно трех атмосфер (1,01-105 - 3,03-105 Па),предпочтительно при давлении окружающей среды (приблизительно одна атмосфера (1,01105. Соединения формулы I, которые имеют основную природу, способны к образованию множества разных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто на практике желательно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю в соединениесвободное основание путем обработки щелочным реагентом, и после этого превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль прсоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по настоящему изобретению легко получить путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорга 25 нической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После аккуратного выпаривания растворителя получают требуемую твердую соль. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие соли как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат,малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат,метансульфонат и памоат (т.е. соль 1,1'метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтойной кислоты. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (все далее также называемые как "активные соединения") являются полезными психотерапевтическими средствами и сильными агонистами и/или антагонистами серотониновых рецепторов 1 А (5-НТ 1 А) и/или серотониновых рецепторов 1D (5-HT1D). Активные соединения пригодны для лечения гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромальной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, педиатрической депрессии, большой депрессии, единичного эпизода депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной жестоким обращением с ребенком и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий (например агорафобии,социальной фобии и простых фобий), посттравматического стрессового синдрома, расстройства сенситивной личности, преждевременной эякуляции, расстройств приема пищи (например нервно-психической анорексии и нервнопсихической булимии), ожирения, химических зависимостей (например зависимости от алкоголя, кокаина, героина, фенобарбитала, никотина и бензодиазепинов), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера,обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти(например деменции, амнестических расстройств и возрастного ухудшения когнитивных способностей (ARCD, болезней Паркинсона(например деменции при болезни Паркинсона,паркинсонизма, вызванного нейролептиками, и поздних дискинезий), эндокринных расстройств(например гиперпролактинемии), вазоспазма (в частности в церебральной сосудистой сети),мозжечковой атаксии, расстройств желудочнокишечного тракта (предполагающих изменения в перистальтике и секреции), негативных сим 003400 26 птомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака (например мелкоклеточного рака легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами). Аффинности соединений по данному изобретению для различных серотониновых рецепторов-1 могут быть определены с использованием стандартных анализов на связывание радиолигандов, как описано в литературе. Аффинность к 5-НТ 1 А может быть измерена по методике Hoyer et al. (Brain Res 376, 85 (1986. Аффинность к 5-HT1D может быть измерена по методике Heuring и Peroutka (J. Neurosci., 7, 894In vitro активность соединений по настоящему изобретению по отношению к сайту связывания 5-HT1D может быть определена по следующей методике. Ткань бычьего хвостатого ядра гомогенизируют и суспендируют в 20 объемах буферного раствора, содержащего 50 мМ ТРИС-гидрохлорида (трис[гидроксиметил]аминометана гидрохлорид) при рН 7,7. Затем гомогенат центрифугируют при 45000 g в течение 10 мин. Затем надосадочную жидкость сливают, а полученный остаток ресуспендируют приблизительно в 20 объемах 50 мМ ТРИС-гидрохлоридного буферного раствора при рН 7,7. Затем эту суспензию пре-инкубируют в течение 15 мин при 37 С, после чего суспензию снова центрифугируют при 45000 g в течение 10 мин, и надосадочную жидкость сливают. Полученный остаток (приблизительно 1 г) ресуспендируют в 150 мл 15 мМ ТРИС-гидрохлоридного буферного раствора, содержащего 0,01% аскорбиновой кислоты с конечным значением рН 7,7, а также содержащего 10 мМ паргилина и 4 мМ хлорида кальция (CaCl2). До использования суспензию держат на льду, по меньшей мере, 30 мин. Затем ингибитор, контрольное вещество или растворитель инкубируют согласно следующей методике. К 50 мл раствора, состоящего из 20% диметилсульфоксида (ДМСО) и 80% дистиллированной воды, добавляют 200 мл обработанного тритием 5-гидрокситриптамина (2 нМ) в 50 мМ ТРИС-гидрохлоридном буферном растворе, содержащем 0,01 процент аскорбиновой кислоты при рН 7,7, а также содержащем 10 мМ паргилина и 4 мМ хлорида кальция плюс 100 мМ 8-гидрокси-ДПАТ (дипропиламинотетралин) и 100 нМ мезулергина. К этой смеси добавляют 750 мл ткани бычьего хвостатого ядра,и полученную суспензию встряхивают и перемешивают для гарантии получения гомогенной суспензии. Затем суспензию инкубируют на качающейся водяной бане в течение 30 мин при 25 С. После окончания инкубирования суспензию фильтруют с использованием стекловолокнистых фильтров (например, Whatman GF/B 27 фильтров). Затем осадок на фильтре промывают три раза по 4 мл 50 мМ буферного раствора ТРИС-гидрохлорида при рН 7,7. После этого осадок помещают в сцинцилляционную пробирку с 5 мл сцинцилляционной жидкости (аквазол 2) и оставляют на ночь. Процент ингибирования может быть рассчитан для каждой дозы соединения. Затем, исходя из значений процента ингибирования, может быть рассчитано значение ИК 50 (IC50). Активность соединений по настоящему изобретению в отношении способности связывания 5-НТ 1 А может быть определена согласно следующей методике. Ткань коры головного мозга крысы гомогенизируют и делят на образцы по 1 г и разводят 10 объемами 0,32 М раствора сахарозы. Затем суспензию центрифугируют при 900 g в течение 10 мин, надосадочную жидкость отделяют и центрифугируют при 70000 g в течение 15 мин. Надосадочную жидкость сливают, а остаток ресуспендируют в 10 объемах 15 мМ ТРИС-гидрохлорида при рН 7,5. Суспензию оставляют инкубироваться в течение 15 мин при 37 С. После окончания предварительного инкубирования суспензию центрифугируют при 70000 g в течение 15 мин, и надосадочную жидкость сливают. Полученный остаток ткани ресуспендируют в 50 мМ ТРИС-гидрохлориде при рН 7,7, содержащем 4 мМ хлорида кальция и 0,01 процент аскорбиновой кислоты. Ткань хранят при -70 С до эксперимента. Ткань можно оттаить непосредственно перед использованием,разбавить 10 мМ паргилином и держать на льду. Затем ткань инкубируют согласно следующей методике. Пятьдесят мкл контроля,ингибитора или растворителя (конечная концентрация ДМСО 1%) готовят в различных дозах. К этому раствору добавляют 200 мкл обработанного тритием ДПАТ с концентрацией 1,5 нМ в 50 мМ ТРИС-гидрохлориде при рН 7,7, содержащем 4 мМ хлорида кальция, 0,01 процент аскорбиновой кислоты и паргилин. Затем к этому раствору добавляют 750 мл ткани и полученную суспензию встряхивают и перемешивают, чтобы гарантировать гомогенность. Затем суспензию инкубируют на качающейся водяной бане в течение 30 мин при 37 С. Затем раствор фильтруют, промывают два раза по 4 мл 10 мМ ТРИС-гидрохлорида при рН 7,7, содержащего 154 мМ хлорида натрия. Процент ингибирования рассчитывают для каждой дозы соединения,контроля или растворителя. Значения ИК 50 рассчитывают, исходя из значений процента ингибирования. Соединения формулы I по настоящему изобретению, описанные в следующих примерах, анализировали на аффинность к 5-НТ 1 А и 5-HT1D, используя вышеупомянутые методики. Все те соединения по изобретению, которые подвергали испытанию, показывали значения ИК 50 менее 0,60 мМ для аффинности к 5-HT1D 28 и значения ИК 50 менее 1,0 мМ для аффинности к 5-НТ 1 А. Агонистические и антагонистические активности соединений по изобретению в отношении рецепторов 5-НТ 1 А и 5-HT1D могут быть определены с использованием единичной насыщающей концентрации согласно следующей методике. Самцов морских свинок Hartley обезглавливают и рецепторы 5-НТ 1 А вырезают из гиппокампа, а рецепторы 5-HT1D получают нарезанием на тонкие слои 350 мМ на тканевом ноже Mcllwain и вырезанием "черного вещества" из соответствующих тонких слоев. Индивидуальные ткани гомогенизируют в 5 мМ буфереHEPES, содержащем 1 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота) (рН 7,5), используя ручной стекло-тефлоновый гомогенизатор и центрифугируют при 35000 х g в течение 10 мин при 4 С. Остатки после центрифугирования ресуспендируют в 100 мМ буфере HEPES, содержащем 1 мМ EGTA (рН 7,5) до конечной концентрации белка 20 мг (гиппокамп) или 5 мг("черное вещество") белка на пробирку. Следующие агенты добавляют так, чтобы реакционная смесь в каждой пробирке содержала 2,0 мМ MgCl2, 0,5 мМ АТФ, 1,0 мМ цАМФ, 0,5 мМIBMX, 10 мМ фосфокреатина, 0,31 мг/мл креатинфосфокиназы, 100 мМ GTP (гуанозинтрифосфат) и 0,5-1 микрокюри [32 Р]-АТФ (30 Кюри/ммоль: NEG-003 -New England Nuclear). Инкубацию инициируют добавлением ткани в силиконизированные микроцентрифужные пробирки (в трех экземплярах) при 30 С в течение 15 мин. Каждая пробирка вмещает в себя 20 мл ткани, 10 мл лекарственного средства или буферного раствора (при 10 Х конечной концентрации), 10 мл 32 нМ агониста или буферного раствора (при 10 Х конечной концентрации), 20 мл форсколина (конечная концентрация 3 мМ) и 40 мл предыдущей реакционной смеси. Инкубирование заканчивают добавлением 100 мл раствора 2%-ного SDS (додецилсульфата натрия),1,3 мМ цАМФ, 45 мМ АТФ, содержащего 40000 распадов в минуту [3H]-цАМФ (30 Кюри/ммоль:NET-275 - New England Nuclear), чтобы контролировать высвобождение цАМФ из колонок. Разделение [32 Р]-АТФ и [32 Р]-цАМФ осуществляют, используя известный способ (Salomon etal., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548). Количественное значение радиоактивности определяют с помощью жидкостного сцинцилляционного счетчика. Максимальное ингибирование определяют 10 мМ (R)-8-ОН-ДПАТ для рецепторов 5-НТ 1 А и 320 нМ 5-НТ для рецепторов 5-HT1D. Проценты ингибирования тестируемыми соединениями затем рассчитывают относительно ингибирующего эффекта (R)-8 ОН-ДПАТ для рецепторов 5-НТ 1 А или 5-НТ для рецепторов 5-HT1D. Реверсию агонистиндуцированного ингибирования аденилатциклазной активности, стимулированной форско 29 лином, рассчитывают относительно эффекта 32 нМ агониста. Соединения по изобретению могут быть подвергнуты испытаниям на активность in vivo в отношении антагонизма вызванной 5-НТ 1Dагонистом гипотермии у морских свинок согласно следующей методике. Объектами эксперимента служат самцы морских свинок Hartley (Charles River) весом 250-275 г при поступлении и 300-600 граммов при тестировании. Морские свинки живут в стандартных лабораторных условиях при освещении с 7 утра до 7 вечера в течение, по меньшей мере, семи дней до эксперимента. Пища и вода доступны без ограничения до проведения испытания. Соединения по изобретению можно вводить в виде растворов объемом 1 мл/кг. Используемый растворитель варьирует в зависимости от растворимости соединения. Тестируемые соединения обычно вводят либо перорально(п.о.) за шестьдесят минут, либо подкожно (п.к.) за 0 минут до введения агониста 5-HT1D, такого как[3-(1-метилпирролидин-2-илметил)-1 Ниндол-5-ил]-(3-нитропиридин-3-ил)-амин, который может быть получен как описано в РСТ публикации WO 93/11106, опубликованной 10 июня 1993 г., который вводят в дозе 5,6 мг/кг,п.к. Перед тем, как сделать первое измерение температуры, каждую морскую свинку помещают в чистую пластиковую коробку, содержащую древесную стружку и решетчатый металлический пол, и оставляют акклиматизироваться к окружающей среде в течение 30 мин. Затем, после каждого измерения температуры животных помещают обратно в ту же самую коробку. Перед каждым измерением температуры каждое животное крепко держат одной рукой в течение периода 30 с. Для измерения температуры используют цифровой термометр с небольшим зондом для животного. Зонд сделан из полугибкого нейлона с эпоксидным наконечником. Температурный зонд вставляют на 6 см в прямую кишку и удерживают там в течение 30 с или до получения стабильной регистрации. Затем температуры записывают. В скрининговых экспериментах с пероральным введением регистрацию базовой температуры "до введения лекарственного средства" делают в момент времени -90 мин, тестируемое соединение вводят в момент времени -60 мин, и выполняют дополнительную регистрацию в момент времени -30 мин. Затем в 0 минут вводят агонист 5-HT1D и через 30, 60, 120 и 240 мин выполняют измерения температуры. В скрининговых экспериментах с подкожным введением регистрацию базовой температуры "до введения лекарственного средства" делают в момент времени -30 мин. Тестируемое соединение и агонисты 5-HT1D вводят одновременно и через 30, 60, 120 и 240 мин выполняют измерения температуры. 30 Данные анализируют двухфакторным анализом вариантов с повторными измерениями вNewman-Keuls post hoc анализе. Активные соединения по изобретению как агенты против мигрени можно оценить путем определения степени, до которой они имитируют суматриптан в модели сокращения изолированной подкожной вены ноги собаки [Р.Р.А.(1998)]. Этот эффект может быть блокирован метиотепином, известным серотониновым антагонистом. Известно, что суматриптан используют при лечении мигрени, и он приводит к селективному увеличению сосудистого сопротивления сонной артерии у анестезированной собаки. Фармакологическая основа эффективности суматриптана рассмотрена в W.Fenwick et al.,Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989). Активность агонистов 5-НТ 1 серотонина может быть определена in vitro анализами на связывание рецепторов, как описано для рецептора 5-НТ 1 А, с использованием коры головного мозга крысы в качестве источника рецепторов и[D.Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] и как описано для рецептора 5-HT1D с использованием бычьего хвостатого ядра в качестве источника рецепторов и [3 Н]серотонина в качестве радиолиганда [R.E. Heuring and S.J. Peroutka,J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Все активные соединения, которые подвергали испытанию,показывали ИК 50 в каждом анализе 1 мМ или менее. Соединения формулы I можно успешно применять вместе с одним или более чем одним терапевтическим агентом, например с различными антидепрессантами, такими как трициклические антидепрессанты (например амитриптилин, дотиепин, доксепин, тримипрамин, бутрипилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин или протриптилин), ингибиторы моноаминоксидазы(например изокарбоксазид, фенелзин или транилциклопрамин) или ингибиторы обратного захвата 5-НТ (например флувоксамин, сертралин, флуоксетин или пароксетин), и/или с антипаркинсоническими агентами, такими как дофаминергические антипаркинсонические агенты(например леводопа, предпочтительно в комбинации с периферическим ингибитором декарбоксилазы, например бенсеразидом или карбидопой, или с агонистом дофамина, например бромокриптином, лизуридом или перголидом). Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает применение соединения общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли или сольвата в комбинации с одним или более чем одним терапевтическим агентом. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с ингибитором обратного захвата 5-НТ (например флувоксамином, сертралином, флуоксетином или 31 пароксетином), предпочтительно сертралином или его фармацевтически приемлемой солью или его полиморфной модификацией, (комбинацию соединения формулы I с ингибитором обратного захвата 5-НТ называют в этом документе "активная комбинация") являются полезными психотерапевтическими средствами и их можно применять при лечении или предупреждении расстройств, лечению или предупреждению которых способствует модулирование серотонинергической нейротрансмиссии, таких как гипертензия, депрессия (например депрессия у пациентов, больных раком, депрессия у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессия после инфаркта миокарда, субсиндромальная симптоматическая депрессия, депрессия у бесплодных женщин, педиатрическая депрессия,большая депрессия, единичный эпизод депрессии, рецидивирующая депрессия, депрессия,вызванная жестоким обращением с ребенком и послеродовая депрессия), расстройство генерализованной тревоги, фобии (например агорафобия, социальная фобия и простая фобия), посттравматический стрессовый синдром, расстройство сенситивной личности, преждевременная эякуляция, расстройства приема пищи(например деменция, амнестические расстройства и возрастное ухудшение когнитивных способностей (ARCD, болезни Паркинсона (например деменция при болезни Паркинсона, паркинсонизм, вызванный нейролептиками, и поздние дискинезии), эндокринные расстройства (например гиперпролактинемия), вазоспазм(в частности в церебральной сосудистой сети),мозжечковая атаксия, расстройства желудочнокишечного тракта (предполагающие изменения в перистальтике и секреции), негативные симптомы шизофрении, предменструальный синдром, синдром фибромиалгии, недержание мочи при напряжении, болезнь Туретта, трихокриптомания, клептомания, мужская импотенция,рак (например мелкоклеточный рак легкого),хроническая пароксизмальная гемикрания и головная боль (связанная с сосудистыми расстройствами). Ингибиторы обратного захвата серотонина(5-НТ), предпочтительно сертралин, проявляют положительную активность против депрессии; химических зависимостей; расстройств тревоги,в том числе панического расстройства, расстройства генерализованной тревоги, агорафобии, простых фобий, социальной фобии и посттравматического стрессового расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства; рас 003400 32 стройства сенситивной личности и ускоренной эякуляции, у млекопитающих, включая человека, отчасти благодаря их способности блокировать синаптосомальный захват серотонина. Известны (патент США 4536518, который во всей своей полноте включен в данное описание изобретения ссылкой) синтез, фармацевтическая композиция и применение сертралина от депрессии. Активность активной комбинации как комбинации, обладающей свойствами антидепрессантов и родственными фармакологическими свойствами, может быть определена способами (1)-(4) ниже, которые описаны в Кое, В. etTherapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Конкретно,активность может быть определена исследованием (1) их способности влиять на попытки мышей спастись бегством из плавательного резервуара (Porsolt тест на "поведение мыши в состоянии отчаяния"), (2) их способности in vivo вызывать индуцируемые 5-гидрокситриптофаном поведенческие симптомы у мышей, (3) их способности in vivo антагонизировать серотонин-истощающую активность гидрохлорида пхлорамфетамина в головном мозге крысы и (4) их способности in vitro блокировать захват серотонина, норэпинефрина и дофамина синаптосомальными клетками головного мозга крыс. Способность активной комбинации in vivo противодействовать резерпиновой гипотермии у мышей может быть определена в соответствии с известными способами (патент США 4029731). Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены традиционным способом с использованием одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя. Так, активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для перорального, буккального, интраназального,парентерального (например внутривенного,внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции. Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть в форме, например, таблеток или капсул, приготовленных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связывающие агенты (например предварительно желатинизированный маисовый крахмал,поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например лактоза,микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие агенты (например стеарат магния, тальк или диоксид кремния), разрыхлители (например картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия) или смачивающие агенты (например лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой широко известными способами. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в 33 форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты(например сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например лецитин или аравийская камедь), неводные растворители (например миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например метиловый или пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты или сорбиновая кислота). Для буккального введения композиция может быть в форме таблеток или лепешек,приготовленных традиционным способом. Активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения путем инъекции, в том числе с использованием традиционных катетеризационных способов или инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в контейнерах, содержащих много доз, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии,растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать такие агенты для приготовления препарата, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения подходящим растворителем, например стерильной, апирогенной водой, перед применением. Активные соединения по изобретению также могут быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды. Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению удобно доставлять в форме раствора или суспензии из распылительного контейнера насосного типа, который пациент сдавливает или работает им как насосом, или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозы можно установить посредством клапана для подачи отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные например из 34 желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены так,что будут содержать порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал. Предлагаемая доза активных соединений по изобретению для перорального или буккального введения среднему взрослому человеку для лечения упомянутых выше состояний (например депрессии) составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которую можно вводить например от 1 до 4 раз в сутки. Аэрозольные препараты для лечения упомянутых выше состояний у среднего взрослого человека (например мигрени) предпочтительно приспосабливают так, чтобы каждая отмеренная доза или "прыск" аэрозоля содержала от 20 мг до 1000 мг соединения по изобретению. Общая суточная доза аэрозоля будет находиться в пределах от 100 до 10 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая например 1, 2 или 3 дозы каждый раз. В связи с применением активного соединения по данному изобретению вместе с ингибитором обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралином, для лечения субъектов,обладающих любым из вышеуказанных состояний, следует иметь в виду, что эти соединения можно вводить либо одни, либо в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями любым из ранее указанных путей, и что такое введение можно осуществлять как при однократной, так и многократной дозировке. Более конкретно, активную комбинацию можно вводить в широком разнообразии лекарственных форм, т.е. их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек,пастилок, твердых конфет, порошков, спреев,водной суспензии, растворов для инъекции,эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Более того, такие пероральные фармацевтические препараты можно подходящим образом подсластить и/или придать им вкус и аромат различными агентами, обычно используемыми для таких целей. Как правило, соединения формулы 1 присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в пределах от приблизительно 0,5% до приблизительно 90 мас.% от общей массы композиции,т.е. в количествах, которые достаточны для того, чтобы обеспечить требуемую стандартную дозировку, и ингибитор обратного захвата 5-НТ,предпочтительно сертралин, присутствует в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в пределах от приблизительно 0,5% до приблизительно 90 мас.% от общей массы композиции, т.е. в количествах, которые доста 35 точны для того, чтобы обеспечить требуемую стандартную дозу. Предлагаемая суточная доза активного соединения по данному изобретению в комбинированном препарате (препарате, содержащем активное соединение по изобретению и ингибитор обратного захвата 5-НТ) для перорального,парентерального, ректального или буккального введения среднему взрослому человеку для лечения упомянуты выше состояний составляет от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 200 мг активного ингредиента формулы 1 на стандартную дозу, которую можно вводить например от 1 до 4 раз в сутки. Предлагаемая суточная доза ингибитора обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралина, в комбинированном препарате для перорального, парентерального или буккального введения среднему взрослому человеку для лечения упомянутых выше состояний составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг ингибитора обратного захвата 5-НТ на стандартную дозу, которую можно вводить например от 1 до 4 раз в сутки. Предпочтительное соотношение дозы сертралина к дозе активного соединения по данному изобретению в комбинированном препарате для перорального, парентерального или буккального введения среднему взрослому человеку для лечения упомянутых выше состояний составляет от приблизительно 0,00005 до приблизительно 20000, предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 2000. Аэрозольные комбинированные препараты для лечения упомянутых выше состояний у среднего взрослого человека предпочтительно подготавливают так, чтобы каждая отмеренная доза или "прыск" аэрозоля содержала от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг активного соединения по изобретению, предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг такого соединения. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая например 1, 2 или 3 дозы каждый раз. Аэрозольные препараты для лечения упомянутых выше состояний у среднего взрослого человека предпочтительно подготавливают так,чтобы каждая отмеренная доза или "прыск" аэрозоля содержала от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 2000 мг ингибитора обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралина,предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг сертралина. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая например 1, 2 или 3 дозы каждый раз. Как указано ранее, ингибитор обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралин, в 36 комбинации с соединениями формулы I легко адаптировать для терапевтического применения в качестве антидепрессантов. Как правило, эти антидепрессантные композиции, содержащие ингибитор обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралин, и соединение формулы I,обычно вводят в дозировках в пределах от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на кг веса тела в сутки ингибитора обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралина,предпочтительно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг на кг веса тела в день сертралина; вместе с от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг соединения формулы I на кг веса тела в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 10 мг соединения формулы I на кг веса тела в день, хотя неизбежно будут иметь место другие варианты в зависимости от состояний субъекта,которого подвергают лечению, и конкретного выбранного пути введения. Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Температуры плавления не корректировали. Данные ЯМР приведены в млн-1 и отнесены к дейтериевому синхросигналу от растворителя образца (дейтериохлороформа, если не указано иначе). Удельные вращения измерены при комнатной температуре с использованием D линии натрия (589 нм). Коммерческие реагенты использовали без дополнительной очистки. ТГФ означает тетрагидрофуран. ДМФ означает N,N'диметилформамид. Хроматография соответствует колоночной хроматографии, которую проводят с использованием силикагеля 47-61 меш и под давлением азота (флэш-хроматография). Комнатная температура или температура окружающей среды соответствует 20-25 С. Все "неводные" реакции проводят в атмосфере азота для удобства и для достижения максимальных выходов. Концентрирование при пониженном давлении означает, что используют ротационный испаритель. МС - масс-спектрометрия. Пример 1. (7S,9aS)-цис-1-[3-(2-Бензо[d] изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметокси)бензил]азетидин-3-ол (диастереомеры). Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (7S,9aS)цис-7-(3-метоксикарбонилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного масла (8,80 г, выход 73%; флэш-хроматография: силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью этилацетат/гексан = 2:8 (об. с использованием (7R,9aS)-цис-7(гидроксиметил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,6,7,8,9,9 а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин(европейская патентная заявка ЕР 646116, опубликованная 04.05.1995; 8,14 г, 30 ммоль) вместо соответствующего (7R,9aS)-транс изомера в качестве реагента в процедуре примера 5, ста 37 дия 1 (с соответствующим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей).MC m/z 405 (M+1). Стадия 2. Трет-бутиловый эфир (7S,9aS)цис-7-(3-гидроксиметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного масла (7,39 г, выход 90%), используя общую процедуру, описанную в примере 5, стадия 2, и заменяя соответствующий (7R,9aS)-транс изомер как реагент продуктом с предыдущей стадии (8,80 г, 21,8 ммоль) с соответствующим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей. МС m/z 377 (М+1). Стадия 3. Трет-бутиловый эфир (7S,9aS)цис-7-[3-(3-гидроксиазетидин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2 карбоновой кислоты (диастереомеры). Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного масла (224 мг, выход 63%; флэш-хроматография: силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью этанол/метиленхлорид = 8:92 (об., используя общую процедуру примера 5, стадия 3, и заменяя соответствующий (7R,9aS)-транс изомер как реагент указанным в заголовке предыдущей стадии соединением (307 мг, 0,82 ммоль), и используя(R,S)-3-гидроксиметилазетидин (175 мг, 2,4 ммоль) с подходящим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)159.6, 154.8,139.0, 129.3, 120.7, 114.6, 113.7, 79.6, 68.7, 64.1,63.5, 62.8, 61.0, 56.5, 54.8, 33.7, 28.4, 25.0, 24.7 млн-1.MC m/z 432 (M+1). Стадия 4. Дигидрохлорид (7S,9aS)-цис-1[3-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметокси)бензил]азетидин-3-ола (диастереомеры). Указанное в заголовке соединение (соль дигидрохлорид) получили в виде бесцветного вязкого масла (100 мг, выход 48%) с использованием общей процедуры примера 5, стадия 4, и заменяя соответствующий (7R,9aS)-транс изомер как реагент указанным в заголовке предыдущей стадии соединением (224 мг, 0,52 ммоль) с подходящим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей. Стадия 5. (7S,9aS)-цис-1-[3-(2-Бензо[d] изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-илметокси)бензил]азетидин-3-ол (диастереомеры). Указанное в заголовке соединение получили в форме свободного основания (39 мг, выход 35%) в виде бесцветного масла (флэш-хроматография:силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 8:92(об. с использованием общей процедуры примера 5, стадия 5, и заменяя соответствующий(7R,9aS)-транс изомер как реагент указанным в заголовке предыдущей стадии соединением (100 мг, 0,25 ммоль) с правильным пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)164.0, 161.2,159.4, 139.4, 129.5, 129.4, 122.2, 120.7, 116.3,114.6, 113.6, 110.5, 68.7, 63.6, 62.7, 60.4, 56.5,54.2, 53.7, 48.3, 33.7, 25.1, 24.8 млн-1.MC m/z 449 (M+1). Дигидрохлорид легко получили из свободного основания в аморфной форме, используя общую процедуру примера 5, стадия 5. Пример 2. (7R,9aS)-цис-[3-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)бензил]циклоприламин. Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (7S,9 аS)цис-7-(3-циклопропиламинометилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного масла (431 мг, выход 52%; флэш-хроматография: силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 4:96 (об. с использованием указанного в заголовке примера 1, стадия 2, соединения(750 мг, 2,0 ммоль) и циклопропиламина (414 мкл, 6,0 ммоль) в качестве реагентов; и общей процедуры примера 1, стадия 3, с подходящим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей.MC m/z 416 (M+1). Стадия 2. Дигидрохлорид (7S,9 аS)-цисциклопропил-[3-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметокси)бензил]амина. Указанное в заголовке соединение получили и выделили (соль дигидрохлорид) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (357 мг, выход 88%) с использованием указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (431 мг, 1,0 ммоль) и других реагентов и растворителей, с подходящим пропорциональным изменением их количеств, и общей процедуры примера 1, стадия 4.(7S,9aS)-цис-[3-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметокси) бензил]циклопропиламин. Указанное в заголовке соединение получили в форме свободного основания (60 мг, выход 27%) в виде бесцветного масла (флэш-хроматография:диоксид кремния, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 4:96 (об. с использованием указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (200 мг,0,52 ммоль), 3-хлорбензо[d]изоксазола (98 мг,0,64 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7 ена (256 мкл, 1,69 ммоль) в качестве реагентов,пиридина (250 мкл) в качестве растворителя и общей процедуры примера 1 (с соответствую 39 щим пропорциональным изменением количеств реагентов и растворителей). Указанный в заголовке продукт во всех отношениях идентичен продукту, указанному в заголовке примера 19. Пример 3. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-[3-(2-метоксиметилпирролидин-1 илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-a] пиразин. Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (7S,9aS)цис-7-[3-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного масла (449 мг, выход 47%; флэш-хроматография: силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид = 6:94 (об. с использованием указанного в заголовке примера 1, стадия 2, соединения (750 мг, 2 ммоль) и 2Sметоксиметилпирролидина (Aldrich ChemicalCo.; 740 мкл, 6 ммоль) в качестве реагентов; и общей процедуры примера 1, стадия 3, с соответствующим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей.MC m/z 474 (M+1). 13 С ЯМР (100 МГц, СDСl3)159.1, 154.5,141.2, 128.9, 121.1, 115.2, 112.7, 79.4, 76.4, 68.5,62.9, 60.9, 59.6, 59.0, 56.4, 54.7, 54.6, 33.6, 28.4,28.3, 24.9, 24.6, 22.7. Стадия 2. Дигидрохлорид (7S,9 аS)-цис-7[3-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразина. Указанное в заголовке соединение получили и выделили (соль дигидрохлорид) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (428 мг, количественный выход) с использованием указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (449 мг, 0,95 ммоль) и других реагентов и растворителей, с соответствующим пропорциональным изменением их количеств, и общей процедуры примера 1, стадия 4.MC m/z 373 (M+1). Стадия 3. (7S,9aS)-цис-Бензо[d]изоксазол 3-ил-7-[3-(2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Указанное в заголовке соединение получили в форме свободного основания (107 мг, выход 37%) в виде бесцветного масла (флэшхроматография: диоксид кремния, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 5:95 (об. с использованием указанного в заголовке предыдущей стадии соединения(106 мг, 0,69 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (273 мкл, 1,8 ммоль) в качестве реагентов, пиридина (260 мкл) в качестве растворителя, и общей процедуры примера 1 (с соответствующим пропорциональным изменением количеств реагентов и растворителей). Указанный в заголовке продукт был во всех отношениях 40 идентичен продукту, указанному в заголовке примера 18. Пример 4. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-[3-(4-этилпиперазин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (7S,9aS)цис-7-[3-(4-этилпиперазин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного масла (430 мг, выход 46%; флэш-хроматография: силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид = 8:92 (об. с использованием указанного в заголовке примера 1, стадия 2, соединения (750 мг, 2,0 ммоль) и Nэтилпиперазина в качестве реагентов; и общей процедуры примера 1, стадия 3, с подходящим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей.MC m/z 473 (M+1). 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl3)163.0, 136.3,133.9, 126.1, 120.3, 119.4, 82.0, 70.9, 69.4, 63.6,58.0, 55.5, 54.1, 48.3, 44.1, 37.3, 36.0, 33.7, 26.0,25.6, 18.0, 6.8. Стадия 2. Дигидрохлорид (7S,9aS)-цис-7[3-(4-этилпиперазин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразина. Указанное в заголовке соединение получили и выделили (соль дигидрохлорид) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (количественный выход) с использованием указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (410 мг, 0,87 ммоль) и других реагентов и растворителей с соответствующим пропорциональным изменением их количеств и общей процедуры примера 1, стадия 4.MC m/z 373 (M+1). Стадия 3. (7S,9aS)-цис-Бензо[d]изоксазол 3-ил-7-[3-(4-этилпиперазин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Указанное в заголовке соединение получили в форме свободного основания (184 мг, выход 67%) в виде бесцветного масла (флэшхроматография: диоксид кремния, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 5:95 (об. с использованием указанного в заголовке предыдущей стадии соединения(106 мг, 0,69 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (275 мкл, 1,8 ммоль) в качестве реагентов, пиридина (260 мкл) в качестве растворителя, и общей процедуры примера 1 (с правильным пропорциональным изменением количеств реагентов и растворителей). Указанный в заголовке продукт был во всех отношениях идентичен продукту, указанному в заголовке примера 21. Пример 5. (7R,9aS)-транс-2-(5-Фторбензо 41 Стадия 1.трет-Бутиловый эфир (7R,9aS)транс-7-(3-метоксикарбонилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. К раствору (7R,9aS)-транс-7-(гидроксиметил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,6,7,8,9,9 а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина (европейская патентная заявка ЕР 646116, опубликованная 04.05.1995; 8,5 г, 31 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (120 мл) последовательно добавляли метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты (7,18 г, 47 ммоль), трифенилфосфин (9,9 г, 38 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (5,94 мл, 38 ммоль). Перемешиваемую реакционную смесь нагревали при 55 С в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток экстрагировали смесью 10%-ного разбавленного водного раствора бикарбоната натрия (400 мл) и метиленхлорида (400 мл). Водную фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 100 мл. Объединенные органические экстракты экстрагировали по очереди 200 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 200 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия, и затем сушили безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя под вакуумом дало масло (30 г). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью этилацетат/гексан = 6:4 (об. с получением указанного в заголовке соединения (9,36 г, выход 75%) в виде аморфного твердого вещества. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)166.9, 158.9,154.6, 131.4, 129.4, 122.0, 119.9, 114.6, 79.7, 71.1,62.2, 60.8, 58.7, 54.8, 52.1, 36.3, 28.7, 28.4, 26.9,14.4 млн-1.MC m/z 405 (M+1). Стадия 2. Tрет-бутиловый эфир (7R,9aS)транс-7-(3-гидроксиметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. К охлажденному на ледяной бане раствору указанного в заголовке стадии 1 соединения(9,36 г, 23 ммоль) в безводном эфире (75 мл) по каплям добавляли 1,0 М раствор алюмогидрида лития в диэтиловом эфире (27,6 мл, 27,6 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при температуре окружающей среды, после чего гасили путем осторожного добавления по каплям 2 н. водного раствора гидроксида натрия суммарного объема 3 мл. Добавляли тетрагидрофуран (100 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем сушили путем добавления безводного сульфата натрия. Фильтрование через слой целита и удаление растворителя под вакуумом привело к получениею указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (количественный выход). 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)159.1, 142.9,129.5, 119.1, 113.5, 112.9, 79.7, 70.8, 67.9, 64.9, 003400MC m/z 377 (M+1). Стадия 3. Трет-бутиловый эфир (7R,9 аS)транс-7-(3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. К охлажденному на ледяной бане раствору указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (5,6 г, 14,9 ммоль) и триэтиламина(2,60 мл, 18,6 ммоль) в безводном метиленхлориде (95 мл) добавляли одной порцией хлорангидрид метансульфоновой кислоты (1,27 мл,16,3 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при приблизительно 5 С контрольный анализ методом тонкослойной хроматографии (силикагелевые пластинки; метанол/метиленхлорид = 6:94 (об.); опрыскивание водным раствором перманганата калия с нагреванием) показал полное превращение исходного вещества в соответствующий мезилат [трет-бутиловый эфир(7R,9aS)-транс-7-(3-метансульфонилоксиметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а] пиразин-2-карбоновой кислоты]. Добавляли 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия(100 мл) и метиленхлорид (100 мл), и до разделения фаз смесь энергично перемешивали. Затем водную фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 50 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия), и растворитель удаляли под вакуумом, выделяя мезилат в виде масла. Весь образец растворяли в ацетонитриле (95 мл). Добавляли пирролидин (3,88 мл, 44,7 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали при 50 С в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученный остаток экстрагировали смесью 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и метиленхлорида(200 мл). Водную фазу снова экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 50 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с образованием янтарного масла (6,75 г). Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование сначала смесью метанол/метиленхлорид = 8:92 (об.), затем увеличивая содержание метанола до конечного соотношения 2:8 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения (3,60 г, выход 56%) в виде бесцветного масла. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)159.1, 154.6,129.2, 121.4, 115.0, 113.4, 79.7, 70.9, 60.8, 60.5,58.8, 54.8, 54.1, 50.7, 36.4, 28.8, 28.4, 26.9, 23.4 млн-1. Стадия 4. Дигидрохлорид (7R,9aS)-транс 3-(3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидрохиназолизина. Указанное в заголовке cтадии 3 соединение (3,60 г) растворяли в хлороформе (50 мл). Добавляли диэтиловый эфир (60 мл), насыщен 43 ный безводным хлороводородом. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Выпаривание растворителя и избытка хлороводорода привело к получению указанного в заголовке соединения в виде дигидрохлорида (количественный выход). Стадия 5. (7R,9aS)-транс-2-(5-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-7-(3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Указанное в заголовке cтадии 4 соединение (соль дигидрохлорид; 125 мг, 0,31 ммоль),1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (153 мкл, 1,0 ммоль) и 3-хлор-5-фторбензо[d]изоксазол (66 мг, 0,39 ммоль) растворяли в пиридине (150 мкл). Реакционную смесь нагревали при 90 С в течение 18 ч. К хорошо перемешанной смеси добавляли 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и метиленхлорид (15 мл). Водную фазу снова экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 15 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия), и растворитель удаляли под вакуумом. Очистка масляного полутвердого остатка (150 мг) флэш-хроматографией(силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 7,5:92,5 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения (свободное основание) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (57 мг,выход 36%). Растворение всего образца в смеси этилацетата (1 мл) и метиленхлорида (1 мл),добавление 3 мл насыщенного раствора безводного хлороводорода в диэтиловом эфире и, наконец, удаление растворителя под вакуумом привели к получению указанного в заголовке соединения - дигидрохлорида в виде аморфного твердого вещества. Данные для свободного основания: 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)161.62, 160.91, 159.45,158.45, 141.54, 129.55, 121.70, 118.44, 116.88,115.28, 113.35, 111.73, 107.76, 71.26, 61.21,60.55, 59.20, 54.68, 54.60, 54.12, 48.71, 36.88,29.43, 27.37, 23.90 млн-1.[1.2-а]пиразин-7-илметокси]бензилазетидин-3 ол (смесь диастереомеров). Стадия 1. Tрет-бутиловый эфир (7R,9 аS)транс-7-[3-(3-гидроксиазетидин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1.2-а]пиразин-2 карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение (свободное основание) выделили в виде бесцветного масла (1,48 г, выход 57%; очистка флэш-хроматографией:силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование сначала смесью метанол/метиленхлорид = 8:92 (об.), затем увеличивая содержание метанола до конечного соотношения 2:8(об. с использованием общей процедуры примера 5, Стадия 3, и начиная с 2,25 г (6 ммоль) 44 указанного в заголовке описанного выше примера 5, стадия 2, соединения и заменяя пирролидин (R,S)-3-гидроксиазетидином в качестве реагента. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)159.0, 154.6,138.7, 129.4, 120.9, 114.5, 113.5, 88.5, 79.7, 70.9,64.1, 63.4, 62.5, 60.8, 58.8, 54.8, 36.3, 28.8, 28.4,26.9 млн-1. Стадия 2. Дигидрохлорид (7R,9aS)-транс 1-[3-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметокси)бензил]азетидин-3-ола. К раствору всего образца (1,48 г) указанного в заголовке предыдущей стадии соединения в хлороформе (20 мл) добавляли диэтиловый эфир, насыщенный безводным хлороводородом (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Удаление растворителя под вакуумом привело к получению указанного в заголовке соединения (количественный выход) в виде аморфного твердого вещества.(7R,9 аS)-транс-1-3-[2-(5-Фторбензо[d] изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-илметокси]бензилазетидин-3-ол (смесь диастереомеров). Указанное в заголовке соединение (соль дигидрохлорид), полученное на предыдущей стадии (205 мг, 0,51 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (251 мкл, 1,66 ммоль) и 3 хлор-5-фторбензо[d]изоксазол (110 мг, 0,64 ммоль) объединяли в безводном пиридине (250 мкл). Полученный раствор нагревали при 90 С в течение 18 ч. Добавляли по 20 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия и метиленхлорида, и смесь энергично перемешивали. Затем водную фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 20 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с образованием янтарного масла (240 мг). Флэш-хроматография с использованием всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=1:9 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 17%) (свободное основание) в виде аморфного твердого вещества.[d]изоказол-3-ил)-7-(3-морфолин-4-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (7R,9aS)транс-7-(3-морфолин-4-илметилфеноксиметил) октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получили в виде бесцветного масла (354 мг, выход 50%; флэш-хроматография; силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид = 4:96 (об. с использованием 45 общей процедуры примера 5, стадия 3, и продукта примера 1, стадия 2, (600 мг, 1,59 ммоль),и заменяя пирролидин морфолином (419 мкл,4,77 ммоль) в качестве реагента. 13 С ЯМР (100 МГц, СDCl3)158.9, 154.5,139.4, 129.1, 121,4, 115.1, 113.0, 79.6, 70.7, 66.9,63.3, 60.7, 58.7, 54.7, 53.6, 36.3, 28.7, 28.4, 26.9 млн-1.MC m/z 446 (M+1). Стадия 2. Дигидрохлорид (7R,9aS)-транс 7-(3-морфолин-4-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразина. Указанное в заголовке соединение (соль дигидрохлорид) получили в виде аморфной пены (количественный выход) с использованием общей процедуры примера 5, стадия 4, и заменяя реагент продуктом с предыдущей стадии[d]изоксазол-3-ил)-7-(3-морфолин-4-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Указанное в заголовке соединение (107 мг,выход 37%) получили в виде бесцветного аморфного твердого вещества с использованием общей процедуры примера 5, стадия 5, и заменяя реагент продуктом с предыдущей стадии(дигидрохлорид, 250 мг, 0,60 ммоль) с подходящим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей. Флэшхроматография (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 4:96 (об 13 С ЯМР (100 МГц, CDCl3)161.5, 160.3,160.0, 140.3, 130.0, 122.3, 118.9, 118.6, 115.9,113.8, 112.0, 111.9, 108.1, 107.8, 71.2, 68.7, 67.4,63.8, 60.4, 59.0, 54.4, 53.9, 48.5, 36.6, 29.1, 27.0 млн-1.(12,9 мл, 85 ммоль) и 3-хлор-5-фторбензо[d] изоксазол (5,54 г, 32,3 ммоль) растворяли в пиридине (16 мл), а затем нагревали (110 С) при перемешивании в течение 18 ч. Добавляли по 250 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия и метиленхлорида и эту смесь энергично перемешивали. Затем водную фазу снова экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 100 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом до аморфного твердого вещества (4,88 г). Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 6:94 (об. привела к получению ука 003400 46 занного в заголовке соединения (3,46 г, выход 43%) в виде аморфного твердого вещества. МС m/z 306 (М+1). Стадия 2. Метиловый эфир (7R,9aS)-транс 3-[2-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметокси]бензойной кислоты. Указанное в заголовке предыдущей стадии соединение (3,46 г, 11 ммоль), метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты (2,58 г, 17 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (2,08 мл, 13,2 ммоль) и трифенилфосфин (3,46 г, 13,2 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (50 мл). Раствор нагревали (50 С) и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли по 100 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия и метиленхлорида, и смесь энергично перемешивали. Затем водную фазу снова экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 50 мл. Объединенные органические экстракты последовательно экстрагировали 1 н. водным раствором гидроксида натрия и 10% водным раствором бикарбоната натрия. Отделенную органическую фазу сушили (безводный сульфат натрия), и растворитель удаляли под вакуумом с получением липкого твердого вещества (12,75 г). Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 4:96 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения(2,90 г, выход 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС m/z 440 (М+1). Стадия 3. (7R,9 аS)-транс-3-[2-(5-Фторбензо[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а] пиразин-7-илметокси]фенилметанол. К хорошо перемешанному, охлажденному на ледяной бане частичному раствору указанного в заголовке предыдущей стадии соединения(25 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) по каплям добавляли 1,0 М раствор алюмогидрида лития(8,25 мл, 8,25 ммоль) в диэтиловом эфире. Затем реакционную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, а затем гасили путем осторожного добавления по каплям (при 5-10 С) 1 н. водного раствора гидроксида натрия суммарного объема 1 мл. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут смесь сушили безводным сульфатом натрия, а затем фильтровали через целит. Удаление растворителя под вакуумом привело к получению масла (3,6 г). Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 6:94 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения(в форме свободного основания) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (1,83 г,выход 67%). 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)160.5, 159.2,142.6, 129.6, 119.2, 118.2, 117.9, 113.7, 112.9, 47 111.4, 111.3, 107.4, 107.1, 70.9, 65.2, 60.1, 58.6,54.1, 53.6, 48.2, 36.3, 28.9, 26.9 млн-1.MC m/z 412 (M+1). Стадия 4. Метансульфонат (7R,9aS)-транс 3-[2-(5-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметокси]фенил метанола. К энергично перемешиваемой смеси указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (440 мг, 1,07 ммоль) (частично растворенного) и триэтиламина (186 мкл, 1,34 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре добавляли хлорангидрид метансульфоновой кислоты (91 мкл, 1,18 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли дополнительные порции триэтиламина (18,6 мкл, 0,13 ммоль) и хлорангидрида метансульфоновой кислоты (9,1 мкл, 0,12 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин, после чего гасили 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (с добавлением 20 мл метиленхлорида). Реакционную смесь экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла (528 мг, количественный выход). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.(свободное основание). Реакционную смесь, состоящую из мезилата указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (79 мг, 0,16 ммоль) и пирролидина(42 мкл, 0,48 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 55 С в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали двухфазной смесью 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и метиленхлорида (20 мл). Затем органическую фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и затем концентрировали под вакуумом с получением бесцветного аморфного твердого вещества (100 мг). Последующее растирание истолченного твердого вещества с двумя порциями гексанов по 15 мл (с аккуратным отбором пипеткой каждого гексанового экстракта после растирания) привело к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества (60 мг, выход 81%). Этот продукт был во всех отношениях идентичен указанному в заголовке примера 5,стадия 5, соединению - аморфному свободному основанию.[d]изоксазол-3-ил)-7-(3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Указанное в заголовке соединение (90 мг,выход 23%) получили в виде вязкого масла с использованием общей процедуры примера 5,стадия 4, и продукта примера 5, стадия 4, (337 мг, 0,84 ммоль) и 3-хлор-4-фторбензо[d]изоксазола (180 мг, 1,05 ммоль) в качестве реагентов с соответствующим пропорциональным изменением количеств других реагентов и растворителей. Флэш-хроматография: силикагель, 4761 микрон меш; элюирование: сначала смесью метанол/метиленхлорид = 6:94 (об.), затем увеличивая содержание метанола до конечного соотношения 1:9 (об.) (90 мг, выход 23%).[1,2-а]пиразин-7-илметокси)бензойной кислоты. К хорошо перемешанному раствору, состоящему из (7S,9aS)-цис-(2-бензо[d]изоксазол 3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил)метанола (3,40 г, 11,83 ммоль), метилового эфира 3-гидроксибензойной кислоты (2,70 г, 17,75 ммоль) и трифенилфосфина (3,70 г, 14,20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (68 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (2,24 мл,14,20 ммоль). Полученный раствор нагревали при 50 С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а полученный остаток экстрагировали двухфазной смесью 1 н. водного раствора гидроксида натрия (40 мл) и метиленхлорида(50 мл). Водную фазу два раза экстрагировали равными по объему порциями свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат магния) и концентрировали до масла янтарного цвета. Первоначальная флэш-хроматография (силикагель,70-230 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 1:99 (об. привела к получению частично очищенного продукта (3,3 г,загрязняющие примеси: диэтилкарбоксилат гидразина и оксид трифенилфосфина). Повторная флэш-хроматография всего образца (силикагель, 230-400 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 1:99 (об. привела к получению указанного в заголовке очищенного соединения (1,37 г, выход 27%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 49 К хорошо перемешанному, охлажденному на ледяной бане раствору указанного в заголовке стадии 1 соединения (1,33 г, 3,16 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (атмосфера азота) по каплям за 10 мин добавляли 1,0 М раствор алюмогидрида лития (3,80 мл, 3,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5 С в течение 30 мин, а затем при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Потом, при охлаждении на ледяной бане, реакцию гасят медленным добавлением по каплям 1 н. водного раствора гидроксида натрия (при постоянной температуре). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 мин добавляли твердый безводный сульфат натрия. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием бесцветного масла. Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 230-400 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 2:98 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения (891 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.MC m/z 394 (M+1). 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.6, 142.5, 129.6, 129.5, 122.2 (2), 118.9, 116.2,114.0, 112.9, 110.5, 68.8, 65.3, 60.4, 56.5, 54.2,53.7, 48.3, 33.7, 25.1, 24.8 млн-1. Стадия 3. (7S,9 аS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Соответствующий мезилат продукта стадии 2 получили in situ способом, описанным в примере 8, стадия 4, с использованием указанного в заголовке стадии 2 соединения (300 мг,0,76 ммоль), триэтиламина (0,118 мл, 0,91 ммоль), хлорангидрида метансульфоновой кислоты (0,063 мл, 0,81 ммоль) в качестве реагентов и метиленхлорида (6,0 мл) в качестве растворителя. Одну треть объема порции полученного insitu раствора мезилата (приблизительно 0,25 ммоль мезилата) и пирролидин (0,064 мл, 0,76 ммоль) объединяли в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали двухфазной смесью метиленхлорида (60 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (60 мл). Водную фазу экстрагировали двумя равными по объему порциями свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с получением твердого остатка. Флэшхроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид/концентрированный водный раствор гидроксида аммония - 18:1:0,04 (об. привела к получению указанного в заголовке 50 соединения (60 мг, выход 54%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)164.0, 161.1,159.3, 141.0, 129.5, 129.1, 122.2, 121.1, 116.2,115.0, 113.2, 110.5, 68.7, 65.8, 60.8, 60.4, 56.5,54.2, 53.7, 48.3, 33.8, 25.2, 24.8, 23.5 млн-1. Пример 11. (7S,9aS)-цис-1-[3-(2-Бензо[d] изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-илметокси)бензил]пирролидин-3,4-диол. К хорошо перемешанному, охлажденному на ледяной бане раствору указанного в заголовке примера 10, стадия 2, соединения (254 мг,0,65 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (112 мкл, 0,81 ммоль) и хлорангидрид метансульфоновой кислоты (55 мкл, 0,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Контрольный анализ методом тонкослойной хроматографии показал окончание реакции(образование мезилата). Добавляли метиленхлорид (25 мл), а затем смесь экстрагировали 25 мл разбавленного водного раствора бикарбоната натрия (приблизительно 10%-ного). Затем водную фазу экстрагировали несколькими равными по объему порциями свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты концентрировали под вакуумом с получением мезилата продукта примера 10, стадия 2, в виде аморфной пены. Весь образец мезилата и транс-3,4-дигидроксипирролидин (полученный из D-винной кислоты, 200 мг, 1,93 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрила и N,N-диметилформамида (5 мл и 1,5 мл, соответственно). Затем раствор перемешивали при 50 С в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали смесью 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и метиленхлорида (20 мл). Отделенную водную фазу экстрагировали тремя равными по объему порциями свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с получением масла (420 мг). Флэш-хроматография (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 9:91 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения в форме свободного основания в виде бесцветной аморфной пены (110 мг, выход 35%). Пример 12. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(2-метил-5-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Стадия 1. Метиловый эфир (7S,9aS)-цис-3(2-бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2 а]пиразин-7-илметокси)-4-метилбензойной кислоты. К раствору (7S,9aS)-цис-(2-бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил) метанола (500 мг, 1,7 ммоль), метилового эфира 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (432 мг,2,6 ммоль) и трифенилфосфина (525 мг, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 51 диэтилазодикарбоксилат (315 мкл, 2,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 2 ч. Растворитель удаляли, а остаток экстрагировали двухфазной смесью 10%ного бикарбоната натрия (20 мл) и метиленхлорида (20 мл). Затем водную фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом до оранжевого масла (2,01 г). Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью этилацетат/смесь гексанов = 2:8 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения(267 мг, выход 36%) в виде аморфного твердого вещества. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)167.5, 164.0,161.2, 157.2, 132.6, 130.3, 129.4, 128.9, 122.2,121.7, 116.2, 111.6, 110.5, 68.9, 60.5, 56.6, 54.2,53.7, 52.0, 48.3, 33.8, 25.1, 24.8, 16.6 млн-1.MC m/z 436 (M+1). Стадия 2. (7S,9aS)-цис-[3-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)4-метилфенил]метанол. С использованием общей процедуры примера 10, стадия 2, продукт описанной выше стадии 1 (267 мг, 0,61 ммоль) превратили в указанное в заголовке соединение, выделенное в виде бесцветного масла (239 мг, выход 58%).MC m/z 408 (M+1). Стадия 3. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(2-метил-5-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Согласно общей процедуре примера 10,стадия 3, продукт описанной выше стадии 2(140 мг, 0,34 ммоль) превратили в указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 14%), выделенное в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 162.0,157.4, 130.2, 129.4, 125.5, 122.2, 120.7, 116.3,111.9, 110.5, 68.7, 60.7, 60.5, 56.6, 54.3, 54.1,53.7, 48.3, 33.9, 25.2, 24.8, 23.4, 16.1 млн-1.MC m/z 461 (M+1). Пример 13. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(3-метокси-5-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Стадия 1. Метиловый эфир (7S,9aS)-цис-3(2-бензо[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2 а]пиразин-7-илметокси)-5-метоксибензойной кислоты. Указанное в заголовке соединение получили и выделили в виде бесцветного масла (363 мг, выход 47%) с использованием общей процедуры вышеупомянутого примера 11, и (7S,9aS)цис-(2-бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо 52 Стадия 2. (7S,9 аS)-цис-[3-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)-4-метоксифенил]метанол. С использованием общей процедуры примера 10, стадия 2, продукт описанной выше стадии 1 (363 мг, 0,8 ммоль) превратили в указанное в заголовке соединение, выделенное в виде бесцветного масла (247 мг, выход 73%). 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,161.0, 160.6, 143.5, 129.5, 122.3, 122.2, 116.2,110.5, 105.2, 104.5, 100.2, 68.9, 65.2, 60.4, 56.4,55.4, 54.2, 53.6, 48.2, 33.7, 30.3, 29.9, 25.1, 24.7 млн-1.MC m/z 424 (M+1). Стадия 3. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(3-метокси-5-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Согласно общей процедуре примера 10,стадия 3, продукт описанной выше стадии 2MC m/z 477 (M+1). Пример 14. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(4-хлор-3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Стадия 1. Метиловый эфир (7S,9aS)-цис-5(2-бензо[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2 а]пиразин-7-илметокси)-2-хлорбензойной кислоты. Указанное в заголовке соединение получили и выделили в виде бесцветного масла (690 мг, выход 20%) с использованием общей процедуры примера 10, стадия 1, и (7S,9aS)-цис-(2 бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а] пиразин-7-ил)метанола (126 мг, 0,44 ммоль) и метилового эфира 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты (115 мг, 0,62 ммоль) в качестве реагентов. МС m/z 456 (M). Стадия 2. (7S,9aS)-цис-[5-(2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)-2-хлорфенил]метанол. С использованием общей процедуры примера 10, стадия 2, продукт описанной выше стадии 1 (40 мг, 0,09 ммоль) превратили в указанное в заголовке соединение с количественном выходом, выделенное в виде бесцветного масла. Стадия 3. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(4-хлор-3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Согласно общей процедуре примера 10,стадия 3, продукт описанной выше стадии 2 (54 мг, 0,13 ммоль) превратили в указанное в заголовке соединение (6 мг, выход 10%), выделенное в виде бесцветного масла.(2,29 мл, 14,6 ммоль). После нагревания раствора в течение 2 ч при 50 С растворитель удаляли под вакуумом. Остаток экстрагировали двухфазной смесью 1 н. водного раствора гидроксида натрия (40 мл) и метиленхлорида (50 мл). Водную фазу два раза экстрагировали равными по объему порциями метиленхлорида. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат магния) и концентрировали под вакуумом с образованием масла янтарного цвета. Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 70-230 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 0,5:95,5 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения(3,20 г, выход 63%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.MC m/z 422 (M+1). 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)166.9, 164.0,163.1, 131.6, 129.5, 122.4, 122.2 (2), 116.2, 114.2,110.5, 62.2, 60.4, 56.4, 54.2, 53.7, 51.8, 48.3, 33.7,25.1, 24.7 млн-1. Стадия 2. (7S,9aS)-цис-[4-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)фенил]метанол. К охлажденному на ледяной бане раствору указанного в заголовке стадии 1 соединения(1,50 мг, 3,56 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (атмосфера азота) по каплям за 10 мин добавляли 4,30 мл (4,27 ммоль) 1,0 М раствора алюмогидрида лития. Реакционную смесь перемешивали при 5 С в течение 30 мин, а затем при температуре окружающей среды в течение 1 ч. В конце реакцию гасили (5 С) осторожным добавлением 500 мкл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Добавляли твердый безводный сульфат натрия, и реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием аморфного твердого вещества (1,36 г). Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 230-400 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 2:98 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества (0,96 г, выход 68,6%). С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,158,9, 133.0, 129.5, 128.6, 122.2 (2), 110.5, 114.7,116.2, 68.9, 65.1, 60.4, 56.5, 54.2, 53.7, 48.3, 33.7,25.1, 24.7 млн-1. Стадия 3. (7S,9 аS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(4-хлорметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. К охлажденному на ледяной бане раствору указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (1,00 г, 2,54 ммоль) и триэтиламина(442 мкл, 3,17 ммоль) в метиленхлориде (22 мл) добавляли 216 мкл (2,80 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при 5 С добавляли дополнительные порции триэтиламина (442 мкл) и хлорангидрида метансульфоновой кислоты (216 мкл). Контрольный анализ аликвоты реакционной смеси методом ТСХ (силикагелевые пластинки, элюирование смесью метанол/метиленхлорид =1:9 (об.), УФ детектирование) показал незавершенность реакции. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды, при этом в третий раз добавляли триэтиламин (442 мкл) и хлорангидрид метансульфоновой кислоты (216 мкл). После перемешивания в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды контрольный анализ методом ТСХ показал завершенность реакции. Затем реакционную смесь энергично перемешивали,после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и метиленхлорида (20 мл). Водную фазу экстрагировали равным объемом свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат магния) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества (1,85 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.MC m/z 412 (M+1). Стадия 4. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(4-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Раствор, состоящий из указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (50 мг,0,12 ммоль) и пирролидина (32,8 мкл, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (1,00 мл) нагревали при 50 С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток экстрагировали двухфазной смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и метиленхлорида. Водную фазу два раза экстрагировали равными по объему порциями свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат магния) и концентрировали под вакуумом с образованием аморфного твердого вещества. Флэш-хроматография всего образца(силикагель, 230-400 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 5:95 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 61,4%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.MC m/z 447 (M+1). Соединения, указанные в заголовках примеров 16-28 получили с использованием способов, описанных в примерах 10-15, и указанного в заголовке примера 10, стадия 2, соединения в качестве реагента, и с использованием конкретного реагента-амина на последней стадии. Пример 16. (7S,9aS)-цис-7-(3-Азетидин-1 илметилфеноксиметил)-2-бензо[d]изоксазол-3 илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин. Реагент-амин на последней стадии: азетидин; выход на последней стадии: 35% (бесцветное аморфное твердое вещество); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.4, 139.9, 129.4, 129.2, 122.2, 120.7. 116.2,114.4, 113.4, 110.5, 68.7, 64.0, 60.4, 56.5, 55.2,54.2, 53.7, 48.3, 33.8, 25.2, 24.8, 17.7 млн-1;MC m/z 433 (M+1). Пример 17. (7S,9aS)-цис-[3-(2-Бензо[d] изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а] пиразин 7-илметокси)бензил]циклопропилметиламин. Реагент-амин на последней стадии: циклопропилметиламин; выход на последней стадии: 23% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.4, 142.0, 129.5, 129.3, 122.2, 120.3, 116.2,114.2, 113.2, 110.5, 68.7, 60.4, 56.5, 54.5, 54.2,53.8, 53.7, 48.3, 33.8, 25.2, 24.8, 11.2 млн-1. Пример 18. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-[3-(2-метоксиметилпирролидин-1 илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а] пиразин. Реагент-амин на последней стадии: 2Sметоксиметилпирролидин; выход на последней стадии: 20% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.2, 141.4, 129.5, 129.0, 122.2, 121.2, 116.2,115.3, 112.8, 110.5, 68.7, 63.1, 60.4, 59.7, 59.1,56.5, 54.7, 54.2, 53.7, 48.3, 33.8, 28.6, 25.2, 24.8,22.8 млн-1;MC m/z 490 (M+1). Пример 19. (7S,9aS)-цис-[3-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)бензил]циклопропиламин. Реагент-амин на последней стадии: циклопропиламин (Aldrich Chemical Co.); выход на последней стадии: 32% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.4,159.4, 142.2, 129.5, 129.3, 122.2, 120.3, 116.3,114.4, 113.0, 110.5, 68.7, 60.4, 56.5, 54.2, 53.7,48.3, 33.8, 30.1, 25.2, 24.8, 6.6, 6.4 млн-1. Пример 20. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(3-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Реагент-амин на последней стадии: пирролидин; выход на последней стадии: 18% (бесцветное аморфное твердое вещество); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.3, 141.0, 129.5, 129.1, 122.2, 121.1, 116.2, 003400 56 115.0, 113.2, 110.5, 68.7, 60.8, 60.4, 56.5, 54.2,53.7, 48.3, 33.8, 25.2, 24.8, 23.5 млн-1. Пример 21. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-[3-(4-этилпиперазин-1-илметил)феноксиметил]октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Реагент-амин на последней стадии: 1 этилпиперазин; выход на последней стадии: 17% (бесцветное аморфное твердое вещество); 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)164.0, 161.1,159.3, 139.8, 129.5, 129.1, 122.2, 121.4, 116.2,115.4, 113.1, 110.5, 68.7, 63.1, 60.4, 56.5, 54.2,53.7, 53.1, 52.8, 52.3, 48.3, 33.8, 25.2, 24.8, 12.0 млн-1;MC m/z 490 (M+1). Пример 22. (7S,9aS)-цис-[3-(2-Бензо[d] изоксазол-3-илоктагидропириидо[1,2-а]пиразин 7-илметокси)бензил]циклогексиламин. Реагент-амин на последней стадии: циклогексиламин; выход на последней стадии: 19%Co.); выход на последней стадии: 38% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.3, 140.3, 129.5, 129.2, 122.2, 121.0, 116.2,115.0, 113.2, 110.5, 71.3, 68.7, 63.0, 60.4, 60.3,56.5, 54.2, 53.7, 52.4, 48.3, 35.0, 33.8, 25.2, 24.8 млн-1;(1994)]; выход на последней стадии: 19% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,129.5, 129.0, 128.8, 122.2, 121.6, 120.8, 116.2,115.9, 115.0, 112.6, 110.5, 68.7, 60.4, 59.8, 56.5,55.2, 54.2, 53.7, 51.8, 48.3, 33.8, 31.2, 30.9, 25.2,24.8, 20.5, 17.0 млн-1;(1989)]; выход на последней стадии: 19% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.3, 129.5, 129.1, 122.2, 121.0, 116.2, 115.2,110.5, 68.7, 60.5, 56.5, 54.2, 53.7, 51.9, 48.3, 33.7,30.8, 25.2, 24.8, 20.5, 17.0 млн-1;MC m/z 475 (M+1). Пример 26. (7S,9aS)-цис-1-[3-(2-Бензо[d] изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-илметокси)бензил]пирролидин-3,4-диол. Реагент-амин на последней стадии: цис 3,4-дигидропирролидин (Aldrich Chem. Co.); выход на последней стадии: 33% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)163.9, 161.1,159.3, 139.5, 129.6, 129.3, 122.3, 122.2, 121.1,116.1, 115.2, 113.4, 110.5, 70.5, 68.7, 60.5, 60.3,56.5, 54.2, 53.6, 50.6, 48.2, 33.7, 25.1, 24.7 млн-1;Co.); выход на последней стадии: 64% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, СDСl3)164.0, 161.1,159.3, 140.4, 129.5, 129.2, 122.2, 121.0, 116.2,115.1, 113.2, 110.5, 71.3, 68.7, 63.0, 60.4, 60.3,56.5, 54.2, 53.7, 53.4, 52.4, 48.3, 35.0, 33.8, 25.2,24.8 млн-1;MC m/z 463 (M+1). Пример 28. (7S,9aS)-цис-[3-(2-Бензо[d] изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-илметокси)бензил]изобутиламин. Реагент-амин на последней стадии: изобутиламин; выход на последней стадии: 38% (бесцветное масло); 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)164.0, 161.1,159.4, 142.3, 129.5, 129.3, 122.2, 120.2, 116.2,114.2, 113.1, 110.5, 68.7, 60.4, 57.5, 56.5, 54.2,54.1, 53.7, 48.3, 33.8, 28.3, 25.2, 24.8, 20.7 млн-1;MC m/z 449 (M+1). Пример 29. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(2-морфолин-4-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Стадия 1. (7S,9aS)-цис-2-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)бензонитрил. Реакционную смесь, состоящую из (7S,9aS)-цис-(2-бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил)метанола (1,34 г, 4,66 ммоль), 2-цианофенола (834 мг, 7,0 ммоль),трифенилфосфина (1,46 г, 5,6 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (880 мкл, 5,60 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) перемешивали при 50 С в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток экстрагировали двухфазной смесью 1 н. водного раствора гидроксида натрия (50 58 мл) и метиленхлорида (50 мл). Затем органическую фазу два раза экстрагировали порциями насыщенного водного раствора бикарбоната натрия по 25 мл, сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с получением масла (4,57 г). Флэш-хроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метиленхлорид/метанол = 97:3 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения (1,34 г, выход 73%) в виде бесцветного масла. ТСХ R1 (силикагелевые пластинки; метанол/метиленхлорид = 4:96 (об.), УФ детектирование): 0.64; 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)164.0, 161.1,161.0, 134.3, 133.6, 129.5, 122.3, 122.2, 120.6,116.6, 116.2, 112.6, 110.4, 102.0, 69.8, 60.4, 56.2,54.2, 53.7, 48.3, 33.5, 25.1, 24.6 млн-1. Стадия 2. (7S,9aS)-цис-2-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)бензиламин. К раствору указанного в заголовке стадии 1 соединения (1,34 г, 3,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) за 10 мин по каплям добавляли 10,3 мл (10,3 ммоль) 1,0 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали сначала при 50 С в течение 2,5 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение 18 ч. При охлаждении на ледяной бане реакцию осторожно гасили за 20 мин путем добавления по каплям 800 мкл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. После 20 мин перемешивания при температуре окружающей среды добавляли твердый безводный сульфат натрия, и реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла(об.), УФ детектирование): 0,17; 13 С ЯМР (75 МГц, CD3OD)165.2, 162.4,158.3, 131.7, 131.1, 129.7, 129.5, 126.0, 123.8,121.6, 117.1, 112.6, 111.1, 69.8, 61.9, 57.4, 55.5,54.5, 42.8, 35.2, 31.0, 26.1, 25.8 млн-1. Стадия 3. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(2-морфолин-4-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Реакционную смесь, состоящую из указанного в заголовке стадии 2 соединения (300 мг,0,76 ммоль), карбоната натрия (243 мг, 2,3 ммоль) и ди-2-хлорэтилового эфира (112 мкл,0,96 ммоль) перемешивали при 65 С в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток экстрагировали двухфазной смесью 10%-ного разбавленного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и метиленхлорида (20 мл). Затем водную фазу экстрагировали двумя порциями метиленхлорида по 20 мл. Объединенные органические экстракты сушили (без 59 водный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом до получения остатка, который только частично очищали первичной флэш-хроматографией (12 г силикагеля, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 4:96 (об Полученные 115 мг твердого полуочищенного продукта подвергали повторной флэш-хроматографии на колонке (6 г силикагеля, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 2:98 (об. с получением указанного в заголовке соединения (40 мг,выход 11%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества.C ЯМР (75 МГц, CDCl3)164.0, 162.0,157.5, 130.6, 129.5, 128.2, 126.0, 122.2 (2), 120.2,111.7, 110.5, 68.8, 67.1, 60.4, 56.6, 54.3, 53.7,53.6, 48.3, 33.9, 25.2, 24.8 млн-1. Пример 30. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(2-пирролидин-1-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. К раствору указанного в заголовке примера 26, стадия 2, соединения (300 мг, 0,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли карбонат натрия (243 мг, 2,3 ммоль) и 1,4 дибромбутан (100 мкл, 0,84 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток экстрагировали двухфазной смесью 5%ного разбавленного водного раствора карбоната натрия (15 мл) и метиленхлорида (15 мл). Затем водную фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с образованием масла (300 мг). Флэшхроматография всего образца (силикагель, 47-61 микрон меш; элюирование смесью метанол/метиленхлорид =1:9 (об. привела к получению указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 41%) в виде бесцветного масла. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)164.0, 161.1,157.5, 133.4, 131.7, 129.5, 122.3, 122.1, 121.2,117.3, 116.1, 112.3, 110.4, 69.4, 60.3, 56.5, 54.2,53.6, 52.2, 51.1, 48.2, 33.7, 25.0, 24.9, 23.1 млн-1;MC m/z 447 (M+1). Пример 31. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(4-морфолин-4-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Стадия 1. (7S,9aS)-цис-4-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)бензонитрил. К раствору (7S,9aS)-цис-(2-бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил) метанола (1,33 г, 4,6 ммоль) добавляли 4 цианофенол (828 мг, 6,9 ммоль), трифенилфосфин (1,46 г, 5,6 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (947 мкл, 5,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 50 С в течение 5 ч. Раство 003400 60 ритель удаляли под вакуумом, и остаток экстрагировали смесью 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл) и метиленхлорида(30 мл). Водную фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 10 мл. Объединенные органические экстракты сушили(безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом до масла. Флэш-хроматографияMC m/z 389 (M+1). Стадия 2. (7S,9aS)-цис-4-(2-Бензо[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметокси)бензиламин. К раствору указанного в заголовке предыдущей стадии соединения (2,9 г, 4,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (16 мл) за несколько минут по каплям добавляли 1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране(13,8 мл, 13,8 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 4 ч. Затем при охлаждении на ледяной бане реакцию гасили за 20 мин путем добавления по каплям 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавляли твердый безводный сульфат натрия. Смесь фильтровали,и фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием вязкого масла. Неочищенный продукт в виде амина далее очищали посредством образования гидрохлоридной соли следующим образом: весь образец растворяли в смеси этанол/этилацетат (по 10 мл каждого). Добавляли эфирный раствор (20 мл), насыщенный безводным хлороводородом, до образования бисгидрохлорида амина в виде бесцветного аморфного осадка, который фильтровали и сушили под вакуумом. Свободное основание выделяли в свободном состоянии растворением всего образца в смеси 10%-ного водного раствора карбоната натрия (50 мл) и метиленхлорида (50 мл). Затем водную фазу экстрагировали тремя порциями свежего метиленхлорида по 5 мл. Объединенные органические экстракты сушили(безводный сульфат натрия) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (730 мг) в виде бесцветного масла. 13 С ЯМР (75 МГц, СD3OD)165.2, 162.4,160.8, 133.2, 133.0, 131.2, 130.9, 130.0, 129.6,123.8. 117.1, 116.0, 111.1, 69.8, 61.9, 57.2, 55.4,54.5, 44.7, 35.1, 26.0, 25.7 млн-1.MC m/z 393 (M+1). Стадия 3. (7S,9aS)-цис-2-Бензо[d]изоксазол-3-ил-7-(4-морфолин-4-илметилфеноксиметил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин. К раствору указанного в заголовке соединения со стадии 2 (175 мг, 0,45 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат