Способ получения n-[(алифатическая или ароматическая группа) карбонил]-2- аминоацетамидов и циклических соединений

1 Настоящее изобретение относится к способу получения N-[(алифатическая или ароматическая группа)карбонил]-2-аминоацетамидов и их циклических соединений. Предпосылки создания изобретения 1,4-Бензодиазепин-2,5-дионы являются важным классом биологически активных соединений. Соединения указанного класса идентифицированы, как обладающие ингибирующей активностью в отношении агрегации тромбоцитов, антиконвульсивной активностью, анксиолитической активностью и как противоопухолевые средства (Mc Dowell, R.S., et al., J. Am.Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1807; Wright, W.B.,et al., J. Med. Chem., 1978, 21, 1087; Jones, G.B.,et al., Anti-Cancer Drug Des., 1990, 5, 249). Известно, что дикетопиперазины являются лигандами рецепторов нейрокинина-2 и рецепторов нейрокинина-3 (Gordon, D.W.f Steele, J.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 47. (b) Terrett,N.K.; Gardner, M.; Gordon, D.W.; Kobylecki, R.J.;Steeie, J., Tetrahedron, 1995, 51, 8135) и полезны при лечении астмы, воспаления, болезни Паркинсона, страха, психоза, эпилепсии и боли. Сообщается о биологической полезности кетопиперазинов в отдельных областях, в том числе о применении их в качестве антагонистов тромбоцитарных гликопротеинов IIb-IIIa (Takada, S; Kurokawa, Т.; Miyazaki, К.; Iwasa, S.;Chem., 1968, 11, 390) и в качестве гипохолестеринемических средств (Piercey, M.F.; Moon,M.W.; Blinn, J.R., Brain Res., 1986, 385, 74). Сообщается о биологической полезности дигидрохиноксалинонов (известных также как бензопиперазиноны) в отдельных областях, в том числе, о применении их в качестве ингибиторов альдегидредуктазы (Sarges, R.; Lyga, J.W.,J.Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1474), частичных агонистов комплекса g-аминомасляная кислота/ бензодиазепиновые рецепторы и (GABA) (Tenbrink, R.E.; Im, W.B.; Sethy, V.H.; Tang, A.H.;Carter, D.B., J. Med. Chem., 1994, 37, 758), антагонистов рецепторов ангиотензина II (Kim, K.S.;Weller, H.N.; Miller, A.V., J. Med. Chem., 1993,36, 2335), и известно, что они обладают противовирусной активностью в связи с ВИЧ-лактамы являются полезным новым типом конформационной напряженности в пептидах и полезны при синтезе ЛГ-рилизинг-фактораProc. 10th Am. Peptide Symp., 1988, 137), ангиотензина II (Douglas, A.J.; Mulholland, G.; Walker. В.; Guthrie, D.J.S.; Elmore, D.T.; Murphy, R.F.,Biochem. Soc. Trans., 1988, 16, 175), пентагастрина (Piercey, M.F,; Moon, M.W.; Blinn, J.R; Dobry-Schreur, P.J.K., Brain Res., 1986, 385, 74) и аналогов субстанции Р (вещество Р). Описанные здесь лактамы, в частности лактамы, полученные посредством циклизации первичных аминов, дают потенциальные ингибиторы конкурентных АТФ-киназ (АТР), обладающие функциональностью, которая может имитировать взаимодействие N1-N6 при связывании АТФ с соответствующей киназой (Myers, M.R.; He, W;Hulme, С., Curr. Pharm. Design., 1997, 3, 473). Показано, что бензодиазепины полезны в качестве антагонистов GPIIb/IIIa-рецепторовMed. Chem., 1995, 38, 9-12) и могут быть полезны для лечения острого инфаркта миокарда,нестабильной стенокардии или тромботического удара. Последние разработки расширили лечебную полезность молекул такого класса, включая применение в качестве антагонистов интегринов(например, антагонистов витронектиновых рецепторов), полезность для стимулирования костеобразования и лечения костных переломов,остеопороза и других костных нарушений(Drake, F.H., WO98115278-А 1, 1997). Показано, что дигидроимидазолы (или имидазолины) имеют биологическую полезность как антидепрессанты, и, кроме того, имидазолиновые рецепторы широко распространены как в периферической, так и в центральной нервной системе, играя важную роль в регуляции некоторых физиологических действийGonon, F.; Bousquet, P., J. Pharmacol., 1987, 134,1). Имидазолиновая группа также интенсивно исследована как замена аминной связи в биологически активных пептидах (Gilbert, I.; Rees,D.C.; Richardson, R.S., Tetrahedron Lett., 1991,32, 2277; и Jones, R.C.F.; Ward, G.J., TetrahedronLett., 1988, 29, 3853). Давление на фармацевтическую промышленность существенно возрастает с целью удовлетворения требований 1990-х годов. Как следствие, усилия как в прикладном, так и в исследовательском секторах теперь направлены на новые технологии для активного поиска лекарственных средств более эффективным и более экономичным способом. По существу, такие последние новейшие разработки комбинаторной 3 химии и высокоскоростного параллельного синтеза, свидетельствуют о возрождении интереса к многокомпонентным реакциям (MCR). На основании практических наблюдений считается, что реакции в одном реакторе, такие как реакции Уги и Пассерини, легко автоматизируются, и получение различных или направленных библиотек некрупных органических молекул, таким образом, является как несложным, так и высокопроизводительным. Несмотря на огромные возможности синтеза, реакция Уги ограничена получением продуктов, которые имеют гибкую и пептидоподобную структуру, часто классифицируемых как "непохожие на лекарственные средства", и для них имеют место проблемы биологической доступности. Представляют интерес последние сообщения о некоторых новых внутримолекулярных производных, образующихся при данной универсальной реакции, где ограничение продуктов достигается посредством отделения промежуточного иона нитрилия при реакции Уги. Другой подход и в том числе подход, описанный в данной заявке, состоит в том, чтобы ограничить продукты реакции Уги с помощью так называемой вторичной реакции после первоначального образования классического продукта по Уги. Получение производных, описанное здесь, является несложным и поддается автоматизации с достижением высокой производительности, что позволяет получать большое количество биологически родственных молекул (в количестве, по меньшей мере, 10000 молекул на матрицу и, как выяснилось, с хорошей чистотой). Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения N-[(алифатическая или ароматическая группа)карбонил]-2-аминоацетамида формулыRaa представляет собой водород, необязательно замещенную алифатическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу;Rb представляет собой водород, необязательно замещенную алифатическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу;Rca и Rcb независимо представляют собой водород, необязательно замещенную алифатическуй группу или необязательно замещенную ароматическую группу;Rda представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу; иRaa замещен первичной или вторичной защищенной аминогруппой, которая после отщепления защитной группы может взаимодействовать с аb- или db-углеродом или, по меньшей мере, с одним из Rb, Rca или Rcb, где каждый из них замещен, по меньшей мере, активированной карбоновой кислотой, с образованием 5-7 членного цикла; илиRb замещен первичной или вторичной защищенной аминогруппой, которая после отщепления защитной группы может взаимодействовать с ab- или db-углеродом или, по меньшей мере, с одним из Raa, Rca или Rcb, где каждый из них замещен, по меньшей мере, активированной карбоновой кислотой, с образованием 5-7 членного цикла; илиRca и Rcb независимо замещены первичной или вторичной защищенной аминогруппой, которая после отщепления защитной группы может взаимодействовать с ab- или dbуглеродом или, по меньшей мере, с одним изRaa, Rb, Rca, Rcb или Rda, где каждый из них замещен, по меньшей мере, активированной карбоновой кислотой, с образованием 5-7-членного цикла; илиRda замещен первичной или вторичной защищенной аминогруппой, которая после отщепления защитной группы может взаимодействовать, по меньшей мере, с одним из Rca или Rcb,где каждый из них замещен, по меньшей мере,активированной карбоновой кислотой, с образованием 5-7-членного цикла,при условии, что когда Raa замещен первичной или вторичной защищенной аминогруппой, которая после отщепления защитной группы может взаимодействовать с Rb, замещенным,по меньшей мере, активированной карбоновой кислотой, тогда Raa является иной группой, чем замещенная алифатическая группа,включающему взаимодействие следующих четырех соединений: карбонильного соединения формулы амина формулы NH2Rb,изонитрила формулы NCRda и кислоты формулы RaCO2H,с образованием N-[(алифатическая или ароматическая группа)карбонил]-2-аминоацетамида, и N-[(алифатическая или ароматическая группа)карбонил]-2-аминоацетамиду. Изобретение также относится к способу циклизации N[(алифатическая или ароматическая группа) карбонил]-2-аминоацетамида до циклического 5 соединения, выбранного из группы, состоящей из производного 1,4-бензодиазепин-2,5-диона,производного дикетопиперазина, производного кетопиперазина, производного лактама, производного 1,4-бензодиазепина и производного дигидрохиноксалинона, и к замкнутому в цикл соединению. Подробное описание изобретения Везде, где в описании изобретения употребляются соответствующие термины; их следует понимать как имеющие указанные далее значения, если нет иных указаний. Термин кислотная биоизостера обозначает группу, обладающую химическим и физическим сходством с карбоксильной группой, что служит причиной широкого ряда схожих с карбоксильной группой биологических свойств (см.In Bioisosteres"). Примерами подходящих кислотных био-изостер являются группы -C(=O)NHOH, -С(=O)-СН 2 ОН, -С(=O)-CH2SH, -С(=O)NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил,гетероарилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5 диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или остатки гетероциклических фенолов, такие как 3-гидроксиизоксазолил и 3-гидрокси-1-метилпиразолил. Термин "кислотная функциональная группа" обозначает группу, в которой имеется кислотный водород. "Соответствующие защищенные производные" являются производными, где кислотный атом водорода заменен подходящей защитной группой, блокирующей или защищающей кислотную функциональную группу в то время, когда осуществляются взаимодействия с участием других функциональных групп соединения. Такие защитные группы хорошо известны специалистам в этой области техники,причем они широко применяются при защите карбоксильных групп в области пенициллина и цефалоспорина, как описано в патентах США 3840556 и 3719667, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. О подходящих защитных группах см. в T.W. Green and P.G.M.Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons, 1991. Примерами кислотных функциональных групп являются карбоксил (и кислотные биоизостеры), гидрокси, меркапто и имидазол. Примерами защитных групп для карбокислотных групп являются сложноэфирные группы, такие как метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, замещенный и незамещенный фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, 003061 6 трет-бутил, циннамил, диалкиламиноалкил (например, диметиламиноэтил и т.п.), триметилсилил и подобные группы, и амиды и гидразиды,включающие N,N-диметил, 7-нитроиндолил,гидразид, N-фенилгидразид, низший (С 1-С 8) алкил (например, метил, этил или трет-бутил и т.п.); и их замещенные производные, такие как алкоксибензильные или нитробензильная группы и т.п.; алканоилоксиалкильные группы, такие как пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил и т.п.; ароилоксиалкил, такой как бензоилоксиэтил и т.п.; алкоксикарбонилалкил,такой как метоксикарбонилметил, циклогексилокси-карбонилметил и т.п.; алкоксикарбонилоксиалкил, такой как трет-бутоксикарбонилоксиметил и т.п.; алкоксикарбониламиноалкил,такой как трет-бутоксикарбониламинометил и т.п.; алкиламинокарбониламиноалкил, такой как метиламинокарбониламинометил и т.п.; алканоиламиноалкил, такой как ацетиламинометил и т.п.; гетероциклилкарбонилоксиалкил, такой как 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и т.п.; диалкиламинокарбонилалкил, такой как диметиламинокарбонилметил и т.п.; (5-(низший алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как(5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил и т.п.; и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) алкил, такой как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и т.п. Термин "ацил" обозначает Н-СО- или алкил-СО-группу, где алкильная группа имеет указанные здесь значения. Предпочтительный ацил содержит низший алкил. Примерами ацильных групп являются формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, трет-бутилацетил,бутаноил и пальмитоил. Термин "алифатический" ("алифатическая группа") обозначает радикал, образованный от неароматической С-Н-связи посредством удаления атома водорода. Алифатический радикал также может быть замещен дополнительными алифатическими или ароматическими радикалами, имеющими указанные здесь значения. Характерными алифатическими группами являются алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил,аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкинил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный арилциклоалкенил,конденсированный гетероарилциклоалкенил,конденсированный арилгетероциклил, конденсированный гетероарилгетероциклил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероцикленил и подобные описанные здесь группы, которые необязательно являются замещенными, в том числе, присоединенными непосредственно к твердому носителю (смола) или присоединенные к твердому 7 носителю через линкер. Используемый здесь термин алифатический также охватывает остаточную, не карбоксильную часть природных или искусственных аминокислот, определение которых дается ниже. Термин "ароматический" ("ароматическая группа") обозначает радикал, образованный от ароматической связи С-Н посредством удаления атома водорода. Ароматическая группа включает как арильные, так и гетероарильные циклы,имеющие указанные здесь значения. Арильный или гетероарильный цикл может быть дополнительно замещен другими алифатическими или ароматическими радикалами, имеющими указанные здесь значения. Характерными ароматическими группами являются арил, конденсированный циклоалкениларил, конденсированный циклоалкиларил, конденсированный гетероциклиларил, конденсированный гетероциклениларил, гетероарил, конденсированный циклоалкилгетероарил, конденсированный циклоалкенилгетероарил, конденсированный гетероцикленилгетероарил, конденсированный гетероциклилгетероарил и подобные группы, описанные выше, которые являются необязательно замещенными, включая непосредственно присоединенные к твердому носителю (смоле) или присоединенные к твердому носителю через линкер."Ациламино" представляет собой группу ацил-NН-, где ацил имеет указанные выше значения. Термин алкеноил обозначает группу алкенил-СО-, где алкенил имеет указанные ниже значения. Термин "алкенил" обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, и такая группа может быть линейной или разветвленной с 215 атомами углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до 12 атомов углерода в цепи; а более предпочтительные - от 2 до 5 атомов углерода в цепи. "Разветвленные" означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. "Низший алкенил" означает, что в цепи,которая может быть линейной или разветвленной, имеется от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может быть замещена одним или несколькими "заместителями для алкенильной группы", которые могут быть одинаковыми или различными, и к которым относятся галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси,алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси,арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,гетероаралкилоксикарбонил илиY Y NCO- или Y Y NSO2-, где Y и Y независимо представляют собой водород, алкил, арил,аралкил или гетероаралкил, или, в случае, когда 8 заместителем является Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может представлять собой ацил или ароил,имеющие указанные здесь значения, а другой изY1 и Y2 имеет значения, указанные выше, или в случае, когда заместителем является Y1Y2NCOили Y1Y2NSO2-, Y1 и Y2 также могут быть взяты вместе с атомом N, через который Y1 и Y2 связаны, с образованием 4-7-членного гетероциклила или гетероцикленила. Примерами алкильных групп являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил,метоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Примерами алкенильных групп являются этенил,пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2 енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил."Алкенилокси" обозначает группу алкенил-O-, где алкенильная группа имеет указанные выше значения. Примерами алкенилоксигрупп являются аллилокси и 3-бутенилокси."Алкенилоксиалкил" обозначает алкенилO-алкильную группу, где алкильная и алкенильная группы имеют указанные ниже значения."Алкокси" обозначает группу алкил-O-,где алкильная группа имеет указанные ниже значения. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси и гептокси."Алкоксиалкил" обозначает группу алкилO-алкил-, где алкильные группы независимо имеют указанные ниже значения. Примерами алкоксиалкильных групп являются метоксиэтил,этоксиметил, н-бутоксиметил и циклопентилметоксиэтил.NH2C(=NH)-. Известно, что такая группа может содержать одну или две защитные группы с образованием, например, (алкоксикарбониламино)иминометильных и (алкоксикарбониламино)алкоксикарбонилиминометильных групп."Алкоксикарбонил" обозначает группу алкил-O-СО-, где алкильная группа имеет указанные ниже значения. Примерами алкоксикарбонильных групп являются метоксикарбонил,этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил."Алкоксикарбонилалкил" обозначает группу алкил-O-СО-алкил-, где алкильные группы имеют указанные ниже значения. Предпочтительными группами являются метокси- и этоксикарбонилметил и -карбонилэтил. Термин "алкил" обозначает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержит от 1 до 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода в цепи. "Разветвленные" означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, при 9 соединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает, что в цепи, которая может быть линейной или разветвленной, содержится от 1 до 4 атомов углерода. Алкил может быть замещен одним или несколькими "заместителями для алкильной группы", которые могут быть одинаковыми или различными, и включают галоген, алкенилокси, циклоалкил, ароил, циано,гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси,аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил,алкилсульфонил, алкилфосфонат, гетероаралкилокси, гетероциклил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероциклил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил,конденсированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, (алкоксикарбониламино)иминометил, (алкоксикарбониламино)алкоксикарбонилиминометил, гетероаралкилоксикарбонил или Y1Y2N-, Y1Y2NCO- илиY1Y2NSO2-, где Y1 и Y2 независимо представляют собой водород, алкил, арил, гетероарил,аралкил или гетероаралкил, или в случае, когда заместителем является Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может представлять собой ацил, алкоксикарбонил или ароил, имеющие указанные выше значения, а другой из Y1 и Y2 имеет значения, указанные выше, или в случае, когда заместителем является Y1Y2NCO- или Y1Y2NSO2-, Y1 и Y2 также могут быть взяты вместе с атомом N, через который Y1 и Y2 связаны, с образованием 47-членного гетероциклила или гетероцикленила. Примерами алкильных групп являются метил,трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,трет-бутил, н-пентил, н-нонил, децил, 3-пентил,метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными заместителями для алкильной группы являются конденсированный арилциклоалкенил, циано,конденсированный арилциклоалкил, аралкилтио, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, гидрокси, гетероциклил, аралкокси, алкоксикарбонил, алкилтио, арилокси, ароил, гетероароил, арилсульфонил, гетероарилтио,алкилфосфонат, алкилсульфонил, (алкоксикарбониламино)иминометил,(алкоксикарбониламино)алкоксикарбонилиминометил и циклоалкил."Алкилкарбамоил" обозначает группу алкил-NH-CO-, где алкильная группа имеет указанные выше значения. Алкилфосфонат обозначает группу (алкилО)2 Р=O-, где алкильные группы являются независимыми друг от друга и имеют указанные выше значения."Алкилсульфинил" обозначает группу алкил-SO-, где алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительными группами являются группы, где алкильная группа представляет собой низший алкил."Алкилсульфонил" обозначает группу алкил-SO2-, где алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительными группами являются группы, где алкильная группа представляет собой низший алкил. Алкилсульфонилкарбамоил обозначает группу алкил-SO2-NH-С(=O)-, где алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются группы, где алкильная группа представляет собой C1-4-алкил."Алкилтио" обозначает группу алкил-S-,где алкильная группа имеет указанные выше значения. Примерами алкилтиогрупп являются метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио."Алкинил" обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, и такая группа может быть линейной или разветвленной и содержать от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительные - от 2 до 4 атомов углерода в цепи. "Разветвленные" означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепи. Низший алкинил означает, что в цепи, которая может быть линейной или разветвленной, содержится от 2 до 4 атомов углерода. Алкинильная группа может быть замещена одним или несколькими "заместителями для алкинильной группы", которые могут быть одинаковыми или различными, к которым относятся галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси,алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Y1Y2N-, Y1Y2NCO- илиY1Y2NSO2-, где Y1 и Y2 независимо представляют собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероаралкил, или в случае, когда заместителем является Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может представлять собой ацил или ароил, имеющие указанные выше значения, а другой из Y1 и Y2 имеет значения, указанные выше, или в случае,когда заместителем является Y1Y2NCO- илиY1Y2NSO2-, Y1 и Y2 также могут, будучи взятыми вместе с атомом N, через который Y1 и Y2 связаны, образовывать 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Примерами алкильных групп являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил,метоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилме 11 тил и пиридилметилоксикарбонилметил. Примерами алкинильных групп являются этинил,пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил."Алкинилокси" обозначает группу алкинил-O-, где алкинильная группа имеет указанные выше значения. Примерами алкинилоксигрупп являются пропинилокси и 3 бутинилокси. Термин "аминокислота" обозначает аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из описанных ниже природных и искусственных аминокислот. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие аминогруппу. Аминокислоты могут быть нейтральными, положительными или отрицательными в зависимости от заместителей в боковой цепи. "Нейтральная аминокислота" обозначает аминокислоту, содержащую незаряженные заместители в боковой цепи. Примерами нейтральных аминокислот являются аланин, валин,лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин и цистеин. "Положительной аминокислотой" называется аминокислота, в которой заместители в боковой цепи заряжены положительно при физиологическом рН. Примерами положительных аминокислот являются лизин, аргинин и гистидин. "Отрицательной аминокислотой" называется аминокислота, в которой заместители в боковой цепи заряжены отрицательно при физиологическом рН. Примерами отрицательных аминокислот являются аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Предпочтительными аминокислотами являются -аминокислоты. Примерами природных аминокислот являются изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан,метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин,гистидин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Искусственной аминокислотой называется аминокислота, для которой не существует нуклеотидного кодона. Примерами искусственных аминокислот являются, например, Dизомеры природных -аминокислот, указанных выше; Aib (аминомасляная кислота), Aib (3 аминоизомасляная кислота), Nva (норвалин), Ala, Aad (2-аминоадипиновая кислота), Ааd (3 аминоадипиновая кислота), Abu (2-аминомасляная кислота), Gaba (-аминомасляная кислота), Аср (6-аминокапроновая кислота), Dbu (2,4 диаминомасляная кислота), -аминопимелиновая кислота, TMSA (триметилсилил-Ala), aIleGly (Nметилглицин), EtGly (Nэтилглицин) и EtAsn (Nэтиласпарагин); и аминокислоты,в которых -углерод имеет два заместителя в боковой цепи. Названия природных и искусственных аминокислот и их остатков, используемые здесь, соответствуют соглашению по названиям, предложенному Комиссией по номенклатуре в органической химии ИЮПАК и Комиссией по номенклатуре в биохимии ИЮПАК-ИЮБ, изложенному в Nomenclature of Amino Acids (Recommendations, 1974), Biochemistry, 14(2), (1975). В случае, когда названия и аббревиатуры аминокислот и их остатков,используемые в данном описании и приложенной формуле изобретения, отличаются от указанных названий, отличающиеся названия и аббревиатуры будут поясняться. Термин "боковые цепи аминокислоты" обозначает заместители, находящиеся при атоме углерода между амино- и карбоксигруппами в-аминокислотах. Примеры "соответствующих защищенных производных" боковых цепей аминокислот см. в T.W. Green and P.G.M. Wuts,"Protective Groups in Organic Chemistry", John"Группа, защищающая аминогруппу" обозначает легко удаляемую группу, которая, как известно в технике, защищает аминогруппы от нежелательного взаимодействия во время синтеза и удаляется селективно. Применение защитных групп для аминогруппы хорошо известно в технике для защиты групп от нежелательного взаимодействия во время синтеза, и известно много таких защитных групп, см., например, работу Т.Н. Green and P.G.M. Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John VileySons, New York (1991), включенную в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительными защитными группами для аминогруппы являются ацил, включающий формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, онитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и подобные группы, и ацилокси, включающий метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил,2,2,2-трифторэтоксикарбонил,2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС),1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), п-нитробензилоксикарбонил,2,4-дихлорбензилоксикарбонил и подобные группы. Термин "лабильная под действием кислоты защитная группа для аминогруппы" обозначает защитную группу для аминогруппы, значения которой указаны выше, которая легко удаляется посредством обработки кислотой, оставаясь в тоже время относительно устойчивой по отношению к другим реагентам. Предпочтительны 13 ми лабильными под действием кислоты защитными группами для аминогруппы являются трет-бутоксикарбонил (БОС) и 2-(4-бифенил) изопропоксикарбонил. Термин "лабильная под действием основания защитная группа для аминогруппы" обозначает защитную группу для аминогруппы, значения которой указаны выше, которая легко удаляется посредством обработки основанием, оставаясь в то же время относительно устойчивой по отношению к другим реагентам. К предпочтительным лабильным под действием основания защитным группам для аминогруппы относится 9-флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Термин "лабильная при гидрировании защитная группа для аминогруппы" обозначает защитную группу для аминогруппы, значения которой указаны выше, которая легко удаляется посредством гидрирования, оставаясь в то же время относительно устойчивой по отношению к другим реагентам. Предпочтительной лабильной при гидрировании защитной группой для аминогруппы является бензилоксикарбонил(CBZ). Термин "лабильная при гидрировании защитная группа для кислотной группы" обозначает защитную группу для кислотной группы,значения которой указаны выше, которая легко удаляется посредством гидрирования, оставаясь в то же время относительно устойчивой по отношению к другим реагентам. Предпочтительной лабильной при гидрировании защитной группой для кислотной группы является бензил."Аналог" обозначает соединение, включающее химически модифицированную форму определенного соединения или класса соединений сохраняющее свойства фармацевтической и/или фармакологической активности указанного соединения или класса."Аралкенил" обозначает арилалкенильную группу, где арил и алкенил имеют указанные выше значения. Предпочтительные аралкенилы содержат низшую алкенильную группу. Примером аралкенильной группы является 2-фенилэтенил. Аралкокси обозначает группу аралкилO-, где аралкильная группа имеет указанные ниже значения. Примерами аралкоксигруппы являются бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси."Аралкоксиалкил" обозначает аралкил-Oалкильную группу, где аралкильная и алкильная группы имеют указанные выше значения. Примером аралкоксиалкильной группы является бензилоксиэтил. Аралкоксикарбонил обозначает группу аралкил-O-СО-, где аралкильная группа имеет указанные ниже значения. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксиэтилкарбонил. 14 и аралкильная группы имеют указанные выше значения. Предпочтительными группами являются бензилоксиметил и -этил."Аралакил" обозначает алкильную группу,замещенную одной или несколькими арильными группами, где арил и алкил имеют указанные выше значения. Предпочтительные аралкильные группы содержат низшую алкильную группу. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил, 2,2-дифенилметил, 2-фенетил и нафталинметил. Аралакиламино обозначает группу арилалкил-NH-, где арил и алкил имеют указанные выше значения."Аралкилоксиалкенил" обозначает аралкил-O-алкенильную группу, где аралкильная и алкенильная группы имеют указанные выше значения. Примером аралкилоксиалкенильной группы является 3-бензилоксиаллил. Аралкилсульфонил обозначает группу аралкил-SO2-, где аралкильная группа имеет указанные выше значения."Аралкилсульфинил" обозначает группу аралкил-SO-, где аралкильная группа имеет указанные выше значения."Аралкилтио" обозначает группу аралкилS-, где аралкильная группа имеет указанные выше значения. Примером аралкилтиогруппы является бензилтио."Ароил" обозначает группу арил-СО-, где арильная группа имеет указанные ниже значения. Примерами этой группы являются бензоил и 1- и 2-нафтоил."Ароиламино" обозначает группу ароилNH-, где ароил имеет указанные выше значения."Арил" обозначает ароматическую моноциклическую или полициклическую ядерную систему из 6-14 атомов углерода, предпочтительно - из 6-10 атомов углерода. Арил является необязательно замещенным одним или несколькими "заместителями для циклической системы", которые могут быть одинаковыми или различными и имеют указанные выше значения. Характерными арильными группами являются фенил или нафтил или замещенные фенильные или нафтильные группы. Предпочтительными арильными группами являются фенил или нафтил."Аралкенил" обозначает арилалкенильную группу, где арильная и алкенильная части имеют указанные выше значения. Предпочтительные алкенильные группы содержат С 2-12-алкенильную часть. Примерами аралкенильных групп являются стирил, 4-фенил-1,3-пентадиенил, 2,5-диметил-2-фенил-4-гексенил."Аралкинил" обозначает арилалкинильную группу, где арильная и алкинильная части имеют указанные выше значения. Примерами аралкинильных групп являются фенилацетилен и 3 фенилбут-2-инил."Арилдиазо" обозначает арилазогруппу,где арильная группа и азогруппа имеют указанные выше значения."Арилкарбамоил" обозначает группу арилNHCO-, где арильная группа имеет указанные выше значения. Термин "конденсированный арилциклоалкенил" обозначает сконденсированные арил и циклоалкенил, имеющие указанные выше значения. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкенилами являются группы, где арил представляет собой фенил, а циклоалкенил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный арилциклоалкенил может присоединяться через любой способный к этому атом своей циклической системы. Конденсированный арилциклоалкенил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин "заместители для циклической системы" имеет указанное выше значение. Характерными конденсированными арилциклоалкенилами являются 1,2 дигидронафтилен, инден и подобные системы. Термин "конденсированный арилциклоалкил" обозначает сконденсированные арил и циклоалкил, имеющие указанные здесь значения. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкилами являются группы, где арил представляет собой фенил, а циклоалкил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный арилциклоалкил может присоединяться через любой способный к этому атом своей циклической системы. Конденсированный арилциклоалкил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин "заместители для циклической системы" имеет указанное выше значение. Характерными конденсированными арилциклоалкилами являются 1,2, 3,4-тетрагидронафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и подобные системы. Предпочтительным конденсированным арилциклоалкилом является инданил. Термин "конденсированный арилгетероцикленил" обозначает сконденсированные арил и гетероцикленил, имеющие указанные здесь значения. Предпочтительными конденсированными арилгетероцикленилами являются группы,где арил представляет собой фенил, а гетероцикленил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный арилгетероцикленил может присоединяться через любой способный к этому атом своей циклической системы. Определения аза, окса или тиа перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означают, что в цикле присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно. Конденсированный арилгетероцикленил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин "заместители для циклической системы" имеет указанное выше значение. Атом азота конденсированного 16 арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы в гетероцикленильной части конденсированного арилгетероцикленила также, необязательно, может быть окислен до соответствующего N-оксида, Sоксида или S,S-диоксида. Характерными конденсированными арилгетероцикленилами являются 3 Н-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2 Н-1 оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил, 3,4 дигидрохинолинил, индазолил, 1,2-дигидроизохинолинил, бензотриазолил, 3,4-дигидроизохинолинил и подобные группы. Термин "конденсированный арилгетероциклил" обозначает сконденсированные арил и гетероциклил, имеющие указанные выше значения. Предпочтительными конденсированными арилгетероциклилами являются группы, где арил представляет собой фенил, а гетероциклил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный арилгетероциклил может присоединяться через способный к этому любой атом своей циклической системы. Определения аза, окса или тиа перед гетероциклильной частью конденсированного арилгетероциклила означают,что в цикле присутствует, по меньшей мере,атом азота, кислорода или серы, соответственно. Конденсированный арилгетероциклил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин "заместители для циклической системы" имеет указанное выше значение. Атом азота конденсированного арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы в гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила также, необязательно, может быть окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерными предпочтительными конденсированными арилгетероциклильными системами являются индолинил, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин,1 Н-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3-дигидробенз"Арилокси" обозначает группу арил-O-,где арильная группа имеет указанные выше значения. Примерами таких групп являются фенокси и 2-нафтилокси."Арилоксиалкил" обозначает арил-Oалкильную группу, где арильная и алкильная группы имеют указанные выше значения. Примером арилоксиалкильной группы является феноксипропил."Арилоксиалкенил" обозначает арил-Oалкенильную группу, где арильная и алкенильная группы имеют указанные выше значения. Примером арилоксиалкенильной группы является феноксиаллил."Арилоксикарбонил" обозначает группу арил-O-СО-, где арильная группа имеет указанные выше значения. Примерами арилокси 17 карбонильных групп являются феноксикарбонил и нафтоксикарбонил."Арилоксикарбонилалкил" обозначает арил-O-ОС-алкильную группу. Предпочтительными группами являются феноксикарбонилметил и -этил."Арилсульфонил" обозначает группу арилSO2-, где арильная группа имеет указанные выше значения."Арилсульфинил" обозначает группу арилSO-, где арильная группа имеет указанные выше значения. Арилтио обозначает группу арил-S-, где арильная группа имеет указанные выше значения. Примерами арилтиогрупп являются фенилтио и нафтилтио. Термин "основной атом азота" обозначаетsp2 или sp3 гибридизированный атом азота,имеющий несвязанную пару электронов, способный присоединять протон. Примерами групп с присутствующим основным атомом азота являются необязательно замещенные иминогруппы, необязательно замещенные аминогруппы и необязательно замещенные амидиногруппы."Карбоксиалкил" обозначает НООСалкильную группу, где алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительными группами являются карбоксиметил и карбоксиэтил. Выражение "соединения изобретения" и равноценные выражения предназначены для обозначения всех соединений общей формулы(I) и соединений формулы (II), описанных выше,и эти выражения включают пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты,например, гидраты, где это позволяет контекст. Аналогично, упоминание промежуточных соединений, указаны ли они сами в формуле изобретения или нет, предполагает включение их солей и сольватов, где это позволяет контекст. Для ясности, когда контекст позволяет, в тексте приводятся конкретные примеры, но эти примеры являются чисто иллюстративными и не предназначены для исключения других примеров, когда это допускает контекст."Циклоалкокси" обозначает группу циклоалкил-O-, где циклоалкильная группа имеет указанные выше значения. Примерами циклоалкоксигрупп являются циклопентилокси и циклогексилокси."Циклоалкил" обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему с 310 атомами углерода. Предпочтительным размером колец такой циклической системы является 5-6 атомов в кольце. Циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими "заместителями для циклической системы", которые могут быть одинаковыми или различными и имеют указанные выше значения. Характерны 003061 18 ми моноциклическими циклоалкилами являются циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные группы. Характерными полициклическими циклоалкилами являются 1 декалин, норборнил, адамант-(1- или 2)-ил, 6,6 диметилбицикло[3.1.1]гептан и подобные группы. Предпочтительными заместителями для циклической системы в случае циклоалкила являются алкил, аралкокси, амидино, гидрокси или группа Y1Y2N-, имеющая указанные выше значения."Циклоалкилкарбонил" обозначает группу циклоалкил-СО-, где циклоалкил имеет указанные выше значения. Примером циклоалкилкарбонильной группы является циклопропилкарбонил."Циклоалкенил" обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему с 310 атомами углерода, предпочтительно - с 5-10 атомами углерода, которая содержит, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительным размером колец такой циклической системы является 5-6 атомов в кольце. Циклоалкенил необязательно замещен одним или несколькими "заместителями для циклической системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и которые имеют указанные здесь значения. Характерными моноциклическими циклоалкенилами являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и подобные группы. Характерным полициклическим циклоалкенилом является норборниленил. Предпочтительными заместителями для циклической системы в случае циклоалкенила являются амидино или группа Y1Y2N-, имеющая указанные выше значения."Производное" обозначает химически модифицированное соединение, где модификация считается обычной для рядового специалиста в области химии, такое как эфир или амид кислоты, соединение с защитными группами, такими как бензильная группа в случае спирта или тиола, и трет-бутоксикарбонильная группа в случае амина."Диазо" обозначает двухвалентный радикал -N=N-. Термин "эффективное количество" обозначает количество соединения или композиции по настоящему изобретению, эффективное для получения нужного лечебного действия. Термином "электронодонорная группа" будет обозначаться группа, которая высвобождает или отдает электроны в большей степени,чем водород, если он занимал бы то же положение в молекуле, см. J. March, Advanced organic(1985). Группы такого типа хорошо известны в технике. Примерами являются алкил, аралкил,циклоалкил, гетероаралкил, гетероарил или гетероциклил. Термин "композиции для назального или ингаляционного введения" обозначает компози 19 ции, находящиеся в форме, подходящей для введения их пациенту назальным способом или посредством ингаляции. Композиция может содержать носитель в форме порошка с размером частиц, например, в интервале 1-500 мк (в том числе, частиц с размером в интервале от 20 до 500 мк с шагом 5 мк, например, 30 мк, 35 мк и т.д.). Подходящими композициями, где носитель является жидкостью, для введения, например, в виде назального спрея или капель в нос,являются водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для аэрозольного введения, можно получить обычными способами, и их можно доставлять с другими лечебными средствами. Ингаляционную терапию легко осуществить с помощью дозирующих ингаляторов. Термин "композиции, подходящие для перорального введения" обозначает композиции,находящиеся в форме, пригодной для перорального введения пациенту. Композиции могут находиться в виде отдельных форм, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле". Активный ингредиент также может находиться в болюсе, электуарии или пасте. Термин "композиции, подходящие для парентерального введения" обозначает композиции, находящиеся в форме, пригодной для парентерального введения пациенту. Композиции являются стерильными и включают эмульсии,суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители, антиоксиданты,буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, придающие композиции изотоничность с кровью предполагаемого пациента и соответствующим образом устанавливающие ее рН. Термин "композиции, подходящие для ректального введения" обозначает композиции,находящиеся в форме, пригодной для ректального введения пациенту. Композиции, предпочтительно, находятся в форме суппозиториев,которые можно получить посредством смешивания соединений данного изобретения с подходящими не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в полости прямой кишки или влагалища, и высвобождают активный компонент. Термин "композиции, подходящие для системного введения" обозначает композиции,находящиеся в форме, пригодной для системно 003061 20 го введения пациенту. Композиции, предпочтительно, вводят посредством инъекции, в том числе, внутримышечной, внутривенной, интраперитонеальной внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Для инъекций соединения изобретения готовят в виде жидких растворов,предпочтительно - в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнка или раствор Рингера. Кроме того, соединения можно приготовить в виде твердых композиций и растворять их или суспендировать непосредственно перед применением. К ним также относятся лиофилизованные формы. Системное введение также можно осуществить через слизистые оболочки или чрескожным способом, или соединения можно ввести перорально. В случае введения через слизистые оболочки или чрескожно в композиции используют соответствующие пенетранты для проникновения через тот или иной барьер. Такие пенетранты вообще известны в технике, и к ним относятся, например, в случае введения через слизистые оболочки, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения можно использовать поверхностно-активные вещества. Введение через слизистые оболочки можно осуществить по средством применения,например, назальных спреев или суппозиториев. В случае перорального введения соединения вводят в состав обычных форм для перорального введения, таких как капсулы, таблетки и тонизирующие средства. Термин "композиции, подходящие для местного применения" обозначает композиции,находящиеся в форме, подходящей для местного применения пациентом. Композиции могут находиться в формах мазей, помад, порошков,спреев и препаратов для ингаляции, гелей (на водной или спиртовой основе), кремов для местного применения, как правило, известных в технике, или их вводят в матричную основу для применения в виде пэтчей, что может позволить регулировать высвобождение соединения с прохождением через кожный барьер. Когда композицию получают в виде мази, активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой основой для мази. В другом варианте активные ингредиенты можно ввести в состав крема с основой крема типа "масло в воде". К композициям, подходящим для местного применения в области глаз, относятся глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в особенности, в водном растворителе для активного ингредиента. К композициям, подходящим для местного применения в области рта, относятся леденцы, содержащие активный ингредиент в корригентной основе, как правило, в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравий 21 ская камедь; и зубные эликсиры, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Термин композиции, подходящие для вагинального применения обозначает композиции, находящиеся в форме, подходящей для вагинального введения пациенту. Композиции могут находиться в формах вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих, кроме активного ингредиента, соответствующие известные в технике носители."Галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительны фтор, хлор или бром, и особенно предпочтительны фтор или хлор. Гетероаралкенил обозначает гетероарилалкенильную группу, где гетероарил и алкенил имеют указанные здесь значения. Предпочтительные гетероаралкенилы содержат низшие алкенильные группы. Примерами гетероаралкенильной группы являются 4-пиридилвинил,тиенилэтенил, пиридилэтенил, имидазолилэтенил и пиразинилэтенил."Гетероаралкил" обозначает гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил имеют указанные здесь значения. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низшие алкильные группы. Примеры гетероаралкильной группы могут включать тиенилметил, пиридилметил,имидазолилметил и пиразинилметил."Гетероаралкилокси" обозначает группу гетероаралкил-O-, где гетероаралкильная группа имеет указанные здесь значения. Примером гетероаралкилоксигруппы является 4-пиридилметилокси."Гетероаралкилоксиалкенил" обозначает гетероаралкил-O-алкенильную группу, где гетероаралкильная и алкенильная группы имеют указанные здесь значения. Примером гетероаралкилоксиалкенильной группы является 4 пиридилметилоксиаллил."Гетероаралкилоксиалкил" обозначает гетероаралкил-O-алкильную группу, где гетероаралкильная и алкильная группы имеют указанные здесь значения. Примером гетероаралкилоксиалкильной группы является 4-пиридилметилоксиэтил."Гетероаралкинил" обозначает гетероарилалкинильную группу, где гетероарильная и алкинильная группы имеют указанные здесь значения. Предпочтительные гетероаралкинилы содержат низшие алкинильные группы. Примерами гетероарилалкинильных групп являются пирид-3-илацетиленил и хинолин-3-илиацетиленил и 4-пиридилэтинил."Гетероароил" обозначает группу гетероарил-СО-, где гетероарильная группа имеет указанные здесь значения. Примерами таких групп являются тиофеноил, никотиноил, пиррол-2 илкарбонил и 1- и 2-нафтоил и пиридиноил. Гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую или полициклическую сис 003061- из 5-10 атомов углерода, в которой один или несколько атомов в циклической системе являются гетероэлементами, отличающимися от углерода, например, атомами азота, кислорода или серы. Предпочтительный размер колец в циклической системе составляет 5-6 атомов в кольце."Гетероарил" также может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, которые могут быть одинаковыми или различными и имеют указанные здесь значения. Определения аза-, окса- или тиа- перед гетерарилом означают, что в цикле присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, а также, необязательно, может быть окислен до соответствующего N-оксида. Характерными гетероарильными и замещенными гетероарильными группами являются пиразинил, фуранил,тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил,изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил,пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил,триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]-пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил,индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил,хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндол, 1,2,4-триазинил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиразинил, тиенил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, тетразолил, имидазолил, тиазолил, бензотиенил, изоксазолил и изотиазолил."Гетероарилалкенил" обозначает гетероарилалкенильную группу, где гетероарильная и алкенильная группы имеют указанные здесь значения. Предпочтительные гетероарилалкенильные группы содержат С 2-12-алкенильную группу. Примерами гетероарилалкенильных групп являются пиридилпентенил, пиридилгексенил и пиридилгептенил."Гетероарилалкинил" обозначает гетероарилалкинильную группу, где гетероарильная и алкинильная группы имеют указанные здесь значения. Предпочтительные гетероарилалкинильные группы содержат С 2-12-алкинильную группу. Примерами гетероарилалкинильных групп являются 3-пиридилбут-2-инил и пиридилпропинил."Гетероарилдиазо" обозначает гетероарилдиазогруппу, где гетероарильная группа и азогруппа имеют указанные здесь значения. Термин "конденсированный гетероарилциклоалкенил" обозначает сконденсированные гетероарил и циклоалкенил, имеющие указанные здесь значения. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются группы, где гетероарил представляет собой фенил, а циклоалкенил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный гетероарил 23 циклоалкенил может присоединяться через любой способный к этому атом своей циклической системы. Определения аза-, окса- или тиа- перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкенила означают,что в цикле присутствует, по меньшей мере,атом азота, кислорода или серы, соответственно. Конденсированный гетероарилциклоалкенил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин "заместители для циклической системы" имеет указанное выше значение. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкенила также, необязательно, может быть окислен до соответствующего N-оксида. Характерными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются 5,6-дигидрохинолил,5,6-дигидроизохинолил,5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1 Н-бензимидазолил, 4,5 дигидробензоксазолил и подобные группы. Термин "конденсированный гетероарилциклоалкил" обозначает сконденсированные гетероарил и циклоалкил, имеющие указанные здесь значения. Предпочтительными конденсированными гетероарил-циклоалкилами являются группы, где гетероарил содержит 5-6 атомов в цикле и циклоалкил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный гетероарилциклоалкил может присоединяться через любой способный к этому атом своей циклической системы. Определения аза-, окса- или тиа- перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкила означают, что в цикле присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Конденсированный гетероарилциклоалкил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин заместители для циклической системы имеет указанное выше значение. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Характерными конденсированными гетероарилциклоалкилами являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил,5,6,7,8-тетрагидрохиназолил,4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил, 1 Н-4 окса-1,5-диазанафталин-2-онил, 1,3-дигидроимидазол[4,5]пиридин-2-онил и подобные группы. Термин "конденсированный гетероарилгетероцикленил" обозначает сконденсированные гетероарил и гетероцикленил, имеющие указанные здесь значения. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероцикленилами 24 являются группы, где гетероарил содержит 5-6 атомов в цикле и гетероцикленил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный гетероарилгетероцикленил может присоединяться через любой способный к этому атом своей циклической системы. Определения аза-, окса- или тиа- перед гетероарильной или гетероцикленильной частью конденсированного гетероарилгетероцикленила означают, что в цикле присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Конденсированный гетероарилгетероцикленил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин заместители для циклической системы имеет указанное выше значение. Атом азота конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего Nоксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерными конденсированными гетероарилгетероцикленилами являются 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 6,7 дигидро-3 Н-имидазо[4,5-с]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил,1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2 дигидро-1,8-нафтиридинил,1,2-дигидро-2,6 нафтиридинил и подобные группы. Термин "конденсированный гетероарилгетероциклил" обозначает сконденсированные гетероарил и гетероциклил, имеющие указанные здесь значения. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероциклилами являются группы, где гетероарил содержит 5-6 атомов в цикле и гетероциклил состоит из 5-6 атомов в цикле. Конденсированный гетероарилгетероциклил может присоединяться через любой способный к этому атом своей циклической системы. Определения аза-, окса- или тиаперед гетероарильной или гетероциклильной частью конденсированного гетероарилгетероциклила означают, что в цикле присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно. Конденсированный гетероарилгетероциклил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин "заместители для циклической системы" имеет указанное выше значение. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части конденсированного гетероарилгетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерными конденсированными гетероарилгетероциклилами являются 2,3-дигидро 1 Н-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагид 25 робенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил,1,2,3,4-тетрагидобенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил,1 Н-2,3,4,5 тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1 Н-2,3,4,5 тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1 Н-2,3,4,5 тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2-ил,5,6,7,8 тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]-диоксино"Гетероарилсульфонилкарбамоил" обозначает группу гетероарил-SO2-NH-C(=O)-, где гетероарильная группа имеет указанные здесь значения. Гетероцикленил обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему с 3-13 атомами углерода, предпочтительно - с 5-13 атомами углерода, в которой один или несколько атомов в циклической системе являются гетероэлементами, отличающимися от углерода, например, атомами азота,кислорода или серы, и которая содержит, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Предпочтительны размер колец такой циклической системы составляет 5-6 атомов в кольце. Определения аза-, окса- или тиа- перед гетероцикленилом означают, что в цикле присутствует хотя бы один атом азота, кислорода или серы, соответственно. Гетероцикленил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин заместители для циклической системы имеет указанное выше значение. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила может быть также, необязательно,окислен до соответствующего N-оксида, Sоксида или S,S-диоксида. Характерными моноциклическими азагетероцикленильными группами являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2 дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6 тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, 1,4,4 а,5 а,6,9,9 а,9bоктагидродибензофуран и подобные группы. Примерами оксагетероцикленильных групп являются 3,4-дигидро-2 Н-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Предпочтительным является дигидрофуранил. Примером полициклической оксагетероцикленильной группы является 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил. Предпочтительными моноциклическими тиагетероцикле 003061 26 нильными группами являются дигидротиофенил и дигидротиопиранил; более предпочтителен дигидротиофенил. Предпочтительными заместителями для циклической системы являются амидино, галоген, гидрокси, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил или группа Y1Y2N-,имеющая указанные выше значения."Гетероциклил" обозначает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему с 3-10 атомами углерода,предпочтительно - с 5-10 атомами углерода, в которой один или несколько атомов в циклической системе являются гетероэлементами, отличающимися от углерода, например, атомами азота, кислорода или серы. Предпочтительным размером колец такой циклической системы является 5-6 атомов в кольце. Определения аза-, окса- или тиа- перед гетероциклилом означают, что в цикле присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно. Гетероциклил необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями для циклической системы, где термин "заместители для циклической системы" имеет указанное выше значение. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила может быть также, необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,Sдиоксида. Характерными моноциклическими гетероциклилами являются пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 2-тиоксо-4-тиазолидинонил, тетрагидротиопиранил и подобные группы. Предпочтительными гетероциклильными группами являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, пиперидил. Предпочтительными заместителями для гетероциклильной группы являются алкил, аралкил, амидино, галоген, гидрокси, аралкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил или группа Y1Y2N-, имеющая указанные выше значения."Гетероциклилалкил" обозначает гетероциклилалкильную группу, где гетероциклил и алкил имеют указанные здесь значения. Предпочтительные гетероциклилалкилы содержат низшие алкильные группы. Примером гетероциклилалкильной группы является тетрагидропиранилметил."Гетероциклилалкилоксиалкил" обозначает гетероциклилалкил-O-алкильную группу, где гетероциклильная и алкильные группы, независимо, имеют указанные здесь значения. Примером гетероциклилалкилоксиалкильной группы является тетрагидропиранилметилоксиметил. Гетероциклилокси обозначает группу гетероциклил-O-, где гетероциклильная группа имеет указанные здесь значения. Примерами гетероциклилоксигрупп являются хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидро 27 пиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси или 7 оксабицикло[2.2.1]гептанилокси, гидрокситетрагидропиранилокси и гидрокси-7-оксабицикло"Гидроксиалкил" обозначает НО-алкильную группу, где алкил имеет указанные здесь значения. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низшие алкилы. Примерами гидроксиалкильной группы являются гидроксиметил и 2 гидроксиэтил."Гигроскопичность" обозначает сорбцию,подразумевая, что приобретенное количество или состояние поглощенной воды достаточно для воздействия на физические или химические свойства вещества (Eds. J. Swarbrick and J.C.Boylan, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol.10, p.33). Термин "жидкая лекарственная форма" обозначает дозу активного соединения, вводимую пациенту, которая находится в жидкой форме, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активного соединения, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в технике, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат,этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат,пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло,оливковое масло, касторовое масло и сезамовое масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры сорбитана и жирных кислот или смеси таких веществ и т.п. Термин "модулировать" относится к способности соединения или непосредственно (за счет связывания с рецептором как лиганда) или косвенно (в качестве предшественника для лиганда или индуцирующего фактора, промотирующего продуцирование лиганда из предшественника) вызывать экспрессию гена (генов),сохраняемую под гормональным контролем,или подавлять экспрессию гена (генов), сохраняемую под таким контролем."Пациентом" является как человек, так и другие млекопитающие. Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей соединение формулы (I), соединение формулы (II) или соединение формулы (III) и, по меньшей мере,один компонент, выбранный из группы, в которую входят фармацевтически приемлемые носители, разбавители, адъюванты, эксципиенты или растворители, такие как консерванты, наполнители, вещества, способствующие рассыпанию, смачивающие вещества, эмульгаторы,суспендирующие вещества, подсластители, кор 003061 28 ригенты, отдушки, антибактериальные средства,противогрибковые средства, смазывающие вещества и диспергаторы, в зависимости от способа введения и типа лекарственных форм. Примерами суспендирующих веществ являются этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза,метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ. Предупреждение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например,парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобных веществ. Также может потребоваться включение изотонических средств,например, сахаров, хлорида натрия и подобных веществ. Пролонгированное поглощение инъецируемой фармацевтической форме можно придать путем применения средств, отсрочивающих поглощение, например, моностеарата алюминия и желатина. Примерами подходящих носителей, разбавителей или растворителей являются вода, этанол, полиолы, их подходящие растворимые смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры, приемлемые для инъекций, такие как этилолеат. Примерами эксципиентов являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций-фосфат. Примерами средств, способствующих разрыхлению, являются крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты. Примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли."Фармацевтически приемлемый" означает,в рамках принятых медицинских представлений, пригодность для применения в контакте с клетками человека и более низших животных без неблагоприятных токсичных реакций, раздражения, аллергических реакций и т.п., при разумном соотношении факторов пользы и риска. Термин "фармацевтически приемлемые лекарственные формы" относится к лекарственным формам соединения изобретения и включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, в том числе,суспензии, спреи, таблетки для ингаляции, леденцы, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций, в том числе, липосомные препараты. Методы и приготовление композиций, как правило, можно найти в Remington's PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание. Термин "фармацевтически приемлемый эфир" относится к сложным эфирам, гидролизующимся in vivo, и включает сложные эфиры,которые легко расщепляются в организме человека с образованием исходного соединения или 29 его соли. Подходящими группами эфиров являются, например, эфиры, образованные фармацевтически приемлемыми алифатическими карбоновыми кислотами, в частности, алкановыми, алкеновыми, циклоалкановыми и алкандионовыми кислотами, в которых каждая алкильная или алкенильная группа содержит,преимущественно, не более 6 атомов углерода. Примерами конкретных сложных эфиров являются формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" относится к тем пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые, в рамках принятых в медицине представлений, подходят для применения при контакте с тканями людей и более низших животных без неблагоприятных токсических реакций, раздражения, аллергических реакций и т.п., имеют разумное соотношение факторов пользы и риска и эффективны в случае предполагаемого их использования, а также цвиттерионные формы соединений изобретения, когда они возможны. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро трансформируются in vivo с образованием исходного соединения указанной выше формулы, например, посредством гидролиза в крови. Функциональные группы, которые можно быстро трансформировать in vivo, путем метаболического расщепления, образуют класс групп, реакционноспособных при взаимодействии с карбоксильной группой соединений данного изобретения. К ним относятся, но не ограничиваются перечисленным, такие группы, как алканоил (такой как ацетил, пропионил, бутирил и подобные группы), незамещенный и замещенный ароил (такой как бензоил и замещенный бензоил), алкоксикарбонил (такой как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой как триметил- и триэтилсилил),сложномоноэфирные группы, образованные с дикарбоновыми кислотами(такие как сукцинил), и подобные группы. Вследствие легкости, с которой метаболически расщепляемые группы соединений данного изобретения расщепляются in vivo, соединения, содержащие такие группы, действуют как пролекарства. Соединения, содержащие метаболически расщепляемые группы, имеют то преимущество, что они могут проявлять улучшенную биологическую доступность в результате повышенной растворимости и/или степени поглощения, придаваемые исходному соединению наличием метаболически отщепляемой группы. Подробное обсуждение приводится в Design of Prodrugs, H.Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p.285,1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32,p.692, 1984; Prodrugs as Novel Delivery Systems,T. Higuchi and V. Stella, Vol.14, A.C.S. Symposium Series, и Bioreversible Carries in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот и солям присоединения оснований соединений настоящего изобретения. Такие соли можно получить in situ во время конечного выделения и очистки соединений. В частности,соли присоединения кислот можно получить посредством отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образовавшейся при этом соли. Характерными солями присоединения кислот являются гидробромиды,гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты,бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты,фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты,мезилаты, глюккогептонаты, лактиобионаты,сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бисгидроксинафтоаты, гентизаты, изотионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинатеслаурилсульфонаты, и подобные соли. (См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: p. 1-19(1977), включенную в настоящее описание в качестве ссылки.) Также можно получить соли присоединения оснований посредством отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделения образовавшейся при этом соли. К солям присоединения оснований относятся фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящими солями металлов являются натриевые, калиевые, кальциевые, бариевые, цинковые, магниевые и алюминиевые соли. Предпочтительными являются натриевые и калиевые соли. Подходящие соли присоединения неорганических оснований получают из оснований металлов, к которым относятся гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка. Подходящие соли присоединения аминов получают из аминов, имеющих достаточную основность для образования устойчивой соли, и,предпочтительно, к ним относятся такие амины,которые часто используются в химии медицинских препаратов из-за их низкой токсичности и 31 приемлемости для медицинского применения,такие как аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин,N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин,диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил) аминометан, гидроксид тетраметиламмония,триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин,тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин,основные аминокислоты, например, лизин и аргинин, и дициклогексиламин, и подобные основания. Термин "твердая лекарственная форма" обозначает лекарственную форму соединения изобретения, являющуюся твердой формой, например, капсулы, таблетки, пилюли, порошки,драже или гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединение изобретения смешивается, по меньшей мере, с одним инертным обычным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, (б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (в) увлажняющими веществами, такими как, например, глицерин, (г) средствами, способствующими разрыхлению, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия, (д) замедлителями растворения, такими как, например, парафин, (е) ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые основания, (ж) смачивающими веществами, такими как, например,цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (з) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит, (и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция,стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли,лаурилсульфат натрия, (к) замутняющими веществами, (л) буферами и средствами, высвобождающими соединение (соединения) изобретения в определенной части желудочнокишечного тракта в замедленном режиме."Сольват" обозначает физическую ассоциацию соединения данного изобретения с одной или несколькими молекулами растворителя. В образовании такой физической ассоциации участвуют ионные и ковалентные связи в разной степени, в том числе, водородная связь. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. "Сольват" включает как сольваты в фазе раствора, так и сольваты, которые можно выделить. Харак 003061 32 терными сольватами являются этанолаты, метанолаты и т.п. Термин заместители для циклической системы обозначает заместители, присоединяемые к ароматическим или неароматическим циклическим системам, и к таким заместителям относятся водород, алкил, алкенил, алкинил,арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил,арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арилдиазо, гетероарилдиазо, амидино, Y1Y2N-, Y1Y2-алкил,Y1Y2NCO-или Y1Y2NSO2-, где Y1 и Y2, независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или, в случае, когда заместителем являетсяY1Y2N-, один из Y1 и Y2 может представлять собой ацил или ароил, имеющие указанные выше значения, а другой из Y1 и Y2 имеет значения, указанные выше, или, в случае, когда заместителем является Y1Y2NCO- или Y1Y2NSO2-,Y1 и Y2 также могут, взятые вместе с атомом N,через который Y1 и Y2 связаны, и образовывать 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными заместителями для циклической системы являются алкоксикарбонил,алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, алкилсульфонил, гетероарил, Y1Y2N-. Наиболее предпочтительные заместители для циклической системы выбирают из числа алкоксикарбонила, галогена, арила,аралкокси, аралкила, алкила, гидрокси, арилокси, Y1Y2N-, оксо, циано, нитро и арилсульфинила. Когда циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, к "заместителям для циклической системы" также относятся метилен (Н 2 С=), оксо (O=), тиоксо (S=)."Твердый носитель" обозначает субстрат,который инертен к реагентам и описанным здесь условиям реакций, а также, по существу,нерастворим в используемой среде. Характерными твердыми носителями являются неорганические субстраты, такие как кизельгур, силикагель и стекло с определенным размером пор; органические полимеры, в том числе, полистирол, полипропилен, полиэтилен гликоль, полиакриламид, целлюлоза и т.п.; и сложные композиции органических и неорганических субстратов, такие как полиакриламид, нанесенный на частицы кизельгура. См. J.M. Stewart and J.D. 33 закреплен на другом инертном носителе, таком как описанные здесь штырьки, состоящие из инертного стержня с отделяемым покрытием на основе полиэтилена или полипропилена с привитым сополимером метакрилата с введенными в него функциональными аминогруппами. Кроме того, к "твердому носителю" относятся полимерные носители, такие как полиэтиленгликолевые носители, описанные в Janda et al., Proc.Brender, WO 95/16918, растворяющиеся во многих растворителях, но которые можно осадить посредством добавления осаждающего растворителя."Смола" обозначает твердый, описанный выше, носитель, химически модифицированный, как известно в технике, для включения множества реакционноспособных групп, таких как гидроксильные, амино или изоцианатные группы. Такие группы связываются ковалентно непосредственно с твердым носителем или присоединяются к твердому носителю с помощью ковалентных связей через связывающие группы(линкеры). Смолы, используемые в данном изобретении, обозначаются , что отображает твердый носитель, необязательно содержащий связывающую группу, который может связываться непосредственно или через свою связывающую группу с компонентом, участвующим в реакции,реакции по способу согласно настоящему изобретению.Y1Y2N- обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу, где Y1 и Y2 имеют указанные здесь значения. Примерами таких групп являются амино (H2N-), метиламино, диметиламино, диэтиламино, пирролидин, пиперидин, бензиламино или фенетиламино."Y1Y2NCO-" обозначает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, где Y1 иY2 имеют указанные здесь значения. Примерами таких групп являются карбамоил (H2NCO-) и диметиламинокарбамоил (Me2NCO-)."Y1Y2NSO2-" обозначает замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, где Y1 и Y2 имеют указанные здесь значения. Примерами таких групп являются аминосульфамоил(Me2NSO2-). Термин "первичный или вторичный защищенный амин" обозначает группу формулыYaYbN-, где один из Ya и Yb представляет собой Рa-защищающую азот группу, а другой из Ya и 34 сированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. Термин "активированная карбоновая кислота" обозначает группу формулы LO-CO-, гдеL представляет собой алифатическую или ароматическую группу или группу на смоле. В конкретном варианте воплощения изобретения термин "примерно" или "приблизительно" обозначает разброс в 20%, предпочтительно - в 10%, и предпочтительнее - в 5%, от данной величины или интервала. Предпочтительные варианты воплощения изобретения В одном своем конкретном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения замкнутого в цикл соединения, выбранного из группы, состоящей из производных 1,4 бензодиазепин-2,5-диона общих формул (I) и(VII), производных дикетопиперазина общей формулы (II), производных кетопиперазина и производных дигидрохиноксалинона общих формул (III) и (VIII), производных дигидроимидазола общей формулы (IV), производных лактамов общей формулы (V), производных дикетопиперазина 1,4-бензодиазепин-2,5-диона формулы (VI) и производных кетопиперазина формулы (XLII) 36 телем является Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может представлять собой ацил или ароил, а другой изY1Y2NSO2-, Y1 и Y2 могут также, взятые вместе с атомом N, через который Y1 и Y2 связываются,образовывать 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил, или R3 и R8', взятые вместе с атомом азота и атомами углерода, через которые R3 и R8' связываются, образуют 5-7 членный гетероциклил или гетероцикленил, или два соседних заместителя, выбранные среди заместителей R6, R7, R8' и R8, взятые вместе с атомами углерода арила, через который два соседних заместителя связываются, образуют 5-7 членный гетероциклил или гетероцикленил,циклоалкил или циклоалкенил, или 6-членный арил, или 5-6-членный гетероарил;R , взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил; или, когда n = 1, R10 и R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 5-7-членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил; или, когда n = 2, соседние R11 и R14 отсутствуют, и R10 и соседний R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6 членный гетероарил; или, когда n = 2, R10 и соседний R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 5-7-членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил; или, когда n или р = 2, соседние R14 и R14 отсутствуют, и соседние R15 и R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; или, когда n или р = 2, соседние R15 и R15,взятые вместе с соседними атомами углерода,через которые они связаны, образуют 5-7 членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил;R и R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил; или, когда m = 1, R10 и R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 5-7-членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил;R16 представляет водород, алкенил, алкил,аралкил, арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил,конденсированный арилгетероцикленил, гетероалкенил конденсированный арилгетероциклил,циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. В другом своем аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (I) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (MCR) (Ugi, I.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XIV) с альдегидом или кетоном формулы (XV), амином формулы (XVI) и не связанным смолой изонитрилом формулы(IX) с образованием промежуточного соединения формулы (XVII), и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы,и циклизацию с образованием соединения формулы (I). Hulme, С.; Tang, S-Y.; Burns, C.J.;Morize, I.; Labaudiniere, R., J. Org. Chem., 1998,63, 8021. В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (I) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции (MCR) Уги (Ugi, I.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XIV) с альдегидом или кетоном формулы (XV), амином формулы (XVI) и связанным на смоле изонитрилом, выбранным среди соединений формул (IХа) или (XVIII), с образованием соответствующего связанного на смоле промежуточного соединения, и отщепление от азота промежуточного соединения за 10 38 щитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (I). В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (II) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XXII) с альдегидом или кетоном формулы (XV), амином формулы (XVI) и не связанным на смоле изонитрилом формулы (IX) с образованием промежуточного соединения формулы (XXIII), и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (II). Hulme, С.; Morrissette, M.M.; Volz, F.A.;Burns, C.J.; Tetrahedron Lett., 1998, 39, 113. В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (II) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angev.Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XXII) с альдегидом или кетоном формулы (XV), амином формулы (XVI) и связанным на смоле изонитрилом, выбранным среди соединений формул (IХа) или (XVIII), с образованием соответствующего связанного на смоле промежуточного соединения, и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (II). В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (III) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие кислоты формулы (XXVI) с альдегидом или кетоном формулы (XV), диамином формулы (XXVII) и не связанным на смоле изонитрилом формулы (IX) с образованием промежуточного соединения формулы (XXVIII), и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы,и циклизацию с образованием соединения формулы (III). Hulme, С.; Peng,J.; Louridas, В.; Menard, P.; Krolikowski, P.;Kumar, N.V., Tetrahedron Lett., 39, 7227. В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (III) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angev.Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие кислоты формулы (XXVI) с альдегидом или кетоном формулы (XV), диамином формулы (XXVII) и связанным на смоле изонитрилом, выбранным среди соединений формул (IХа) или (XVIII), с образованием соответствующего связанного на смоле промежу 39 точного соединения, и отщепления от азота промежуточного соединения защитной группы,и циклизацию с образованием соединения формулы (III). В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (IV) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенного по азоту аминоальдегида формулы (XXXIII) с кислотой формулы(XXVI), амином формулы (XVI) и не связанным на смоле изонитрилом формулы (IX) с образованием промежуточного соединения формулы(XXXIV), и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (IV). Нециклизованные амины удаляют на стадии выведения из раствора с помощью одновременного добавления PS-DIEA или РS-трис(2 аминоэтил)амина (6 эквив.) и PS-NCO (3 эквив.) в дихлорэтане. (Booyh, R.J.; Hodges, J.C., J. Am.technologies (PS-DIEA - связанный с полистиролом диизопропилэтиламин. В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (VI) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие соединения формулы (XXXVII) с кислотой формулы (XIV), амином формулы(XVI) и не связанным на смоле изонитрилом формулы (IX) с образованием промежуточного соединения формулы (XXXVIII), и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (VI). В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (V) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенного по азоту аминоальдегида или кетона формулы (XXXV), амина формулы (XVI), кислоты формулы (XXVI) и связанного на смоле изонитрила, выбранного среди соединений формул (IХа) или (XVIII), с образованием соответствующего связанного на смоле промежуточного соединения, и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (V). В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (VI) посредством "3-стадийной методики 40 в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющего взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XIV) с альдегидом или кетоном формулы (XXXVII), амином формулы (XVI) и не связанным на смоле изонитрилом формулы(IX) с образованием промежуточного соединения формулы (XXXVIII), и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы,и циклизацию с образованием соединения формулы (VI). В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (VI) посредством 3-стадийной методики в одном реакторе с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angev.Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XIV) с альдегидом или кетоном формулы (XXXVII), амином формулы(XVI) и связанным на смоле изонитрилом формулы (XVIII), с образованием промежуточного соединения, и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (VI). В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (VII) посредством "3-стадийного методики одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XIV), подходящего несвязанного со смолой -аминоэфира, не связанного на смоле изонитрила (IX) и альдегида или кетона формулы (XV), с образованием промежуточного соединения и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы и циклизацию с образованием соединения формулы(VII). В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (VII) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XIV), связанного на смоле аминоэфира формулы (XXXIX) и не связанного на смоле изонитрила формулы (IX) и альдегида или кетона формулы (XV) с образованием связанного на смоле промежуточного соединения(XL), и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (VII). В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (VIII) посредством 3-стадийной методики в одном реакторе с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие кислоты формулы (XXVI) с соединением (XXXVII), диамином формулы(XXVII) и не связанным на смоле изонитрилом формулы (IX) с образованием промежуточного соединения формулы (XLI) и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (VIII). В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (VIII) посредством 2-стадийной методики в одном реакторе с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие кислоты формулы(XXVI) с соединением (XXXVII), диамином формулы (XXVIIa) и связанным на смоле изонитрилом формулы (IXа) или (XVIII) с образованием промежуточного соединения, и циклизацию с образованием соединения формулы(VIII), где R12 представляет связанное со смолой производное изонитрила. В другом аспекте данное изобретение относится к синтезу в растворе соединения формулы (VIII) посредством "2-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew.Chem. Int. Ed. Engl. , 1962, 1, 8), объединяющее взаимодействие кислоты формулы (XXVI) с(XXXVII), диамином формулы (XXVII а) и не связанным на смоле изонитрилом формулы (IX) с образованием промежуточного соединения формулы (XLI) и циклизацию с образованием соединения формулы (VIII). В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (VIII) посредством "3-стадийной методике в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющее взаимодействие кислоты формулы(XXVII) и связанным на смоле изонитрилом формулы (IXа) или (XVIII) с образованием промежуточного соединения и отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы и циклизацию с образованием соединения формулы (VIII), где R12 представляет связанное на смоле производное изонитрила. В другом аспекте данное изобретение относится к твердофазному синтезу соединения формулы (XLII) посредством "3-стадийной методики в одном реакторе" с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), объединяющей взаимодействие защищенной по азоту аминокислоты формулы (XLIII), связанного на смоле -аминоэфира формулы (XXXIX) и не связанного на смоле изонитрила (IX) и кислоты формулы (XXVI) с образованием промежуточного связанного на смоле соединения (XLIX) и 42 отщепление от азота промежуточного соединения защитной группы, и циклизацию с образованием соединения формулы (XLII). В другом аспекте данное изобретение относится к получению производных 1,4 бензодиазепин-2,5-диона общей формулы (I) и(VI), производных дикетопиперазина общей формулы (II), производных кетопиперазина и производных дигирохиноксалинона общей формулы (III) и (VIII), производных дигидроимидазола общей формулы (IV) и производных лактамов общей формулы (V) посредством твердофазного синтеза с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I., Angew. Chem.Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), с использованием линкера на полимерной смоле, функционализированного изонитрильными группами (IXa), описанного здесь, с последующим отщеплением защитной группы от аминогруппы, отщеплением от смолы и циклизацией. Методика отделения с безопасным захватом алкоксида и гидроксида (safety-catch clipping strategy) и последующая циклизация в растворе предлагают подобные преимущества не оставляющего следов линкера (traceless linker) (Plunkett, M.J.; Ellman,J.A., J. Org. Chem., 1995, 60, 6006; Hulme, С.;Labaudiniere, R., Tetrahedron Lett., 1998, 39), когда к концу протокола синтеза не остается неизменной полученной при отделении функциональности. В другом аспекте данное изобретение относится к получению производных кетопиперазина формулы (XLII) и производных 1,4-бензодиазепин-2,5-диона общей формулы (VII) посредством твердофазного синтеза с использованием многокомпонентной реакции Уги (Ugi, I.,Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), с использованием связывающего аминоэфир(XXXIX) на полимерной смоле линкера, описанного здесь, с последующим отщеплением защитной группы от аминогруппы, отщеплением от смолы и циклизацией. В другом аспекте данное изобретение относится к получению и применению нового связанного на смоле изонитрила (IXa), представленного как новый линкер с предохранительными факторами (Backes, B.J., Virgilio, A.A.,Ellman, J.A., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 3055;Chem. Soc. Chem. Commun., 1971, 636) при получении производных 1,4-бензодиазепин-2,5 диона общей формулы (I), (VI) и (VII), производных дикетопиперазина общей формулы (II),производных кетопиперазина и производных дигидрохиноксалинона общей формулы (III) и(VIII), производных дигидроимидазола или имидазолина общей формулы (IV) и производных лактамов общей формулы (V). 43 Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n = 1 или 2. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где m = 0 или 1. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R1 представляет собой аралкил, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, аралкенил, гетероцикленил или гетероциклил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R1 представляет собой водород или алкил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R2 представляет собой гетероаралкил, аралкил, алкил,конденсированный арилциклоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, конденсированный арилгетероцикленил или конденсированный арилгетероциклил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R3 представляет собой водород, алкил, аралкил, арил,конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил,гетероаралкил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил,конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R4 и R5 независимо представляют водород, алкил, аралкил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероалкил, гетероарил, гетероцикленил или гетероциклил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R6, R7, R8 иR8', независимо, представляют водород, алкенил, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, арилокси, алкокси, аралкокси, галоген,нитро, циано, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, гетероциклил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероциклил, гетероарилсульфонилкарбамоил, гетероарил, Y1Y2N- или Y1Y2NSO2-. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R15 отсутствует, a R3 и R14, взятые вместе с атомом азота и атомом углерода, через которые R3 и R14 связаны, образуют 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил. 44 Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, через который R4 и R5 связаны, образуют 3-7-членный циклоалкил или циклоалкенил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где два соседних заместителя, выбранных из числа заместителей R6, R7, R8' и R8, взятые вместе с атомами углерода арила, через которые связаны два соседних заместителя, образуют 5-7-членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил, или 6-членный арил или 5-6 членный гетероарил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R10, R11, R14 и R15, независимо, представляют водород, алкил, гетероаралкил, циклоалкил, циклоалкенил,гетероциклил, гетероцикленил или аралкил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n = 1, R11 иR14 отсутствуют, а R10 и R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6 членный гетероарил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n = 1, R10 иR15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 5-7 членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n = 2, соседние R11 и R14 отсутствуют, а R10 и соседний R15,взятые вместе с соседними атомами углерода,через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n = 2, R10 и соседний R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 5-7-членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n или р = 2,соседние R14 и R14 отсутствуют, а соседние R15 иR15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n или р = 2,соседние R15 и R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны,образуют 5-7-членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где m=1, R11 иR14 отсутствуют, а R10 и R15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 6-членный арил или 5-6 членный гетероарил. 45 Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где m = 1, R10 иR15, взятые вместе с соседними атомами углерода, через которые они связаны, образуют 5-7 членный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R16 представляет водород, алкенил, алкил, аралкил,арил, конденсированный арилциклоалкенил,конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, гетероаралкенил, конденсированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил,конденсированный гетероарилгетероцикленил,конденсированный арилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R16 представляет алкенил, алкил, аралкил, арил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, гетероаралкенил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n = 1. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где n = 2. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где m = 0. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где m = 1. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R9 представляет собой водород. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R9 представляет собой алкил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R1 представляет собой аралкил, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R2 представляет аралкил, алкил, конденсированный арилгетероцикленил или конденсированный арилгетероциклил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R3 представляет водород, алкил, аралкил, циклоалкил,циклоалкенил, гетероаралкил, гетероцикленил или гетероциклил. 46 Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R3 представляет водород. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R4 и R5 независимо представляют алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или циклоалкил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R6, R7, R8 и R8' независимо представляют водород, галоген, алкокси, алкил, конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил,конденсированный арилгетероциклил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил, конденсированный гетероарилгетероциклил или гетероарил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R10, R11,R14 и R15 независимо представляют водород,алкил или аралкил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R12 представляет алкил, аралкил, арил, циклоалкил или гетероциклил. Более предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, где R16 представляет алкил, конденсированный арилгетероциклил, аралкил, циклоалкил, гетероарил, арил,гетероаралкил, алкенил, гетероаралкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил, конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил. Предпочтительное соединение согласно изобретению выбирают из группы, состоящей из соединений, имеющих формулы Следует иметь в виду, что данное изобретение охватывает все подходящие сочетания отдельных и предпочтительных групп, указанных здесь. Также целью изобретения являются наборы, содержащие множество активных ингредиентов (с носителем или без него), которые можно эффективно использовать вместе для осуществления новых способов комбинированного лечения согласно изобретению. Другой целью изобретения являются новые фармацевтические композиции, эффективные в комбинации или отдельно, для применения в дающем преимущества комбинированном лечении, поскольку они содержат множество активных ингредиентов, которые можно использовать в соответствии с изобретением. Соединения изобретения, необязательно,поставляются в виде солей. Соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми, представляют особый интерес, так как они полезны при введении вышеуказанных соединений для лечебных целей. Соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, полезны в процессах получения,в целях выделения и очистки и, в некоторых случаях, для применения при разделении стереоизомерных форм соединений данного изобретения. Последнее особенно справедливо для солей аминов, полученных из оптически активных аминов. Когда соединение изобретения содержит карбоксигруппу или достаточно кислотную биоизостеру, могут образоваться соли присоединения основания, которые просто являются более удобной формой для применения; и на практике, применение формы соли, по существу, равнозначно применению формы свободной кислоты. Также, когда соединение изобретения содержит основную группу или достаточно щелочную биоизостеру, могут образоваться соли присоединения кислоты, которые просто являются более удобной формой для применения; и на практике, применение формы соли, по суще 51 ству, равнозначно применению формы свободного основания. Указанные выше соединения изобретения также можно смешивать с другими лечебными соединениями с образованием фармацевтических композиций (с носителем или без него),которые, когда они вводятся, обеспечивают одновременное введение сочетания активных ингредиентов, что приводит к комбинированному лечению согласно изобретению. Хотя соединения изобретения можно вводить в чистом виде, предпочтительно представить их в виде фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, как в ветеринарии, так и для применения людьми, содержат, по меньшей мере,одно соединение изобретения, описанное выше,вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями для него и, необязательно, другими лечебными ингредиентами. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения активные ингредиенты, необходимые для комбинированного лечения, можно соединить в одной фармацевтической композиции для одновременного введения. Выбор носителя и содержания активного вещества в носителе, как правило, определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами активного соединения, конкретным способом введения и положениями фармацевтической практики. Например, эксципиенты,такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат, и средства, способствующие разрыхлению, такие как крахмал,альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты, в сочетании со смазывающими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, можно использовать для получения таблеток. Для получения капсулы выгодно использовать лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда используются водные суспензии, они могут содержать эмульгаторы или средства, облегчающие суспендирование. Также можно использовать разбавители,такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль,пропиленгликоль, глицерин и хлороформ, или их смеси. Масляную фазу эмульсий данного изобретения можно составить из известных ингредиентов известным способом. Хотя такая фаза может содержать только стабилизатор эмульсии(иначе известный как эмульгатор), желательно,чтобы она содержала смесь, по меньшей мере,одного эмульгатора с жиром или маслом или как с жиром, так и с маслом. Предпочтительно,включают гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Все вместе эмульгатор (эмульгаторы) со стабилизатором(ами) (или без него(них- составляет эмульгирующий пластичный материал, а этот пластич 003061 52 ный материал вместе с маслом и жиром составляет эмульгирующую основу мазей, образующую дисперсную фазу композиций-кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий для применения в композициях настоящего изобретения включают твин 60, спан 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. При необходимости водная фаза основы крема может содержать, например, по меньшей мере, 30 мас.% многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или большее число гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль,бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (в том числе, ПЭГ 400), и смеси таких спиртов. Композиции для местного применения могут, при необходимости, содержать соединение, усиливающее поглощение или пенетрацию активного ингредиента через кожу или другие подвергаемые действию участки. Примерами таких усилителей проникновения через кожу являются диметилсульфоксид и родственные аналоги. Выбор подходящих масел и жиров для композиции основан на подборе желательных косметических свойств. Так, крем, предпочтительно, должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других емкостей. Можно использовать линейные или разветвленные сложные моно- или диалкилэфиры, такие как диизопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвленных сложных эфиров, известную как Crodamol CAP, причем три последних эфира являются предпочтительными. Их можно использовать сами по себе или в сочетании, в зависимости от требуемых свойств. С другой стороны, можно использовать высокоплавкие липиды, такие как белый мягкий парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла. Твердые композиции также можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных веществ. Фармацевтические композиции в виде подходящего состава можно вводить людям и животным посредством местного или системного введения, в том числе, пероральным способом, посредством ингаляций, ректальным, назальным, щечным, подъязычным, вагинальным,парентеральным (в том числе, подкожным,внутримышечным, внутривенным, интрадермальным, подоболочечным и эпидуральным) способом, интрацистернально и интраперитонеально. Следует иметь в виду, что предпочти 53 тельный способ введения может изменяться,например, в связи с состоянием реципиента. Композиции можно получить в стандартных лекарственных формах любыми способами,хорошо известными в фармакологии. Такие способы включают стадию смешивания активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Как правило, композиции получают посредством тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или теми и другими, до однородного состояния, и последующего, при необходимости,формования полученного продукта. Таблетку можно получить посредством прессования или формования, необязательно, с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить посредством прессования на подходящей машине активного ингредиента в свободнотекучем (сыпучем) состоянии, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом,поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки можно получить посредством формования с помощью подходящей машины смеси порошкообразных компонентов, увлажненных инертным жидким разбавителем. На таблетки, необязательно, можно нанести покрытие или насечки, и их можно составить так, чтобы обеспечить постепенное и регулируемое высвобождение из них активного ингредиента. Твердыми композициями для ректального введения являются суппозитории, составленные известными способами и содержащие, по меньшей мере, одно соединение изобретения. При необходимости и для более эффективного распределения соединения можно присоединить к системам для постепенного высвобождения или направленной доставки или инкапсулировать в такие системы, как биосовместимые,разрушающиеся под действием микроорганизмов полимерные матриксы (например, сополимер d,1-лактида и гликолида), липосомы и микросферы, и инъецировать подкожно или внутримышечно методом, называемым подкожным или внутримышечным депонированием, обеспечивающим непрерывное постепенное высвобождение соединения (соединений) в течение 2 недель или более длительного периода. Соединения можно стерилизовать, например, посредством фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или посредством введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Фактическая дозировка активного ингредиента в композициях изобретения может изме 003061 54 няться с тем, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для получения нужной лечебной реакции в случае конкретной композиции и способа введения. Выбранная дозировка зависит, таким образом,от нужного терапевтического действия, способа введения, требуемой продолжительности лечения и других факторов. Общая суточная доза соединений данного изобретения, вводимых пациенту в виде однократной дозы или раздельных доз, может составлять количество в пределах, например, от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, а предпочтительно -0,01-10 мг/кг/сутки. Композиции в стандартных единичных формах могут содержать такое количество таких их подмножеств, какие можно использовать для составления суточной дозы. Однако следует иметь в виду, что конкретная доза для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе, от массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания,времени и способа введения, скорости поглощения и выведения, сочетания с другими лекарственными средствами и тяжести определенного заболевания, от которого лечат. Количество каждого вводимого компонента определяется лечащими врачами с учетом этиологии и тяжести заболевания, состояния и возраста пациента, силы воздействия каждого компонента и других факторов. Композиции могут находиться в содержащих одну или много доз емкостях, например, в запаянных ампулах и флаконах с пробками из эластичного материала, и могут храниться замороженными в сухом состоянии (в лиофилизованном состоянии), и требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например,воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленной инъекции растворы и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных ранее видов. Получение соединений изобретения Исходные вещества и промежуточные соединения соединений изобретения можно получить, применяя или адаптируя известные способы, например, способы, описанные в справочных примерах, или их очевидные химические эквиваленты. Соединения изобретения можно получить,применяя или адаптируя известные способы,например, способы, использованные ранее или описанные в литературе, например, в R.G.Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH publishers, 1989. При взаимодействиях, описанных далее,может появиться необходимость в защите реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигрупп, когда они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного 55 соучастия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы, в соответствии со стандартной практикой, см., например, T.W.Chemistry", Plenum Press, 1973. Общая методология получения изонитрильного линкера на смоле (IХа)(избыток), СН 2 Сl2; (iv) Ph3P (5 эквив.), CCl4 (5 эквив.), Et3N (5 эквив.), CH2Cl2. Методика эксперимента Нитрокарбонатная смола (XI) Смолу Wang (X) (100,0 г, 109,0 ммоль) помещают для набухания в безводный ТГФ (1500 мл). Добавляют последовательно N-метилморфолин (119,8 мл, 1090,0 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (109,86 г, 545 ммоль). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане в течение нескольких минут, чтобы погасить слабоэкзотермическую реакцию. Затем ледяную баню убирают и реакционной смеси позволяют нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивают на круговой качалке при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор сливают и смолу промывают ТГФ (5 х),20% Н 2 О в ДМФА (5 х), ДМФА (5 х), ТГФ (5 х) иEt2O (5x). Затем полученную смолу (XI) помещают для сушки при комнатной температуре в вакуум-сушильный шкаф на ночь. ИК-Анализ показывает два резких пика при 1520 см-1 и 1350 см-1 для группы NO2. Анилиновая смола (XII) Нитрокарбонатную смолу (XI) (115,0 г,123,35 ммоль) помещают для набухания в безводный ДМФА (1250 мл). К суспензии смолы добавляют 2-(4-аминофенил)этиламин (82,6 мл,626,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на круговой качалке при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор сливают и смолу промывают ДМФА (8 х). Еще набухшую смолу суспендируют в безводном ДМФА (1000 мл) и в течение ночи осуществляют вторую реакцию сочетания с амином (82,6 мл). После сливания раствора и промывки ДМФА (8 х) осуществляют в течение ночи третью реакцию сочетания с амином. Конечный реакционный раствор сливают и полученную смолу (XII) промывают ДМФА (10 х), ТГФ (10 х) и Et2O (10 х). Затем смолу сушат в вакуумсушильном шкафу при комнатной температуре 56 в течение ночи. ИК-Анализ показывает исчезновение пиков NO2. Формамидная смола (XIII) Анилиновую смолу (XII) (109,0 г, 86,1 ммоль) помещают для набухания в безводныйCH2Cl2 (1000 мл). Соединяют муравьиную кислоту (500 мл) и уксусный ангидрид (500 мл) и полученную выделяющую тепло реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. По достижении комнатной температуры (КТ) полученный раствор оставляют при КТ на 40 мин. Затем этот раствор смешанного ангидрида добавляют к суспензии смолы. Реакционную смесь перемешивают на круговой качалке при КТ в течение ночи. Реакционный раствор сливают и смолу промывают CH2Cl2 (10 х). Для удаления оставшейся уксусной кислоты смолу промывают 20% Н 2 О в ТГФ (6 х) до тех пор, пока промывной раствор не станет нейтральным по лакмусовой бумаге. Полученную смолу (XIII) окончательно промывают ТГФ (10 х) и Et2O (8x) и затем сушат при КТ в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи. ИК-Анализ показывает сильную карбонильную полосу для формамида при 1698 см-1. Изонитрильная смола (IХа) Формамидную смолу (XIII) (50/0 г, 44,5 ммоль) помещают для набухания в безводныйCH2Cl2 (500 мл). При КТ добавляют последовательно трифенилфосфин (58,4 г, 222,5 ммоль),тетрахлорид углерода (21,5 мл, 222,5 ммоль) и триэтиламин (31,0 мл, 222,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на круговой качалке при КТ в течение 4,5 ч. Реакционный раствор сливают, и полученную смолу (IXа) промывают СН 2 Сl2 (20 х), ТГФ (10 х) и Et2O (10x). Затем смолу для сушки помещают при КТ в вакуумсушильный шкаф на ночь. ИК-Анализ показывает резкий пик для изонитрила при 2121 см-1. Общая методология получения 1,4 бензодиазепин-2,5-дионов (I) Вообще говоря, соединения формулы (I),где R1, R2, R3, R8', R6, R7, R8 и R9 имеют значения, указанные здесь ранее, можно синтезировать посредством взаимодействия соединения формулы (XIV), где R3, R8', R6, R7 и R8 имеют значения, указанные здесь ранее, и Z1 представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, с соединением формулы (XV),где R1 и R9 имеют значения, указанные здесь ранее, соединением формулы (XVI), где R2 имеет значения, указанные здесь ранее, и соединением формулы (IX), где R12 представляет собой алкил, аралкил, арил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероциклил, циклоалкил, гетероаралкил, гетероарил,конденсированный гетероарилциклоалкил, кон 57 денсированный гетероарилгетроциклил, гетероциклил; в подходящем растворителе при комнатной температуре с образованием промежуточного соединения (XVII), где R1, R2, R3, R8',R6, R7, R8, R9, R12 и Z1 имеют значения, указанные здесь ранее. Общая реакция иллюстрируется приведенной ниже схемой 1. Не существует особого ограничения в отношении природы используемого растворителя,при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в реакции реагенты (см. Waki et al., J. Am. Chem.Soc., 1977, 6075-6077). Примерами подходящих растворителей являются спирты, такие как метанол, 1-бутанол, фенол, трифторэтанол, гексафтор-2-пропанол; углеводороды, такие как бензол и толуол; амиды, такие как диметилацетамид, диметилформамид; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; к другим растворителям относятся вода, 1-метил-2-пирролидин, диэтилфосфит, тетраметилсульфон, диметилсульфоксид,ацетонитрил и пиридин. Из таких растворителей предпочтительны спирты. Не существует ограничений в отношении изонитрила (IX), используемого в указанной выше реакции по схеме 1, при условии, что изонитрил не оказывает вредного влияния на участвующие в реакции реагенты. Примерами подходящих изонитрилов являются 1-изоцианоциклогексен, бензилизоцианид, н-бутилизоцианид, диэтилизоцианометилфосфонат, циклогексилизоцианид,2,6-диметилфенилизоцианид, метилизоцианоацетат, изопропилизоцианид и 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианид. Предпочтительными нитрилами являются полимерная смола с функциональными изонитрильными группами (IХа) или (XVIII), 1-изоцианоциклогексен (IXb), бензилизоцианид, н-бутилизоцианид,диэтилизоцианометилфосфонат. Предпочтительнее, изонитрилы, используемые в реакции, представляют собой полимерную смолу с функциональными изонитрильными группами (IХа) или полимерную смолу с функциональными изонитрильными группами (XVIII) (A. Piscopio,ORG Poster 232, American Chemical Society(XVIII), связанных на смоле в синтезе соединений формул (I), (II), (III) или (V) имеет преимущество перед применением других изонитрилов, несвязанных на смоле. Применение связанных на смоле изонитрилов допускает использование избыточного количества реагентов в реакции, что способствует развитию реакции Уги. Также, в отличие от проведения реакции в растворе, такие реагенты можно легко удалить посредством последовательного промывания смолы, причем продукт реакции Уги остается чистым и связанным на смоле. Взаимодействие может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критическим параметром для изобретения. Вообще, авторы нашли удобным проводить взаимодействие при температуре от примерно 0 С до примерно 150 С,предпочтительно - от комнатной температуры до примерно 100 С, предпочтительнее - при примерно комнатной температуре. Время, необходимое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется в предпочтительных условиях, описанных выше, как правило, достаточным будет время от 3 до 36 ч. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XVII) можно извлечь из реакционной смеси обычными способами. Например, соединения можно извлекать посредством отгонки в вакууме растворителя из реакционной смеси или, при необходимости,после отгонки растворителя из реакционной смеси, выливанием остатка в воду с последующей экстракцией не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонкой растворителя из экстракта. Кроме того, продукт реакции можно, при необходимости, очистить дополнительно с помощью известных методов,таких как перекристаллизация, переосаждение или различные хроматографические методы,особенно, колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография. Промежуточное соединение предпочтительно извлекать из реакционной смеси посредством отгонки растворителя в вакууме. Промежуточное соединение (XVII) можно превратить в соединение формулы (I) посредством взаимодействия с кислотой и, необязательно, основанием, в подходящем растворителе и при соответствующей температуре, для осуществления удаления защитной для аминогруппы группы (Z1) с последующей циклизацией. Такое взаимодействие иллюстрируется на схеме 2. Это взаимодействие осуществляют в присутствии кислоты. Не существует особого ограничения в отношении природы кислоты, используемой при этой реакции, и в данном случае равным образом можно использовать любую кислоту, обычно применяемую для облегчения отщепления лабильной в отношении кислоты защитной для аминогруппы группы Z1 и циклизации, при условии, что кислота не оказывает вредного влияния на другие части молекулы. Примерами подходящих кислот являются минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота или серная кислота; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота. Используемые в реакции кислоты можно также генерировать in situ, например, посредством добавления ацетилхлорида в метаноле, с образованием хлороводородной кислоты. Предпочтительно, используют безводные кислоты. Кроме осуществления реакции по схеме 2 в присутствии кислоты можно также осуществить, необязательно, реакционную стадию в щелочных условиях с тем, чтобы облегчить удаление защитной для аминогруппы группыZ1, когда Z1 является лабильной в отношении основания защитной для аминогруппы группой. Не существует особого ограничения в отношении природы основания, используемого при этой реакции, и любое основание, обычно используемое для облегчения удаления лабильной в отношении основания защитной для аминогруппы группы Z1, можно равным образом использовать здесь, при условии, что оно не оказывает вредного действия на другие части молекулы. Примерами подходящих оснований являются органические основания, такие как аммиак, пиперидин, морфолин, этаноламин и диэтиламин. В случаях, когда для удаления защитной для аминогруппы группы в (XVII) используют кислую среду, также может потребоваться обработка основанием промежуточного соединения без защитной группы, находящегося в форме соли кислоты, чтобы превратить соль присоединения кислоты в соответствующее свободное основание. Не существует определенного ограничения в отношении природы используемого основания. В данном случае можно использовать основание, обычно применяемое для превращения соли присоединения кислоты в форму соответствующего свободного основания, при условии, что основание не оказывает вредного действия на другие части молекулы. Примерами подходящих оснований являются аммиак, пиперидин, морфолин, этаноламин,диэтиламин, связанный с полистиролом диизопропилэтиламин или щелочной DOWEX. Пред 003061 60 почтительны диэтиламин, щелочной DCWEX или связанный с полистиролом диизопропилэтиламин. Данное взаимодействие может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критическим параметром для изобретения. Вообще, авторы нашли удобным осуществлять взаимодействие при температуре от примерно 0 С до примерно 150 С, предпочтительно от комнатной температуры до примерно 100 С, предпочтительнее при примерно комнатной температуре. Время, необходимое для реакции, также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется в предпочтительных условиях, описанных выше, как правило, достаточным будет время от 3 до 36 ч. Не существует особого ограничения в отношении используемой защитной группы (Z1) для аминогруппы. Однако предпочтительны защитные группы, допускающие свое удаление,и циклизацию промежуточного незащищенного соединения без очистки или выделения промежуточных соединений. Примерами защитных групп для аминогруппы являются как лабильные в отношении кислоты защитные группы,так и лабильные в отношении основания защитные группы для аминогруппы. Предпочтительными лабильными в отношении кислоты защитными группами для аминогруппы являются третбутоксикарбонил (ВОС) и 2-(4-бифенил) изопропоксикарбонил (ВРОС). Предпочтительными лабильными в отношении основания защитными группами для аминогруппы являются 9-флуоренилметилкарбамат (FMOC). Использование нового связанного на смоле изонитрила (IХа) при синтезе соединений формулы (I), где R12 представляет собой новое связанное на смоле изонитрильное производное(IХа), выгодно по сравнению с другими не связанными со смолой изонитрилами. Однако применение (IХа) при синтезе (I) включает активацию линкера для смолы для облегчения расщепления связи со смолой и циклизации с получением (I). Иллюстрация использования нового связанного на смоле изонитрила (IХа) при синтезе промежуточного соединения формулы(XIX) дается на схеме 3.Z2 представляет собой карбаматную защитную группу, облегчает отщепление от смолы. Примерами карбаматных защитных групп, которые могут активировать бензамидную группу, при