Аналоги нейропептида y с заменой на пролин в положении 34

АНАЛОГИ НЕЙРОПЕПТИДА Y С ЗАМЕНОЙ НА ПРОЛИН В ПОЛОЖЕНИИ 34 Настоящее изобретение относится к новым аналогам нейропептида Y, содержащим их фармацевтическим композициям, содержащим их лекарственным формам, а также к способу лечения заболеваний или состояний, опосредованных связыванием нейропептида Y-рецептора. Более конкретно, настоящее изобретение связано с новыми аналогами нейропептида Y,включающими замену на пролин в положении 34 и другую замену (замены), как определено в настоящем изобретении, которые селективно связываются с нейропептидным рецептором подтипаY1 по сравнению с нейропептидным рецептором подтипа Y2. Дун Чжэн Синь (US) Медведев В.Н. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым аналогам нейропептида Y, к содержащим их фармацевтическим композициям, к содержащим их фармацевтическим составам, а также к способу лечения заболеваний или состояний, опосредованных связыванием с рецептором нейропептида Y. Более конкретно,настоящее изобретение относится к новым аналогам нейропептида Y, содержащим замену на пролин в положении 34, а также другую(ие) замену(ы), как определено в настоящем изобретении, которые селективно связываются с рецептором нейропептида подтипа Y1 по сравнению с рецептором нейропептида подтипа Y2. Уровень техники Нейропептид Y ("NPY"), пептидный нейромедиатор длиной 36 аминокислот, является представителем семейства панкреатических пептидов и обладает значительной гомологией с последовательностью панкреатического полипептида и пептида YY. Нейропептид Y человека ("hNPY") имеет последовательность:NPY был обнаружен, выделен и секвенирован из мозга свиньи и был назван "нейропептидом Y" изза того, что был выделен из нервной ткани и из-за присутствия тирозина в качестве N- и С-концевой аминокислоты.NPY и другие представители этого семейства пептидов отличаются третичной структурой, состоящей из N-концевой полипролиновой спирали и амфифильной -спирали, связанной с -изгибом, образующих шпилькообразную петлю, которую иногда называют "панкреатической полипептидной укладкой". Спирали удерживаются вместе гидрофобными взаимодействиями. Амидированный С-конец выступает из петли шпильки. После открытия NPY он был идентифицирован как наиболее распространенный пептид центральной нервной системы и широко представленный, в том числе в коре головного мозга, стволе мозга, гиппокампе, гипоталамусе, миндалевидном теле и таламусе, а также присутствующий в периферической нервной системе в симпатических нейронах и хромаффинных клетках надпочечников. По-видимому, NPY отвечает главным критериям нейромедиатора, поскольку он накапливается в синаптических гранулах, высвобождается при электрической стимуляции нервов и действует на специфических рецепторах. Очевидно, что NPY сам по себе является важным мессенджером, вероятно в мозге,где NPY мощно ингибирует активность аденилатциклазы и вызывает повышение внутриклеточных уровней кальция. Внутримозговая инъекция NPY вызывает изменения кровяного давления, повышение потребления пищи, увеличение накопления жира, повышение уровня сахара и инсулина в крови, снижение двигательной активности, понижение температуры тела и каталепсию. Вероятно, NPY взаимодействует с семейством близко родственных рецепторов. Указанные рецепторы в целом делят на несколько подтипов на основании способности различных тканей и рецепторов связывать различные фрагменты нейропептида Y и близкородственного PYY. Рецептор подтипа Y1 ("рецептор NPY-Y1"), по-видимому, является главным сосудистым рецептором NPY. Рецептор подтипа Y2("рецептор NPY-Y2") также может встречаться постсинаптически на гладких мышцах сосудов. Рецептор подтипа Y3 ("рецептор NPY-Y3"), вероятно, является NPY-специфичным, не связывая при этом PYY. Этот рецептор, возможно, присутствует среди прочих областей в тканях надпочечников, костном мозге,сердце и стволе мозга. Обзор нейропептида Y и рецепторов нейропептида Y приведен, например, в статье С. Wahlestedt and D. Reis, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993). В РСТ публикации WO 95/00161 описан ряд антагонистов и агонистов NPY, регулирующих биологическую активность, такую как ожирение и сердечно-сосудистую функцию. В Европейском патенте 0759441 и патенте США 5576337 указано, что физиологические нарушения,связанные с избытком нейропептида Y, включают нарушения или заболевания, связанные с сердцем,кровеносными сосудами или почечной системой, такие как спазм сосудов, сердечная недостаточность,шок, гипертрофия сердца, повышенное кровяное давление, стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная остановка сердца, аритмия, болезнь периферических сосудов, и почечные нарушения, такие как нарушение циркуляции жидкости, нарушение массообмена или почечная недостаточность; состояния, связанные с повышенной активностью симпатического нерва, например, во время или после операции на коронарных артериях, а также воздействий и операций в желудочно-кишечном тракте; болезни мозга и заболевания, связанные с центральной нервной системой, такие как инфаркт мозга, нейродегенерация, эпилепсия, инсульт, и состояния, связанные с инсультом, спазмом сосудов и кровоизлиянием в мозге, депрессией, тревогой, шизофренией и деменцией; состояния, связанные с болью или ноцицепцией; заболевания, связанные с патологической моторикой и секрецией желудочно-кишечного тракта, такие как различные формы непроходимости кишечника, недержание мочи и болезнь Крона; нарушения, связанные с патологией потребления напитков и пищи, такие как анорексия и метаболические нарушения; заболевания, связанные с половой дисфункцией и репродуктивными нарушениями; состояния или нарушения,-1 021852 связанные с воспалением; респираторные заболевания, такие как астма и состояния, связанные с астмой и бронхоспазмом, а также заболевания, связанные с нарушенной секрецией гормонов, таких как лютеинизирующий гормон, соматотропин, инсулин и пролактин. В публикации РСТ WO 02/43776 (Reubi) описано применение соединений, которые связываются с рецептором NPY-Y1, для получения фармацевтической композиции для диагностики или лечения опухолей, экспрессирующих рецептор NPY-Y1, в частности рака молочной железы, рака яичников и глиобластомы. Существуют многочисленные патенты и патентные публикации, в которых описаны определенные аналоги NPY и их применение, такие как патент США 5026685, патент США 5328899, патент США 6511984, публикация РСТ WO 02/43776, публикация РСТ WO 2007/039318 и т.д. Но несмотря на вышесказанное, сохраняется необходимость в аналогах NPY, обладающих улучшенной активностью и/или селективностью и/или in vivo или in vitro характеристиками. Сущность изобретения В одном из аспектов настоящее изобретение относится к пептидным вариантам hNPY следующей формулы (I) (SEQ ID NO:2):n, независимо в каждом случае, является 1, 2, 3, 4 или 5; каждый X1, X2, X3, X4 и X5, независимо в каждом случае, является Н, F, Cl, Br, I, (C1-10)алкилом, замещенным (C1-10)алкилом, арилом, замещенным арилом, ОН, CH2NH2, NH2, NO2 или CN; и при условии, что соединение содержит по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Aib, Acc и HN-СНCH2)n-N(R4R5-С(О), которая не является Arg, hArg, Lys, Orn, Dab или Dap. Подгруппой (IA) соединений, охватываемых вышеуказанной формулой (I), являются соединения, в которыхn равно 4; каждый X1, X2, X3, X4 и X5, независимо в каждом случае, является Н, CH2NH2 или NH2. В подгруппе (IA) HN-CHCH2)n-N(R4R5-С(О) предпочтительно является Lys(N-C(O)-(CH2)12CH3). Предпочтительными соединениями формулы (I) или подгруппы (IA) являются следующие соединения. Подробное описание изобретения Как используется в настоящем изобретении, термин "аминокислота" относится к любой природной или неприродной аминокислоте, включая, помимо прочего, -аминокислоты, -аминокислоты или аминокислоты, которая также может являться D- или L-аминокислотой, если не указано иное. Кроме N-концевой аминокислоты, все сокращения аминокислот (например, Ala) в настоящем описании имеют структуру -NH-C(R)(R')-СО-, где все R и R', независимо, являются водородом или боковой цепью аминокислоты (например, в случае Ala R=CH3, a R'=H), или R и R' могут быть соединены с формированием кольцевой системы. В случае N-концевой аминокислоты сокращение обозначает структуру(R2R3)-N-C(R)(R')-СО-, где R2 и R3 имеют значение, определенное в формуле (I). Пептид по настоящему изобретению также обозначается согласно другому формату, например,[Pro34]hNPY(1-36)-NH2 (SEQ ID NO:1), причем замещенные аминокислоты в природной последовательности указаны в квадратных скобках, например Pro вместо Gln в hNPY. Обозначение "NH2" в hNPY(1-36)NO:36) обозначает форму свободной кислоты. Следующий перечень некоторых сокращений, используемых в настоящем изобретении, представлен для простоты поиска, впрочем, любое сокращение, используемое, но не определенное в настоящем изобретении, не используется в противоречии с его общепризнанными значениями."Алкил" относится к углеводородной группе, содержащей один или несколько атомов углерода, в которой некоторое количество атомов углерода, если таковые присутствуют, соединены одинарными связями, примеры которых включают, помимо прочего, метил, этил, пропил и бутил. Алкильная углеводородная группа может быть линейной или содержать одну или несколько боковых цепей или циклических групп, примеры которых включают, помимо прочего, изопропил и трет-бутил."Замещенный алкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода углеводородной группы замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), ОН, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, (C1-2)алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, CF3, ОСН 3, OCF3 и (СН 2)0-4-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя. Присутствие (СН 2)0-4-СООН приводит к образованию алкилкарбоновой кислоты. Примеры алкилкарбоновых кислот, содержащих (СН 2)0-4-СООН, включают, помимо прочего, 2-норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту."Гетероалкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов углерода в углеводородной группе замещены одной или несколькими из следующих атомов или групп: амино, амидо, О, S, N или карбонил. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома."Замещенный гетероалкил" относится к гетероалкилу, в котором один или несколько атомов водорода углеводородной группы замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы,состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), ОН, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, (C1-2)алкила,замещенного 1-6 атомами галогена, CF3, ОСН 3, OCF3 и (СН 2)0-4-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя."Алкенил" относится к углеводородной группе, состоящей из двух или более атомов углерода, в которой присутствует одна или несколько двойных углерод-углеродных связей, примеры которой включают, помимо прочего, винил, аллил, бутенил и пропенил. Алкенильная углеводородная группа может быть линейной или содержать одну или несколько боковых цепей или циклических групп, примеры которых включают, помимо прочего, н-бутенил или т-бутенил и н-пентенил или циклопентенил."Замещенный алкенил" относится к алкенилу, в котором один или несколько атомов водорода углеводородной группы замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), ОН, CN, SH, NH2, NHCH3, NO2, (С 1-2)алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, CF3, OCH3, OCF3 и (СН 2)0-4-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя."Арил" относится к необязательно замещенной ароматической группе по меньшей мере с одним кольцом, имеющим конъюгированную -электронную систему, содержащую до двух конъюгированных или конденсированных кольцевых систем. Арил включает, помимо прочего, карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. Предпочтительно арил является 5- или 6 членным кольцом. Предпочтительные атомы для гетероциклического арила включают, помимо прочего,один или несколько атомов серы, кислорода и азота. Примеры арила включают, помимо прочего, фенил,1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2-имидазол и 9-антрацен. Заместители арила выбраны из группы,состоящей из (C1-4)алкила, (C1-4)алкокси, галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), ОН, CN, SH, NH2,NO2, (С 1-2)алкила, замещенного 1-5 атомами галогена, CF3, OCF3 и (СН 2)0-4-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя."Алкиларил" означает "алкил", присоединенный к "арилу", как определено выше. Термин "циклоалкил" включает моноциклоалкильную группу или бициклоалкильную группу с указанным количеством атомов углерода, известные специалистам в данной области. Термин "гетероцикл" включает в себя моноциклические и бициклические системы, содержащие один или несколько гетероатомов, таких как атомы кислорода, азота и/или серы. Указанные кольцевые системы могут быть ароматическими, такими как, например, пиридин, индол, хинолин, пиримидин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, дигидроиндол, индазол, Nформилиндол, бензимидазол, тиазол и тиадиазол. Указанные кольцевые системы также могут быть неароматическими, такими как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин и т.п. Синтез. Соединения настоящего изобретения могут быть и были получены с помощью методик, раскрытых в настоящих примерах, а также методик, известных из уровня техники. Например, полипептидная область аналога NPY может быть химически или биохимически синтезирована и/или модифицирована. См., например, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2-е изд. (1984); а также см.,например, Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor LaboratoryPress (1989) по поводу примеров методик биохимического синтеза, включающего введение нуклеиновой кислоты в клетку и экспрессию нуклеиновых кислот. Физические данные соединений, представленных в настоящем патенте, приведены в табл. 1. Таблица 1In vitro радиолигандные анализы связывания рецепторов NPY-Y1 и NPY-Y2. Линии клеток нейробластомы человека, SK-N-MC и SK-N-BE2 (Американская коллекция типовых культур, Rockville, MD, USA), экспрессирующих рецепторы NPY-Y1 и NPY-Y2, соответственно, культивировали в ЕМЕМ, содержащей 10% эмбриональной сыворотки теленка и 5% экстракта куриных эмбрионов, и инкубировали при 37 С в увлажненной атмосфере 95% воздуха и 5% СО 2. Для in vitro анализов связывания радиолигандов рецепторами NPY-Y1 и NPY-Y2 получали подходящие клетки (SK-N-MC для NPY-Y1; SK-N-BE2 для NPY-Y2), гомогенизировали их в 20 мл охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl при помощи Brinkman Polytron (Westbury, NY, USA) (режим 6, 15 с). Гомогенаты дважды промывали при помощи центрифугирования (39000 д/10 мин), и полученные осадки ресуспендировали в 50 мМ Трис-HCl, содержащего 2,5 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл бацитрацина (Sigma Chemical,St. Louis, MO, USA) и 0,1% BSA. Для анализа аликвоты (0,4 мл) вышеуказанные суспензии инкубировали с 0,05 нМ [125I]PYY (2200 Ки/ммоль, Perkin-Elmer, Boston, MA), с и без 0,05 мл немеченых конкурентных тестируемых пептидов. После инкубации в течение 100 мин (25 С) связанный [125I]PYY отделяли от свободного путем быстрой фильтрации через фильтры GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD, USA), предварительно пропитанные 0,3% полиэтиленимином. Затем фильтры промывали три раза 5 мл аликвотами охлажденного на льду 50 мМ Трис-HCl, и определяли радиоактивность связанного радиоизотопа, улавливаемого на фильтрах, при помощи гамма-спектрометрии (Wallac LKB, Gaithersburg, MD, USA). Специфичное связывание определяли как разность общего количества связанного [125I]PYY и количества [125I]PYY, связанного в присутствии 1000 нМ PYY (Bachem, Torrence, CA, USA). Константы ингибирования (Ki) вычисляли, используя известное уравнение Ченга-Пруссофа, и указанные данные, а также селективность указанных соединений относительно NPY-Y1 и NPY-Y2 приведены в табл. 2. Каждое из соединений примеров 1-32 подвергали вышеописанным радиолигандным анализам, и при этом было установлено, что почти все указанные соединения имели Ki ниже 100 нМ, причем некоторые из представленных соединений имели Ki в суб-нМ диапазоне. Также было установлено, что почти все указанные соединения чрезвычайно селективно связываются с NPY-Y1 по сравнению с NPY-Y2. Таблица 2 Введение. Пептиды по настоящему изобретению могут быть получены в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, помимо прочего, соли, образованные с органическими кислотами (например, уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памовой кислотой), неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой), а также полимерными кислотами(например, дигалловая кислота, карбоксилметилцеллюлоза, полимолочная, полигликолевая или сополимеры полимолочной-гликолевой кислот). Типичный способ получения соли пептида по настоящему изобретению известен в уровне техники и может быть выполнен с помощью стандартных способов солевого обмена. Соответственно, соль ТФУ пептида по настоящему изобретению (соль ТФУ получают в результате очистки пептида с использованием препаративной ВЭЖХ при элюции буферными растворами, содержащими ТФУ) может быть превращена в другую соль, такую как ацетат, путем растворения пептида в небольшом количестве 0,25 н. водного раствора уксусной кислоты. Получаемый раствор наносят на полупрепаративную колонку ВЭЖХ (Zorbax, 300 SB, C-8). Колонку элюируют (1) 0,1 н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч; (2) 0,25 н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч; (3) линейным градиентом (20-100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин(раствор А представляет собой 0,25 н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25 н. раствор уксусной кислоты в ацетонитриле/воде, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют до сухого состояния. Доза активного компонента в композициях по настоящему изобретению может быть различна,впрочем, необходимо, чтобы количество активного компонента было таким, чтобы была получена подходящая дозированная лекарственная форма. Выбранная доза зависит от требуемого терапевтического эффекта, пути введения и продолжительности терапии. Как правило, эффективная доза относительно активностей настоящего изобретения находится в диапазоне 110-7-200 мг/кг/день, предпочтительно 110-4-100 мг/кг/день, и может быть введена как разовая доза или разделена на несколько доз. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены пероральным, парентеральным (например, с помощью внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции, или импланта), назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным путями введения, и могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми носителями с получением дозированных лекарственных форм, соответствующих каждому пути введения. Твердые дозированные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут содержать, согласно общепринятым стандартам,другие дополнительные вещества, отличные от таких инертных разбавителей, например скользящие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Таблетки и пилюли дополнительно могут быть приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями. Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального введения включают, помимо прочего, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции также могут включать в себя вспомогательные добавки, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, а также подсластители, ароматизаторы и отдушки. Препараты по изобретению для парентерального введения включают, помимо прочего, стерильные водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или т.п. Примерами неводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин, а также инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Такие дозированные лекарственные формы также могут содержать вспомогательные добавки, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы,например, путем фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, путем введения стерилизующих агентов, облучения или нагревания указанных композиций. Они могут быть приготовлены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде, непосредственно перед применением. Композициями для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозитории, которые могут содержать, помимо активного вещества, инертные основы, такие как масло какао или воск для суппозиториев. Композиции для назального или подъязычного введения также приготавливают со стандартными инертными основами, хорошо известными в данной области. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть введено в форме композиции с замедленным высвобождением, такой как композиции, описанные в следующих патентах и заявках на патенты. В патенте США 5672659 описаны композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивное средство и полиэфир. В патенте США 5595760 описаны композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивное средство в гелевой форме. В патенте США 5821221 описаны полимерные композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивное средство и хитозан. В патенте США 5916883 описаны композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивное средство и циклодекстрин. В публикации РСТ WO 99/38536 описаны абсорбируемые композиции с замедленным высвобождением биоактивного средства. Впубликации РСТ WO 00/04916 описан способ получения микрочастиц, содержащих терапевтическое средство, такое как пептид, в процессе "масло-вводе". В публикации РСТ WO 00/09166 описаны комплексы, включающие терапевтическое средство,такое как пептид, и фосфорилированный полимер. В публикации РСТ WO 00/25826 описаны комплексы,включающие терапевтическое средство, такое как пептид, и полимер, содержащий неполимеризуемый лактон. Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, имеют такое же значение, в котором они обычно понимаются средним специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие источники, указанные в данном патенте, настоящим полностью включены путем отсылки. или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель. 4. Способ лечения нарушения или заболевания, опосредованного связыванием нейропептида Yрецептора, относящегося к сердцу, кровеносным сосудам или почечной системе, например спазм сосудов, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия сердца, повышенное кровеносное давление, стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная остановка сердца, аритмия, болезнь периферических сосудов, нарушение циркуляции жидкости, нарушение массопереноса, почечные нарушения, повышенная активность симпатического нерва, инфаркт мозга, нейродегенерация, эпилепсия, инсульт, спазм сосудов мозга, кровоизлияние в мозг, депрессия, тревожное состояние, шизофрения, деменция, боль, ноцицепция,патологическая моторика и секреция желудочно-кишечного тракта, различные формы непроходимости кишечника, недержание мочи, болезнь Крона, нарушения, связанные с патологией потребления напитков и пищи, анорексия, метаболические расстройства, половая дисфункция и репродуктивные нарушения,заболевания или расстройства, связанные с воспалением, респираторные заболевания, астма, бронхос- 15021852 пазм или патологическая секреция лютеинизирующего гормона, соматотропина, инсулина или пролактина, гипертензия, ожирение, гиперфазия или булимия, включающий введение эффективной дозы количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.2 или 3. 5. Способ по п.4, где указанный рецептор нейропептида Y является рецептором NPY-Y1. 6. Способ по п.5, где указанное состояние или заболевание является опухолью, экспрессирующей рецептор NPY-Y1. 7. Способ по п.6, где указанная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак яичников или глиобластому. 8. Способ по п.5, где указанное состояние или заболевание является ожирением, гиперфазией или булимией. 9. Применение соединения по п.1 или фармацевтическая композиция по п.2 или 3 для лечения нарушения или заболевания, опосредованного связыванием нейропептида Y-рецептора, относящегося к сердцу, кровеносным сосудам или почечной системе, например спазм сосудов, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия сердца, повышенное кровеносное давление, стенокардия, инфаркт миокарда,внезапная остановка сердца, аритмия, болезнь периферических сосудов, нарушение циркуляции жидкости, нарушение массопереноса, почечные нарушения, повышенная активность симпатического нерва,инфаркт мозга, нейродегенерация, эпилепсия, инсульт, спазм сосудов мозга, кровоизлияние в мозг, депрессия, тревожное состояние, шизофрения, деменция, боль, ноцицепция, патологическая моторика и секреция желудочно-кишечного тракта, различные формы непроходимости кишечника, недержание мочи, болезнь Крона, нарушения, связанные с патологией потребления напитков и пищи, анорексия, метаболические расстройства, половая дисфункция и репродуктивные нарушения, заболевания или расстройства, связанные с воспалением, респираторные заболевания, астма, бронхоспазм или патологическая секреция лютеинизирующего гормона, соматотропина, инсулина или пролактина, гипертензия, ожирение,гиперфазия или булимия. 10. Применение по п.9, где указанный рецептор нейропептида Y является рецептором NPY-Y1. 11. Применение по п.10, где указанное состояние или заболевание является опухолью, экспрессирующей рецептор NPY-Y1. 12. Применение по п.11, где указанная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак яичников или глиобластому. 13. Применение по п.10, где указанное состояние или заболевание является ожирением, гиперфазией или булимией.