Твердый препарат, растворяющийся во рту

Изобретение обеспечивает твердый препарат, растворяющийся во рту, такой как таблетка,полученная путем таблетирования мелких гранул, проявляющих регулируемое высвобождение фармацевтически активного соединения и добавки, и твердый препарат, растворяющийся во рту,содержащий мелкие гранулы, покрытые слоем оболочки, содержащим полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. В препарате распад мелких гранул во время таблетирования может быть подавлен при получении твердого препарата, растворяющегося во рту, содержащего мелкие гранулы,проявляющие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) Область техники Изобретение относится к твердому препарату, растворяющемуся во рту, включающему мелкие гранулы, покрытые слоем оболочки, который содержит полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, для контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента. Более того, настоящее изобретение относится к способу подавления распада гранул, проявляющих контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые содержатся в таблетке, растворяющейся во рту, полученной таблетированием мелких гранул и добавки, указанный способ включает, во время получения таблетки, покрытие мелких гранул слоем оболочки, включающим полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. Предшествующий уровень техники изобретения В связи со старением популяции и изменениями ее жизненного окружения, желательно разрабатывать твердые препараты, растворяющиеся во рту, которые возможно вводить без воды, сохраняющие удобство применения, что является характерным для таблетки, и вводить при необходимости легко, в любое время и везде без воды. Когда фармацевтически активный ингредиент обладает горьким вкусом, маскировка горького вкуса является предпочтительной для приема препарата. Когда фармацевтически активный ингредиент легко разлагается кислотой, необходимо покрывать ингредиент оболочкой для предотвращения разрушения желудочной кислотой и обеспечения достаточной доставки в кишечник. Для решения таких проблем обычно используют покрытые оболочкой таблетки, капсулы и подобные. Для соответствия таким требованиям традиционно были разработаны таблетки, содержащие покрытые оболочкой мелкие гранулы. Например, в JP-A-6-502194 (USP 5464632) описана быстро растворяющаяся таблетка из частиц, включающая фармацевтически активный ингредиент в форме покрытых оболочкой мелких частиц и подобного. Кроме того, в JP-A-2000-281564 и JP-A-2000-103731 описаны таблетки, растворяющиеся во рту, содержащие покрытые оболочкой мелкие гранулы. Во время получения твердых препаратов, таких как таблетки, содержащие покрытые оболочкой мелкие гранулы и подобные, мелкие гранулы могут разрушаться во время таблетирования, что подтверждается частичной деструкцией слоя оболочки мелких гранул и подобного, приводя к проблемам, таким как снижение маскирующего эффекта в отношении вышеупомянутого горького вкуса, устойчивости к кислоте и подобного. Патентный документ 1: JP-A-6-502194. Патентный документ 2: JP-A-2000-281564. Патентный документ 3: JP-A-2000-103731. Описание изобретения Проблемы, которые будут решены с помощью изобретения Настоящее изобретение имеет цель - обеспечить твердые препараты, растворяющиеся во рту (таблетка и подобное), содержащие мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые способны легко контролировать свойства, такие как свойства растворения мелких гранул, свойства растворимости фармацевтически активного ингредиента, и подобное, путем подавления распада мелких гранул во время таблетирования в получении твердого препарата, растворяющегося во рту. Средства для решения проблем Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в твердом препарате, растворяющемся во рту, таком как таблетка и подобное, который получали таблетированием мелких гранул, проявляющих контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента и добавки, разрушение мелких гранул во время таблетирования может быть уменьшено путем покрытия мелких гранул слоем оболочки,содержащим полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, что привело к завершению настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает следущее[1] Твердый препарат, растворяющийся во рту, включающий мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые имеют слой оболочки,включающий полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%.[2] Препарат по [1] дополнительно включающий пластификатор, где полимером является кишечнорастворимый полимер.[3] Препарат по [1], где мелкие гранулы получают путем покрытия оболочкой мелких гранул,включающих фармацевтически активный ингредиент с помощью слоя оболочки, включающего полимер,обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%.[4] Препарат по [3], где мелкие гранулы, включающие фармацевтически активный ингредиент, являются кишечно-растворимыми мелкими гранулами.[5] Препарат по [1], где полимер является кишечно-растворимым полимером.[6] Препарат по любому из [3]-[5], где полимер покрывают оболочкой в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 80 мас.% мелких гранул, включающих фармацевтически активный ингредиент.[7] Препарат по [1], где мелкие гранулы имеют средний размер частиц приблизительно 500 мкм или меньше.[8] Препарат по [1], где слой оболочки образуется на внешнем слое мелких гранул.[9] Препарат по [1], дополнительно включающий слой оболочки, включающий водорастворимый сахарный спирт, на внешнем слое мелких гранул.[10] Препарат по [2], где содержание пластификатора составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.% по массе содержания твердого вещества полимера.[11] Препарат по [2], где пластификатором является триэтилцитрат.[12] Препарат по [4], где кишечно-растворимые гранулы, включающие фармацевтически активный ингредиент, представляют собой мелкие гранулы с рН-зависимым контролируемым высвобождением.[13] Препарат по [12], где мелкие гранулы с рН-зависимым контролируемым высвобождением получают посредством покрытия оболочкой гранул ядра, включающих фармацевтически активный ингредиент, пленкой с контролируемым высвобождением.[14] Препарат по [13], где пленка с контролируемым высвобождением включает полимерное вещество, которое растворяется при рН не менее чем 6,0 и не более чем рН 7,5.[15] Препарат по [13], где гранулы ядра включают основную неорганическую соль.[16] Препарат по [13] или [14], где пленка, контролирующая высвобождение, образуется посредством промежуточного слоя оболочки, образованного на гранулах ядра.[17] Препарат по [14], где полимерное вещество включает смесь одного или более видов, выбираемых из группы, состоящей из фталата гипромеллозы, фталата ацетата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, сополимера метилметакрилата метакриловой кислоты, сополимера метакриловой кислоты этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата и шеллака.[18] Препарат по [16], где пленка, контролирующая высвобождение, имеет содержание полимерного вещества от приблизительно 30 до приблизительно 100 мас.% мелких гранул.[19] Препарат по [16], где пленка, контролирующая высвобождение, имеет содержание полимерного вещества от приблизительно 50 до приблизительно 100 мас.% мелких гранул.[20] Препарат по [1], где фармацевтически активный ингредиент является нестабильным к кислоте.[21] Препарат по [20], где фармацевтически активный ингредиент, нестабильный к кислоте, представляет собой ингибитор протонового насоса (PPI).[22] Препарат по [21], где PPI представляет собой ланзопразол или его оптически активную форму или его соль.[23] Твердый препарат, растворяющийся во рту, включающий (1) мелкие гранулы А, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента и (2) мелкие гранулы В с различной скоростью высвобождения фармацевтически активного ингредиента из такового мелких гранул по (1), которые имеют слой оболочки, включающий полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%.[24] Препарат по [23], где фармацевтически активный ингредиент мелких гранул А и таковой мелких гранул В являются одинаковыми.[25] Препарат по [23], где мелкие гранулы В имеют средний размер частиц приблизительно 500 мкм или меньше.[26] Препарат по [23], где мелкие гранулы В представляют собой кишечно-растворимые мелкие гранулы, которые растворяются при рН не менее чем 5,0 и не более чем рН 6,0.[27] Препарат по [23], где мелкие гранулы В покрыты слоем оболочки, включающим кишечнорастворимый полимер, который растворяется при рН не менее чем 5,0 и рН не более чем 6,0.[28] Препарат по [26], где кишечно-растворимые мелкие гранулы включают один или более типов водных кишечно-растворимых полимерных основ, выбираемых из фталата гипромеллозы, ацетата фталата целлюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата, карбоксиметилэтилцеллюлозы и шеллака.[29] Препарат по [24], где мелкие гранулы В представляют собой мелкие гранулы с рН-зависимым контролируемым высвобождением, полученные путем покрытия оболочкой гранул ядра, включающих фармацевтически активный ингредиент, с помощью пленки, контролирующей высвобождение, включающей полимерное вещество, которое растворяется при рН не менее чем 6,0 и рН не более чем 7,5, где пленка, контролирующая высвобождение, образуется посредством промежуточного слоя оболочки, образованного на гранулах ядра, и пленка, контролирующая высвобождение, имеет содержание полимерного вещества от приблизительно 10 до приблизительно 70 мас.% мелких гранул.[30] Препарат по [24], где мелкие гранулы А и мелкие гранулы В включают фармацевтически активный ингредиент в массовом соотношении 1:10-10:1.[32] Препарат по [31], где добавка включает водорастворимый сахарный спирт.[33] Препарат по [31], где добавка включает разрыхлитель.[34] Препарат по [31], где мелкие гранулы А составляют 10-50 мас.%, мелкие гранулы В составляют 10-30 мас.% и добавка составляет 20-80 мас.%, каждый относительно цельного препарата.[35] Препарат по [1] или [23], где общая масса препарата составляет приблизительно 1000 мг или меньше.[36] Препарат по [1] или [23], где время растворения в полости рта составляет приблизительно 90 с или меньше.[37] Препарат по [23], который способен достигать среднего уровня рН в желудке не менее чем 4 через 0,5 ч после перорального введения и поддерживать указанный уровень рН или более высокий уровень рН в течение 14 ч или дольше.[38] Препарат по [23], где фармацевтически активным ингредиентом является R-ланзопразол или его соль, который достигает максимальной концентрации лекарственного средства в крови через приблизительно 5 ч и поддерживает максимальную концентрацию лекарственного средства в крови не менее чем 100 нг/мл в течение приблизительно 4 ч или дольше, когда перорально вводят 30 мг фармацевтически активного ингредиента.[39] Способ подавления распада мелких гранул, проявляющих контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, который содержится в таблетке, растворяющихся в полости рта, полученных таблетированием мелких гранул и добавки, указанный способ включает во время получения таблетки покрытие мелких гранул с помощью слоя оболочки, включающего полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. Эффект изобретения Твердый препарат, растворяющийся во рту, по настоящему изобретению проявляет уменьшенное разрушение мелких гранул во время таблетирования. Следовательно, с помощью твердого препарата,растворяющегося во рту, включающего мелкие гранулы, содержащие фармацевтически активный ингредиент, особенно фармацевтически активный ингредиент, нестабильный к кислоте, высвобождение фармацевтически активного ингредиента в присутствии кислоты, например, в желудке, может контролироваться для достижения желаемого профиля растворения. Кроме того, изменение профилей растворения для препаратов или партий также может быть улучшена. Так как твердый препарат, растворяющийся во рту, по настоящему изобретению проявляет уменьшенное разрушение мелких гранул, он может контролировать высвобождение фармацевтически активного ингредиента, как желательно в течение длительного времени. Следовательно, концентрация, эффективная для лечения может поддерживаться в течение длительного периода времени, частота введения может быть снижена и может быть осуществлено эффективное лечение небольшой дозой. Более того,могут быть достигнуты эффекты, такие как уменьшение побочных эффектов, вызванные медленным повышением концентрации в крови и подобные. Так как твердый препарат, растворяющийся во рту, по настоящему изобретению проявляет превосходные свойства разрушения или свойства растворимости в полости рта, его используют для лечения или профилактики различных заболеваний в качестве препарата, который удобно принимать пожилым и детям даже без воды. Кроме того, так как смешивают мелкие гранулы, включающие фармацевтически активный ингредиент, имеющие размер, предотвращающий пылеобразную текстуру, препарат является однородным в полости рта. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к твердому препарату, растворяющемуся во рту, включающему мелкие гранулы, покрытые слоем оболочки, который включает полимер, обеспечивающий литую пленку,имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, для контролируемого высвобождения фармацевтически активного ингредиента (далее в настоящем описании называемого как препарат по настоящему изобретению). Полимер для использования в настоящем изобретении представляет собой полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. Когда удлинение при разрыве составляет менее чем приблизительно 100%, эффект подавления распада мелких гранул во время таблетирования становится недостаточным, и когда оно превосходит приблизительно 700%, возникают проблемы легкого забивания распылительной насадки, легкого склеивания мелких гранул и подобного на стадии нанесения слоя оболочки, включающего полимер. Удлинение при разрыве измеряют в соответствии с JIS-K7127. То есть испытываемый образец (ширина 10 мм, длина 150 мм, толщина 1 мм) растягивают (скорость 200 мм/мин) в приборе для испытания на растяжение, определяют длину, при которой испытуемый образец разрывается, и рассчитывают удлинение при разрыве по следующей формуле: Удлинение при разрыве (%) = (L-L0)/L0100,-3 021792L0 - длина испытуемого образца перед исследованием,L - длина испытуемого образца при разрыве. В испытании полимера на растяжение удлинение литой пленки частично восстанавливается как упругое растяжение после разрушения, после чего оно остается в материале как постоянное растяжение или остаточное растяжение. Удлинение при разрыве получают путем натягивания полимерной пленки путем применения нагрузки до того как пленка окончательно разорвется в результате нагрузки, и выражают длину удлинения как остаточное натяжение в численном значении, где единицей является %. Например, когда нагрузку применяют к 100 см пленки и пленка разрывается при 130 см, удлинение при разрыве пленки составляет 30%. Примеры полимера, обеспечивающего литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700% в настоящем изобретении включают фталат гипромеллозы, ацетат фталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер метилметакрилата - метакриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты - этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты метилакрилата метилметакрилата, сополимер этилакрилата метилметакрилата - метакрилата триметиламминоэтилхлорида, сополимер бутилметакрилата - 2-диметиламиноэтил-метакрилат-метилметакрилата, сополимер этилакрилата - метилметакрилата, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, шеллак и подобное. Их более специфические примеры включают коммерчески доступные продукты, такие как Eudragit FS30D (сополимер метакриловой кислоты метилакрилата - метилметакрилата: удлинение при разрыве: 300% (когда включает 10 мас.% триэтилцитрата, Eudragit RS100 (сополимер этилакрилата - метилметакрилата - метакрилат триметиламминоэтилхлорида, сополимер RS аминоалкилметакрилата: удлинение при разрыве: 250% (когда включает 20 масс% триэтилцитрата, EudragitE100 (сополимер метилметакрилата - бутилметакрилата - диметиламиноэтил метакрилата, сополимер Е аминоалкилметакрилата: удлинение при разрыве: 200%), Eudragit NE30D (сополимер метилметакрилата этилакрилата: удлинение при разрыве: 600%) и подобные. Среди упомянутых выше предпочтительным является кишечно-растворимый полимер и особенно предпочтительным является сополимер метакриловой кислоты - метилакрилата метилметакрилата. Вышеупомянутый полимер может быть комбинацией двух или более видов (предпочтительно 2-3 вида). Когда много видов полимеров смешивают для применения в настоящем изобретении, удлинение при разрыве обозначает таковое смешанного полимера. Слой, включающий полимер, может содержать пластификатор. Примеры пластификатора включают триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, диэтилфталат, триацетин, глицерин, сложный эфир глицерина и жирных кислот, кунжутное масло, касторовое масло и подобные. Содержание пластификатора в вышеупомянутом слое пленки, включающей полимер, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 15 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 12 мас.% относительно массы содержания твердого веществ полимера. Когда пластификатор добавляют к полимеру по настоящему изобретению удлинение при разрыве обозначает таковое полимера, содержщего пластификатор. Активный фармацевтически активный ингредиент, используемый в настоящем изобретении, может быть в любой форме твердого вещества, порошка, кристалла, масла, раствора и подобного. Его эффективность особенно не ограничена. Примеры активного фармацевтического активного ингредиента включают тоник, жаропонижающее обезболивающее противовоспалительное средство, психотропное средство, противотревожное средство, антидепрессант, снотворное седативное, противосудорожное, лекарственное средство для лечения центральной нервной системы, средство, улучшающее метаболизм головного мозга, средство, улучшающее кровообращение в головном мозге, противоэпилептическое средство,симпатомиметик, желудочно-кишечное средство, антацид, противоязвенное средство, противокашлевое средство, противорвотное средство, стимулятор дыхания, противоаллергическое средство, зубное средство для перорального применения, антигистаминное средство, инотропное средство, средство для лечения аритмии, диуретик, средство, снижающее артериальное давление, вазоконстриктор, средство, расширяющее коронарные сосуды, средство, расширяющее периферические сосуды, средство для лечения гиперлипидемии, желчегонное средство, антибиотик, химиотерапевтическое средство, средство для лечения диабета, средство для лечения остеопороза, противоревматическое средство, средство, расслабляющее скелетную мускулатуру, гормональное средство, алкалоидное наркотическое средство, препарат серы, средства для лечения подагры, ингибитор коагуляции крови, средство для лечения злокачественных опухолей, средство для лечения болезни Альцгеймера и подобные, и используют один или более из вышеупомянутых ингредиентов. Примеры тоников включают витамины, такие как витамин А, витамин D, витамин Е (d-токоферола ацетат, и др.), витамин В 1 (дибензоилтиамин, гидрохлорид фурсултиамина, и др.), витамин В 2 (бутират рибофлавина, и др.), витамин В 6 (гидрохлорид пиридоксина, и др.), витамин С (аскорбиновая кислота, L-аскорбат натрия, и др.), и витамин В 12 (ацетат гидроксособаламина, цианокобаламин, и др.), минералы, такие как кальций, магний и железо, белки, аминокислоты, олигосахариды, галеновы препараты и подобные. Примеры жаропонижающих обезболивающих противовоспалительных средств включают аспирин,ацетаминофен, этензамид, ибупрофен, гидрохлорид дифенгидрамина, малеат dl-хлорфениламина, фосфат дигидрокодеина, носкапин, гидрохлорид метилэфедрина, гидрохлорид фенилпропаноламина, кафеин,ангидрид кафеина, серрапептаза, хлорид лизозима, толфенамовая кислота, мефенамовая кислота, диклофенак натрия, флуфенамовая кислота, салициламид, аминопирин, кетопрофен, индометацин, буколом,пентазоцин, и подобные. Примеры психотропных средств включают хлорпромазин, резерпин и подобные. Примеры противотревожных средств включают альпразолам, хлордиазепоксид, диазепам и подобное. Примеры антидепрессантов включают имипрамин, гидрохлорид мапротилина, амфетамин и подобные. Примеры снотворных седативных средств включают эстазолам, нитразепам, диазепам, перлапин,фенобарбитал натрия и подобные. Примеры противосудорожных средств включают гидробромид скополамина, гидрохлорид дифенгидрамина, гидрохлорид папаверина, гидрохлорид меклизина, диментидринат и подобные. Примеры средств для лечения центральной нервной системы включают цитиколин и подобные. Примеры средств, улучшающих метаболизм головного мозга, включают гидрохлорид меклофеноксата и подобные. Примеры средств, улучшающих кровообращение головного мозга, включают винпоцетин и подобные. Примеры противоэпилептических средств включают фенитоин, карбамазепин и подобные. Примеры симпатомиметиков включают гидрохлорид изопротеренола и подобные. Примеры желудочно-кишечных средств включают желудочные пищеварительные средств, такие как диастаза, пепсин, содержащий сахар, экстракт скополии, целлюлаза АР 3, липаза АР, и коричное масло, и средства для регуляции кишечной функции, такие как хлорид берберина, устойчивые лактобактерии, бифидобактерии и подобные. Примеры антацидов включают карбонат магния, гидрокарбонат натрия, алюмометасиликат магния,синтетический гидротальцит, осажденный карбонат кальция, оксид магния и подобные. Примеры противоязвенных средств включают ланзопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол,илапразол, тенатопразол, фамотидин, циметидин, гидрохлорид ранитидина и подобные. Примеры противокашлевых средств включают гидрохлорид клоперастина, гидробромид декстрометорфана, теофиллин, гуайфколсульфонат калия, гвайфенезин, фосфат кодеина, и подобные. Примеры противорвотных средств включают гидрохлорид дифенидола, метокропламид и подобные. Примеры ускорителей дыхания включают тартрат леваллорфана и подобные. Примеры бронходилататоров включают теофиллин, сульфат сальбутамола и подобные. Примеры противоаллергических средств включают амлексанокс, сератродуст и подобные. Примеры зубных средств для перорального применения включают окситетрциклин, ацетонид триамцинолона, гидрохлорид хлоргексидина, лидокаин и подобные. Примеры антигистаминных средств включают гидрохлорид дифенгидрамина, прометазин, гидрохлорид изотипендила, малеат dl-хлорфениламина и подобные. Примеры инотропных средств включают кафеин, дигоксин и подобные. Примеры средств для лечения аритмии включают гидрохлорид прокаинамида, гидрохлорид пропранолола, пиндолол и подобные. Примеры диуретиков включают изосорбид, фуросемид, тиазидные средств, такие как HCTZ, и подобные. Примеры средств, снижающих артериальное давление, включают гидрохлорид делаприла, каптоприл, бромид гексаметония, гидрохлорид гидралазина, гидрохлорид лабеталола, гидрохлорид манидипина, кандесартан цилексетил, метилдопа, лозартан, валсартан, эпосартан, ирбесартан, тазосартан, телмисартан и подобные. Примеры вазоконстрикторов включают гидрохлорид фенилэфрина и подобные. Примеры средств, расширяющих коронарные сосуды, включают гидрохлорид карбохромена, молсидомин, гидрохлорид верапамила и подобные. Примеры средств, расширяющих периферические сосуды, включают циннаризин и подобные. Примеры средств для лечения гиперлипидемии включают церивастатин натрия, симвастатин, правастатин, правастатин натрия и подобные. Примеры желчегонных средств включают дегидрохолевую кислоту, трепибутон и подобные. Примеры антибиотиков включают цефемовые антибиотики, такие как цефалексин, цефаклор, амоксициллин, гидрохлорид пивмециллинама, гидрохлорид цефотиамгексетила, цефадроксил, цефиксим,цефдиторенпивоксил, цефтерампивоксил, цефподоксимпроксетил, гидрохлорид цефотиама, цефозопран гидрохлорид, цефменоксим гидрохлорид и цефсулодин натрия, синтетические антибактериальные сред-5 021792 ства, такие как ампициллин, циклациллин, сульбенициллин натрия, налидиксовая кислота и эноксацин,монобактамовые антибиотики, такие как карумонам натрия, пенемовые антибиотики, карбапенемовые антибиотики и подобные. Примеры химиотерапевтических средств включают сульфаметизол, сульфаметизол гидрохлорид,тиазосульфон и подобные. Примеры средств для лечения диабета включают толбутамид, пиоглитазона гидрохлорид, воглубозу, глибенкламид, троглитазон, розиглитазона малеат, акарбозу, миглитол, эмиглитат и подобные. Примеры средств для лечения остеопороза включают иприфлавон и подобные. Примеры средств, расслабляющих скелетную мускулатуру, включают метокарбамол и подобные. Примеры противоревматических средств включают метотрексат, буцилламин и подобные. Примеры гормональных средств включают лиотиронин натрия, дексаметазон фосфата натрия,преднизолон, оксендолон, лейпрорелин ацетат и подобные. Примеры алкалоидных наркотических средств включают опиум, морфина гидрохлорид, ипекак, оксикодона гидрохлорид, алкалоида опия гидрохлорид, кокаина гидрохлорид, и подобные. Примеры серных лекарственны средств включают сульфамин, сульфизомидин, сульфаметизол и подобные. Примеры средств для лечения подагры включают аллопуринол, колхицин и подобные. Примеры ингибиторов коагуляции крови включают дикумарол и подобные. Примеры средств для лечения злокачественных опухолей включают 5-фторурацил, урацил, митомицин и подобные. Примеры средств для лечения болезни Альцгеймера включают идебенон, винпоцетин и подобные. Среди вышеупомянутых активных фармацевтических ингредиентов предпочтительно используют противоязвенные средства. Фармацевтически активный ингредиент, который может особенно осуществлять эффект настоящего изобретения, представляет собой фармацевтически активный ингредиент, нестабильный к кислоте. Примеры "фармацевтически активного ингредиента, нестабильного к кислоте" включают соединения, которые являются лабильными в кислой области и/или инактивируются кислотой и их специфические примеры включают витаминные соединения (витамин В 12, фурсультиамин, фолиевая кислота, витамин А, витамин D и др.), ингибиторы протонового насоса (PPI) и подобные. Особенно предпочтительно они являются PPI, и бензимидазольным соединением, представленным формулой (I) и имеющим известную противоязвенную активность, их оптически активная форма и соль и подобные могут быть упомянуты. где цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл, каждый из которых необязательно имеет заместитель(и),R1 представляет собой атом водорода, аралкильную группу, необязательно имеющие заместитель(и), ацильную группу или ацилоксигруппу, иR2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода,алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), алкоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), или аминогруппу, необязательно имеющую заместитель(и),или их оптически активные формы или соли. Соединение предпочтительно представляет собой соединение, где, в формуле (I),цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл, каждый из которых необязательно имеет заместитель(и), выбираемый из атома галогена, необязательно галогенированной C1-4 алкильной группы, необязательно галогенированной C1-4 алкоксигруппы и 5- или 6-членной гетероциклической группы,R1 представляет собой атом водорода,R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкокси-C1-6 алкоксигруппу или ди-C1-6 алкиламиногруппу,R3 представляет собой атом водорода, C1-6 алкокси-C1-6 алкоксигруппу или необязательно галогенированную C1-6 алкоксигруппу иR4 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу. В вышеупомянутом соединении, представленном формулой (I), примеры "заместителя" "бензольного цикла или пиридинового цикла, каждый из которых необязательно имеет заместителя(ей)" для цикла А включает атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), гидроксигруппу, алкоксигруппу, необязательно имеющую заместитель(и), арильную группу, арилоксигруппу, карбоксигруппу, ацильную группу, ацелоксигруппу, 5-10-членную гетероциклическую группу и подобные. Бензольный цикл или пиридиновый цикл необязательно имеет 1-3 таких замес-6 021792 тителей. Когда количество заместителей составляет не менее чем 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. Из этих заместителей предпочтительными являются атом галогена,алкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и), алкоксигруппа, необязательно имеющая заместитель(и), и подобные. Примеры атома галогена включают атом фтора, хлора, брома и подобные. Из них фтор является предпочтительным. Примеры "алкильной группы" "алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)" включают C1-7 алкильную группу (например группу метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и др.). Примеры "заместителя" "алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)" включают атом галогена, гидроксигруппу, C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и др.), C1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил группу и др.), карбамоильную группу и подобные. Количество заместителей может быть от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет не менее чем 2,соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры "алкоксигруппы" "алкоксигруппы, необязательно имеющей заместитель(и)" включаютC1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и др.) и подобные. Примеры "заместителя" "алкоксигруппы, необязательно имеющей заместитель(и)" включают таковые, сходные с "заместителем" вышеупомянутой "алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)". Количество заместителей является таким же, как в вышеупомянутой "алкильной группе, необязательно имеющей заместитель(и)". Примеры "арильной группы" включают C6-14 арильную группу (например, группу фенил, 1-нафтил,2-нафтил, бифенил, 2-антрил и др.) и подобные. Примеры "арилокси группы" включают C6-14 арилоксигруппу (например, фенилокси, 1-нафтилокси,2-нафтилоксигруппу и др.) и подобные. Примеры "ацильной группы" включают формил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбамоил, алкиларбамоил, алкилсульфинил, алкилсульфонил группу и подобные. Примеры "алкилкарбонильной группы" включают C1-6 алкилкарбонильную группу (например,группа ацетил, пропионил и др.) и подобные. Примеры "алкоксикарбонильной группы" включают C1-6 алкоксикарбонильную группу (например,метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную группу и др.) и подобные. Примеры "алкилкарбамоильной группы" включают N-C1-6 алкилкарбамоильную группу (например,метилкарбамоил, этилкарбамоил группу и др.), N,N-ди-C1-6 алкилкарбамоильную группу (например, N,Nдиметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил группа и др.) и подобные. Примеры "алкилсульфинильной группы" включают C1-7 алкилсульфинильную группу (например,группу метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и др.) и подобные. Примеры "алкилсульфонильной группы" включают C1-7 алкилсульфонильную группу (например,группу метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и др.) и подобные. Примеры "ацилоксигруппы" включают алкилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу,карбамоилоксигруппу, алкилкарбамоилоксигруппу, алкилсульфинилоксигруппу, алкилсульфонилоксигруппу и подобные. Примеры "алкилкарбонилоксигруппы" включают C1-6 алкилкарбонилокси группу (например, ацетилокси, пропионилоксигруппу и др.) и подобные. Примеры "алкоксикарбонилоксигруппы" включают C1-6 алкоксикарбонилокси группу (например,метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси группу и др.) и подобные. Примеры "алкилкарбамоилоксигруппы" включают C1-6 алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилоксигруппу и др.) и подобные. Примеры "алкилсульфинилоксигруппы" включают C1-7 алкилсульфинилоксигруппу (например, метилсульфинилокси, этилсульфинилокси, пропилсульфинилокси, изопропилсульфинилокси группу и др.) и подобные. Примеры "алкилсульфонилоксигруппы" включают C1-7 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси группу и др.) и подобное. Примеры "5-10-членной гетероциклической группы" включают 5-10-членную (предпочтительно 5 или 6-членную) гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, один или более до 4(например, 1-3) гетероатомов, выбираемых из атома азота, атома серы и атома кислорода. Специфические примеры включают 2- или 3-тиенильную группу, 2-, 3- или 4-пиридиловую группу, 2- или 3 фуриловую группу, 1-, 2- или 3-пирролильную группу, 2-, 3-, 4-, 5- или 8-хинолильную группу, 1-, 3-, 4 или 5-изохинолильную группу, а 1-, 2- или 3-индолильную группу и подобные. Из них, 5- или 6-членная гетероциклическая группа, такая как 1-, 2- или 3-пирролильня группа является предпочтительной. Цикл А представляет собой предпочтительно бензольный цикл или пиридиновый цикл, каждый из которых необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбираемые из атома галогена, необязательно галогенированной C1-4 алкильной группы, необязательно галогенированной C1-4 алкоксигруппы и 5- или 6 членной гетероциклической группы. Примеры "аралкильной группы" "аралкильной группы, необязательно имеющей заместитель (и)" для R1 включают C7-16 аралкильную группу (например, С 6-10 арил-С 1-6 алкильную группу, такую как бензил, фенэтил и др.) и подобные. Примеры "заместителя" "аралкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)" включают таковые, сходные с "заместителем" вышеупомянутой "алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)". Количество заместителей составляет 1-4. Когда количество заместителей составляет не менее чем 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры "ацильной группы" для R1 включают таковые, сходные с "ацильной группой" проиллюстрированной, как заместитель вышеупомянутого цикла А. Примеры "ацилоксигруппы" для R1 включают таковые, сходные с "ацилоксигруппой", проиллюстрированной как заместитель вышеупомянутого цикла А.R1 представляет собой предпочтительно атом водорода. Примеры "алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)" для R2, R3 или R4 включают таковые, сходные с "алкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и)" проиллюстрирована как заместитель вышеупомянутого цикла А. Примеры "алкоксигруппы, необязательно имеющей заместитель(и)" для R2, R3 или R4 включают таковые, сходные с "алкоксигруппой необязательно имеющей заместитель(и)" проиллюстрированные как заместитель вышеупомянутого цикла А. Примеры "аминогруппы, необязательно имеющей заместитель (и)" для R2, R3 или R4 включают аминогруппу, моно-C1-6 алкиламиногруппу (например, метиламино, этиламино и др.), моно-С 6-14 ариламиногруппу (например, фениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и др.), ди-C1-6 алкиламиногруппуR2 представляет собой предпочтительно C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу, C1-6 алкокси-C1-6 алкоксигруппу или ди-C1-6 алкиламиногруппу. R2 более предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу или C1-3 алкоксигруппу.R3 представляет собой предпочтительно атом водорода, C1-6 алкокси-С 1-6 алкоксигруппу или необязательно галогенированную C1-6 алкоксигруппу. R3 представляет собой более предпочтительно C1-3 алкоксигруппу, которая галогенирована или необязательно замещена C1-3 алкоксигруппой.R4 представляет собой предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу. R4 представляет собой более предпочтительно атом водорода или C1-3 алкильную группу (предпочтительно является атомом водорода). Специфические примеры соединения, представленного формулой (I) включают 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазол,2-(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-5-метокси-1 Н-бензимидазол,2-4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазол натриевая соль,5-дифторметокси-2-(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазол,2-[(RS)-[(4-метокси-3-метилпиридин-2-ил)метил]сульфинил]-5-(1 Н-пиррол-1-ил)-1 Н-бензимидазол и подобные. В настоящем изобретении, в частности, соединения бензимидазола, такие как лансопразол, омепразол, S-омепразол, пантопразол, рабепразол, тенатопразол, илапразол и подобные и соединения имидазопиридина предпочтительно используют как соединение, представленное формулой (I) которое являетсяPPI. Из таких соединений лансопразол, т.е. 2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил] сульфинил]-1 Н-бензимидазол, является особенно предпочтительным. Вышеупомянутое соединение (I) может быть рацематом или оптически активной формой, такой какR-форма, S-форма. Например, оно может быть оптически активной формой лансопразола, т.е. R-формой или S-формой лансопразола и подобными. Особенно предпочтительной является оптически активная форма, такая как (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазол и подобные. В настоящем изобретении, PPI может быть фармацевтически приемлемой солью соединения, представленного формулой (I), или его оптически активной формой. Соль предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Их примеры включают соли с неорганическими основаниями,соли с органическими основаниями, соли с основными аминокислотами и подобные. Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и подобные; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и подобные; соль аммония и подобные. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с алкиламинами(триметиламин, триэтилмин и др.), гетероциклическими аминами (пиридин, пиколин и др.), алканоламинами (этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и др.), дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и подобными. Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и подобными. Из этих солей предпочтительными являются соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов. Натриевая соль является особенно предпочтительной. Соединение, представленное формулой (I), может быть получено в соответствии со способом, известным как таковой, например, способом, описанным в JP-A-61-50978, US-B-4628098, JP-A-10-195068,WO 98/21201 или подобных или аналогов такого способа. Кроме того, оптически активное соединение,представленное формулой (I), может быть получено в соответствии со способом, таким как оптическое разделение (фракционная рекристаллизация, метод хиральной колонки, диастереомерный метод, метод с использованием микроорганизма или фермента, и подобные), асимметричное окисление и подобные. Например, R форма ланзопразола также может быть получена в соответствии со способом, описанным вWO 00/78745, WO 01/83473, WO 01/87874 и WO 02/44167 или подобными. Вышеупомянутый фармацевтически активный ингредиент, содержащийся в твердом препарате по настоящему изобретению, может быть одного типа, или двух или более типов (предпочтительно 2-3 типов). Фармацевтически активный ингредиент может быть разведен разбавителем и подобным, обычно используемым в области медицины, питания и подобного. Кроме того, используемый фармацевтически активный ингредиент может быть обработан для маскировки горького вкуса. Общее количество вышеупомянутого фармацевтически активного ингредиента составляет, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 по мас.ч., предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 30 мас.ч, на 100 мас.ч. препарата по настоящему изобретению. В настоящем изобретении "мелкие гранулы" представляют собой как определено в Японской Фармакопее, 15-е издание (порошок, где 10% или меньше общего количества порошка проходит через 75 мкм сито). Средний размер частиц мелких гранул (мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента) в препарате по настоящему изобретению желательно имеет средний размер частиц приблизительно 500 мкм или меньше, предпочтительно приблизительно 400 мкм или меньше, с целью предотвращения грубой или порошкообразной текстуры во время введения препарата по настоящему изобретению. Например, они составляют от приблизительно 100 до приблизительно 500 мкм, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 400 мкм. Если не указано иначе, "средний размер частиц" обозначает средний объемный диаметр (средний диаметр: диметр частиц, соответствующий 50% интегрального распределения). Примеры включают метод измерения распределения частиц по размеру по дифракции лазерного излучения, в частности, метод с использованием анализатора распределения частиц по размеру по дифракции лазерного излученияHEROS RODOS (производимого Sympatec, Germany). В настоящем изобретении "контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента" обозначает контроль скорости высвобождения фармацевтически активного ингредиента, так что не более чем 80% фармацевтически активного ингредиента, содержащегося в препарате, высвобождается в течение 1 ч и не менее чем 80% фармацевтически активного ингредиента, содержащегося в препарате,высвобождается через 2-6 ч, в испытании на растворимость в соответствии с методом испытания на растворимость 2 Японской Фармакопеи 2 и с использованием 50 мМ фосфатного буфера (рН 7,0) без поверхностно-активного вещества в качестве исследуемого раствора. Одним вариантом осуществления "мелких гранул" в препарате по настоящему изобретению являются мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента (далее в настоящем описании называемого как мелкие гранулы с контролируемым высвобождением), которые имеют слой оболочки, включающий полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. Следовательно, мелкие гранулы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению представляют собой (1) мелкие гранулы, полученные путем покрытия оболочкой кишечно-растворимых мелких гранул, включающих фармацевтически активный ингредиент с вышеупомянутым полимером или (2) мелкие гранулы,полученные покрытием оболочкой мелких гранул основного лекарственного средства, включающих фармацевтически активный ингредиент, с помощью кишечно-растворимого полимера, включающего вышеупомянутый полимер. Когда "мелкие гранулы" получают путем покрытия кишечно-растворимых гранул, включающих фармацевтически активный ингредиент, оболочкой с помощью вышеупомянутого полимера, слой оболочки, включающий полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, предпочтительно является внешним слоем мелких гранул. Количество вышеупомянутого полимера для покрытия оболочкой составляет от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.%, предпочтительно от приблизительно 5 от приблизительно 25 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.%, относительно кишечно-растворимых мелких гранул, включающих фармацевтически активный ингредиент. Один вариант кишечно-растворимых мелких гранул, включающих фармацевтически активный ингредиент, включает "слой фармацевтически активного ингредиента" на "ядре", на котором находятся"промежуточный слой", и далее "слой кишечно-растворимой пленки". "Ядро" и "промежуточный слой" упомянуты ниже. В настоящем изобретении "гранулы ядра" обозначают, например "ядро" и слои, такие как "слой фармацевтически активного ингредиента", "промежуточный слой" и подобные, покрывающие ядро, и относится к гранулам до нанесения пленки, контролирующей высвобождение. Кишечно-растворимые мелкие гранулы в настоящем изобретении предпочтительно представляют собой мелкие гранулы с рН-зависимым контролируемым высвобождением, которые высвобождают фармацевтически активный ингредиент в зависимости от рН. Мелкие гранулы с рН-зависимым контролируемым высвобождением представляют собой, например, такие, полученные путем покрытия оболочкой гранул ядра, включающих фармацевтически активный ингредиент мелкими гранулами, покрытыми пленкой, контролирующей высвобождение (слой кишечно-растворимой оболочки, слой оболочки, контролирующий диффузию или комбинации таковых и подобных), или мелкими гранулами, включающими фармацевтически активный ингредиент, диспергированный в матрице с контролируемым высвобождением и подобными. Высвобождение фармацевтически активного ингредиента контролируется покрытием оболочкой из мелких гранул, включающих фармацевтически активный ингредиент с пленкой, способной регулируемо высвобождать фармацевтически активный ингредиент, или диспергированием фармацевтически активного ингредиент в матрице с регулируемым высвобождением. рН-зависимый способ обозначает растворение/элюцию в среде с рН заданного уровня или выше. При обычных кишечно-растворимых оболочках кишечно-растворимый мелкие гранулы растворяются/элюируют и высвобождают фармацевтически активные ингредиенты, начиная с рН приблизительно 5,5. В настоящем изобретении, элюция предпочтительно начинается при более высоком рН (предпочтительно при рН не менее чем 6,0 и не более чем 7,5, более предпочтительно при рН не менее чем 6,5 и менее чем 7,2) и высвобождение фармацевтически активного ингредиента в желудке является предпочтительно хорошо контролируемым. Так, примеры пленки, контролирующей высвобождение в настоящем изобретении, включают обычную кишечно-растворимую пленку, которая растворяется при рН приблизительно 5,5, а также пленки, имеющие лучшую функцию замедления высвобождения или функцию непрерывного высвобождения фармацевтически активного ингредиента, такие как пленка, которая растворяется при более высоком диапазоне рН в зависимости от рН, или слой оболочки, контролирующий диффузию, где пленка как таковая не растворялась, а фармацевтически активный ингредиент высвобождается через пленку как таковую или мелкие поры, образующееся в пленке и подобное. Пленка в пленке, контролирующей высвобождение, включает не только пленко-подобный слой оболочки, а также слой оболочки, имеющий большую толщину, и дополнительно, не только слой оболочки, который полностью покрывает гранулы ядра или внутренние слои, а также слой оболочки, который покрывает большую часть гранул ядра или внутренние слои, хотя частично их не покрывает. Слой оболочки, который покрывает большую часть гранул ядра или внутренние слои покрывает по меньшей мере 80% или больше ядерных гранул или поверхности внутренних слоев, предпочтительно все полностью. В настоящем изобретении полимер для включения в кишечно-растворимую оболочку предпочтительно проявляет свойства регулирования высвобождения. Их примеры включают фталат гипромеллозы,ацетат фталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимер метилметакрилата метакриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат фталат и шеллак и подобные. Специфические примеры коммерчески доступных продуктов включают полимеры,такие как фталат гипромеллозы (НР-55, НР-50, производимый Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ацетат фталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза (CMEC, производимая Freund Corporation), сополимер метилметакрилата - метакриловой кислоты (Eudragit L100 (метакриловой кислоты сополимер L) или Eudragit S100 (метакриловой кислоты сополимер S), производимый Evonik Roehm), сополимер метакриловой кислоты - этилакрилата (Eudragit L100-55 (высушенный сополимер метакриловой кислоты LD) илиEudragit L30D-55 (сополимер метакриловой кислоты LD), производимый Evonik Roehm), сополимер метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата (Eudragit FS30D, производимый EvonikRoehm), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS производимый Shin-Etsu Chemical-метакриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты - этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты метилакрилата - метилметакрилата и подобные. Такие полимерные вещества могут быть использованы в смеси двух или более видов (предпочтительно 2-3 вида). Предпочтительно вариант осуществления применения в смеси включает смешанный полимер сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты этилакрилата. Предпочтительный состав смеси сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметак- 10021792 рилата и сополимера метакриловой кислоты этилакрилата составляет 50-100:50-0, предпочтительно 85100:15-0, в массовом отношении. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, гранулы ядра, включающие по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, покрыты оболочкой из пленки, контролирующей высвобождение. Такие гранулы ядра получают путем покрытия оболочкой неактивного носителя, как ядра, фармацевтически активным ингредиентом, или путем гранулирования с использованием фармацевтически активного ингредиента и вспомогательного вещества, обычно используемого для получения препарата. Например, они могут быть получены способом, описанным в JP-A-63-301816. Средний размер частиц "ядра" может быть от приблизительно 40 до приблизительно 350 мкм,предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 250 мкм, более предпочтительно 100-250 мкм, особенно предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 200 мкм. Ядра, имеющие вышеописанные средние размеры частиц, включают частицы, все из которых проходят через сито No. 48(300 мкм), приблизительно 5 мас./мас.% или менее всего остается на сите No. 60 (250 мкм), и приблизительно 10 мас./мас.% или меньше от всего проходит через сито No. 270 (53 мкм). Специфический объем"ядра" составляет 5 мл/г или меньше, предпочтительно 4 мл/г или меньше, более предпочтительно 3 мл/г или меньше. Примеры используемого в качестве "ядра" неактивного носителя включают (1) сферическую гранулу кристаллической целлюлозы и лактозы, (2) сферическую гранулу кристаллической целлюлозы, имеющую размер от 75 до 300 мкм (производимой Asahi Kasei Corporation, CELPHERE), (3) гранулу, имеющую размер от 50 до 250 мкм, полученную из лактозы (9 частей) и -крахмала (1 часть) путем гранулирования перемешиванием, (4) микрочастицу, имеющую размер 250 мкм или меньше, полученную по классификации сферических гранул из микрокристаллической целлюлозы, описанных в JP-A 61-213201,(5) обработанный продукт воска, который преобразуется в сферы путем охлаждения распылением или грануляцией из расплава, (6) обработанный продукт, такой как желатиновые шарики, включающие масляный ингредиент, (7) силикат кальция, (8) крахмал, (9) пористые частицы, такие как хитин, целлюлоза,хитозан или подобные, (10) нерасфасованный порошок гранулированного сахара, кристаллической лактозы, кристаллической целлюлозы, хлорида натрия или подобного, и их обработанные препараты. Кроме того, такие ядра могут быть получены посредством как такового известного метода шлифования или метода гранулирования и затем просеяны для получения частиц, имеющих желаемый диаметр частиц. Примеры "сферических гранул кристаллической целлюлозы и лактозы" включают (i) сферические гранулы, имеющие размер от 100 до 200 мкм, полученные из кристаллической целлюлозы (3 части) и лактозы (7 частей) (например, Nonpareil 105 (70-140) (диаметр частиц: 100-200 мкм), производимыеFreund Corporation), (ii) сферические гранулы, имеющие размер от 150 до 250 мкм, полученные из кристаллической целлюлозы (3 части) и лактозы (7 частей) (например, Nonpareil NP-7:3, производимыйFreund Corporation), (iii) сферические гранулы, имеющие размер от 100 до 200 мкм, полученные из кристаллической целлюлозы (4,5 части) и лактозы (5,5 частей) (например, Nonpareil 105T (70-140) (диаметр частиц: 100-200 мкм), производимые Freund Corporation), (iv) сферические гранулы, имеющие размер от 150 до 250 мкм, полученные из кристаллической целлюлозы (5 частей) и лактозы (5 частей) (например,Nonpareil NP-5:5, производимые Freund Corporation) и подобные. С целью получения препарата, сохраняющего подходящую силу и имеющего превосходную растворимость, "ядро" предпочтительно представляет собой сферическую гранулу из кристаллической целлюлозы и лактозы и более предпочтительно сферическую гранулу из кристаллической целлюлозы и лактозы, которая содержит 50 мас.% или более лактозы. Сферические гранулы, включающие от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 50 мас.% кристаллической целлюлозы и приблизительно от 50 до приблизительно 80 мас.%, предпочтительно приблизительно 50-60 мас.% лактозы также являются предпочтительными. Примеры "сферической кристаллической целлюлозы" включают CELPHERE СР-203 (размер частиц 150-300 мкм), СР-102 (размер частиц 106-212 мкм), SCP-100 (размер частиц 75-212 мкм) (каждый производимый Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) и подобные. Как ядро, используемое в настоящем изобретении, сферическая кристаллическая целлюлоза или сферический гранулированный продукт из кристаллической целлюлозы и лактозы является предпочтительным, и 100-200 мкм сферический гранулированный продукт 100-250 мкм сферической кристаллической целлюлозы или кристаллической целлюлозы (4,5 части) и лактозы (5,5 частей) является более предпочтительным. Когда гранулы ядра получают путем покрытия оболочкой фармацевтически активного ингредиента ядра из неактивного носителя, как в нижеупомянутых (1) мелких гранулах, имеющих слой кишечнорастворимой оболочки на гранулах ядра, и (2) мелких гранулах, имеющих на гранулах ядра слой оболочки, контролирующий диффузию, или мелких гранулах, имеющих слой кишечно-растворимой оболочки и слой оболочки, контролирующий диффузию в комбинации со гранулами ядра и подобные, например,гранулы ядра могут быть получены мокрой грануляцией с использованием ротационного гранулятора сPOWREX Corporation), центрифужного роллерного гранулятора (CF-mini, CF-360, производимый FreundCorporation) или ротационного гранулятора с кипящим слоем (МР-10, производимый POWREX Corporation) и подобные. Альтернативно, фармацевтически активный ингредиент может быть распылен для покрытия оболочкой при добавлении распылительного раствора, содержащего вяжущее вещество с подобные на ядро из неактивного носителя и подобные. Тогда как прибор для получения не ограничен, например, центрифужный роллерный гранулятор и подобные предпочтительно используют для получения последней оболочки. Оболочка с использованием двух типов приборов может быть скомбинирована для нанесения фармацевтически активного ингредиент в две стадии. Когда ядро из неактивного носителя не используют, гранулы ядра получают с использованием вспомогательного вещества, такого как лактоза,сахароза, маннит, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза и подобные, и фармацевтически активного ингредиента, вяжущего вещества, такого как гипромеллоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза,метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, макрогол, pluronic F68, гуммиарабик, желатин, крахмал и подобные, и добавлением, когда необходимо, разрыхлителя, такого как карбоксиметилцеллюлоза натрия,карбоксиметилцеллюлоза кальция, кроскарбоксиметилцеллюлоза натрия (Ac-Di-Sol, производимая FMCInternational), поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC) и подобных в перемешивающем грануляторе, грануляторе для экструзии из раствора, грануляторе с кипящим слоем и подобного. Вышеуказанный способ покрытия оболочкой также может быть использован для покрытия оболочкой частиц, иных чем гранулы ядра. В настоящем изобретении основную неорганическую соль предпочтительно добавляют к гранулам,в частности гранулам ядра, включающим фармацевтически активный ингредиент, для того чтобы стабилизировать фармацевтически активный ингредиент (особенно, фармацевтически активный ингредиент,нестабильный к кислоте) в препарате. Основная неорганическая соль предпочтительно приходит в контакт с фармацевтически активным ингредиентом и ее предпочтительно однородно смешивают с фармацевтически активным ингредиентом. Примеры "основной неорганической соли" включают основные неорганические соли натрия, калия,магния и/или кальция (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат тяжелого магния, карбонат магния, оксид магния, гидроксид магния и подобные). Количество используемой основной неорганической соли соответствующим образом определяют в соответствии с видом основной неорганической соли и, например, от приблизительно 0,3 до приблизительно 200 мас.%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50 мас.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.%, фармацевтически активного ингредиента. Гранулы ядра (гранулы, включающие фармацевтически активный ингредиент) могут быть покрыты оболочкой с помощью полимерного вещества для получения промежуточного слоя оболочки до нанесения нижеупомянутой пленки, контролирующей высвобождение. Такие гранулы могут быть использованы как гранулы ядра. Например, когда фармацевтически активный ингредиент является нестабильным к кислоте, такой как PPI и подобные, промежуточный слой оболочки может быть образован для исключения непосредственного контакта между гранулами ядра и пленкой, контролирующей высвобождение,что является предпочтительным для улучшения стабильности фармацевтически активного ингредиента. Такой промежуточный слой оболочки могут быть образован из множества слоев. Содержание полимерного вещества в пленке, контролирующей высвобождение, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 100 мас.%, предпочтительно от приблизительно 35 до приблизительно 90 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 80 мас.%, гранул, покрытых промежуточным слоем оболочки. Содержание полимерного вещества в пленки, контролирующей высвобождение, составляет предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 100 мас.% частиц, покрытых промежуточным слоем оболочки. Примеры вещества для промежуточного слоя оболочки включают полимерное вещество, такое как(пульверизованную (порошок сахара), непульверизованную) и др.], крахмальные сахара, такие как кукурузный крахмал и подобные, которые соответствующим образом добавляют с сахаридами, такими как лактоза, мед и сахарный спирт (D-маннит, эритритол и подобные) и подобные, и подобные. Предпочтительными являются L-HPC, НРМС, D-маннит и их смесь. Промежуточный слой оболочки может соответствующим образом содержать, кроме них, добавленные вспомогательное вещество (например, маскирующее средство (оксид титана и др.), антистатическое средство (оксид титана, тальк и др. когда необходимо для получения препарата. Количество промежуточного слоя оболочки для нанесения обычно составляет от приблизительно 0,02 мас.ч. до приблизительно 1,5 мас.ч., предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мас.ч., на 1 мас.ч. "гранул, включающих фармацевтически активный ингредиент". Покрытие оболочкой может быть проведено обычным способом. Например, в предпочтительном способе, вышеупомянутый компонент промежуточного слоя оболочки разводят очищенной водой и по- 12021792 добным и распыляют как жидкость. В таком случае вяжущее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза и подобные, предпочтительно распыляются последовательно. Мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиент и включаемые в препарат по настоящему изобретению, желательно представляют собой мелкие гранулы, имеющие слой кишечно-растворимой оболочки и/или слой оболочки, контролирующий диффузию на вышеупомянутых гранулах ядра, или мелких гранулах, где фармацевтически активный ингредиент диспергируется в матрице с контролируемым высвобождением. В пленке, контролирующей высвобождение, по настоящему изобретению, могут быть нанесены слой кишечно-растворимой оболочки или слой оболочки, контролирующей диффузию. Более того, пленка, контролирующая высвобождение, по настоящему изобретению может включать слой кишечнорастворимой оболочки и слой оболочки, контролирующей диффузию, в комбинации.(1) Мелкие гранулы, имеющие слой кишечно-растворимой оболочки на гранулах ядра. В одном варианте осуществления таких мелких гранул пленка, контролирующая высвобождение,образовывалась на вышеупомянутых гранулах ядра и пленка предпочтительно представляет собой мелкие гранулы, имеющие слой кишечно-растворимой оболочки. Слой кишечно-растворимой оболочки в настоящем изобретении включает вещество оболочки (полимерное вещество) которое растворяется/ элюирует рН-зависимо для регуляции высвобождения фармацевтически активного ингредиента, и вещество образует слой кишечно-растворимой оболочки. "рН-зависимо" обозначает растворение/элюцию с окружении с рН заданного уровня или выше с высвобождением фармацевтически активного ингредиента, как упомянуто выше. Слой кишечно-растворимой оболочки включает полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. Более того, два или более видов (предпочтительно 2-3 вида) полимеров в качестве веществ для вышеупомянутого слоя кишечно-растворимой оболочки могут быть последовательно нанесены для получения многослойности. Для получения двух или более типов пленки, которая растворяется при различных диапазонах рН, например, полимера, который растворяется при рН не менее чем 6,0 и полимера, который растворяется при рН не менее чем 7,0 могут быть использованы в комбинации. Например, полимер, который растворяется при рН не менее чем 6,0 и полимер, который растворяется при рН не менее 7,0, могут быть использованы в комбинации в соотношении 1:0,5-1:5. Более того, слой кишечно-растворимой оболочки в настоящем изобретении может содержать, когда необходимо, пластификатор, такой как полиэтиленгликоль, дибутилсебакат, диэтилфталат, триацетин,триэтилцитрат и подобные, стабилизатор и подобные. Например, когда пластификатором является триэтилцитрат и количество триэтилцитрата увеличивается, количество слоя кишечно-растворимой оболочки снижается, посредством чего мелкие гранулы уменьшаются в размерах, таким образом получая уменьшение размера всего препарата. Количество вещества для оболочки, используемое для контроля высвобождения, составляет от приблизительно 20 до приблизительно 100 мас.%, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 90 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 80 мас.% относительно мелких гранул со слоем пленки, контролирующей высвобождение. Элюция фармацевтически активного ингредиента из полученных таким образом мелких гранул, проявляющих контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, составляет желательно не более чем 10% за 2 ч, что выражается соотношением растворимости раствора рН 1,2, и не более чем 5% за 1 ч и не менее чем 60% за 8 ч, что выражается соотношением растворимости раствора с 6,8. Полученные таким образом мелкие гранулы, имеющие пленку, контролирующую высвобождение,могут быть покрыты оболочкой из вещества, которое становится вязким при контакте с водой, такого как полиэтиленоксид (РЕО, например, Polyox WSR303 (молекулярная масса 7000000), Polyox WSR Coagulant(2) Мелкие гранулы, содержащие на гранулах ядра слой оболочки, контролирующей диффузию. Мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, представляют собой мелкие гранулы, имеющие на гранулах ядра пленку, контролирующую высвобождение, включающих фармацевтически активный ингредиент. В качестве пленки могут быть упомянуты мелкие гранулы, имеющие слой оболочки, контролирующий диффузию. Слой оболочки, контролирующий диффузию, в настоящем изобретении представляет собой слой, который регулирует высвобождение фармацевтически активного ингредиента путем диффузии. Такой слой оболочки, контролирующий диффузию, содержит пленкообразующий полимер, контролирующий диффузию. Примеры пленкообразующего полимера, контролирующего диффузию, включают сополимер этилакрилата метил- 13021792RS) и Eudragit RL (аминоалкилметакрилат сополимер RL), производимый Evonik Roehm), сополимер метилметакрилата - этилакрилата (Eudragit NE30D, производимый Evonik Roehm), этилцеллюлоза и подобные. Предпочтительно могут быть упомянуты, сополимер этилакрилата - метилметакрилата - метакрилата триметиламминоэтилхлорида и сополимер метилметакрилата - этилакрилата. Такие пленкообразующие полимеры, контролирующие диффузию, также могут быть использованы в виде смеси одного или более видов. Два или более типов пленкообразующих полимеров, контролирующих диффузию в слое оболочки,контролирующем диффузию, могут быть смесью с подходящим соотношением и также могут быть использованы как смесь с гидрофильным порообразующим веществом НРМС, НРС, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль 6000, лактоза, маннит, органическая кислота и подобные в заданном соотношении. Пленка, контролирующая высвобождение, по настоящему изобретению может быть пленкой, включающей слой кишечно-растворимой оболочки и слой оболочки, контролирующий диффузию, в комбинации. Мелкие гранулы, проявляющие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, могут быть покрыты оболочкой с помощью пленки, регулирующей высвобождение, включающей вышеупомянутый слой оболочки, регулирующий диффузию, и слой кишечно-растворимой оболочки вышеупомянутого (1) в комбинации. Их примеры включают (i) форму, где гранулы ядра, включающие фармацевтически активный ингредиент, покрывают слоем кишечно-растворимой оболочки и затем слоем оболочки, регулирующей диффузию, (ii) форму, где гранулы ядра, включающие фармацевтически активный ингредиент, покрывают слоем оболочки, регулирующим диффузию, и затем слоем кишечнорастворимого полимера, и (iii) форму, где гранулы ядра, включающие фармацевтически активный ингредиент, покрывают оболочкой с помощью смеси оболочечного вещества для регуляции высвобождения фармацевтически активного ингредиента рН-зависимым образом, которые образуют вышеупомянутый кишечно-растворимый слой и вышеупомянутый пленкообразующий полимер, регулирующий диффузию,для получения слоя оболочки, регулирующего диффузию, и подобного. Слои оболочки вышеупомянутых (i) и (ii) могут при необходимости образовывать много слоев. Вещество оболочки для регуляции высвобождения фармацевтически активного ингредиента в зависимости от рН, и пленкообразующий полимер, регулирующий диффузию вышеупомянутого (iii) могут быть однородно перемешаны или частично неоднородными. Соотношение компонентов смеси вещества оболочки для регуляции высвобождения фармацевтически активного ингредиента в зависимости от рН и пленкообразующего полимера, контролирующего диффузию, составляет 1:10-10:1, более предпочтительно 1:5-10:1, еще более предпочтительно 1:1-9:1. Для обеспечения мелких гранул для контроля за высвобождением фармацевтически активного ингредиента после заданного времени запаздывания, разбухающие веществ, такие как разрыхлитель и подобные, могут быть покрыты оболочкой перед покрытием вышеупомянутым слоем оболочки, контролирующим диффузию, так, чтобы получить слой разрыхлителя между гранулами ядра и пленкой, регулирующей высвобождение. Например, разбухающее вещество, такое как кроскармеллоза натрия (Ac-DiSol, производимая FMC International), кармеллоза кальция (ECG505, производимая Gotoku Yakuhin), кросповидон (ISP Inc), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC, производимаяShin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и подобные могут быть первично нанесены на гранулы ядра, включающие фармацевтически активный ингредиент, и сополимер этилакрилата - метилметакрилата - метакрилата хлорида триметиламмонийметил (Eudragit RS или Eudragit RL, производимый Evonik Roehm), сополимер метилметакрилата - этилакрилата (Eudragit NE30D, производимый Evonik Roehm), этилцеллюлоза и подобные отдельно или в смеси, или пленку, контролирующую диффузию, полученную путем смешивания с гидрофильным порообразующим веществом НРМС, НРС, карбоксивиниловым полимером, полиэтиленгликолем 6000, лактозой, маннитом, органической кислотой и подобные в заданном соотношении предпочтительно покрывают оболочкой вторично. Такими веществами для вторичной оболочки может быть кишечно-растворимый полимер, который высвобождает фармацевтически активный ингредиент рН-зависимым образом, такой как фталат гипромллозы (НР-55, НР-50, производимый Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ацетат фталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза (СМЕС, производимая Freund Corporation), сополимер метилметакрилата - метакриловой кислоты (Eudragit L100 (метакриловой кислоты сополимер L) или Eudragit S100 (метакриловой кислоты сополимер S), производимый Evonik Roehm), сополимер метакриловой кислоты - этилакрилата (Eudragit L100-55 (высушенный сополимер метакриловой кислоты LD) или Eudragit L30D-55 (метакриловой кислоты сополимер LD), производимый Evonik Roehm), сополимер метакриловой кислоты метилакрилата - метилметакрилата (Eudragit FS30D, производимый Evonik Roehm), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS производимый Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), поливинил ацетат фталат, шеллак и подобные. Количество вещества для оболочки, используемого для контроля высвобождения желательно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200%, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 100%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 60% относительно гранул ядра. Оболочка может содержать, когда необходимо, пластификатор, такой как полиэтиленгликоль, дибутилсебакат, диэтилфталат, триацетин, триэтилцитрат и подобные, стабилизатор и подобные. Полученные таким образом мелкие гранулы, проявляющие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, могут быть покрыты оболочкой с помощью вещества, которое становится вязким при контакте с водой, такого как полиэтиленоксид (РЕО, например, Polyox WSR303 (молекулярная масса 7000000), Polyox WSR Coagulant (молекулярная масса 5000000), Polyox WSR 301 (молекулярная масса 4000000), Polyox WSR N-60K (молекулярная масса 2000000), Polyox WSR 205 (молекулярная масса 600000); производимые Dow Chemical), гипромеллоза (НРМС, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000,Metlose 90SH30000, производимые Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), карбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na,Sanlose F-1000MC), гидроксипропил целлюлоза (НРС, например, НРС-Н, производимая Nippon Soda Co.,Ltd.), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), карбоксивиниловый полимер (Hibiswako (R)103, 104, 105, производимый Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; carbopol943, производимый Goodrich), хитозан, альгинат натрия, пектин и подобные, и полученные мелкие гранулы могут быть использованы в качестве мелких гранул с регулируемым высвобождением. Когда вышеупомянутые (1) мелкие гранулы, имеющие кишечно-растворимый слой оболочки на гранулах ядра, и (2) мелкие гранулы, имеющие слой оболочки с контролем диффузии на гранулах ядра,представляют собой мелкие гранулы, имеющие два или более типов пленок, регулирующих высвобождение, с различными условиями высвобождения фармацевтически активного ингредиента, слой, включающий фармацевтически активный ингредиент, может быть образован между пленками, контролирующими высвобождение. Вариант осуществления многослойной структуры, включающей фармацевтически активный ингредиент, между пленками, контролирующими высвобождение, включает мелкие гранулы,полученные покрытием оболочкой мелких гранул, проявляющих регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента из-за пленки, регулирующей высвобождение, с фармацевтически активным ингредиентом и затем вышеупомянутой пленкой, контролирующей высвобождение.(3) Мелкие гранулы с фармацевтически активным ингредиентом, диспергированным в матрице,контролирующей высвобождение. Другая форма мелких гранул, проявляющих контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, включает мелкие гранулы с фармацевтически активным ингредиентом, диспергированным в матрице, контролирующей высвобождение. Такие мелкие гранулы с контролируемым высвобождением могут быть получены путем однородного диспергирования фармацевтически активного ингредиента в воске, таком как гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное рапсовое масло, стеариновая кислота, стеариловый спирт и подобные или гидрофобном носителе, таком как сложный эфир полиглицерина и жирных кислот и подобные. Матрица, контролирующая высвобождение,представляет собой композицию, где фармацевтически активный ингредиент однородно диспергируется в носителе и, когда необходимо, вспомогательное вещество, такое как лактоза, маннит, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза и подобные, обычно используемые для рецептирования препаратов, могут быть диспергированы вместе с фармацевтически активным ингредиентом. Более того, порошок, который дает вязкий гель при контакте с водой, такой как полиоксиэтиленоксид, сшитый полимер акриловой кислоты (Hibiswako (R)103, 104, 105, карбопол), НРМС, НРС, хитозан и подобные могут быть диспергированы в матрице, контролирующей высвобождение, вместе с фармацевтически активным ингредиентом и вспомогательным веществом. Для получения может использоваться способ, известный как таковой, такой как распылительная сушка, охлаждение распылением, гранулирование из расплава и подобные. Полученные таким образом мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, могут быть покрыты оболочкой из вещества, которое становится вязким при контакте с водой, такого как полиэтиленоксид (РЕО, например, Polyox WSR303 (молекулярная масса 7000000), Polyox WSR Coagulant (молекулярная масса 5000000), Polyox WSR 301 (молекулярная масса 4000000), Polyox WSR N-60K (молекулярная масса 2000000), Polyox WSR 205 (молекулярная масса 600000); производимые Dow Chemical), гипромеллоза (НРМС, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000, производимые Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), карбоксиметилцеллюлозаSoda Co., Ltd.), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), карбоксивиниловый полимер (Hibiswako (R)103, 104, 105,производимый Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; carbopol943, производимый Goodrich), хитозан, альгинат натрия, пектин и подобные, и полученные мелкие гранулы могут быть использованы в качестве мелких гранул с контролируемым высвобождением. Мелкие гранулы с контролируемым высвобождением могут иметь вышеупомянутые различные пленки, контролирующие высвобождение, матрицу, контролирующую высвобождение, и подобные в комбинации. Путем образования внешнего слоя с помощью слоя оболочки, включающего полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700% после получения вышеупомянутых кишечно-растворимых мелких гранул, могут быть получены"мелкие гранулы", проявляющие сниженное разрушение во время таблетирования. Предпочтительно слой оболочки, включающий полимер, представляет собой внешний слой. С другой стороны, когда используют вышеупомянутые "(1) мелкие гранулы, имеющие слой кишечно-растворимой оболочки на гранулах ядра", где слой кишечно-растворимой оболочки включает полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, "мелкие гранулы" проявляющие сниженное разрушение во время таблетирования,могут быть получены даже без образования внешней оболочки с помощью слоя оболочки, включающего полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700% после получения кишечно-растворимых мелких гранул. Например, когда вышеупомянутый полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, используют отдельно, может быть использована смесь полимера и другого кишечно-растворимого полимера. Примеры другого кишечно-растворимого полимера включают водные кишечно-растворимые полимерные основания, такие как фталат гипромеллозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты [например, Eudragit L30D-55 (торговое наименование; производимый Evonik Roehm), Kollicoat MAE30DP (торговое наименование; производимый BASF), POLYQUID PA30 (торговое наименование; производимый Sanyo Chemical Industry) и подобные], карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак и подобные, и подобные. В особенности предпочтительным является сополимерметакриловой кислоты. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения для достижения эффекта настоящего изобретения с помощью кишечно-растворимых мелких гранул без полимерной внешней оболочки является применение полимера, обеспечивающего литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, в слое кишечно-растворимой оболочке в пропорции 1-100 мас.%, предпочтительно 5-80 мас.%, относительно гранул ядра, включающих фармацевтически активный ингредиент. Предпочтительный вариант осуществления смеси с другими кишечно-растворимыми полимерами представляет собой смешанный полимер сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты этилакрилата. Предпочтительное массовое соотношение сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата составляет 50-100:50-0, предпочтительно 85-100:15-0 в массовом соотношении. Слой кишечно-растворимой оболочки может содержать пластификатор. В качестве пластификатора могут быть упомянуты триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, диэтилфталат, триацетин, глицерин, сложный эфир глицерина и жирных кислот, кунжутное масло, касторовое масло и подобные, с предпочтительным триэтилцитратом. Содержание пластификатора в слое кишечно-растворимой пленки составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 15 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 12 мас.%, по массе содержания твердого вещества полимера. Кишечно-растворимые мелкие гранулы могут дополнительно образовывать слой оболочки, включающий водорастворимый сахарный спирт (маннит и подобные), вне зависимости от наличия или отсутствия внешней оболочки, включающей полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. Когда добавляют такой водорастворимый сахарный спирт (I), так как маннит используют в качестве добавки к препарату, иному чем мелкие гранулы, афинность к мелким гранулам может быть усилена, и (II) может быть предотвращена коагуляция мелких гранул. В попытке достижения более быстрого подъема концентрации в крови после введения, более ранней экспрессии эффективности, непрерывной терапевтически эффективной концентрации в течение длительного времени, сниженной частоты введения, эффективного лечения с помощью небольшой дозы и уменьшения побочных эффектов, вызванных повышением концентрации в крови, твердый препарат, по настоящему изобретению, растворяющийся во рту, может содержать два или более типов (предпочтительно 2-3 типа) мелких гранул с различной скоростью высвобождения фармацевтически активного ингредиента. Размер мелких гранул в настоящем изобретении составляет приблизительно 500 мкм или меньше,предпочтительно приблизительно 400 мкм или меньше (например, от приблизительно 100 до приблизительно 500 мкм, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 400 мкм). С использованием двух или более типов мелких гранул с различной скоростью высвобождения, также может быть получен препарат, контролирующий высвобождение фармацевтически активного ингредиента из мелких гранул непрерывно или пульсово. Мелкие гранулы с различными скоростями высвобождения фармацевтически активного ингредиента могут содержать одинаковый фармацевтически активный ингредиент, или может быть получен комбинированный агент, включающий другие фармацевтически активные ингредиенты. То есть настоящее изобретение обеспечивает твердый препарат, растворяющийся во рту, включающий комбинацию (1) мелких гранул, проявляющих контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые имеют слой оболочки, включающий полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700% и (2) мелких гранул с различной скоростью высвобождения фармацевтически активного ингредиента из такового мелких гранул (1). Например, препарат по настоящему изобретению представляет собой, например, твердый препарат,растворяющийся во рту, включающий (1) мелкие гранулы А, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые имеют слой оболочки, включающий полимер,обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700% и (2) мелкие гранулы В с различной скоростью высвобождения фармацевтически активного ингредиента из такового мелких гранул (1). Тогда как такой препарат объясняют подробно, как один вариант осуществления изобретения, препарат им не ограничен. Мелкие гранулы А представляют собой мелкие гранулы, проявляющие контролируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента и имеющие слой оболочки, включающий полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, как упомянуто выше. Предпочтительно вышеупомянутый слой оболочки является внешним слоем мелких гранул А. При желании также может быть образован слой оболочки, включающий водорастворимый сахарный спирт (маннит и подобные). Один вариант мелких гранул В в вышеупомянутом препарате по настоящему изобретению показан в следующем. Средний размер частиц мелких гранул В в настоящем изобретение составляет приблизительно 500 мкм или меньше, предпочтительно приблизительно 400 мкм или меньше (например, от приблизительно 100 до приблизительно 500 мкм, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 400 мкм), с целью предотвращения грубой или порошкообразной текстуры во время введения твердого препарата по настоящему изобретению, растворяющегося во рту. Фармацевтически активный ингредиент в мелких гранулах В содержится, например, в пропорции 150 мас.ч., предпочтительно 2-20 мас.ч. на 100 частей по массе мелких гранул В. Фармацевтически активный ингредиент в мелких гранулах А и мелких гранулах В в препарате по настоящему изобретению может быть одинаковым. В таком случае массовое соотношение фармацевтически активного ингредиента составляет 1:10-10:1. Когда фармацевтически активный ингредиент является нестабильным к кислоте, такой как PPI и подобные, в препарат предпочтительно добавляют основную неорганическую соль для стабилизации фармацевтически активного ингредиента. Примеры основной неорганической соли включают таковые,сходные с мелкими гранулами А. Количество используемой основной неорганической соли соответствующим образом определяют в соответствии с типом основной неорганической соли и оно составляет, например, 0,3-200 мас.%, предпочтительно 1-100 мас.%, более предпочтительно 10-50 мас.%, наиболее предпочтительно 20-40 мас.% относительно фармацевтически активного ингредиента. Мелкие гранулы В могут включать ядро с или без фармацевтически активного ингредиента. Ядро является сходным с неактивным носителем, который могут содержать мелкие гранулы А. Ядро покрывают оболочкой с помощью фармацевтически активного ингредиента и подобными, и оно может быть покрыто оболочкой с помощью метода, известного как таковой, с целью маскировки вкуса и запаха, свойств кишечной растворимости или длительного высвобождения. Примеры средств для покрытия оболочкой в настоящем описании включают водное основание кишечно-растворимого полимера, такие как фталат гипромеллозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты [например, Eudragit L30D-55 (торговое наименование; производимый Evonik Roehm), Kollicoat MAE30DP (торговое наименование; производимый BASF),POLYQUID PA30 (торговое наименование; производимый Sanyo Chemical Industry) и подобные], сополимер метакриловой кислоты - метилакрилата метилметакрилата (например, Eudragit FS30D и подобные), карбоксиметилэтилцеллюлоза, шеллак и подобные; вещество длительного высвобождения, такое как сополимер метакрилата [например, Eudragit NE30D (торговое наименование), Eudragit RL30D (торговое наименование), Eudragit RS30D (торговое наименование) и подобные] и подобные; водорастворимый полимер; пластификаторы, такие как триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, ацетилированные моноглицериды, триацетин, касторовое масло и подобные. Они также могут быть использованы в качестве смеси одного или более их типов. Специфические примеры мелких гранул В в настоящем изобретении включают форму, где слой кишечно-растворимой оболочки образуется на гранулах ядра, включающих фармацевтически активный ингредиент. Слой кишечно-растворимой оболочки в мелких гранулах В в настоящем изобретении содержит один или более типов водных кишечно-растворимых полимерных основ, выбираемых из фталата гипромеллозы, ацетата фталата целлюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты, сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата,- 17021792 карбоксиметилэтилцеллюлозы и шеллака. В качестве слоя кишечно-растворимой оболочки в мелких гранулах В предпочтительным является смешанный полимер сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата (например, Eudragit L30D-55) и сополимера метакриловой кислоты метилакрилата - метилметакрилата (например, Eudragit FS30D). Предпочтительное соотношение смеси сополимера метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата составляет 0-85:100-15, предпочтительно 70-85:30-15 в массовом соотношении. Мелкие гранулы В являются предпочтительно мелкими гранулами с рН-зависимым контролируемым высвобождением, включающими фармацевтически активный ингредиент, покрытый оболочкой из пленки, контролирующей высвобождение, включающей полимерное вещество, которое растворяется при рН не менее чем 6,0 и не более рН 7,5. Пленка, контролирующая высвобождение, обычно образуется на гранулах ядра посредством промежуточного слоя оболочки, и содержание полимерного вещества в пленке, контролирующей высвобождение, составляет от приблизительно 10 до приблизительно 70 мас.%, предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 65 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.%, относительно мелких гранул, покрытых промежуточным слоем оболочки. Путем регулирования содержания полимерного вещества можно регулировать высвобождение фармацевтически активного ингредиента таких мелких гранул В и в результате он может быстрее высвобождаться, чем из мелких гранул А. Слой кишечно-растворимой оболочки мелких гранул В может содержать полимерное вещество, которое растворяется обычно при рН не менее чем 5,0 и не более чем рН 6,0. В результате, мелкие гранулы В быстрее высвобождаются чем мелкие гранулы А. Слой кишечно-растворимой оболочки предпочтительно образуется с использованием кишечнорастворимого полимерного основания и субстрата длительного высвобождения и, когда необходимо,пластификатора и подобного в комбинации. Предпочтительными в качестве водного кишечно-растворимого полимерного основания являются сополимер метакриловой кислоты - метилакрилата - метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты - этилакрилата, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилэтилцеллюлоза. Слой кишечно-растворимой оболочки мелких гранул В в настоящем изобретении может содержать субстрат непрерывного высвобождения. Субстрат непрерывного высвобождения предпочтительно представляет собой сополимер метилметакрилата - этилакрилата или этилцеллюлозу. Количество используемого вышеупомянутого субстрата длительного высвобождения составляет от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.ч., предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 15 мас.ч., на 100 мас.ч. водного кишечно-растворимого полимерного основания. Мелкие гранулы В также могут быть получены известным методом грануляции, как в случае мелких гранул А."Метод грануляции" включает, например, метод ротационной грануляции (например, центрифужное роллерное гранулирование и др.), гранулирование с кипящим слоем (например, ротационное гранулирование с кипящим слоем, гранулирование с кипящим слоем и др.), гранулирование при перемешивании и подобные. Среди остальных предпочтительным является метод гранулирования с кипящим слоем,более предпочтительным является метод ротационного гранулирования с кипящим слоем. Конкретный пример "метода ротационного гранулирования" включает метод с использованием "CF прибора" производимого Freund Corporation и подобное. Конкретные примеры "метода ротационного гранулирования с кипящим слоем" включают способы с использованием "SPIR-A-FLOW", "мультиплекс" производимого Powrex Corporation, "New-Marumerizer" производимого Fuji Paudal Co., Ltd. и подобные. Способ для распыления смеси может быть соответствующим образом выбран в соответствии с типом гранулятора и может быть, например, любым из метода верхнего распыления, метода нижнего распыления, метода тангенциального распыления, и подобного. Среди остальных предпочтительным является метод тангенциального распыления. В частности, например, с использованием метода получения (метод покрытия оболочкой), описанного в JP-A-5-092918, и путем метода покрытия оболочкой ядра, включающего кристаллическую целлюлозу и лактозу, с помощью фармацевтически активного ингредиента (например, фармацевтически активным ингредиентом, нестабильным к кислоте) и, когда необходимо, основной неорганической солью, вяжущим веществом, смазывающим веществом, вспомогательным веществом, водорастворимым полимером и подобными, получали гранулы ядра, включающие фармацевтически активный ингредиент. В качестве основной неорганической соли использовали вяжущее вещество, смазывающее вещество и вспомогательное вещество, упомянутые выше. Тогда как ядро может содержать фармацевтически активный ингредиент, пока слой оболочки,включающий фармацевтически активный ингредиент, может контролировать высвобождение фармацевтически активного ингредиента, ядро может не содержать фармацевтически активный ингредиент. Ядро является предпочтительно настолько однородно сферическим, насколько возможно, чтобы минимизировать вариации количества оболочки. Пропорция слоя оболочки к ядру может быть выбрана из диапазона, допускающего контроль свойств растворимости фармацевтически активного ингредиента и размера гранул композиции, и составляет, например, обычно от приблизительно 50 до приблизительно 400 мас.ч. на 100 частей по массе ядра. Слой оболочки может быть образован множеством слоев оболочки. Может быть соответствующим образом выбрана комбинация различных слоев оболочки, таких как слой оболочки, не имеющий фармацевтически активного ингредиента, слой оболочки для основы, слой кишечно-растворимой оболочки и подобные, составляя множество слоев оболочки. Для покрытия оболочкой ядра используют, например, смесь вышеупомянутого фармацевтически активного ингредиента и водорастворимого полимера. Смесь может быть раствором или дисперсией,которые могут быть получены с использованием воды или органического растворителя, такого как этанол и подобные, или их смеси. Тогда как концентрация водорастворимого полимера в смеси варьируется в зависимости от пропорции фармацевтически активного ингредиента и добавки, она обычно составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.%,так, чтобы поддерживать силу сцепления фармацевтически активного ингредиента с ядром, а также для поддержания вязкости смеси для предотвращения сниженной обрабатываемости. Когда слой оболочки включает множество слоев, концентрация фармацевтически активного ингредиента в каждом слое может быть изменена последовательно или постепенно путем выбора содержания водорастворимого полимера и степени вязкости смеси или путем последовательного покрытия оболочкой с использованием смесей, которые отличаются по пропорциям фармацевтически активного ингредиента и других добавок в смесях. В таком случае покрытие оболочкой может быть проведено с использованием смеси, включающей водорастворимый полимер в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.%, пока слои оболочки в общем содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% водорастворимого полимера. Кроме того, слой оболочки, включающий множество слоев, может включать слои инертной пленки, образованные известным методом, так что слой инертной пленки может блокировать каждый слой, включающий фармацевтически активный ингредиент. Когда используют два или более типов фармацевтически активного ингредиента, которые являются совместимыми, ядро может быть покрыто оболочкой с помощью любой смеси каждого фармацевтически активного ингредиента вместе или отдельно. Покрытое оболочкой ядро сушили и затем пропускали через сито для получения гранул ядра, имеющих однородный размер частиц. Форма гранул ядра обычно соответствует ядру, и следовательно может быть получена почти сферическая композиция. В качестве сита, например, может быть использовано сито с круглыми отверстиями No. 50 (300 мкм). Гранулы ядра получали путем выбора из частиц, которые пропускали через сито с крунлыми отверстиями No. 50. Вышеупомянутые мелкие гранулы получают путем покрытия оболочкой гранул ядра слоем кишечно-растворимой оболочки с целью защиты фармацевтически активного ингредиента или осуществления кишечной растворимости в соответствии с таким же образом, как вышеупомянутый способ гранулирования. Если необходимо, мелкие гранулы могут быть дополнительно покрыты оболочкой с помощью водорастворимого спирта (предпочтительно маннит). При покрытии оболочкой из водорастворимого сахарного спирта, эффективность таблетки, содержащей мелкие гранулы, растворяющейся во рту, улучшается. Слой кишечно-растворимой оболочки включает, например, комбинацию водного кишечнорастворимого полимерного основания, основания длительного высвобождения, пластификатора и подобного, как описано выше, и представляет собой предпочтительно слой, имеющий толщину от приблизительно 20 до приблизительно 70 мкм, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 50 мкм и покрывающий всю поверхность композиции, включающей фармацевтически активный ингредиент. Следовательно, когда диаметр частиц композиции меньше, массовый процент слоя к кишечнорастворимой оболочки в цельных мелких гранулах выше. В мелких гранулах по настоящему изобретению слой кишечно-растворимой оболочки составляет от приблизительно 30 до приблизительно 70 мас.%, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 70 мас.% цельных мелких гранул. Слой кишечно-растворимой оболочки может состоять из множества слоев (например, 2-3 слоев). Пример метода покрытия оболочкой включает покрытие оболочкой композиции с помощью слоя кишечно-растворимой оболочки, включающей полиэтиленгликоль, с помощью слоя кишечно-растворимой оболочки, включающей триэтилцитрат, и затем слоя кишечно-растворимой оболочки, включающей полиэтиленгликоль. Внешний слой мелких гранул В также может быть покрыт слоем оболочки, включающим полимер,обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, как в случае мелких гранул А. Внешний слой может быть покрыт слоем оболочки, включающей полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, посредством метода, сходного с таковым для вышеупомянутых мелких гранул А. Твердый препарат (например таблетки) по настоящему изобретению может быть получен в соответствии с обычным способом в области фармакологии. Такие методы включают, например, метод, который включает смешивание вышеупомянутых мел- 19021792 ких гранул (одних мелких гранул или 2-3 типов мелких гранул, таких как вышеупомянутые мелкие гранулы А и мелкие гранулы В и подобные) и "добавок", и литье, если необходимо, с последующей сушкой. Конкретно упоминают метод, который включает смешивание мелких гранул и добавок, если необходимо с водой, и литье, если необходимо с последующей сушкой."Процедура смешивания" может осуществляться посредством любой из обычных методик смешивания, таких как промешивание, растирание, гранулирование и др. Вышеупомянутую "процедуру смешивания" осуществляют, например, с использованием прибора, такого как Vertical Granulator GV10(производимый Powrex Corporation), Universal Kneader (производимый Hata Iron Works Co., Ltd.), напылительная машина с кипящим слоем LAB-1 и FD-3S (производимая Powrex Corporation), смеситель Vформы, барабанный смеситель и подобные. Способом получения посредством влажного таблетирования является предпочтительно способ,описанный в JP-A-5-271054 и подобные. Они также могут быть получены путем сушки после увлажнения. Способом является предпочтительно способ, описанный в JP-A-9-48726, JP-A-8-291051, и подобные. То есть является эффективным для усиления твердости увлажнение до или после таблетирования и сушка после этого. Когда твердый препарат представляет собой таблетку, например, "литье" может быть осуществлено путем штампования при давлении от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 т/см 2, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2 т/см 2 и с использованием единственной машины для штампования таблеток (производимой KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), ротационной таблетировочной машины"Сушка" может быть проведена любым способом, обычно используемым для сушки препаратов, таким как вакуумная сушка, сушка в псевдоожиженном слое и подобные. В качестве добавки для смешивания с мелкими гранулами, например, может быть использован водорастворимый спирт, кристаллическая целлюлоза или L-HPC. Твердый препарат для перорального введения, растворяющийся во рту, может быть получен дополнительным добавлением и смешиванием вяжущего вещества, подкислителя, шипучего средства, искусственного подсластителя, ароматизатора, красителя, стабилизатора, вспомогательного вещества, разрыхлителя и подобного, и затем компрессионным формованием смеси. Альтернативно, дисперсия фармацевтически активного ингредиента в воде может быть помещена в форму (например, РТР формованную коробку), высушена с помощью лиофилизатора или циркуляционной сушки и затем тепловой герметизации для получения формованной таблетки. Термин "водорастворимый сахарный спирт" обозначает сахарный спирт, который требует менее чем 30 мл воды для растворения в течение приблизительно 30 мин, когда 1 г сахарного спирта добавляют к воде и затем сильно встряхивают при 20 С в течение 30 с каждые 5 мин. Примеры "водорастворимого сахарного спирта" включают маннит, сорбит, мальтит, гидролизат гидрогенизированного крахмала, ксилит, восстановленную палатинозу, эритритол, и подобные. Предпочтительные примеры "водорастворимого сахарного спирта" включают маннит, ксилит и эритрит. Водорастворимый сахарный спирт может быть смесью двух или более их типов в соответствующем соотношении. Эритрит обычно получают путем ферментации глюкозы в качестве исходного материала дрожжами или подобными. В настоящем изобретении используют эритрит, имеющий размер частиц 50 сита или менее. Эритрит является коммерчески доступным (Nikken Chemicals Co., Ltd., и др.). Количество "водорастворимого сахарного спирта" обычно составляет от приблизительно 3 до приблизительно 50 мас.ч., предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.ч. на 100 мас.ч. всего препарата."Кристаллическая целлюлоза" может быть получена частичной деполимеризацией -целлюлозы с последующей очисткой. "Кристаллическая целлюлоза" также включает микрокристаллическую целлюлозу. Специфические примеры кристаллической целлюлозы включают Ceolus KG 801, Ceolus KG 802,Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (кристаллическая целлюлоза/кармеллоза натрия) и подобные. Предпочтительным является высокосовместимый Avicel, включаяCeolus KG 801 и Ceolus KG 802. Такие кристаллические целлюлозы могут быть использованы отдельно,или два или более типов могут быть использованы в комбинации. Такие кристаллические целлюлозы являются коммерчески доступными (Asahi Kasei Corporation). Кристаллическая целлюлоза может быть включена в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 50 мас.ч., предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 40 мас.ч., наиболее предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.ч. на 100 мас.ч. всего препарата. В качестве "гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения" могут быть упомянуты LH11, LH-21, LH-22, LH-B1, LH-31, LH-32, LH-33 и подобные. Такие гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения могут быть получены как коммерчески доступные продукты [производимые ShinEtsu Chemical Co., Ltd.]. Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения может быть добавлена в пропорции от приблизительно 1 до приблизительно 50 мас.ч., предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 40 мас.ч., наиболее предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 20 мас.ч. на 100 мас.ч. всего препарата.L-HPC, имеющую содержание НРС группы 5,0-7,0 мас.% или 7,0-9,9% для использования в качестве добавки, иной чем мелкие гранулы, добавляют в пропорции обычно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мас.ч., предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.ч., более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.ч. на 100 мас.ч. всего препарата, так чтобы получить свойства достаточного растворения в полости рта и достаточной эффективности препарата. Примеры вяжущего средства включают гидроксипропилцеллюлозу, НРМС, кристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабик, желатин, пуллулан,и подобные. Два или более типов таких вяжущих средств могут быть использованы в качестве смеси в соответствующем соотношении. Когда кристаллическую целлюлозу используют в качестве вяжущего средства, может быть получен твердый препарат, обладающий большей силой и сохраняющий превосходную способность быстрого растворения в полости рта. Кристаллическая целлюлоза может быть получена путем частичной деполимеризации -целлюлозы с последующей очисткой. "Кристаллическая целлюлоза" также включает целлюлозу, называемую микрокристаллической целлюлозой. Специфические примеры кристаллической целлюлозы включают Ceolus KG 801, Ceolus KG 802, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-A591NF (кристаллическая целлюлоза/кармеллоза натрия), Avicel RC-591 (кристаллическая целлюлоза/кармеллоза натрия) и подобные. Предпочтительной является так называемая высокосовместимая кристаллическая целлюлоза, включая Ceolus KG 801 и Ceolus KG 802. Такие кристаллические целлюлозы могут быть использованы отдельно, или два или более типов могут быть использованы в комбинации. Такие кристаллические целлюлозы являются коммерчески доступными (Asahi Kasei Corporation). В случае твердого препарата, не содержащего мелкие гранулы, кристаллическую целлюлозу используют в количестве, например, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мас.ч., предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 40 мас.ч., более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 20 мас.ч. на основании 100 мас.ч. всего препарата. Примеры подкислителей включают лимонную кислоту (безводную лимонную кислоту), виннокаменную кислоту, яблочную кислоту и подобные. Примеры шипучих средств включают бикарбонат натрия и подобные. Примеры искусственных подсластителей включают сахарин натрия, диглицирризинат дикалия, аспартам, сукралозу, ацесульфам-К, стевию, тауматин и подобные. Ароматизатор может быть синтетическим или натуральным, и его примеры включают лимон, лимон лайм, апельсин, ментол, клубнику и подобные. Примеры смазывающего средства включают стеарат магния, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, полиэтиленгликоль, тальк, стеариновую кислоту и подобные. Когда полиэтиленгликоль используется в качестве смазывающего средства, может быть получен стабильный твердый препарат, в котором подавлено разрушение фармацевтически активного ингредиента со временем. В таком случае полиэтиленгликоль используют в количестве, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мас.ч.,предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.ч. на основании 100 мас.ч. всего препарата. Примеры красителей включают съедобные краски, такие как пищевой Желтый No. 5, пищевой Красный No. 2, и пищевой Синий No. 2; съедобный лаковый краситель, оксид железа и подобные. Примеры стабилизирующего средства включают основное вещество в случае основного фармацевтически активного ингредиента и кислое вещество в случае кислого фармацевтически активного ингредиента. Примеры вспомогательных веществ включают лактозу, белый сахар, D-маннит (-D-маннит и др.),крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту,оксид титана и подобные. Примеры разрыхлителя включают так называемые супер дезинтегранты, такие как кросповидон[производимый ISP Inc. (USA), или BASF (Germany)], кроскармеллоза натрия (FMC-Asahi Kasei Corporation) и кармеллоза кальция (GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.); гидроксипропилцеллюлоза, LHPC; карбоксиметил крахмал натрия (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.); кукурузный крахмал и подобные. Среди них предпочтительно используют кросповидон. Два или более типов таких разрыхлителей могут быть использованы в виде смеси в соответствующем соотношении. Кросповидон может быть любым сшитым полимером, называемым как гомополимер 1-этенил-2 пирролидинона, включая поливинилполипирролидон (PVPP) и гомополимеры 1-винил-2-пирролидинона,и обычно используют кросповидон, имеющий молекулярную массу 1000000 или более. Специфические примеры коммерчески доступного кросповидона включают сшитый повидон, Kollidon CL [производимый BASF (Germany)], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [производимый ISP Inc. (USA)], поливинилпирролидон, PVPP, гомополимеры 1-винил-2-пирролидинона и подобные. Такие разрыхлители могут быть использованы отдельно или два или более типа из них могут быть использованы в комбинации. Например, кросповидон может быть использован отдельно или в комбинации с другими разрыхлителями. Разрыхлитель используют в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас.ч., пред- 21021792 почтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.ч., дополнительно предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 70 мас.ч. на основании 100 мас.ч. всего препарата. Предпочтительно препарат по настоящему изобретение не содержит средства, нейтрализующего кислоту. Порошки и гранулы исходного материала могут быть выштампованы при комнатной температуре или могут быть нагреты и таблетированы при температуре не ниже чем комнатная температура (от приблизительно 25 до приблизительно 40 С). В настоящей спецификации "комнатная температура" относится к температуре в комнате, где проводят таблетирование при обычном получении таблеток, которая обычно составляет от приблизительно 20 до приблизительно 25 С. Твердый препарат по настоящему изобретению включает мелкие гранулы, предпочтительно имеющие средний размер гранул 500 мкм или ниже, и твердый препарат может быть получен путем штамповки мелких гранул, имеющих средний размер гранул приблизительно 500 мкм или меньше. Лекарственная форма препарата по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно таблетку (таблетку, растворяющуюся во рту, таблетку, растворяющуюся в воде). Особенно предпочтительной является таблетка, быстро растворяющаяся в полости рта. Таблетки, такие как таблетки, растворяющиеся во рту и подобные, имеют диаметр от приблизительно 6,5 до приблизительно 20 мм, предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 14 мм,для облегчения обработки для введения. В случае препарата, включающего два или более типов (предпочтительно 2-3 вида) мелких гранул,имеющих различные скорости высвобождения фармацевтически активного ингредиента, содержание каждого типа мелких гранул и других добавок особо не ограничиваются, пока их размер допускает легкое глотание. Твердый препарат по настоящему изобретение включающий (1) мелкие гранулы А, проявляющие регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, которые покрыты слоем оболочки, включающим полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%, и (2) мелкие гранулы В со скоростью высвобождения фармацевтически активного ингредиента, отличной от таковой мелких гранул (1) могут дополнительно включать добавку. В таком случае предпочтительным является препарат, включающий от приблизительно 10 до приблизительно 50 мас.% мелких гранул А, от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.% мелких гранул В и от приблизительно 20 до приблизительно 80 мас.% добавки, относительно всего препарата. В качестве добавки для использования для вышеуказанного твердого препарата, включающего мелкие гранулы А и мелкие гранулы В, могут быть упомянуты таковые, указанные выше. В особенности,предпочтительно используют водорастворимый сахарный спирт, разрыхлитель и подобные. Определение, специфические примеры, содержание и подобные водорастворимого сахарного спирта и разрыхлителя упомянуты выше. Общая масса твердого препарата по настоящему изобретению составляет приблизительно 1000 мг или меньше, предпочтительно от приблизительно 300 до приблизительно 900 мг, когда содержится 30 мг фармацевтически активного ингредиента. Время растворения в полости рта (время до того, как твердый препарат полностью растворяется только слюной в полости рта здорового взрослого мужчины или женщины) препарата по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно 90 с, предпочтительно в течение приблизительно 1 мин,более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 50 с, дополнительно предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 40 с, особенно предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 35 с. Время растворения препарата по настоящему изобретению в воде составляет обычно в пределах приблизительно 90 с, предпочтительно в рамках приблизительно 1 мин, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 40 с, дополнительно предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 30 с, особенно предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 25 с. Прочность (значение, измеряемое с помощью тестера твердости таблетки) препарата по настоящему изобретению обычно составляет от приблизительно 10 Н до приблизительно 150 Н (от приблизительно 1 кг до приблизительно 15 кг). Твердый препарат по настоящему изобретению вводят без воды или вместе с водой. Примеры метода введения включают (1) метод, включающий удержание препарата по настоящему изобретению в полости рта и не глотание препарата как такового, и затем растворение или разложение препарата с небольшим количеством воды или слюны в полости рта без воды и (2) метод, включающий глотание препарата, как он есть вместе с водой. Альтернативно, таблетка по настоящему изобретению может быть растворена или разрушена водой и затем введена. Доза твердого препарата варьируется в зависимости от фармацевтически активного ингредиента,пациента, которому его вводят, вида заболевания и подобного и может быть выбрана из такого диапазона, чтобы доза фармацевтически активного ингредиента могла быть эффективным количеством. Например, когда фармацевтически активным ингредиентом является ланзопразол, твердый препа- 22021792 рат по настоящему изобретению является применимым для лечения и профилактики пептидной язвы(например, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы анастомоза, синдрома ЗоллингераЭллисона, и др.), гастрита, рефлюкс эзофагита, симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (симптоматической ГЭРБ) и подобного; элиминации или способствовании элиминации Н. pylori; подавления кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного пептидной язвой, острой стрессовой язвой или геморрагическим гастритом; подавления кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванного инвазивным стрессом (стресс, вызванный серьезной операцией, которая требует центрального контроля после операции, или цереброваскулярным заболеванием, травмой головы, повреждением множества органов или обширными ожогами, которые требуют интенсивного лечения); лечения и профилактики язвы, вызванной нестероидными противовоспалительными средствами; лечения и профилактики повышенной кислотности желудка и язвы, вызванной послеоперационным стрессом; введения перед анестезией и подобного. Доза препарата составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1500 мг/сутки, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг/сутки, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 150 мг/сутки для взрослого (масса тела 60 кг) ланзопразола или оптических изомеров. Ланзопразол или его оптически активная форма могут быть использованы в комбинации с другими фармацевтическими средствами (противоопухолевые средства, антибактериальные средства и др.). В особенности, комбинированное применение с антибактериальным средством, выбираемым из антибиотиков класса эритромицина (например, кларитромицина и др.), пенициллиновых антибиотиков (например, амоксициллина и др.) и соединений имидазола (например, метронидазола и др.) дает превосходный эффект при эрадикации Н. pylori. Когда PPI, такой как ланзопразол, его оптически активную форму и подобные используют в качестве фармацевтически активного ингредиента для препарата по настоящему изобретению, желательным является препарат, способный регулируемо высвобождаться для достижения среднего рН в желудке через 0,5 ч после введения не менее чем 4, и поддерживать рН 4 или выше в течение 14 ч или дольше. Препарат по настоящему изобретению представляет собой, например, препарат, включающий Rланзопразол или его соль в качестве фармацевтически активного ингредиента, который достигает максимальной концентрации лекарственного средства в крови через приблизительно 5 ч и поддерживает концентрацию лекарственного средства в крови 100 нг/мл или выше в течение приблизительно 4 ч или дольше, когда 30 мг фармацевтически активного ингредиента вводят перорально. Когда фармацевтически активным ингредиентом является воглибоза, препарат по настоящему изобретению является применимым для лечения и профилактики ожирения, тучности, гиперлипидемии,диабета и подобного, и его доза составляет, в отношении воглибозы, от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мг/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/сутки, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мг/сутки, для взрослого (масса тела 60 кг). Таблетку можно вводить один раз в сутки или в 2-3 порциях в сутки. Настоящее изобретение обеспечивает способ подавления распада гранул, проявляющих регулируемое высвобождение фармацевтически активного ингредиента, который содержится в таблетке, растворяющейся во рту, полученной путем таблетирования мелких гранул и добавки, такой способ включает,во время получения таблетки покрытие мелких гранул слоем оболочки, включающим полимер, обеспечивающий литую пленку, имеющую удлинение при разрыве от приблизительно 100 до приблизительно 700%. В соответствии с таким метом, может быть предотвращено снижение маскирующего эффекта на горький вкус фармацевтически активного ингредиента и снижение устойчивости к кислоте из-за распада мелких гранул. Примеры Настоящее изобретение объясняют подробно в следующих ссылках на примеры получения, примеры, сравнительные примеры и экспериментальные примеры, которые не должны расцениваться как ограничивающие. Компонентами, используемыми в следующих примерах и сравнительных примерах, были совместимые продукты Японской Фармакопеи 15-е издание. Если не указано иначе, % используемые в настоящем описании далее обозначают мас.%. В следующих примерах и сравнительных примерах, соединениеX представляет собой (R)-2-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Нбензимидазол. Свойства таблеток, полученных в примерах, измеряли следующими методами исследования.(1) Определение твердости. Твердость таблеток измеряли с использованием прибора для определения твердости таблеток (производимого Toyama Sangyo Co., Ltd.). Тест проводили 10 раз и показано среднее.(2) Тест на растворение в полости рта. Измеряли время, необходимое для того чтобы таблетка полностью растворилсь слюной во рту. Тест проводили у четырех пациентов и показано среднее. Пример получения 1. Получение мелких гранул, покрытых оболочкой с помощью фармацевтически активного ингредиента. Гранулы ядра для ядер мелких гранул А с регулируемым высвобождением получали, как указано далее. Гипромеллозу (ТС-5EW, 60 г) растворяли в очищенной воде (780 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC-32, 30 г) и карбонат магния (60 г) диспергировали в полученном растворе. Соединение X (180 г) однородно распределяли в полученной дисперсии для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (971 г) раствора для покрытия оболочкой,содержащего соединение X (1110 г), наносили на сферы лактозы-кристаллической целлюлозы (Nonpareil 105T, 150 г) с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем (SPIR-AFLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: температура на входе приблизительно 37 С, давление воздуха при напылении приблизительно 1 кгс/см 2, датчик отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 300 об/мин,интенсивность опрыскивания приблизительно 3 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней поверхности. После завершения покрытия оболочкой, полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения гранул ядра с размером частиц 150-500 мкм. Состав мелких гранул, покрытых оболочкой из фармацевтически активного ингредиента (85 мг): Пример получения 2. Получение мелких гранул, покрытых промежуточным слоем оболочки. Мелкие гранулы, покрытые оболочкой фармацевтически активного ингредиента, полученные в примере получения 1, покрывали раствором промежуточного слоя оболочки, с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимый Freund Corporation), и непосредственно сушили для получения мелких гранул со следующим составом. Раствор промежуточного слоя оболочки получали путем растворения гипромеллозы (TC-5EW, 39,5 г) и маннита(39,5 г) в очищенной воде (620,4 г), и диспергирования оксида титана (11,3 г), талька (16,9 г) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (L-HPC-32, 28,2 г) в полученном растворе. Заранее определенное количество (661 г) раствора промежуточного слоя оболочки (755,8 г) наносили на мелкие гранулы, покрытые оболочкой с помощью фармацевтически активного ингредиента (400 г), который получали в примере получения 1, с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия для покрытия оболочкой были: входная температура приблизительно 60 С, давление распыляемого воздуха приблизительно 1 кгс/см 2,индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 300 об/мин, интенсивность опрыскивания приблизительно 2,5 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней стенке. После завершения покрытия оболочкой, полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения мелких гранул, покрытых промежуточным слоем оболочки, с размером частиц 150-500 мкм. Состав мелких гранул, покрытых промежуточным слоем оболочки (110 мг):(184,8 г) и триэтилцитрат (37,2 г) растворяли в смеси очищенной воды (283,2 г) и безводного этанола(2545 г), и тальк (92,4 г) диспергировали в полученном растворе для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (2749 г) вышеупомянутого раствора для покрытия оболочкой (3142,6 г) наносили на мелкие гранулы, покрытые промежуточным слоем оболочки (220 г), которые получали в примере получения 2, с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входная температура приблизительно 35 С, давление распыляемого воздуха 1 кгс/см 2, индикатор выхо- 24021792 дящего воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм РТ ст, скорость ротора приблизительно 300 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 2,0 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней стенке. В результате образовывалась пленка, контролирующая высвобождение, которая растворяется рН-зависимо (фармацевтически активный ингредиент высвобождается в окружающую среду при определенном уровне рН или выше). Полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями с получением мелких гранул с размером частиц 150-500 мкм. Состав кишечно-растворимых мелких гранул (240,9 мг): Пример получения 4. Получение мелких гранул, покрытых полимером. Очищенную воду (190 г) нагревали до 80 С и в ней диспергировали полисорбат 80 (1,84 г), моностеарат глицерина (4,6 г) и триэтилцитрат (4,6 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловой кислотыметилакрилата - метилметакрилата (EudragitFS30D, производимого Evonik Roehm) (307 г) и однородно перемешивали для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (116 г) вышеупомянутого раствора для покрытия оболочкой (508,04 г) наносили на кишечно-растворимые мелкие гранулы (200 г), которые получали в примере получения 3, с использованием ротационной машины для нанесения покрытия с кипящим слоем(SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входная температура приблизительно 32 С, давление распыляемого воздуха 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 300 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 2,0 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней стенке. Полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения гранул, покрытых полимером, с размером частиц 150-500 мкм. Состав покрытых полимером мелких гранул (267,87 мг): Пример получения 5. Получение компонента наружного слоя - гранулированного порошка. Маннит (414 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC-33, 60 г), кристаллическую целлюлозу (60 г) и кросповидон (30 г) загружали в гранулятор с кипящим слоем (LAB-1,производимый POWREX CORPORATION), и их гранулировали при распылении водного раствора маннита (24 г) в очищенной воде (136 г) и сушили для получения компонента наружного слоя - гранулированного порошка (573 г). Пример 1. Получение твердого препарата, растворяющегося во рту. Покрытые полимером мелкие гранулы (54,0 г), полученные в примере получения 4, компонент наружного слоя - гранулированный порошок (58,8 г), полученный в примере получения 5, и стеарат магния(1,2 г) перемешивали в пакете для получения смешанного порошка. Полученный смешанный порошокCorporation) (565,5 мг/таблетку, штамп 13 mm с плоской поверхностью со скошенной кромкой, давление таблетирования 20 кН/см 2) для получения твердого препарата, растворяющегося (во рту (565,5 мг),содержащего соединение X (30 мг) по настоящему изобретению. Пример получения 6. Получение покрытых полимером мелких гранул. Очищенную воду (190 г) нагревали до 80 С, и в ней диспергировали полисорбат 80 (1,68 г), моностеарат глицерина (4,2 г) и триэтилцитрат (8,4 г). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли к дисперсии сополимера метакриловой кислоты-метилакрилата-метилметакрилата (EudragitFS30D, производимого Evonik Roehm) (280 г) и однородно перемешивали для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (121 г) вышеупомянутого раствора для покрытия оболочкой (484,28 г) наносили на кишечно-растворимые мелкие гранулы (200 г), которые получали в примере получения 3, с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем(SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входящая тем- 25021792 пература приблизительно 32 С, давление распыляемого воздуха приблизительно 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм РТ ст, скорость ротора приблизительно 300 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 2,0 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней стенке. Полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения мелких гранул, покрытых полимером, с размером частиц 150-500 мкм. Состав покрытых полимером мелких гранул (269,08 мг): Пример 2. Получение твердого препарата, растворяющегося во рту. Покрытые полимером мелкие гранулы (54,0 г) полученные в примере получения 6, компонент наружного слоя - гранулированный порошок (58,8 г), полученный в примере получения 5, и стеарат магния(1,2 г) смешивали в пакете для получения смешанного порошка. Полученный смешанный порошок(568,0 мг) таблетировали с использованием Autograph (торговое наименование, производимого SHIMADZU Corporation) (568,0 мг/таблетку, штамп 13 mm, с плоской поверхностью и скошенной кромкой,давление таблетирования 20 кН/см 2) для получения твердого препарата, растворяющегося во рту (568,0 мг), содержащего соединение X (30 мг) по настоящему изобретению. Пример получения 7. Получение мелких гранул, покрытых фармацевтически активным ингредиентом. Гранулы ядра для ядер мелких гранул с регулируемым высвобождением получали, как указано дальше. Гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L, 50 г) и маннит (37,5 г) растворяли в очищенной воде (640 г),тальк (37,5 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC-32W, 25 г) и карбонат магния (50 г) диспергировали в полученном растворе. Соединение X (75 г) однородно диспергировали в полученной дисперсии для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (793 г) раствора для покрытия оболочкой, содержащего соединение X (915 г), наносили на сферы из лактозы-кристаллической целлюлозы (Nonpareil 105T, 130 г) с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входная температура приблизительно 40 С, давление распыляемого воздуха приблизительно 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 300 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 6 г/мин,положение распылительного пистолета по нижней стенке. После завершения покрытия оболочкой полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения гранул ядра с размером частиц 125-500 мкм. Состав мелких гранул, покрытых фармацевтически активным ингредиентом (85 мг): Пример получения 8. Получение мелких гранул, покрытых промежуточным слоем оболочки. Мелкие гранулы, покрытые фармацевтически активным ингредиентом, полученные в примере получения 7, покрывали промежуточным слоем оболочки с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation), и непосредственно сушили для получения мелких гранул со следующим составом. Раствор промежуточного слоя оболочки получали путем растворения гипромеллозы (тип замещения 2910, 16,8 г) и маннита (16,8 г) в очищенной воде (540 г), и диспергирования оксида титана (7,2 г), талька (7,2 г) и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (L-HPC-32W, 12 г) в полученном растворе. Заранее определенное количество (500 г) раствора промежуточного слоя оболочки (600 г) наносили на мелкие гранулы, покрытые фармацевтически активным ингредиентом (170 г), которые получали в примере получения 7, с использо- 26021792 ванием ротационной машины для нанесения покрытий с кипщим слоем (SPIR-A-FLOW, производимойFreund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входная температура приблизительно 60 С,давление распыляемого воздуха приблизительно 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 300 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 2,5 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней стенке. После завершения покрытия оболочкой полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через ситос круглыми отверстиями для получения мелких гранул, покрытых слоем промежуточной оболочки, с размером частиц 125-500 мкм. Состав мелких гранул, покрытых промежуточным слоем оболочки (110 мг):Kika Kogyo) до 70 С, и охлаждали до комнатной температуры для получения эмульсии моностеарата. Макрогол 6000 (4,08 г) и лимонную кислоту (0,05 г) растворяли в очищенной воде (50 г) и добавляли дисперсию сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата (Eudragit L30D-55, производимой EvonikRoehm) (13,6 г). Эмульсию моностеарата глицерина добавляли к полученному раствору для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (111,1 г) вышеупомянутого раствора для покрытия оболочкой (266,68 г) наносили на мелкие гранулы, покрытые промежуточным слоем(110 г), которые получали в примере получения 8, с использованием ротационной машины для нанесения покрытии с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входящая температура приблизительно 35 С, давление распыления воздуха приблизительно 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 150 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 2,0 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней стенке. В результате образовывалась пленка, регулирующая высвобождение. Полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения кишечно-растворимых мелких гранул с размером частиц 125-500 мкм. Состав кишечно-растворимых мелких гранул (130 мг):Kika Kogyo) до 70 С, и охлаждали до комнатной температуры для получения эмульсии моностеарата глицерина. Триэтилцитрат (44,88 г) лимонную кислоту (0,12 г) растворяли в очищенной воде (319,4 г), и добавляли дисперсию сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата (Eudragit L30D-55, производимую Evonik Roehm) (672 г) и дисперсию сополимера метилметакрилата-этилакрилата (Eudragit NE30D,производимую Evonik Roehm) (74,64 г). Эмульсию моностеарата глицерина добавляли к полученному раствору для получения растворяя для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (666,7 г) вышеупомянутого раствора для покрытия оболочкой (1600,05 г) наносили на кишечно-растворимые мелкие гранулы (130 г), которые получали в примере получения 9, с использованием ротационной машины для нанесения покрытия с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входная, температура приблизительно 35 С, давление распыляемого воздуха приблизительно 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 150 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 2,0 г/мин,положение распылительного пистолета по нижней стенке. В результате образовывалась пленка, контролирующая высвобождение. Полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения мелких гранул с размером частиц 125-500 мкм. Состав кишечно-растворимых мелких гранул (250 мг):Kika Kogyo) до 70 С и охлаждали до комнатной температуры для получения эмульсии моностеарата глицерина. Макрогол 6000 (2,04 г) и лимонную кислоту (0,02 г) растворяли в очищенной воде (25 г) и добавляли дисперсию сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата (Eudragit L30D-55, производимого Evonik Roehm) (61,04 г) и дисперсию сополимера метилметакрилата-этилакрилата (Eudragit NE30D,производимого Evonik Roehm) (6,8 г). Эмульсию моностеарата глицерина добавляли к полученному раствору для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (55,53 г) вышеупомянутого раствора для покрытия оболочкой (133,28 г) наносили на кишечно-растворимые мелкие гранулы (250 г), которые получали в примере получения 10, с использованием ротационной машины для нанесения покрытия с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW, производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входная температура приблизительно 35 С, давление распыляемого воздуха приблизительно 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт ст, скорость ротора приблизительно 150 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 2,0 г/мин,положение распылительного пистолета по нижней стороне. В результате образовывалась пленка, регулирующая высвобождение. Полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения кишечно-растворимых мелких гранул с размером частиц 125-500 мкм. Состав кишечно-растворимых мелких гранул (260 мг): Пример получения 12. Получение покрытых маннитом кишечно-растворимых мелких гранул. Маннит (24 г) растворяли в очищенной воде (216 г) для получения раствора для покрытия оболочкой. Заранее определенное количество (100 г) вышеупомянутого раствора для покрытия оболочкой (240 г) наносили на кишечно-растворимые мелкие гранулы (260 г), которые получали в примере получения 11, с использованием ротационной машины для нанесения покрытий с кипящим слоем (SPIR-A-FLOW,производимой Freund Corporation). Условия покрытия оболочкой были: входная температура приблизительно 40 С, давление распыления воздуха приблизительно 1 кгс/см 2, индикатор отработанного воздуха 100, давление BED приблизительно 250 мм рт.ст., скорость ротора приблизительно 150 об/мин, интенсивность напыления приблизительно 3,0 г/мин, положение распылительного пистолета по нижней стенке. Маннит наносили в качестве верхнего слоя. Полученные мелкие гранулы сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч и пропускали через сито с круглыми отверстиями для получения мелких гранул, покрытых наружным слоем оболочки с размером частиц 125-500 мкм. Состав покрытых маннитом кишечно-растворимых мелких гранул (270 мг): Пример получения 13. Получение компонента наружного слоя-гранулированного порошка. Маннит (401 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC-33, 60 г), кристаллическую целлюлозу (60 г) и кросповидон (30 г), безводную лимонную кислоту (6 г), аспартам (6 г) и ароматизатор (STRAWBERRY DURAROME, Nihon Firmenich K.K.) (0,9 г) загружали в гранулятор с кипящим слоем (LAB-1, производимый POWREX CORPORATION), и их гранулировали при распылении водного раствора маннита (24 г) в очищенной воде (136 г) и сушили для получения порошка наружного слоя (588 г). Дополнительно добавляли стеарат магния (12 г) и смесь перемешивали в пакете для получения компонента наружного слоя-гранулированного порошка (600 г). Пример 3. Получение твердого препарата, растворяющегося во рту. Покрытые полимером мелкие гранулы (200,9 г), полученные в примере получения 4, кишечнорастворимые мелкие гранулы (135 г) полученные в примере получения 12, и компонент наружного слоягранулированный порошок (373,2 г), полученный в примере получения 13, перемешивали в пакете для получения смешанного порошка. Заранее определенное количество (350 г) полученного смешанного порошка (709,1 г) таблетировали с использованием ротационной таблетировочной машины (Correct 19KAWC) (709,1 мг/таблетку, штамп 13 mm, с плоской поверхностью и скошенной кромкой, давление таблетирования 20 кН) для получения твердого препарата, растворяющегося во рту (709,1 мг), содержащего соединение X (30 мг) по настоящему изобретению. Пример 4. Получение твердого препарата, растворяющегося во рту. Покрытые полимером мелкие гранулы (201,8 г) полученные в примере получения 6, кишечнорастворимые мелкие гранулы (135 г) полученные в примере получения 12, и компонент наружного слоягранулированный порошок (374,3 г), полученный в примере получения 13, смешивали в пакете для получения смешанного порошка. Заранее определенное количество (350 г) полученного смешанного порошка (711,1 г) таблетировали с использованием ротационной таблетировочной машины (Correct 19KAWC) (711,1 мг/таблетку, штамп 13 mm, с плоской поверхностью и скошенной кромкой, давление таблетирования 20 кН) для получения твердого препарата, растворяющегося во рту (711,1 мг), содержащего соединение X (30 мг) по настоящему изобретению. Сравнительный пример 1. Получение твердого препарата, растворяющегося во рту. Кишечно-растворимые мелкие гранулы (54,0 г), полученные в примере получения 3, компонент наружного слоя-гранулированный порошок (58,8 г), полученный в примере получения 5, и стеарат магния(1,2 г) перемешивали в пакете для получения смешанного порошка. Полученный смешанный порошокCorporation) (508,7 мг/таблетку, штамп 13 mm, с плоской поверхностью и скошенным краем, давление таблетирования 20 кН/см 2) для получения твердого препарата, растворяющегося во рту (508,7 мг), содержащего соединение X (30 мг). Сравнительный пример 2. Получение капсульного препарата кишечно-растворимых гранул. Кишечно-растворимые мелкие гранулы (240,9 мг), полученные в примере получения 3, заполняли в капсулы НРМС дл получения капсулы, содержащей 30 мг соединения X на капсулу. Экспериментальный пример 1. Твердость таблеток, полученных в сравнительном примере 1, примере 1 и примере 2, измеряли с помощью прибора для измерения твердости таблеток (производимого Toyama Sangyo Co., Ltd.). В соответствии с испытанием на растворимость Японской Фармакопеи, метод 2, испытание на растворимость проводили с использованием 0,1 Н HCl (500 мл) при 100 об/мин в течение 2 ч. Элюаты восстанавливали и фильтровали через 0,45 мкм мембранный фильтр. Поглощение измеряли и рассчитывали скорость растворения в 0,1 Н HCl. Результаты показаны ниже. Тест на твердость проводили б раз и испытание на растворимость проводили 2 раза, показаны средние значения. Таблица 1 Как очевидно из табл. 1, таблетки примера 1 и примера 2 показали достаточно высокую твердость