Твердый препарат, содержащий алоглиптин и пиоглитазон

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) Описывается твердый препарат, содержащий соединение (I), где соединение (I) определяется в описании, и пиоглитазон, который используется в качестве лекарственного средства при диабете и аналогичных заболеваниях, и где указанный препарат характеризуется превосходной способностью к растворению, химической стабильностью и стабильностью по характеру растворения. Твердый препарат содержит указанные ниже первую и вторую части: (1) первую часть, содержащую соединение (I) или его соль и в качестве первого эксципиента сахар или сахарный спирт; и (2) вторую часть, содержащую пиоглитазон или его соль и в качестве второго эксципиента сахар или сахарный спирт. 015180 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к твердому препарату, включающему 2-6-[(3R)-3 аминопиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил(общее наименование: алоглиптин; далее иногда обозначается как соединение (I или его соль и пиоглитазон или его соли, который используется в качестве терапевтического средства при диабете и др. Предпосылки создания изобретения Соединение (I), используемое согласно настоящему изобретению, известно как ингибитор дипептидилпептидазы (DPP-IV), которая представляет собой фермент, способный разлагать глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1), представляющий собой гормон, усиливающий секрецию инсулина (патентная ссылка 1). Однако препарат, включающий соединение (I) или его соль и пиоглитазон или его соль, не был описан.[Патентная ссылка 1] US-B-2005/0261271. Описание изобретения Соединение (I), представляющее собой ингибитор DPP-IV, и пиоглитазон, оба, являются эффективными средствами для лечения диабета и подобных заболеваний и входят в состав препарата (комбинированный агент), содержащего их в качестве активных ингредиентов, обеспечивающих чрезвычайно высокий эффект при клиническом применении. Однако практическое применение препарата, содержащего множество активных ингредиентов, значительно сложнее, чем препарата, содержащего всего один активный ингредиент. Так, например, поскольку скорость растворения активного ингредиента из препарата может оказывать эффект на профиль активности лекарственного средства с течением времени после его введения, практическое использование препарата сопряжено с необходимостью контроля состава препарата, с тем чтобы активизировать скорость растворения активного ингредиента. Однако в случае комбинированного агента возникают серьезные проблемы с точки зрения фармацевтической технологии, поскольку в этом случае необходимо оптимизировать скорость растворения каждого активного ингредиента. Кроме того, возникает также потребность подавлять неблагоприятное воздействие (сниженный срок хранения или сниженную химическую стабильность, в частности разложение с течением времени активных ингредиентов, снижение их активности и т.п., снижение стабильности параметров растворения, в частности изменение с течением времени характера растворения активных ингредиентов и т.п.), вызванное взаимодействием множества активных ингредиентов, которые содержатся в комбинированном препарате. Авторы настоящего изобретения провели обширное исследование в попытке разрешить указанные выше проблемы и обнаружили, что при отдельном изготовлении первой части, содержащей соединение(I) или его соль и в качестве первого эксципиента сахар или сахарный спирт, и второй части, содержащей пиоглитазон или его соль и в качестве второго эксципиента сахар или сахарный спирт, и при формировании твердого препарата, содержащего обе указанные части, скорость растворения каждого активного ингредиента можно контролировать, так что при этом удается ослабить неблагоприятное воздействие,вызванное взаимодействием соответствующих активных ингредиентов, и дальнейшее исследование в этом направлении привело к созданию настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение относится к:(1) первую часть, включающую соединение (I) или его соль и в качестве первого эксципиента сахар или сахарный спирт; и(2) вторую часть, включающую лиоглитазон или его соль и в качестве второго эксципиента сахар или сахарный спирт;[2] твердому препарату согласно указанному выше пункту [1], где указанный сахар или сахарный спирт представляют собой лактозу, сахарозу, эритрит или маннит;[3] твердому препарату согласно указанному выше пункту [2], где указанные первый и второй эксципиенты представляют собой маннит;[4] твердому препарату согласно указанному выше пункту [3], который представляет собой покрытую оболочкой таблетку, включающую внутреннее ядро, выполненное из компонента первой части, и наружный слой, выполненный из компонента второй части;[5] твердому препарату согласно указанному выше пункту [2], где указанный первый эксципиент представляет собой маннит и указанный второй эксципиент представляет собой лактозу;[6] твердому препарату согласно указанному выше пункту [5], который представляет собой покрытую оболочкой таблетку, включающую внутреннее ядро, выполненное из компонента второй части, и наружный слой, выполненный из компонента первой части;[7] твердому препарату согласно указанному выше пункту [5], который представляет собой многослойную таблетку, включающую первый слой, выполненный из компонента первой части, и второй слой,выполненный из компонента второй части, и т.п.-1 015180 Твердый препарат согласно настоящему изобретению, используемый в качестве лекарственного средства при лечении диабета и т.п., позволяет оптимизировать скорость растворения активного ингредиента, содержащегося в препарате, и подавлять неблагоприятное воздействие (разложение при хранении или снижение химической стабильности, например разложение с течением времени активных ингредиентов, снижение активности и т.п., снижение стабильности параметров растворения, например изменение с течением времени характера растворения активного ингредиента и т.п.), связанное с взаимодействием активных ингредиентов, содержащихся в препарате. Подробное описание изобретения Твердый препарат согласно настоящему изобретению описывается более подробно в приведенном ниже тексте. Указанные первая и вторая части твердого препарата согласно настоящему изобретению обозначают композиции или составляющие компоненты, каждый из которых может рассматриваться как независимо существующая композиция.(1) Первая часть. Первая часть согласно настоящему изобретению представляет собой часть (композицию), содержащую соединение (I) или его соль и в качестве эксципиента сахар или сахарный спирт. В контексте настоящего описания термин "сахар или сахарный спирт", используемый применительно к первому эксципиенту, иногда для целей упрощения обозначается как "первый эксципиент". Примеры соли соединения (I) включают фармакологически приемлемую соль, такую как соль, полученную на основе неорганической кислоты, соль, полученную на основе органической кислоты, соль,полученную при использовании основной или кислой аминокислоты, и т.п. Предпочтительные примеры соли, полученной из неорганической кислоты, включают соли, образованные на основе хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Предпочтительные примеры соли, полученной на основе органической кислоты, включают соли,образованные с использованием бензойной, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфоновой, бензолсульфоновой,п-толуолсульфоновой кислот и т.п. Предпочтительные примеры соли, полученной с использованием основной аминокислоты, включают соли, полученные на основе аргинина, лизина, орнитина и т.п., и предпочтительные примеры соли,полученные с использованием кислой аминокислоты, включают соли, образованные на основе аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты и т.п. Предпочтительные примеры соли соединения (I) включают соли, полученные с использованием бензойной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п., более предпочтительно соли бензойной кислоты. Соединение (I) или его соль предпочтительно представляет собой бензоат соединения (I), трифторацетат соединения (I) и п-толуолсульфонат соединения (I), более предпочтительно бензоат соединения(I) (иногда обозначаемый в сокращенном виде в тексте настоящего описания как соединение (IA. Содержание соединения (I) и его соли предпочтительно составляет от 0,1 до 90 вес.ч., более предпочтительно от 0,5 до 80 вес.ч., еще более предпочтительно от 1 до 70 вес.ч. относительно 100 вес.ч. первого компонента, рассматриваемого в качестве первой части согласно настоящему изобретению. Примеры сахара, содержащегося в составе первого эксципиента, включают лактозу, сахарозу, глюкозу и т.п., предпочтительно лактозу или сахарозу. Примеры сахарного спирта, содержащегося в составе первого эксципиента, включают эритрит,маннит, сорбит, ксилит, мальтит и т.п., предпочтительно эритрит или маннит, более предпочтительно маннит. Указанный сахар и сахарный спирт могут использоваться по отдельности или могут использоваться два или более видов этих соединений в сочетании. Первый эксципиент предпочтительно представляет собой лактозу, сахарозу, эритрит или маннит,более предпочтительно маннит. Количество первого эксципиента, используемого согласно настоящему изобретению, составляет предпочтительно от 5 до 99 вес.ч., более предпочтительно от 10 до 95 вес.ч., еще более предпочтительно от 20 до 90 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента, рассматриваемого как первая часть согласно настоящему изобретению. Весовое соотношение соединения (I) или его соли относительного первого эксципиента (соединение (I) или его соль: первый эксципиент) составляет предпочтительно 0,001-15:1, более предпочтительно 0,005-10:1, еще более предпочтительно 0,01-5:1. Указанный выше компонент первой части может быть представлен в любой форме или размере,главное при этом, чтобы он мог сформировать препарат в сочетании с указанным ниже компонентом второй части и мог вводиться (предпочтительно перорально) живым организмам. Кроме того, компонент первой части может иметь любую внутреннюю структуру и внутренняя структура может быть однородной или неоднородной.-2 015180 Указанный выше компонент первой части может также содержать добавки, традиционно используемые в области изготовления фармацевтических препаратов. Примеры соответствующих добавок включают эксципиенты, отличные от сахара или сахарного спирта, средство, способствующее разложению, связующее вещество, замасливатель, краситель, агент для корректировки pH, поверхностноактивное вещество, стабилизатор, подкислитель, вкусовое вещество, средство, способствующее скольжению, основу для нанесения покрытия, добавку, вносимую в покрывающую оболочку, и т.п. Если не указано иное, описанные выше добавки используются в количестве, которое обычно используется для изготовления фармацевтических препаратов. Указанный выше компонент первой части может быть получен при смешивании соединения (I) и его соли и первого эксципиента и, при необходимости, указанной выше добавки согласно способу, известному в данной области, в соответствии с дозированной формой, формой прессования или наличием покрытия из компонента второй части. Предпочтительные примеры эксципиента, отличного от сахара и сахарного спирта, включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично предварительно желированный крахмал, предварительно желированный крахмал, пористый крахмал и т.п.; безводный фосфат кальция, кристаллическую целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу), осажденный карбонат кальция, силикат кальция и т.п. Из указанных выше эксципиентов предпочтительным эксципиентом является кристаллическая целлюлоза. Количество эксципиента, отличного от сахара и сахарного спирта, составляет предпочтительно 1-40 вес.ч., более предпочтительно 5-30 вес.ч., еще более предпочтительно 10-20 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента первой части. Предпочтительные примеры средства, способствующего разложению, включают карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметил-крахмал, натрий-кроскармеллозу,кальций-кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и т.п. Из указанных средств, натрий-кроскармеллоза является предпочтительной. Количество подходящего для использования средства, способствующего разложению, представляет предпочтительно 0,1-30 вес.ч., более предпочтительно 1-20 вес.ч. и еще более предпочтительно 2-10 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента первой части. Предпочтительные примеры связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу), гидроксипропилцеллюлозу (например, категории L, SL, SL-T,SSL (торговое наименование); от компании Nippon Soda Co., Ltd.), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, TC-5 (следующей категории: MW, E, EW, R, RW) (торговое наименование) от компанииShin-Etsu Chemical Co., Ltd.), поливинилпирролидон, аравийскую камедь и т.п. Из указанных связующих веществ предпочтительным является гидроксипропилцеллюлоза. Количество используемого связующего вещества составляет предпочтительно 0,1-40 вес.ч., более предпочтительно 0,5-30 вес.ч., еще более предпочтительно 1-20 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента первой части. Предпочтительные примеры замасливателя включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк,сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия и т.п. Из указанных выше примеров замасливателей предпочтительным является стеарат магния. Количество используемого замасливателя составляет предпочтительно 0,01-5 вес.ч., более предпочтительно 0,05-3 вес.ч., еще более предпочтительно 0,1-2 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента первой части. Предпочтительные примеры красителя включают пищевые красители, такие как желтый пищевой краситель 5, красный пищевой краситель 2, синий пищевой краситель 2 и т.п., красители для пищевого лака, красный оксид железа (дииронтриоксид), желтый оксид железа и т.п. Предпочтительные примеры средств для корректировки pH включают лимонную кислоту или ее соль, фосфорную кислоту или ее соль, угольную кислоту или ее соль, винную кислоту или ее соль, фумаровую кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, аминокислоту или ее соль и т.п. Предпочтительные примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия,полисорбат 80, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен-(30)гликоль и т.п. Предпочтительные примеры стабилизатора включают токоферол, эдетат тетранатрия, амид никотиновой кислоты, циклодекстрины и т.п. Предпочтительные примеры подкислителя включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту,винную кислоту, яблочную кислоту и т.п. Предпочтительные примеры вкусового вещества включают ментол, масло перечной мяты, масло лимона, ванилин и т.п. Предпочтительные примеры средств, способствующих скольжению, включают легкую безводную кремниевую кислоту, гидратид диоксид кремния и т.п. Предпочтительные примеры основы, используемой для нанесения покрытия, включают сахарную основу для покрытия, водную основу для пленочного покрытия, основу для энтеросолюбильного пленочного покрытия, основу для пленочного покрытия с пролонгированным высвобождением и т.п.-3 015180 В качестве сахарной основы для нанесения покрытия используют сахарозу. Кроме того, могут использоваться в сочетании один или несколько видов основы, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, карнаубского воска и т.п. Примеры водной основы для пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза [например, категории L, SL, SL-T, SSL (торговое наименование); от компании(торговое наименование); от компании Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]; гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.п.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь-диэтиламиноацетат,аминоалкилметакрилатный сополимер E (Эудрагит E (Eudragit E) (торговое наименование)], поливинилпирролидон и т.п.; полисахариды, такие как пуллулан, и т.п. Примеры основы для энтеросолюбильного пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы,такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы,карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы и т.п.; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер L на основе метакриловой кислоты [Эудрагит L (Eudragit L) (торговое наименование), сополимер LD на основе метакриловой кислоты [Эудрагит L-30D55 (Eudragit L-30D55) (торговое наименование)], сополимер S на основе метакриловой кислоты [Эудрагит S (Eudragit S) (торговое наименование)] и т.п.; природные вещества, такие как шеллак, и т.п.; и др. Примеры пленочного покрытия с пролонгированным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такой как этилцеллюлоза и т.п., полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер RS аминоалкилметакрилата [Эудрагит RS (Eudragit RS) (торговое наименование)], суспензию метилированного сополимера этилакрилатметакриловой кислоты [Эудрагит NE (Eudragit NE) (торговое наименование)] и т.п.; и др. Предпочтительные примеры добавки для нанесения покрытия включают легкие экранирующие агенты, такие как диоксид титана и т.п., средства, способствующие текучести продуктов, такие как тальк и т.п., и/или красители, такие как красный оксид железа (дииронтриоксид), желтый оксид железа и т.п.; пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль [например, макрогол 6000 (торговое наименование)],триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбаты и т.п.; органические кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота и т.п., и др. Указанная выше добавка может представлять собой смесь двух или более видов добавок, взятых в соответствующем соотношении. Указанный выше компонент первой части предпочтительно содержит соединение (I) или его соль(2) Вторая часть. Компонент второй части согласно настоящему изобретению представляет собой часть (композицию), содержащую пиоглитазон или его соль и в качестве второго эксципиента сахар или сахарный спирт. В тексте настоящего описания термин "сахар или сахарный спирт", используемый для обозначения второго эксципиента, иногда приводится в сокращенном виде как "второй эксципиент". Примеры соли пиоглитазона включают фармакологически приемлемые соли, такие как соли, образованные на основе неорганических кислот, соли, образованные на основе органических кислот, соли,полученные с использованием основных или кислых аминокислот, и т.п. В качестве такой соли может использоваться любая соль соединения (I), приведенная выше в качестве примера. Предпочтительные примеры соли пиоглитазона включают соли, полученные с использованием хлористо-водородной кислоты. В качестве пиоглитазона или его соли предпочтителен для использования гидрохлорид пиоглитазона. Содержание пиоглитазона или его соли составляет предпочтительно 0,1-60 вес.ч., более предпочтительно 1-50 вес.ч., еще более предпочтительно 2-40 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента второй части. В качестве сахара и сахарного спирта в составе второго эксципиента могут использоваться соответственно сахар и сахарный спирт, приведенные в качестве примеров для случая указанного выше первого эксципиента. Второй эксципиент предпочтительно представляет собой лактозу, сахарозу, эритрит или маннит,более предпочтительно лактозу или маннит. Количество второго эксципиента, используемого согласно настоящему изобретению, составляет предпочтительно 5-99 вес.ч., более предпочтительно 10-95 вес.ч., еще более предпочтительно 20-90 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента второй части. Весовое соотношение пиоглитазона или его соли относительного второго эксципиента (пиоглитазон или его соль: второй эксципиент) составляет предпочтительно 0,001-30:1, более предпочтительно 0,005-10:1, еще более предпочтительно 0,01-1:1.-4 015180 Указанный выше компонент второй части может иметь любую форму и размер, главное, чтобы при этом он способствовал образованию водного препарата в сочетании с указанным выше компонентом первой части и мог вводиться (предпочтительно перорально) живым существам. Кроме того, компонент второй части может иметь любую внутреннюю структуру, которая может быть однородной или неоднородной. Указанный выше компонент второй части может также содержать добавку, которая традиционно используется при создании фармацевтического препарата и которая может быть получена в соответствии с известным способом. Примеры подходящей добавки включают добавки, приведенные применительно к указанному выше компоненту первой части (например, эксципиенты, отличные от сахара и сахарного спирта, средство, способствующее разложению, связующее вещество, замасливатель, краситель, агент для корректировки pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, вкусовое вещество, средство, способствующее текучести, основа для покрытия, добавка для покрытия и т.п.). Если особо не оговорено иное, указанные добавки используются в количестве, которое обычно применяется при изготовлении фармацевтического препарата. Указанный выше компонент второй части может быть получен при смешивании пиоглитазона или его соли и второго эксципиента и, при необходимости, указанной выше добавки согласно известному способу per se с последующим прессованием в форме или нанесением покрытия из компонента первой части в зависимости от формы дозировки. Количество эксципиента, отличного от сахара и сахарного спирта, который используется в составе второй части, составляет предпочтительно 0,1-40 вес.ч., более предпочтительно 0,1-30 вес.ч., еще более предпочтительно 0,1-20 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента второй части. Количество средства, способствующего разложению, которое используется в составе второй части,составляет предпочтительно 0,1-30 вес.ч., более предпочтительно 1-20 вес.ч., еще более предпочтительно 2-10 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента второй части. Количество связующего вещества, которое используется в составе второй части, составляет предпочтительно 0,1-30 вес.ч., более предпочтительно 0,5-20 вес.ч., еще более предпочтительно 1-10 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента второй части. Количество замасливателя, которое используется в составе второй части, составляет предпочтительно 0,01-5 вес.ч., более предпочтительно 0,05-1 вес.ч., еще более предпочтительно 0,1-0,5 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента второй части. Количество других добавок, используемых в составе второй части, соответствует количеству, которое традиционно используется при изготовлении фармацевтического препарата. Указанный выше компонент второй части предпочтительно содержит пиоглитазон или его соль(предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона), второй эксципиент (предпочтительно лактозу или маннит) и связующее вещество (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу). Весовое отношение компонента второй части к компоненту первой части в твердом препарате согласно настоящему изобретению (вторая часть:первая часть) составляет предпочтительно 0,01-100:1,более предпочтительно 0,05-10:1, еще более предпочтительно 0,1-5:1. Соединение (I) и пиоглитазон могут быть представлены в виде сольватов (например, гидратов) или могут представлять собой соединение, отличное от сольватов. Кроме того, соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3H, 14C, 35S, 12SI). Кроме того, указанное соединение может представлять собой результат преобразования дейтерия,где 1H превращается в 2H(D). Отсутствуют какие-либо ограничения в отношении твердого препарата согласно настоящему изобретению, главное, чтобы он представлял собой такой препарат, в котором первая и вторая части находятся в интегральном единстве, и чтобы он мог быть получен путем смешивания указанных частей друг с другом, а также, при необходимости, указанных выше добавок в соответствии со способом, известнымper se, с последующим прессованием в форме или нанесением одной части композиции на другую ее часть. Дополнительно, твердый препарат согласно настоящему изобретению может содержать неактивный промежуточный слой между первой и второй частями. В том случае когда твердый препарат согласно настоящему изобретению содержит такой промежуточный слой, указанный промежуточный слой получают при использовании соотношения, составляющего предпочтительно 0,1-1000 вес.ч., более предпочтительно 0,5-500 вес.ч., еще более предпочтительно 1-200 вес.ч. относительно 100 вес.ч. указанного выше компонента первой части. В том случае когда твердый препарат согласно настоящему изобретению содержит такой промежуточный слой, удается более эффективно подавить неблагоприятный эффект (сниженная стабильность при хранении или химическая стабильность, например разложение активных ингредиентов со временем,сниженная активность и т.п., снижение стабильности параметров растворения, например изменение в характере растворения активного ингредиента с течением времени и т.п., и др.), вызванный взаимодействием активных ингредиентов.-5 015180 Конкретные примеры твердого препарата согласно настоящему изобретению включают:[1] содержащую покрытие таблетку, включающую внутреннее ядро, выполненное из компонента первой части, и наружный слой, выполненный из компонента второй части (в тексте настоящего описания иногда обозначается сокращенно как "содержащая покрытие таблетка (A)");[2] содержащую покрытие таблетку, включающую внутреннее ядро, выполненное из компонента второй части, и наружный слой, выполненный из компонента первой части (в тексте настоящего описания иногда обозначается сокращенно как "содержащая покрытие таблетка (B)"; и[3] многослойную таблетку, содержащую первый слой, выполненный из компонента первой части,и второй слой, выполненный из компонента второй части (в тексте настоящего описания иногда обозначается сокращенно как "многослойная таблетка (A)"). В указанном выше варианте, содержащем покрытие таблетки (A), первый и второй эксципиенты,оба, предпочтительно представляют собой маннит. Указанная выше содержащая покрытие таблетка (A) согласно настоящему изобретению может быть получена, например, с использованием указанных ниже стадий производства. Внутреннее ядро, выполненное из компонента первой части, может быть получено, например, путем гранулирования соединения (I) или его соли и первого эксципиента, вместе, при необходимости, с добавкой. После гранулирования, при необходимости, может быть проведена операция, такая как сушка,просеивание и т.п. Добавка предпочтительно включает эксципиенты, отличные от сахара и сахарного спирта (предпочтительно кристаллическую целлюлозу); средства, способствующие разложению (предпочтительно натрий-кроскармеллозу), связующие вещества (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу) и замасливатели (предпочтительно стеарат магния) и т.п. Внутреннее ядро, выполненное на основе указанного выше компонента первой части композиции,может быть предпочтительно получено в рамках указанных ниже стадий производства. Соединение (I) или его соль (предпочтительно бензоат соединения (I; первый эксципиент (предпочтительно маннит) и эксципиенты, отличные от сахара и сахарного спирта (предпочтительно кристаллическую целлюлозу), гранулируют с использованием жидкостной дисперсии связующего вещества(предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы) в растворителе (например, в воде, ацетоне, этиловом спирте, пропиловом спирте и их смеси в соответствующем соотношении; предпочтительно в воде). В контексте настоящего описания жидкостная дисперсия может представлять собой любой раствор или суспензию, так что термин "жидкостная дисперсия" в настоящем описании включает и раствор, и суспензию. Полученные гранулы сушат, сортируют по размеру и смешивают полученные измельченные гранулы, средство, способствующее разложению (предпочтительно натрий-кроскармеллозу), замасливатель(предпочтительно стеарат магния) и, при необходимости, эксципиент, отличный от сахара и сахарного спирта (предпочтительно кристаллическую целлюлозу). Далее указанную смесь подвергают прессованию в форме (предпочтительно таблетируют). С другой стороны, наружный слой, выполненный из компонента второй части композиции, может быть получен, например, при объединении пиоглитазона или его соли и второго эксципиента, вместе,при необходимости, с добавкой к указанной выше первой части. Указанное объединение может быть осуществлено, например, путем прессования в форме, в процессе нанесения покрытия и т.п. Указанная добавка предпочтительно представляет собой связующее вещество (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу) и т.п. Указанный выше наружный слой, выполненный из компонента второй части, может быть предпочтительно получен согласно следующим стадиям производства. Внутренне ядро, выполненное из компонента первой части, покрывают оболочкой из жидкостной дисперсии пиоглитазона или его соли (предпочтительно гидрохлорида пиоглитазона) при использовании второго эксципиента (маннита) и связующего вещества (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы) в растворителе (например, в воде, ацетоне, этиловом спирте, пропиловом спирте и их смеси, где указанные компоненты берутся в соответствующем соотношении; предпочтительно в воде). При изготовлении таблеток (A), покрытых оболочкой, предпочтительно вводить неактивный промежуточный слой между внутренним ядром и наружным слоем, с тем чтобы устранить возможность непосредственного контакта между ними. Указанный промежуточный слой содержит, например, описанные выше основу для покрытия и добавку для покрытия. Промежуточный слой предпочтительно содержит водную основу для покрывающей пленки (предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу) и средство, способствующее скольжению (предпочтительно тальк). В случае указанной выше таблетки (A), покрытой оболочкой, наружный слой формируют при использовании соотношения предпочтительно 0,1-1000 вес.ч., более предпочтительно 1-300 вес.ч., еще более предпочтительно 10-100 вес.ч. относительно 100 вес.ч. внутреннего ядра.-6 015180 Кроме того, в состав указанной выше таблетки (A), покрытой оболочкой, вводят промежуточный слой, для создания которого используют компоненты в соотношении, составляющем предпочтительно 0,1-30 вес.ч., более предпочтительно 0,5-20 вес.ч., еще более предпочтительно 1-10 вес.ч. относительно 100 вес.ч. внутреннего ядра. В указанной выше таблетке (B), покрытой оболочкой, первый эксципиент представляет собой предпочтительно маннит, а вторым эксципиентом предпочтительно является лактоза. Указанная выше таблетка (B), покрытая оболочкой, может быть получена способом, аналогичным для указанного выше варианта таблетки (A), покрытой оболочкой, с тем исключением, что второй эксципиент используется в качестве внутреннего ядра, а первая часть используется в качестве наружного слоя. В указанной выше таблетке (B), покрытой оболочкой, наружный слой изготавливают при использовании компонентов в соотношении, равном предпочтительно 1-100 вес.ч., более предпочтительно 5-200 вес.ч., еще более предпочтительно 10-80 вес.ч. относительно 100 вес.ч. внутреннего ядра. В указанной выше многослойной таблетке (A) первый эксципиент представляет собой предпочтительно маннит и второй эксципиент представляет собой предпочтительно лактозу. Многослойная таблетка (A) может быть получена, например, в рамках следующих стадий производства. Первый слой получают путем смешивания соединения (I) или его соли и первого эксципиента и соответствующей добавки, при необходимости ее введения, с последующим гранулированием полученной смеси. После гранулирования проводят, при необходимости, такие операции, как сушка, сортировка по размеру и т.п. Далее пиоглитазон или его соль и второй эксципиент смешивают с добавкой, при необходимости ее введения, и полученную смесь наслаивают на указанный выше первый слой, после чего проводят прессование в форме (предпочтительно таблетирование). В данном случае между соответствующими солями может быть введен неактивный промежуточный слой, с тем чтобы устранить возможность непосредственного контакта между ними. Указанный промежуточный слой содержит, например, описанное выше связующее вещество. Многослойная таблетка (A) может быть получена, например, в рамках следующих, указанных ниже стадий производства. 1) Соединение (I) или его соль (предпочтительно бензоат соединения (I; первый эксципиент(предпочтительно маннит) и эксципиент, отличный от сахара и сахарного спирта (предпочтительно кристаллическую целлюлозу), гранулируют с использованием жидкостной дисперсии связующего вещества(предпочтительно гидроксиметилцеллюлозы) в растворителе (например, в воде, ацетоне, этиловом спирте, пропиловом спирте и их смеси в соответствующем соотношении, предпочтительно в воде). 2) Полученные гранулы сушат, сортируют по размеру и сформированные измельченные гранулы и средство, способствующее разложению (предпочтительно натрий-кроскармеллозу), замасливатель (предпочтительно стеарат магния) и, при необходимости, эксципиент, отличный от сахара и сахарного спирта(предпочтительно кристаллическую целлюлозу), смешивают с получением гранул. 3-1) Пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона); второй эксципиент(предпочтительно лактозу) и средство, способствующее разложению (предпочтительно натрийкроскармеллозу), гранулируют с использованием жидкостной дисперсии связующего вещества (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы) в растворителе (предпочтительно в воде, ацетоне, этиловом спирте, пропиловом спирте и их смеси, где указанные компоненты используют в соответствующем соотношении, предпочтительно в воде). 3-2) Полученные гранулы подвергают дальнейшему гранулированию с использованием жидкостной дисперсии связующего вещества (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы) и второго эксципиента(предпочтительно лактозы) в растворителе (например, в воде, ацетоне, этиловом спирте, пропиловом спирте и их смеси в соответствующем соотношении, предпочтительно в воде). 4) Полученные гранулы сушат, сортируют по размеру и смешивают сформированные измельченные гранулы и средство, способствующее разложению (предпочтительно натрий-кроскармеллозу), и замасливатель (предпочтительно стеарат магния) с получением гранул. 5) Гранулы, полученные согласно указанному выше пункту 4), и гранулы, полученные согласно пункту 2), наслаивают друг на друга и далее проводят прессование в форме (предпочтительно таблетирование). Дисперсия, указанная в контексте описанных выше стадий производства, может представлять собой либо раствор, либо суспензию. Стадия, описанная согласно пункту 3-2), особенно важна для контроля скорости растворения каждого из активных ингредиентов и подавления неблагоприятного воздействия, вызываемого взаимодействием активных ингредиентов. В указанной выше многослойной таблетке (A) второй слой формируют с использованием соотношения, составляющего предпочтительно 1-1000 вес.ч., более предпочтительно 5-500 вес.ч., еще более предпочтительно 10-300 вес.ч. относительно 100 вес.ч. первого слоя.-7 015180 Дополнительно, в указанной выше многослойной таблетке (A) формируют промежуточный слой при использовании компонентов в соотношении, составляющем предпочтительно 0,1-1000 вес.ч., более предпочтительно 0,5-500 вес.ч., еще более предпочтительно 1-200 вес.ч. относительно 100 вес.ч. первого слоя. Капсула, получаемая при внесении в нее содержимого указанной выше покрытой оболочкой таблетки (A) или (B) или многослойной таблетки (A) (например, при заполнении указанным содержимым желатиновой капсулы), также рассматривается в контексте твердого препарата согласно настоящему изобретению. Твердый препарат согласно настоящему изобретению представляет собой предпочтительно покрытую оболочкой таблетку (A) или многослойную таблетку (A), более предпочтительно многослойную таблетку (A). Кроме того, препарат, покрытый пленочной оболочкой, получаемый путем нанесения пленочного покрытия на указанную выше покрытую оболочку таблетку (A), (B) или многослойную таблетку (A) с использованием указанного выше агента для нанесения покрытия и добавки для покрытия, также входит в понятие твердого препарата согласно настоящему изобретению. Дополнительно, твердый препарат согласно настоящему изобретению может быть маркирован штампом или буквенной надписью с целью его идентификации или может включать разделительную линию для разламывания таблетки. Для облегчения процедуры введения, поддержания прочности препарата и т.п. твердый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно включает нанесенное на него пленочное покрытие. Операции, такие как смешивание, прессование в форме, нанесение покрытия и т.п., согласно указанной выше стадии производства проводят по методу, который обычно используется при изготовлении фармацевтических препаратов. Смешивание проводят с использованием, например, смесителя, такого как смеситель V-типа, тумблерный смеситель и т.п., и устройства для гранулирования, такого как гранулятор с высокоскоростным перемешиванием, гранулятор с псевдоожиженным слоем, экструзионный гранулятор, роллерный пресс и т.п. Прессование в форме проводят с использованием, например, машины для таблетирования с одним штампом, роторной таблеточной машины и т.п. В том случае когда используют машину для таблетирования с одним штампом, роторную таблеточную машину, давление в процессе таблетирования составляет в основном 1-35 кН/см 2 (предпочтительно 5-35 кН/см 2). Кроме того, для предотвращения закупоривания предпочтительно используют отверстие клиновидной формы. Нанесение покрытия проводят, например, с использованием аппарата для нанесения пленочного покрытия и т.п. Твердый препарат согласно настоящему изобретению может безопасно вводиться в пероральном или парентеральном режиме млекопитающему (например, мыши, крысе, кролику, кошке, собаке, корове,лошади, обезьяне, человеку). Твердый препарат согласно настоящему изобретению и каждый из содержащихся в указанном твердом препарате активных ингредиентов применяют для профилактики или лечения, например, диабета [в частности, диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабета типа 1,5 (LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых)], диабета пожилых, диабета с нарушенной секрецией инсулина, диабета с ожирением,диабета с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT), IFG (нарушенная толерантность к глюкозе при голодании), IFG (нарушение по типу гликемии при голодании), осложнения диабета [например, нейропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, микроангиопатия, артериосклероз, остеопения, гиперосмолярная диабетическая кома, инфекция (например, дыхательная инфекция, инфекция мочеполового тракта,инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекции мягких тканей кожи, инфекция нижних конечностей),диабетическая гангрена, ксеростомия гепакузия, расстройства сердечно-сосудистой системы, нарушение циркуляции периферической крови], ожирения, гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии,гиперхолестеринемии, сниженный уровень ЛПВП, гиперлипемии после приема пищи), артериосклероза(например, атеросклероз), гипертензии, инфаркта миокарда, стенокардии, цереброваскулярного расстройства (например, церебральный инфаркт, церебральное кровоизлияние), синдрома резистентности к инсулину, синдрома X, дисметаболического синдрома и т.п. Дополнительно, твердый препарат согласно настоящему изобретению также используется для вторичной профилактики указанных выше различных заболеваний (например, для вторичной профилактики сердечно-сосудистого события, такого как инфаркт миокарда и т.п.) или для подавления прогрессирования [например, для подавления прогрессирования состояния, определяемого нарушенной толерантностью к глюкозе, в направлении к диабету; подавление прогрессирования в направлении от диабета к диабетическим осложнениям (предпочтительно к диабетической нейропатии, диабетической нефропатии,диабетической ретинопатии, артериосклерозу)]. Доза твердого препарата согласно настоящему изобретению должна представлять собой эффективное количество соединения (I) или пиоглитазона, содержащегося в указанном твердом препарате.-8 015180 В контексте настоящего описания эффективное количество соединения (I) или его соли составляет,например, в основном 1-1000 мг/день, предпочтительно 1-100 мг/день, более предпочтительно 10-30 мг/день, еще более предпочтительно 12,5-25 мг/день в виде соединения (I) (свободная форма) для взрослого пациента (в расчете на вес тела 60 кг). В случае пиоглитазона или его соли указанное эффективное количество составляет в основном 5-100 мг/день, предпочтительно 7,5-60 мг/день, более предпочтительно 15-60 мг/день в виде пиоглитазона (свободная форма) для взрослого человека (при расчете на вес тела 60 кг). Твердый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят указанному выше млекопитающему 1-3 раза, более предпочтительно один раз в день. В частности, твердый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят млекопитающему один раз перед завтраком. Особенно предпочтительные конкретные примеры твердого препарата согласно настоящему изобретению включают следующее:"покрытую оболочкой таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (наружный слой) 16,53 мг(I в расчете на одну таблетку";"покрытую оболочкой таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (наружный слой) 33,06 мг(I в расчете на одну таблетку";"покрытую оболочкой таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (наружный слой) 49,59 мг(I в расчете на одну таблетку";"покрытую оболочкой таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (наружный слой) 16,53 мг(I в расчете на одну таблетку";"покрытую оболочкой таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (наружный слой) 33,06 мг(I в расчете на одну таблетку";"покрытую оболочкой таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (наружный слой) 49,59 мг(I в расчете на одну таблетку";"покрытую оболочкой таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (внутреннее ядро) 49,59 мг (45 мг в виде пиоглитазона) и бензоат соединения (I) (наружный слой) 68 мг (50 мг в виде соединения (I в расчете на одну таблетку";"многослойную таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона 16,53 мг (15 мг в виде пиоглитазона) и бензоат соединения (I) 17 мг (12,5 мг в виде соединения (I в расчете на одну таблетку";"многослойную таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона 33,6 мг (30 мг в виде пиоглитазона) и бензоат соединения (1) 17 мг (12,5 мг в виде соединения (I в расчете на одну таблетку";"многослойную таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона 49,59 мг (25 мг в виде пиоглитазона) и бензоат соединения (I) 17 мг (12,5 мг в виде соединения (I в расчете на одну таблетку";"многослойную таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона 16,53 мг (15 мг в виде пиоглитазона) и бензоат соединения (I) 34 мг (25 мг в виде соединения (I в расчете на одну таблетку";"многослойную таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона 33,06 мг (30 мг в виде пиоглитазона) и бензоат соединения (I) 34 мг (25 мг в виде соединения (I в расчете на одну таблетку"; и"многослойную таблетку, содержащую гидрохлорид пиоглитазона 49,59 мг (45 мг в виде пиоглитазона) и бензоат соединения (I) 34 мг (25 мг в виде соединения (I в расчете на одну таблетку". Твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет преимущество с точки зрения конструкции этого препарата, определяемое тем, что скорость растворения пиоглитазона или его соли из твердого препарата может контролироваться за счет изменения вида, количества и других параметров второго эксципиента (сахара или сахарного спирта) и/или за счет изменения содержания пиоглитазона или его соли. Каждый из описываемых твердых препаратов согласно настоящему изобретению и содержащиеся в твердом препарате активные ингредиенты могут использоваться в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими агентами, выбранными из терапевтического агента, применяемого при диабете, терапевтического агента, применяемого при осложнениях диабета, терапевтического агента, применяемого при гиперлипидемии, антигипертензивного агента, агента, применяемого при ожирении, диуретика, антитромботического агента и т.п. (далее иногда сокращенно обозначаемых как сопутствующее лекарственное средство). Примеры терапевтического агента, применяемого при диабете, включают препараты инсулина (например, препарат инсулина животного происхождения, экстрагированного из поджелудочной железы коровы или свиньи; препарат человеческого инсулина, синтезированного по технологии генной инженерии на основе Escherichia coli или дрожжей; препарат цинка-инсулина; препарат протамин-цинкинсулина; фрагмент или производное инсулина (например, INS-1, пероральный препарат инсулина),-9 015180 средство, способствующее повышению чувствительности к инсулину, за исключением пиоглитазона(например, розиглитазон или его соль, предпочтительно малеатная соль), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, эдаглитазон, метаглидазен, навеглитазар, AMG-131, THR-0921), ингибиторы -глюкозидазы(например, воглибоза, акарбоза миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат, средства, способствующие секреции инсулина[сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат их кальциевой соли], ингибиторы дипептидилпептидазы IV, отличные от соединения (I) (например, вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, T-6666, TS-021), агонисты 3 (например, AJ-9677), агонисты GPR40, агонисты рецептора GLP-1 [например, GLP-1, GLP-1MR агент, NN-2211, AC-2993 (эксендин-4), BIM-51077, Aib (8, 35)hGLP-1 (7, 37)NH2, CJC-25 1131], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибитор фосфорилазы гликогена, ингибитор глюкозо-6-фосфатазы, антагонист глюкагона),ингибиторы SGLUT (совместный переносчик натрий-глюкозы) (например, T-1095), ингибиторы дегидрогеназы 11-гидроксистероидов (например, BVT-3498), адипонектин или его агонист, ингибиторы IKK(например, AS-2868), средства, улучшающие резистентность к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), GIP (зависимый от глюкозы инсулинотропный пептид) и т.п. Примеры терапевтического агента, применяемого в случае диабетических осложнений, включают ингибиторы редуктазы альдозы (например, толтрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат,фидарестат, СТ-112), нейротропные факторы и средства, повышающие их уровень (например, NGF,NT-3, BDNF, агент, усиливающий продукцию/секрецию нейротропина, описанный в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол, средства,способствующие регенерации нервных волокон (например, Y-128), ингибиторы PKC (например, мезилат рубоксистаурина), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, бромид N-фенацилтиазолияALT766), ALT-711, EXO-226, пиридорин, пиридоксамин), средства, способствующие раскислению активных форм кислорода (например, тиоктиновая кислота), вазодилататоры церебральных сосудов (например, тиапурид, мексилетин), агенты рецептора соматостатина (например, BIM23190) и ингибиторы киназы-1, регулирующий сигнал апоптоза (ASK-1). Примеры терапевтического агента, применяемого при гиперлипидемии, включают ингибиторы редуктазы HMG-CoA (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин или их соль (например, натриевую соль, кальциевую соль, ингибиторы синтазы сквалена (например, ацетат лапаквистата), фибратные соединения (например, безафибрат, клофибрат,симфибрат, клинофибрат), ингибиторы ACAT (например, авасимиб, эвлусимиб), анионообменные смолы(например, колестирамин), пробукол, средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этилайкозапентат, фитостерол (например, соевый стерол, у-оризанол) и т.п. Примеры антигипертензивного агента включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты рецептора ангиотензина II (например, кандезартан, цилексетин, лозартан, эпрозартан, валзартан, телмизартан, ирбезартан, тазозартан 1-2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1H-бензимидазол-7 карбоновую кислоту), агонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин,никардипин), средства, способствующие открытию калиевых каналов (левкромакалин, L-27152, AL 0671,NIP-121), клонидин и т.п. Примеры средства, применяемого при ожирении, включают агенты против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин,амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс); антагонисты рецептораMCH (например, SB-568849; SNAP-7941; соединения, описанные в WO 01/82925 и WO 01/87834); антагонисты нейропептида Y (например, CP-422935); антагонисты рецептора каннабиоидного рецептора (например, SR-141716, SR-147778); антагонист грелина, ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, цетилистат), агонисты 3 (например, AJ-9677), аноректические пептиды (например,лептин, CNTF (цилиарный нейротропный фактор), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт,FPL-15849), средства, вызывающие неприятие пищи (например, P-57) и т.п. Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, салицилат натрий-теобромина,салицилат кальций-теобромина), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метилклотиазид), антиальдестероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонангидразы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные агенты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.- 10015180 Примеры антитромботического агента включают гепарины (например, натрий-гепарин, кальцийгепарин, натрий-дальтепарин), варфарины (например, калий-варфарин), антитромбиновые средства (например, арагатробан), тромболитические средства (например, урокиназу, тизокиназу, альтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, токлопидина гидрохлорид, цилостазол, этилайкозапентат, натрий-берапрост, гидрохлорид сарпрогрелата) и т.п. Из указанных выше комбинированных препаратов предпочтительны препараты инсулина, ингибиторы -глюкозидазы (предпочтительно воглибоза, акарбоза), бигуаниды (предпочтительно гидрохлорид метформина), сульфонилмочевины (например, глимепирид). В том случае когда используют в сочетании твердый препарат согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, время введения их особо не ограничивается, и твердый препарат согласно настоящему изобретению, и сопутствующее лекарственное средство могут вводиться одновременно субъекту, которому предстоит вводить эти средства, или указанные средства могут вводиться с некоторым промежутком времени между ними. Дополнительно, твердый препарат согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут вводиться в виде отдельных препаратов субъекту, подлежащему лечению, или твердый препарат согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут вводиться субъекту, подлежащему лечению, в виде одного препарата, содержащего твердый препарат согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определена на основе клинически применяемой дозы каждого такого лекарственного средства. Кроме того, соотношение при смешивании твердого препарата согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть определено с учетом субъекта, который подлежит лечению, способа введения, целевого заболевания, подлежащего лечению, состояния пациента, природы используемых для сочетания средств и т.п. Так, например, когда субъектом, подлежащим лечению, является человек, сопутствующее лекарственное средство может использоваться в количестве от 0,01 до 100 вес.ч. на одну весовую часть твердого препарата согласно настоящему изобретению. Такого рода использование сопутствующего препарата обеспечивает наилучшие эффекты, включающие:(1) усиление эффекта твердого препарата согласно настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства (синергический эффект при действии фармацевтических агентов);(2) снижение дозы твердого препарата согласно настоящему изобретению или применяемого для сочетания лекарственного средства (эффект снижения дозы фармацевтических агентов в сравнении с вариантом введения одного лекарственного средства);(3) снижение вторичного воздействия твердого препарата согласно настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и т.п. Ниже настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью приведенных примеров, сравнительного примера и экспериментальных примеров, которые не следует трактовать как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение. В качестве добавок для изготовления фармацевтических препаратов в приведенных ниже примерах и в сравнительных примерах используют продукты, совместимые со средствами, указанными в Японской Фармакопее, Японском Фармакопейном Кодексе или Японском Руководстве по фармацевтическим эксципиентам (Japanese Pharmacopoeia, 15-е изд., Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex илиJapanese Pharmaceutical Excipients, 2003). Примеры Пример 1. На основе композиции, показанной в табл. 1, получают многослойную таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцелллозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2190 г) растворяют в очищенной воде (34310 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (бензоат соединения (I); 26520 г), маннит (32370 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3900 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего соединения (I) (32500 г) и далее сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa ChemicalMachinery) и через решетчатый штамп диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(60180 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу (7250 г), натрий-кроскармеллозу (4350 г) и стеарат магния (725 г) и смесь перемешивают в тумблерном смесителе(2) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) растворяют в очищенной воде (34290 г) с получением раствора связующего соединения (II). Гидроксипропилцеллюлозу (категория(18720 г) с получением суспензии (I). Гидрохлорид пиоглитазона (20330 г), лактозу (30520 г) и натрийкроскармеллозу (2706 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным- 11015180 слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего соединения (II) (27920 г), распыляют на нее суспензию (I) (74130 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S/Showa Chemical Machinery) и через решетчатый штамп диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (66050 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (2075 г) и стеарат магния (273,6 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе (TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул (II).(3) Гранулы (I) (100 мг) и гранулы (II) (180 мг) формируют в многослойную массу в роторной таблеточной машине (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) при использовании штампа диаметром 8,5 мм с получением плоской таблетки.(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 390 г) и тальк (60 г) диспергируют в очищенной воде (3500 г) с получением дисперсии (I). Диоксид титана (35 г) и красный оксид железа (15 г) диспергируют в очищенной воде (750 г) с образованием дисперсии (II). Дисперсию(LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-650,POWREX CORPORATION) на плоскую таблетку, полученную согласно процедуре пункта (3), до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на таблетку, что дает многослойную таблетку (A), содержащую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 1 Пример 2. На основе композиции, показанной в табл. 2, получают содержащую покрытие таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) растворяют в очищенной воде (38540 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (7480 г), маннит(50600 г) и микрокристаллическую целлюлозу (11550 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION), смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (33000 г) и сушат до получения гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) и через решетчатый штамп диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (67380 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (4347 г) и стеарат магния (724,5 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе (TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул. Полученные гранулы таблетируют в роторной таблеточной машине (AQUARIUS 0836SS2JII,Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 9,5 мм до веса 350 мг, получая плоскую таблетку, содержащую соединение (I) (25 мг) в расчете на одну таблетку.(641,3 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (36340 г) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на плоскую таблетку, полученную согласно- 12015180 процедуре пункта (1), до повышения веса плоской таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что соответствует таблетке с нанесенным на нее покрытием (I).Co., Ltd.; 384,8 г) и маннит (12490 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (128200 г) с получением раствора связующего вещества (II). Раствор связующего вещества (II) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200, POWREX CORPORATION) на покрытую оболочкой таблетку (I), полученную по процедуре пункта (2), до повышения веса таблетки с оболочкой на 150 мг в расчете на одну таблетку, что соответствует покрытой оболочкой таблетке (II).(I). Диоксид титана (478,8 г) и красный оксид железа (205,2 г) диспергируют в очищенной воде (8208 г) с получением дисперсии (I). Дисперсию (I) добавляют к раствору ГПМЦ (I) и все перемешивают с помощью мешалки (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (III). Раствор для получения покрытия (III) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200, POWREX CORPORATION) на покрытую оболочкой таблетку (II), полученную согласно процедуре пункта (3), до повышения веса содержащей покрытие таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что соответствует покрытой оболочкой таблетке (A), содержащей соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 2 Пример 3. На основе композиции, показанной в табл. 3, получают содержащую покрытие таблетку (B) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 450 г) растворяют в очищенной воде (7050 г) с получением раствора связующего вещества (I). Гидрохлорид пиоглитазона (4959 г), лактозу (11451 г) и кальций-кроскармеллозу (540 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (FD-S2, POWREX CORPORATION), полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) и сушат с получением гранул, содержащих пиоглитазон. Часть полученных гранул (3 партии) распыляют через отверстия мельницы (P-3, Showa ChemicalMachinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (46980 г) полученных измельченных гранул добавляют кальций-кроскармеллозу (1458 г) и стеарат магния (162 г) и все смешивают в тумблерном смесителе (TM20-0-0 Suehiro Kakouki) с получением гранул. Полученные гранулы таблетируют в роторной таблеточной машине (Correct 19K, KikusuiSeisakusho) с использованием штампа диаметром 7,5 мм до получения плоской таблетки весом 180 мг,содержащей пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку.(2) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 45 г) и макрогол 6000 (5 г) растворяют в очищенной воде (450 г) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия(HC-LABO, Freund Corporation) на плоскую таблетку, полученную согласно процедуре пункта (1), до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на одну таблетку, что дает содержащую покрытие таблетку (I).(3) Соединение (IA) (272 г), гидроксипропилцеллюлозу (категория SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 24 г) и маннит (104 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (2000 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (HC-LABO, Freund Corporation) на содержащую покрытие таблетку (I), полученную по процедуре пункта (2), до повышения веса покрытой оболочкой таблетки на 100 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (B), содержащую соединение (I) (50 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 3 Пример 4. На основе композиции, показанной в табл. 4, получают покрытую оболочкой таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) растворяют в очищенной воде (38540 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (3740 г), миннит(54340 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3850 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (33000 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(60130 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу (7245 г), натрий-кроскармеллозу (4347 г) и стеарат магния (724,5 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе(TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул. Полученные гранулы таблетируют с использованием кругового аппарата для таблетирования (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) и штампа диаметром 9,5 мм до достижения веса 350 мг плоской таблетки, содержащей соединение (I) (12,5 мг) в расчете на одну таблетку.(2) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 г) и тальк (641,3 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (36340 г) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения(DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (1),до повышения веса плоской таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (I).Co., Ltd.; 375,5 г) и маннит (15580 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (106400 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют с использованием аппарата для нанесения (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на покрытую оболочкой таблетку (I), полученную по процедуре пункта (2), до повышения веса таблетки с оболочкой на 150 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (II).(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 г) и макрогол 6000 (1026 г) растворяют в очищенной воде (29640 г) с получением раствора ГПМЦ (I). Диоксид титана (663,5 г) и желтый оксид железа (20,52 г) диспергируют в очищенной воде (9120 г) с получением дисперсии (I). Дисперсию (I) добавляют к раствору ГПМЦ (I) и все перемешивают на мешалке(MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (III). Указанный раствор для нанесения покрытия (III) распыляют в аппарате для нанесения покрытия(DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (II), полученную по процедуре пункта (3), до повышения веса содержащей покрытие таблетки до 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (III).(5) Макрогол 6000 (1848 г) растворяют в очищенной воде (16630 г) с получением раствора для нанесения покрытия (IV). Раствор для нанесения покрытия (IV) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (III), полученную по процедуре пункта (4), до повышения веса покрытой оболочкой таблетки на 0,25 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (A), содержащую соединение (I) (12,5 мг) и пиоглитазон (15 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 4 Пример 5. На основе композиции, показанной в табл. 5, получают содержащую покрытие таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) растворяют в очищенной воде (38540 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (3740 г), маннит(54340 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3850 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (33000 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(60130 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу (7245 г), натрий-кроскармеллозу (4347 г) и стеарат магния (724,5 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе(TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул. Полученные гранулы таблетируют в ротор- 15015180 ной таблеточной машине (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 9,5 мм до получения плоской таблетки весом 350 мг, содержащей соединение (I) (12,5 мг) в расчете на одну таблетку.(641,3 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (36340 г) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта(1), до повышения веса плоской таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (I).Co., Ltd.; 375,5 г) и маннит (15580 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (106400 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (I), полученную по процедуре пункта (2), до повышения веса содержащей покрытие таблетки на 150 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (II).(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 г) и макрогол 6000 (1026 г) растворяют в очищенной воде (29640 г) с получением раствора ГПМЦ (I). Диоксид титана (663,5 г), желтый оксид железа (14,36 г) и красный оксид железа (6,156 г) диспергируют в очищенной воде (9120 г) с получением дисперсии (I). Дисперсию (I) добавляют к раствору ГПМЦ (I) и все перемешивают на мешалке (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (III). Указанный раствор для нанесения покрытия (III) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (II),полученную по процедуре пункта (3), до повышения веса содержащей покрытие таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (III).(5) Макрогол 6000 (1848 г) растворяют в очищенной воде (16630 г) с получением раствора для нанесения покрытия (IV). Раствор для нанесения покрытия (IV) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (III), полученную по процедуре пункта (4), до повышения веса содержащей покрытие таблетки на 0,25 мг в расчете на одну таблетку, что дает содержащую покрытие таблетку (A), включающую соединение (I) (12,5 мг) и пиоглитазон (30 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 5- 16015180 Пример 6. На основе композиции, показанной в табл. 6, и в рамках способа, аналогичного способу, описанному в примере 4, получают содержащую покрытие таблетку (A), включающую соединение (I) (12,5 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 6 Пример 7. На основе композиции, показанной в табл. 7, и с использованием способа, аналогичного способу,описанному в примере 4, получают содержащую покрытие таблетку (A), включающую соединение (I)(25 мг) и пиоглитазон (15 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 7- 17015180 Пример 8. В соответствии с композицией, показанной в табл. 8, получают содержащую покрытие таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) растворяют в очищенной воде (38540 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (7480 г), маннит(50600 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3850 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (33000 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(60130 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу (7245 г), натрий-кроскармеллозу (4347 г) и стеарат магния (724,5 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе(TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул. Полученные гранулы таблетируют в роторной таблеточной машине (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 9,5 мм до получения плоской таблетки весом 350 мг, содержащей соединение (I) (25 мг) в расчете на одну таблетку.(641,3 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (36340 г) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (1), до повышения веса плоской таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает содержащую покрытие таблетку (I).Co., Ltd.; 375,5 г) и маннит (13510 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (106400 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (I), полученную по процедуре пункта (2), до повышения веса содержащей покрытие таблетки на 150 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (II).(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 г) и макрогол 6000 (1026 г) растворяют в очищенной воде (29640 г) с получением раствора ГПМЦ (I). Диоксид титана (615,6 г), желтый оксид железа (47,88 г) и красный оксид железа (20,52 г) диспергируют в очищенной воде (9120 г) с получением дисперсии (I). Дисперсию (I) добавляют к раствору ГПМЦ (I) и все перемешивают на мешалке (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (III). Указанный раствор для нанесения покрытия (III) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (II),полученную по процедуре пункта (3), до повышения веса содержащей покрытие таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает содержащую покрытие таблетку (III).(5) Макрогол 6000 (1848 г) растворяют в очищенной воде (16630 г) с получением раствора для нанесения покрытия (IV). Раствор для нанесения покрытия (IV) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на содержащую покрытие таблетку (III), полученную по процедуре пункта (4), до повышения веса содержащей покрытие таблетки на 0,25 мг в расчете на одну таблетку, что дает содержащую покрытие таблетку (A), включающую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (30 мг) в расчете на одну таблетку. Пример 9. В соответствии с композицией, показанной в табл. 9, и с использованием способа, описанного в примере 4, получают содержащую покрытие таблетку (A), включающую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 9- 19015180 Пример 10. В соответствии с композицией, показанной в табл. 10, получают содержащую покрытие таблетку(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) растворяют в очищенной воде (35250 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (бензоат соединения (I) 13260 г), маннит (45630 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3900 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (32500 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa ChemicalMachinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (60180 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу(2) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) растворяют в очищенной воде (34290 г) с получением раствора связующего вещества (II). Гидроксипропилцеллюлозу (категория(18720 г) с получением суспензии (I). Гидрохлорид пиоглитазона (6777 г), лактозу (44070 г) и натрийкроскармеллозу (2706 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (II) (27920 г), распыляют суспензию (I) (74130 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(66050 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (2075 г) и стеарат магния(3) Гранулы (I) (100 мг) и гранулы (II) (180 мг) формируют в многослойный продукт в роторной таблеточной машине (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 8,5 мм,получая плоскую таблетку.(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) и тальк (210 г) диспергируют в очищенной воде (13250 г) с получением дисперсии (I). Диоксид титана (169,8 г) и желтый оксид железа (5,25 г) диспергируют в очищенной воде (2625 г) с получением дисперсии (II). Дисперсию (II) и очищенную воду (875 г) добавляют к дисперсии (I) и все перемешивают на мешалке (LR400D,Yamato Scientific Co., Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (HCF(S)-100N, FreundCorporation) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (3), до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на одну таблетку с получением многослойной таблетки (I).(5) Макрогол 6000 (90 г) растворяют в очищенной воде (1710 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия(HCF(S)-100N, Freund Corporation) на многослойную таблетку (I), полученную по процедуре пункта (4),до повышения веса многослойной таблетки на 0,15 мг в расчете на одну таблетку, что дает многослойную таблетку (A), содержащую соединение (I) (12,5 мг) и пиоглитазон (15 мг) в расчете на одну таблетку. Пример 11. В соответствии с композицией, показанной в табл. 11, получают многослойную таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) растворяют в очищенной воде (35250 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (бензоат соединения (I) 13260 г), маннит (45630 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3900 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (32500 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa ChemicalMachinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (60180 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу(2) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) растворяют в очищенной воде (34290 г) с получением раствора связующего вещества (II). Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) растворяют в очищенной воде (73320 г) и диспергируют в ней лактозу (18720 г) с получением суспензии (I). Гидрохлорид пиоглитазона (13550 г), лактозу (37290 г) и натрий-кроскармеллозу (27066 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (II) (27920 г), распыляют суспензию (I)(74130 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (66050 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (2075 г) и стеарат магния (273,6 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе(3) Гранулы (I) (100 мг) и гранулы (II) (180 мг) формируют с получением многослойной таблетки в роторной таблеточной машине (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 8,5 мм, что дает плоскую таблетку.(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) и тальк (210 г) диспергируют в очищенной воде (12250 г) с получением дисперсии (I). Диоксид титана (169,8 г), желтый оксид железа (3,675 г) и красный оксид железа (1,575 г) диспергируют в очищенной воде (2625 г) с получением дисперсии (II). Дисперсию (II) и очищенную воду (875 г) добавляют к дисперсии (I) и все перемешивают на мешалке (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (3),- 21015180 до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на одну таблетку с получением многослойной таблетки (I).(5) Макрогол 6000 (90 г) растворяют в очищенной воде (1710 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия(HCF(S)-100N, Freund Corporation) на многослойную таблетку (I), полученную по процедуре пункта (4),до повышения веса многослойной таблетки на 0,15 мг в расчете на одну таблетку, что дает многослойную таблетку (A), содержащую соединение (I) (12,5 мг) и пиоглитазон (30 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 11 Пример 12. В соответствии с композицией, показанной в табл. 12, получают многослойную таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) растворяют в очищенной воде (35250 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (бензоат соединения (I) 13260 г), маннит (45630 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3900 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (32500 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa ChemicalMachinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (60180 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу(2) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) растворяют в очищенной воде (34290 г) с получением раствора связующего вещества (II). Гидроксипропилцеллюлозу (категория(18720 г) с получением суспензии (I). Гидрохлорид пиоглитазона (20330 г), лактозу (30520 г) и натрийкроскармеллозу (2706 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (II) (27920 г), распыляют суспензию (I) (74130 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(66050 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (2075 г) и стеарат магния(3) Гранулы (I) (100 мг) и гранулы (II) (180 мг) формируют с получением многослойной таблетки в роторной таблеточной машине (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 8,5 мм, что дает плоскую таблетку.(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) и тальк (210 г) диспергируют в очищенной воде (12250 г) с получением дисперсии (I). Диоксид титана (157,5 г) и красный оксид железа (17,50 г) диспергируют в очищенной воде (2625 г) с получением дисперсии (II). Дисперсию (II) и очищенную воду (875 г) добавляют к дисперсии (I) и все перемешивают на мешалке(LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (HCF(S)-100N,Freund Corporation) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (3), до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на одну таблетку с получением многослойной таблетки (I).(5) Макрогол 6000 (90 г) растворяют в очищенной воде (1710 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия(HCF(S)-100N, Freund Corporation) на многослойную таблетку (I), полученную по процедуре пункта (4),до повышения веса многослойной таблетки на 0,15 мг в расчете на одну таблетку, что дает многослойную таблетку (A), содержащую соединение (I) (12,5 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 12 Пример 13. В соответствии с композицией, показанной в табл. 13, получают многослойную таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) растворяют в очищенной воде (35250 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (бензоат соединения (I) 26520 г), маннит (32370 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3900 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (32500 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa ChemicalMachinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (60180 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу(2) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) растворяют в очищенной воде (34290 г) с получением раствора связующего вещества (II). Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) растворяют в очищенной воде (73320 г) и диспергируют в ней лактозу (18720 г) с получением суспензии (I). Гидрохлорид пиоглитазона (6777 г), лактозу (44070 г) и натрий-кроскармеллозу (2706 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь грану- 23015180 лируют при распылении на нее раствора связующего вещества (II) (27920 г), распыляют суспензию (I)(74130 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (66050 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (2075 г) и стеарат магния (273,6 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе(3) Гранулы (I) (100 мг) и гранулы (II) (180 мг) формируют с получением многослойной таблетки в роторной таблеточной машине (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 8,5 мм, что дает плоскую таблетку.(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) и тальк (210 г) диспергируют в очищенной воде (12250 г) с получением дисперсии (I). Диоксид титана (157,5 г) и желтый оксид железа (17,5 г) диспергируют в очищенной воде (2625 г) с получением дисперсии (II). Дисперсию (II) и очищенную воду (875 г) добавляют к дисперсии (I) и все перемешивают мешалке (LR400D,Yamato Scientific Co., Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (HCF(S)-100N, FreundCorporation) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (3), до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на одну таблетку с получением многослойной таблетки (I).(5) Макрогол 6000 (90 г) растворяют в очищенной воде (1710 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия(HCF(S)-100N, Freund Corporation) на многослойную таблетку (I), полученную по процедуре пункта (4),до повышения веса многослойной таблетки на 0,15 мг в расчете на одну таблетку, что дает многослойную таблетку (A), содержащую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (15 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 13 Пример 14. В соответствии с композицией, показанной в табл. 14, получают многослойную таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) растворяют в очищенной воде (35250 г) с получением раствора связующего соединения (I). Соединение (IA) (бензоат соединения(I); 26520 г), маннит (32370 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3900 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (32500 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, ShowaChemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (60180 г) полученных измельченных гранул добавляют микрокристаллическую целлюлозу (7250 г), натрий-кроскармеллозу (4350 г) и стеарат магния (725 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе (TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул (I).(2) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) растворяют в очищенной воде (34290 г) с получением раствора связующего вещества (II). Гидроксипропилцеллюлозу (категория(18720 г) с получением суспензии (I). Гидрохлорид пиоглитазона (13550 г), лактозу (37290 г) и натрийкроскармеллозу (2706 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (II) (27920 г), распыляют суспензию (I) (74130 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(66050 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (2075 г) и стеарат магния(3) Гранулы (I) (100 мг) и гранулы (II) (180 мг) формируют в многослойный продукт в роторной таблеточной машине (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 8,5 мм,что дает плоскую таблетку.(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) и тальк (210 г) диспергируют в очищенной воде (12250 г) с получением дисперсии (I). Диоксид титана (157,5 г), желтый оксид железа (12,25 г) и красный оксид железа (5,25 г) диспергируют в очищенной воде (2625 г) с получением дисперсии (II). Дисперсию (II) и очищенную воду (875 г) добавляют к дисперсии (I) и все перемешивают на мешалке (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (3),до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на одну таблетку с получением многослойной таблетки (I).(5) Макрогол 6000 (90 г) растворяют в очищенной воде (1710 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия(HCF(S)-100N, Freund Corporation) на многослойную таблетку (I), полученную по процедуре пункта (4),до повышения веса многослойной таблетки на 0,15 мг в расчете на одну таблетку, что дает многослойную таблетку (A), содержащую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (30 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 14- 25015180 Пример 15. В соответствии с композицией, показанной в табл. 15, получают многослойную таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) растворяют в очищенной воде (35250 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (бензоат соединения (I) 26520 г), маннит (32370 г) и кристаллическую целлюлозу (3900 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего соединения (I) (32500 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, ShowaChemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (60180 г) полученных измельченных гранул добавляют кристаллическую целлюлозу(2) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) растворяют в очищенной воде (34290 г) с получением раствора связующего вещества (II). Гидроксипропилцеллюлозу (категория(18720 г) с получением суспензии (I). Гидрохлорид пиоглитазона (20330 г), лактозу (30520 г) и натрийкроскармеллозу (2706 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (II) (27920 г), распыляют суспензию (I) (74130 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(66050 г) полученных измельченных гранул добавляют натрий-кроскармеллозу (2075 г) и стеарат магния(3) Гранулы (I) (100 мг) и гранулы (II) (180 мг) формируют в многослойный продукт в роторной таблеточной машине (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 8,5 мм,с получением плоской таблетки.(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) и тальк (210 г) диспергируют в очищенной воде (12250 г) с получением дисперсии (I). Диоксид титана (122,5 г) и красный оксид железа (52,5 г) диспергируют в очищенной воде (2625 г) с получением дисперсии (II). Дисперсию (II) и очищенную воду (875 г) добавляют к дисперсии (I) и все перемешивают на мешалке(LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (HCF(S)-100N,Freund Corporation) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (3), до повышения веса плоской таблетки на 10 мг в расчете на одну таблетку с получением многослойной таблетки (I).(5) Макрогол 6000 (90 г) растворяют в очищенной воде (1710 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия(HCF(S)-100N, Freund Corporation) на многослойную таблетку (I), полученную по процедуре пункта (4),до повышения веса многослойной таблетки на 0,15 мг в расчете на одну таблетку, что дает многослойную таблетку (A), содержащую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Пример 16. В соответствии с композицией, показанной в табл. 16, получают покрытую оболочкой таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) растворяют в очищенной воде (38540 г) с получением раствора связующего вещества (I). Соединение (IA) (3740 г), маннит(54340 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3850 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего соединения (I) (33000 г) и затем сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa ChemicalMachinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части (60130 г) полученных измельченных гранул добавляют кристаллическую целлюлозу(7245 г), натрий-кроскармеллозу (4347 г) и стеарат магния (724,5 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе (TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул. Полученные гранулы таблетируют в роторной таблеточной машине (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 9,5 мм до получения плоской таблетки весом 350 мг, содержащей соединение (I) (12,5 мг) в расчете на одну таблетку.(2) Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 г) и тальк (645,0 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (36550 г) с получением раствора для нанесения покрытия (I). Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (1), до повышения веса плоской таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (I).Co., Ltd.; 480,0 г) и маннит (17270 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (136000 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на покрытую оболочкой таблетку (I),полученную по процедуре пункта (2), до повышения веса покрытой оболочкой таблетки на 75 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (II).(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5760 г) и макрогол 6000 (1152 г) растворяют в очищенной воде (35200 г) с получением раствора ГПМЦ (I). Диоксид титана (745,0 г) и желтый оксид железа (23,04 г) диспергируют в очищенной воде (8320 г) с получением дисперсии (I). Дисперсию (I) добавляют к раствору ГПМЦ (I) и все перемешивают в мешалке(MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (III). Раствор для нанесения покрытия (III) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS,POWREX CORPORATION) на покрытую оболочкой таблетку (II), полученную по процедуре пункта (3),до повышения веса покрытой оболочкой таблетки на 12 мг в расчете на одну таблетку, что дает покры- 27015180 тую оболочкой таблетку (A), содержащую соединение (I) (12,5 мг) и пиоглитазон (15 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 16 Пример 17. С использованием способа, аналогичного способу, описанному в примере 16, и в соответствии с композицией табл. 17 получают покрытую оболочкой таблетку (A), содержащую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (15 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 17- 28015180 Пример 18. В соответствии с композицией, показанной в табл. 18, получают покрытую оболочкой таблетку (A) согласно настоящему изобретению.(1) Гидроксипропилцеллюлозу (категория L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) растворяют в очищенной воде (38540 г) с получением раствора связующего соединения (I). Соединение (IA) (7480 г), маннит(50600 г) и микрокристаллическую целлюлозу (3850 г) перемешивают до однородного состояния в грануляторе с псевдоожиженным слоем (WSG-60, POWREX CORPORATION) и полученную смесь гранулируют при распылении на нее раствора связующего вещества (I) (33000 г) и сушат с получением гранул. Часть полученных гранул распыляют через отверстия мельницы (P-7S, Showa Chemical Machinery) с использованием решетчатого штампа диаметром 1,5 мм с получением измельченных гранул. К части(60130 г) полученных измельченных гранул добавляют кристаллическую целлюлозу (7245 г), натрийкроскармеллозу (4347 г) и стеарат магния (724,5 г) и все перемешивают в тумблерном смесителе(TM-400S, Showa Chemical Machinery) с получением гранул. Полученные гранулы таблетируют в роторной таблеточной машине (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) с использованием штампа диаметром 9,5 мм до получения плоской таблетки весом 350 мг, содержащей соединение (I) (25 мг) в расчете на одну таблетку.(645,0 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (36550 г) с получением раствора для нанесения покрытия. Раствор для нанесения покрытия (I) распыляют с использованием аппарата для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на плоскую таблетку, полученную по процедуре пункта (1), до повышения веса плоской таблетки на 15 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (I).Co., Ltd.; 1175 г) и маннит (42790 г) растворяют или суспендируют в очищенной воде (235000 г) с получением раствора для нанесения покрытия (II). Раствор для нанесения покрытия (II) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на покрытую оболочкой таблетку (I),полученную по процедуре пункта (2), до повышения веса покрытой оболочкой таблетки на 225 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (II).(4) Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5940 г) и макрогол 6000 (1188 г) растворяют в очищенной воде (36080 г) с получением раствора ГПМЦ (I). Диоксид титана (554,4 г) и красный оксид железа (237,6 г) диспергируют в очищенной воде (8800 г) с получением дисперсии (I). Дисперсию (I) добавляют к раствору ГПМЦ (I) и все перемешивают на мешалке(MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) с получением раствора для нанесения покрытия (III). Раствор для нанесения покрытия (III) распыляют в аппарате для нанесения покрытия (DRC-1200DS,POWREX CORPORATION) на покрытую оболочкой таблетку (II), полученную по процедуре пункта (3),до повышения веса покрытой оболочкой таблетки на 18 мг в расчете на одну таблетку, что дает покрытую оболочкой таблетку (A), содержащую соединение (I) (25 мг) и пиоглитазон (45 мг) в расчете на одну таблетку. Таблица 18