Гетероарил-циклогексил-тетраазабензо[e]азулены в качестве антагонистов рецептора v1a

ГЕТЕРОАРИЛ-ЦИКЛОГЕКСИЛ-ТЕТРААЗАБЕНЗО[e]АЗУЛЕНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА V1a Изобретение относится к гетероарил-циклогексил-тетраазабензо[е]азуленам формулы I, где R1,R2 и R3 являются такими, как описано в данном изобретении. Соединения в соответствии с изобретением действуют в качестве модуляторов рецептора V1a и, в частности, в качестве антагонистов рецептора V1a, их получение, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве лекарственных средств. Активные соединения по изобретению полезны в качестве терапевтических агентов, действующих периферически и центрально,при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии,хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени,нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения. Предшествующий уровень техники Вазопрессин представляет собой 9-аминокислотный пептид, в основном продуцируемый паравентрикулярным ядром гипоталамуса. На периферии вазопрессин действует в качестве нейрогормона и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез. Известно три рецептора вазопрессина, где все они принадлежат к классу I сопряженных с G-белком рецепторов. Рецептор V1a экспрессируется в головном мозге, печени, гладкой мускулатуре сосудов, легком, матке и яичке, рецептор V1b или V3 экспрессируется в головном мозге и надпочечнике, рецепторV2 экспрессируется в почке, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина (Robben, et al. (2006) Am J. Physiol. Renal Physiol, 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Соединения с активностью при рецепторе V2 могут, следовательно, вызывать побочные эффекты на гомеостаз крови. Рецептор окситоцина относится к семейству рецепторов вазопрессина и опосредует эффекты нейрогормона окситоцина в головном мозге и на периферии. Считают, что окситоцин обладает центральными анксиолитическими эффектами (Neumann (2008) J. Neuroendocrinol, 20, 858-65, "Brain oxytocin: a keyregulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Антагонизм центрального рецептора окситоцина может, следовательно, привести к анксиогенным эффектам, которые рассматривают как нежелательные побочные эффекты. В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор и повышается в миндалевидном теле во время стресса (Ebner, et al. (2002) Eur J. Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что стрессовые жизненные события могут запускать большую депрессию и тревогу (Kendler, et al. (2003) Arch Gen Psychiatry, 60,789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets ofMajor Depression and Generalized Anxiety") и что оба эти состояния обладают очень высокой сочетанностью, где тревога часто предшествует большой депрессии (Regier, et al. (1998) Br J. Psychiatry Suppl., 248, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a обширно экспрессируется в головном мозге и, в частности, в лимбических областях, таких как миндалевидное тело, боковая перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревоги. Действительно, нокаут-мыши по V1a проявляют снижение в тревожном поведении в плюс-лабиринте, открытом поле и освещенно-затемненной камере (Bielsky, et al. (2004) Neuropsychopharmacology, 29, 48393, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Понижающая регуляция рецептора V21a с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также вызывает снижение в тревожном поведении (Landgraf, et al.vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин и рецептор V1a также вовлечены в другие нейропсихологические расстройства: генетические исследования недавно позволили связать полиморфизм последовательности в промоторе рецептора V1a человека с расстройствами аутистического спектра (Yirmiya, et al. (2006) 11, 488-94, "Association between the argininevasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"). Было показано, что интраназальное введение вазопрессина влияет на агрессию у мужчин (Thompson, etto social communication") и было обнаружено, что уровни вазопрессина повышены у пациентов с шизофренией (Raskind, et al. (1987) Biol Psychiatry, 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin innormals and acute schizophrenic patients") и у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (Altemus, et al. (1992) Arch Gen Psychiatry, 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). Рецептор V1a также опосредует сердечно-сосудистые эффекты вазопрессина в головном мозге в результате центрального регулирования кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (Michelini and Morris (1999) Ann N Y Acad Sci., 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферии он индуцирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, и хроническое ингибирование рецептора V1a улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002) Eur J. Pharmacol., 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Следовательно, ожидают, что антагонисты V1a с улучшенным проникновением через гематоэнцефалический барьер обладают преимуществом. Было показано, что антагонист рецептора вазопрессина V1a эффективен при уменьшении дисменореи в клинике (Brouard, et al. (2000) Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressinreceptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). Антагонизм рецептора V1a также вовлечен в лечение женской половой дисфункции (Aughton, et al. (2008), Br. J. Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253,"Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). В недавнем исследовании предположили, что антагонисты рецептора V1a обладают терапевтической ролью как при эректильной дисфункции, так и при преждевременной эякуляции (Gupta, et al. (2008), Br J.by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). Область изобретения Настоящее изобретение относится к гетероарил-циклогексил-тетраазабензо[е]азуленам, которые действуют в качестве модуляторов рецептора V1a и, в частности, в качестве антагонистов рецептора V1a,к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложены соединения формулы I, полезные для периферического и центрального действия при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени,нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R1, R2 и R3 являются такими, как описано в данном изобретении. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предложены соединения, которые действуют в качестве модуляторов рецептора V1a и, в частности, в качестве антагонистов рецептора V1a. Следующий объект изобретения составляет разработка селективных ингибиторов рецептора V1a, поскольку ожидают, что селективность дает низкий потенциал для того, чтобы вызывать нежелательные нецелевые побочные эффекты, такие как обсуждены выше. Такие антагонисты V1a полезны в качестве терапевтических агентов, действующих периферически и центрально при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии,хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения. Конкретными показаниями в отношении настоящего изобретения является лечение тревоги, депрессивных расстройств, обсессивнокомпульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения. Активность V1a можно определить, как описано в экспериментальном разделе. Приведенные ниже определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в комбинации. Как используют в данном изобретении, термин "С 1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, означает углеводородный радикал, который является нормальным или разветвленным, с одним или с множественным разветвлением, где алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода,например метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (и-пропил), н-бутил, и-бутил (изобутил), 2-бутил(втор-бутил), t-бутил (трет-бутил) и тому подобное. Конкретными алкильными группами являются группы с количеством атомов углерода от 1 до 4. Более конкретными являются метил, этил и изопропил. Термин "C1-6-алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -O-R',где R' представляет собой алкил, как определено выше, например метокси, этокси, пропокси, третбутокси и тому подобное. Конкретными алкоксигруппами являются группы с количеством атомов углерода от 1 до 4. Более конкретной является метокси. Термин "арил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14, в частности от 6 до 10 атомов углерода, и имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо или множественные конденсированные кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры включают фенил (Ph), бензил, нафтил,дифенил, антрил, азуленил или инданил. Конкретным является фенил. Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к циклической ароматической группе, имеющей 5-6-членное кольцо, и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, в которой по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Термин "5-членный гетероарил" относится к ароматической группе, имеющей одно 5-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. Конкретные моноциклические 5-членные кольца имеют 2N и 1 О,2N и 1S, 2N, 1S и 1N или 1 О и 1N. Примеры "5-членного гетероарила" включают тиазолил, изоксазолил,изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 1 Н-пиразол-1-ил и тому подобное. Конкретными являются тиа-2 021441 зол-4-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, 1,2,4]тиадиазол-5-ил, изоксазол-3-ил, оксазол-2-ил, тиазол-2-ил,[1,2,4]оксадиазол-3-ил, [1,2,4]тиадиазол-3-ил и [1,3,4]оксадиазол-2-ил. Конкретный "5-членный гетероарил" присоединен через атом углерода к циклогексильной группировке."5-Членный гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, замещенный двумя соседними R, которые вместе образуют "кольцо, содержащее 4, 5, 6 или 7 С", относится к ароматической группе, имеющей 5-членное ароматическое кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в частности выбранных из О и N, и конденсированное неароматическое кольцо,имеющее 4, 5, 6 или 7 С атомов, в частности 6 С атомов. Примеры включают 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]изоксазолил, 5,6-дигидро-4 Н-циклопента[d]изоксазол и тому подобное. Конкретными являются 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[d]изоксазол-3-ил и 4,5,6,7-тетрагидробензо[с]изоксазол-3-ил. Термин "циклоалкил" относится к 3-8-членному углеродному кольцу, например к циклопропилу,циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклооктилу. Конкретными являются циклоалкильные группы, имеющие 3, 4, 5 или 6-членное углеродное кольцо. Примеры включают циклобутил и циклопентил. Термин "циано", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -CN. Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -ОН. Термин "Boc" ("ВОС", "boc"), отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу-С(=O)O)(СН 3)3. Термин "галоген", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает хлоро (Cl), йодо (I),фторо (F) и бромо (Br). Конкретными галогенами являются F и Cl, в частности Cl. Термин "галоген-С 1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится кC1-6 алкильной группе, замещенной одним или множественными атомами галогена, в частности представляет собой "фтор-С 1-6 алкил", например приведенные ниже группы: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3,CH2CH2CF3, CF2CHF2 и тому подобное. Термин "гидрокси-С 1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к С 1-6 алкильной группе, замещенной одной или множественными гидроксигруппами, например к приведенным ниже группам: гидроксиметил-, 2-гидроксиэтил-, 2-гидрокси-1-метилэтил- или 2 гидроксипропил- и тому подобное. Термин "циано-С 1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к С 1-6 алкильной группе, замещенной одной или множественными группами циано, например к приведенным ниже группам: цианометил-, 2-цианоэтил-, 2-циано-1-метилэтил- или 2-цианопропил- и тому подобное. Термин "галоген-С 1-6 алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе С 1-6 алкокси, замещенной одним или множественными атомами галогена, в частности представляет собой фтор-С 1-6 алкокси", например приведенную ниже группу F-CH2-O-. При указании числа заместителей термин "один или множественный" относится к числу заместителей от одного до высшего возможного числа замещений, то есть от замены одного атома водорода вплоть до замены всех атомов водорода заместителями. Таким образом, конкретными являются один, два или три заместителя. Даже более конкретными являются один или два заместителя либо один заместитель. Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относится к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, совместимые с другими ингредиентами препарата. Термин "фармацевтическая композиция" включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в предопределенных количествах или долях, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Предпочтительно он включает продукт, содержащий один или более чем один активный ингредиент и необязательный носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, объединения, образования комплекса или агрегации любых двух или более чем двух ингредиентов, либо диссоциации одного или более чем одного из ингредиентов, либо других типов реакций или взаимодействий одного или более чем одного из ингредиентов. Термин "ингибитор" означает соединение, которое конкурирует за связывание, снижает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором или которое снижает или предотвращает ингибирование функции конкретного белка."Половинная максимальная ингибиторная концентрация" (IC50) обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса in vitro. Значения IC50 можно логарифмически преобразовать в значения pIC50 (-log IC50), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Значение IC50 не является абсолютной величиной, а зависит от экспериментальных условий, например от применяемых концентраций. Значение IC50 можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki), используя уравнение Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термин "константа ингибирования" (Ki) обозначает абсолютное связывающее сродство конкретного ингибитора с рецептором. Его измеряют,используя анализы конкурентного связывания, и оно равно концентрации, где конкретный ингибитор занял бы 50% рецепторов, если бы отсутствовал конкурирующий лиганд (например, радиоактивный лиганд). Значения Ki можно логарифмически преобразовать в значения pKi (-log Ki), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность."Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным, чтобы осуществить такое лечение этого болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и от других факторов. Термин "как определено в данном изобретении" и "как описано в данном изобретении" при ссылке на переменную включает посредством ссылки как широкое определение этой переменной, так и предпочтительное, более предпочтительное и наиболее предпочтительное определение, если оно есть. Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие" при ссылке на химическую реакцию означает добавление или смешивание двух или более чем двух реагентов в соответствующих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Должно быть понятно, что реакция, которая образует указанный и/или желаемый продукт, может не обязательно являться прямым результатом объединения двух реагентов, которые были исходно добавлены, то есть может существовать одно или более чем одно промежуточное соединение, которое образуется в смеси, в конечном счете приводящей к образованию указанного и/или желаемого продукта. Термин "ароматический" означает общепринятое понятие ароматичности, как определено в литературе, в частности IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaughtA. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" обозначает любой ингредиент, не обладающий терапевтической активностью и являющийся нетоксичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, тонические агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, сурфактанты или смазывающие вещества, используемые при приготовлении фармацевтических препаратов. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые являются пригодными для применения в контакте с тканями людей и животных без неоправданной токсичности, раздражения,аллергического ответа и тому подобного. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничены ими, соляная кислота, азотная кислота, сернистая кислота,фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота,метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное. Конкретными являются соляная кислота и муравьиная кислота. Конкретной является соляная кислота. Термин "уходящая группа" обозначает группу со значением, общепринято связанным с ней в химии органического синтеза, то есть атом или группу, вытесняемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничены ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, как, например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси и ацилокси. В приведенной ниже таблице перечислены сокращения, используемые в настоящем документе. В изобретении также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений. Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на его конкретные формы осуществления, специалистам в данной области техники должно быть понятно, что могут быть произведены различные изменения, и они могут быть заменены эквивалентами без отклонения от действительной сущности и объема изобретения. Кроме того, могут быть произведены многие модификации, чтобы адаптировать конкретную ситуацию, материал, целевую композицию, способ, стадию или стадии способа к объективной сущности и объему настоящего изобретения. Все такие модификации подразумевают как находящиеся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Все отдельные формы осуществления могут быть объединены. Соединения формулы I могут содержать асимметрические атомы углерода. Соответственно настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включающих каждый из индивидуальных стереоизомеров и их смеси, то есть их индивидуальные оптические изомеры и их смеси. Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметрический центр независимо образует два оптических изомера, и подразумевают, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в данное изобретение. Подразумевают, что изобретение включает все такие изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть достигнуты, как известно в данной области техники, путем соответствующей модификации методологии, раскрытой в данном изобретении. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгенокристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизируют при необходимости реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. При желании рацемические смеси соединений можно разделить так, чтобы выделить индивидуальные стереоизомеры. Это разделение можно осуществить способами, хорошо известными в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Это применимо, в частности, к арил-концевой группе (HG) соединений формулы I, а именно где, по меньшей мере, атомы углерода 1 и 4 являются асимметрическими атомами углерода и R3 может дополнительно содержать асимметрические атомы углерода. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси. В частности, эти концевые группы HG представляют собой Более конкретные HG являются транс. Кроме того, понятно, что все формы осуществления изобретения, как описано в данном изобретении, можно объединять друг с другом. Подробно настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iii) -C1-6-алкила, незамещенного или замещенного заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и С 1-6-алкокси;iii) -S(О)2-С 1-6-алкила, где С 1-6-алкил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и С 1-6-алкокси;iv) -С(O)-С 1-6-алкила, где С 1-6-алкил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и С 1-6-алкокси;v) -С(O)O-С 1-6-алкила, где C1-6-алкил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано иvi) циклоалкила, незамещенного или замещенного заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано, C1-6-алкила и C1-6-алкокси;Ri и Rii, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила, либо Ri и Rii образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, О и S, и где гетероциклил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, С 1-6-алкила и С 1-6-алкокси;Riii и Riv, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и С 1-6-алкила, либо Riii и Riv образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, О и S, и где гетероциклил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, C1-6-алкила и C1-6-алкокси;Rv и Rvi, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила, либо Rv и Rvi образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, О и S, и где гетероциклил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, С 1-6-алкила и С 1-6-алкокси;R3 представляет собой 5-членный гетероарил, незамещенный или замещенный (R)n, где каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из галогена, С 1-6-алкила, галоген-С 1-6-алкила и гидрокси-С 1-6-алкила,где n=1, 2 или 3; два R, соседних друг с другом, могут образовать кольцо, содержащее 4, 5, 6 или 7 С,или к их фармацевтически приемлемой соли. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой метил и R2 представляет собой хлоро. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой Н и R2 представляет собой хлоро. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой Boc и R2 представляет собой хлоро. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы Iii) -С 1-6-алкила, незамещенного или замещенного заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и С 1-6-алкокси;iii) -S(O)2-С 1-6-алкила, где С 1-6-алкил является незамещенным или замещен заместителями в количе-7 021441 стве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и С 1-6-алкокси;iv) -С(O)-С 1-6-алкила, где С 1-6-алкил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C1-6-алкокси;v) -С(O)O-С 1-6-алкил, где С 1-6-алкил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано и C1-6-алкокси;vi) циклоалкила, незамещенного или замещенного заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, циано, С 1-6-алкила и C1-6-алкокси;Ri и Rii, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила, либо Ri и Rii образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, О и S, и где гетероциклил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, С 1-6-алкила и С 1-6-алкокси;R образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, О и S, и где гетероциклил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, C1-6-алкила и C1-6-алкокси;Rv и Rvi, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила, либо Rv и Rvi образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, индивидуально выбранных из N, О и S, и где гетероциклил является незамещенным или замещен заместителями в количестве от 1 до 5, индивидуально выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, С 1-6-алкила и С 1-6-алкокси;R3 представляет собой 5-членный гетероарил, незамещенный или замещенный (R)n, где каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила и галоген-С 1-6-алкила,где n=1-2; два R, соседних друг с другом, могут образовать с группами, к которым они присоединены, кольцо, содержащее 4, 5, 6 или 7 С; или его фармацевтически приемлемая соль. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении,где R1 выбран из группы, состоящей из:ii) -С 1-6-алкила, незамещенного или замещенного 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из галогена и С 1-6-алкокси;iii) -S(O)2-С 1-6-алкила, где С 1-6-алкил является незамещенным,iv) -С(O)-С 1-6-алкила, где С 1-6-алкил является незамещенным или замещен 1-2 ОН;Rv и Rvi, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, 2,2 дифторэтила, 2-метоксиэтила, 2-метиламиноэтила, ацетила, 2-диметиламиноацетила, 2-гидроксиацетила,Boc, циклобутила, циклопентила, диметилсульфонамидила и метансульфонила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении,где R1 выбран из группы, состоящей из:i) H; и) -С 1-6-алкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами галогена;iv) -С(O)-С 1-6-алкила, где С 1-6-алкил является незамещенным или замещен 1-2 ОН;v) незамещенного циклоалкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 выбран из группы, состоящей из Н, метила, 2,2-дифторэтила, циклобутила,ацетила и метансульфонила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой Н. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -C1-6-алкил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой метил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой этил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой изопропил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -С 1-6-алкил, замещенный 1-2 атомами галогена. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой 2,2-дифторэтил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой C1-6-алкил, замещенный 1-2 C1-6-алкокси. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой 2-метоксиэтил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -S(O)2-C1-6-алкил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой метансульфонил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -С(O)-С 1-6-алкил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой ацетил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -C(O)-C1-6-алкил, замещенный 1-2 ОН. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой 2-гидроксиацетил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -C(O)O-C1-6-алкил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой Boc. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой незамещенный циклоалкил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой циклобутил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой циклопентил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -S(O)2-(CH2)q-NRiRii, где q равно 0, и Ri и Rii, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой диметилсульфонамидил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -(CH2)r-NRiiiRiv, где r равно 2, и Riii и Riv, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой 2-метиламиноэтил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой -C(O)(CH2)s-NRvRvi, где s равно 1, и Rv и Rvi, каждый индивидуально, выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R1 представляет собой 2-диметиламиноацетил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в-9 021441 данном изобретении, где R2 представляет собой хлоро или фторо. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R2 представляет собой хлоро. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R2 представляет собой фторо. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении,где R3 выбран из группы, состоящей из:vii) 1 Н-пиразолила,где каждый является незамещенным или замещен (R)n, где каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкила, где n=1, 2 или 3, либо два R, соседних друг с другом, образуют с атомами, к которым они присоединены, кольцо, содержащее 6 С. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 выбран из группы, состоящей из:vi) изоксазолила,где каждый является незамещенным или замещен (R)n, где каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и С 1-6-алкила, где n=1-2, и два R, соседних друг с другом, могут образовать с атомами, к которым они присоединены, кольцо, содержащее 6 С. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 выбран из группы, состоящей из оксазол-2-ила, 1 Н-пиразол-1-ила, 2 метилтиазол-4-ила,3,4,5-триметил-1 Н-пиразол-1-ила,3,5-диметил-1 Н-пиразол-1-ила,3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ила, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]изоксазол-3-ила, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[d]изоксазол 3-ила, 4,5-бис-(гидроксиметил)изоксазол-3-ила, 4,5-диметилизоксазол-3-ила, 4,5-диметилоксазол-2-ила,4,5-диметилтиазол-2-ила,4-хлор-5-метилизоксазол-3-ила,4-фтор-5-метилизоксазол-3-ила,4 метилоксазол-2-ила,4-метилтиазол-2-ила,5,6-дигидро-4 Н-циклопента[d]изоксазола,5-хлор-4 метилтиазол-2-ила,5-этил-[1,2,4]оксадиазол-3-ила,5-этилизоксазол-3-ила,5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ила, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ила, 5-метил-[1,2,4]тиадиазол-3-ила, 5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, 5-метилоксазол-2-ила, оксазол-2-ила и тиазол-2-ила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 выбран из группы, состоящей из 2-метилтиазол-4-ила, 3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ила, 3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ила, 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]изоксазол-3-ила,4,5,6,7-тетрагидро-бензо[d]изоксазол-3-ила, 4,5-диметилизоксазол-3-ила, 4,5-диметилоксазол-2-ила, 4 хлор-5-метилизоксазол-3-ила, 4-фтор-5-метилизоксазол-3-ила, 4-метилоксазол-2-ила, 4-метилтиазол-2 ила, оксазол-2-ила, тиазол-2-ила, 5-этил-[1,2,4]оксадиазол-3-ила, 5-этилизоксазол-3-ила, 5-изопропил[1,2,4]оксадиазол-3-ила, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ила, 5-метил-[1,2,4]тиадиазол-3-ила, 5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила и 5-метилоксазол-2-ила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 выбран из группы, состоящей из [1,2,4]оксадиазолила, изоксазолила,[1,2,4]тиадиазолила, оксазолила и тиазолила, где каждый является незамещенным или замещен (R)n, гдеn=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой [1,2,4]оксадиазолил, [1,3,4]оксадиазолил,[1,2,4]тиадиазолил, оксазолил или тиазолил, где каждый является незамещенным или замещен 1-2 С 1-6-алкилами. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой изоксазолил, незамещенный или замещенный (R)n, гдеn=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 выбран из группы, состоящей из 5-этилизоксазол-3-ила, 5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ила,5-метилизоксазол-3-ила,5-метил-[1,2,4]тиадиазол-3-ила,5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ила, 5-метилоксазол-2-ила, 4-метилтиазол-2-ила, 4-хлор-5-метилизоксазол-3-ила, 4,5- 10021441 диметилизоксазол-3-ила, 4,5-диметилоксазол-2-ила и 4-фтор-5-метилизоксазол-3-ила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой [1,2,4]оксадиазолил, незамещенный или замещенный(R)n, где n=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой [1,2,4]оксадиазолил, незамещенный или замещенный С 1-6-алкилом. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-этил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой [1,3,4]оксадиазолил, незамещенный или замещенный(R)n, где n=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена иC1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой [1,3,4]оксадиазолил, незамещенный или замещенный С 1-6-алкилом. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой оксазолил, незамещенный или замещенный (R)n, гдеn=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой оксазолил, незамещенный или замещенный (R)n, гдеn=1-2, и каждый R индивидуально выбран из галогена и С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-хлор-4-метилоксазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой оксазолил, незамещенный или замещенный (R)n, гдеn=1-2, и каждый R индивидуально представляет собой С 1-6-алкил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4,5-диметилоксазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4-метилоксазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой оксазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-метилоксазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой тиазолил, незамещенный или замещенный (R)n, гдеn=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-хлор-4-метилтиазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой тиазолил, незамещенный или замещенный С 1-6-алкилом. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4-метилтиазол-2-ила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 2-метилтиазол-4-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4,5-диметилтиазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой тиазол-2-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой [1,2,4]тиадиазолил, незамещенный или замещенный(R)n, где n=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой [1,2,4]тиадиазолил, незамещенный или замещенныйC1-6-алкилом. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-метил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой изоксазолил, незамещенный или замещенный (R)n, гдеn=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и С 1-6-алкила, и дваR, соседних друг с другом, могут образовать кольцо, содержащее 6 С. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой изоксазолил, замещенный (R)n, где n=2, и каждый R индивидуально представляет собой С 1-6-алкил, и два R, соседних друг с другом, образуют кольцо, содержащее 6 С. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]изоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4,5,6,7-тетрагидро-бензо[d]изоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой изоксазолил, и каждый R индивидуально представляет собой C1-6-алкил, и два R, соседних друг с другом, образуют кольцо, содержащее 5 С. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5,6-дигидро-4 Н-циклопента[d] изоксазол. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4,5-диметилизоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой изоксазолил, замещенный (R)n, где n=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и гидрокси-С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4,5-бис-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой изоксазолил, замещенный (R)n, где n=1-2, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4-хлор-5-метилизоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 4-фтор-5-метилизоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-этилизоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 1 Н-пиразол-1-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 1 Н-пиразол-1-ил, замещенный (R)n, где n=1, 2 или 3, и каждый R индивидуально выбран из группы, состоящей из С 1-6-алкила. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 3,5-диметил-1 Н-пиразол-1-ил. Конкретную форму осуществления изобретения составляет соединение формулы I, как описано в данном изобретении, где R3 представляет собой 3,4,5-триметил-1 Н-пиразол-1-ил. Примеры соединения в соответствии с изобретением показаны в экспериментальном разделе и в приведенной ниже таблице. Конкретные соединения по изобретению показаны в примерах. Более конкретными являются соединения