Способ производства фармацевтически активного вещества

СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА Изобретение относится к медицине и фармахимии. Раскрыт способ получения фармацевтически активного соединения формулы IV Включающий: (a) смешивание (6-фтор-1 Н-индол-3-ил)ацетонитрила, водного раствора NH3 и катализатора на основе переходного металла в спиртовом растворителе; (b) гидрирование полученной смеси водородом, причем катализатор на основе переходного металла представляет собой RaNi (никель Ренея). Предложенный способ обеспечивает вариант безопасного получения соединения с высоким выходом, который может использоваться при промышленном получении последнего. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к получению N-(2-(6-фтор-1 Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3 тетрафторпропокси)бензиламина и его фармацевтически приемлемых солей. Уровень техники 5-НТ 6 рецептор является представителем суперсемейства связанных с G-протеином рецепторов и так же, как 5-НТ 4 и 5-НТ 7 рецепторы, положительно связан с аденилатциклазой (Monsma, F. et al. Mol.Pharmacol., 1993, 43, 3, 320-327). 5-HT6 рецептор крыс был впервые клонирован в 1993 г., а клонирование человеческого гомолога, последовательная идентичность к которому составляет 89%, было сообщено в 1996 г. (Kohen, R. et al. J. Neurochem., 1996, 66, 1, 47-56). Локализация 5-НТ 6 рецепторов в головном мозге крыс исследовалась с использованием количественного анализа матричных РНК по методу Нортерна(Northern) и полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), иммуногистихимическим и авторадиографическим анализом (Ward, R., et al. J. Comp. Neurol., 1996, 370, 3, 405-414 и Ward, R.et al. Neuroscience, 1995, 64, 4, 1105-1111). Высокие уровни данных рецепторов были найдены всеми указанными методами в области обонятельных бугорков, гиппокампа, полосатого тела, прилежащего ядра и коры мозга. 5-НТ 6 рецепторы либо отсутствуют, либо присутствуют в очень низких концентрациях в периферийных тканях. В значительной степени первоначальный интерес к 5-НТ 6 рецепторам был связан с наблюдением,что некоторые психотропные препараты являются высокоэффективными антагонистами человеческих 5-НТ 6 рецепторов. Эти препараты включают в себя амитриптилин (Ki=65 нМ) и атипичные нейролептики клозапин (Ki=9,5 нМ), оланзапин (Ki=10 нМ) и кветиапин (33 нМ); см. Roth, В.L. et al. J. Pharmacol.Exp. Ther., 1994, 268, 3, 1403-1410. Использование селективных антагонистов 5-НТ 6 рецепторов в лечении когнитивной дисфункции широко распространено и основано на ряде логических рассуждений. Например, селективный антагонист 5-НТ 6 рецептора модулирует холинэргическую и глутаматэргическую нейрональную функцию. Холинэргическая и глутаматэргическая нейрональные системы играют важную роль в когнитивной функции. Холинэргический нейрональный метаболический путь, как известно, является важным для формирования памяти и запоминания. Как показано в опытах на животных и клинических испытаниях, антихолинэргические препараты центрального действия ослабляют когнитивную функцию, а потеря холинэргических нейронов является одним из признаков болезни Альцгеймера. С другой стороны, стимулирование холинэргической функции, как известно, улучшает когнитивную деятельность и два препарата,одобренные в настоящее время для лечения когнитивных расстройств, связанных с болезнью Альцгеймера, галантамин и донепезил, оба являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Также известно, что глутаматэргическая система в префронтальной коре мозга связана с когнитивной функцией (Dudkin,K.N., et al. Neurosci. Behav. Physiol., 1996, 26, 6, 545-551). Активность селективных антагонистов 5-НТ 6 рецепторов также показана на моделях когнитивных функций животных. Начиная с открытия первых селективных антагонистов 5-НТ 6 рецепторов, было несколько сообщений об эффективности этих селективных препаратов в моделях когнитивных функций. Например, селективный антагонист 5-НТ 6 рецепторов SB-271046 улучшает показатели в тесте водного лабиринта Морриса (Morris) (Rogers, D. et al. Br. J. Pharamcol., 1999, 127 (suppl): 22P). Эти результаты согласовывались с открытием, что постоянное введение в желудочек головного мозга (церебровентрикулярное) олигонуклеотидов, ослабляющих мыслительные функции и действующих на серию 5-НТ 6 рецепторов, приводит к некоторому улучшению в выполнении теста водного лабиринта Морриса(Bentley, J. et al. Br. J. Pharmacol., 1999, 126, 7, 1537-42). Лечение препаратом SB-271046 также приводит к улучшению у старых крыс при прохождении теста пространственных функциональных способностей. В настоящее время несколько антагонистов 5-НТ 6 рецепторов проходят клинические испытания как потенциальные лекарства для болезней, связанных с когнитивной дисфункцией. Первое сообщение о том, что антагонист 5-НТ 6 рецептора SB-742457 приводит к клиническим улучшениям у пациентов,страдающих болезнью Альцгеймера, дополнительно подтверждает терапевтический потенциал данного метода лечения.N-(2-(6-Фтор-1 Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин является эффективным и селективным антагонистом 5-НТ 6 рецепторов, проходящим в настоящее время клинические испытания. Его химическая структура изображена ниже в виде формулы I. Синтез N-(2-(6-фтор-1 Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина, его использование при лечении таких заболеваний, как расстройства когнитивной функции, и фармацевтические композиции, содержащие это вещество, раскрыты в патенте США 7157488 ("патент 488"). Также в патенте 488 описывается приготовление соответствующей соли в виде моногидрохлорида. Авторы изобретения неожиданно установили роль аммиака, которая заключается в предотвращении димеризации при проведении восстановления нитрилсодержащего промежуточного соединения в соответствующий амин. Сущность изобретения Настоящее изобретение относиться к способу получения соединения формулы IV, состоящему из следующих стадий:(a) смешение (6-фтор-1 Н-индол-3-ил)ацетонитрила, 25% водного раствора NH3 (аммиака) и катализатора на основе переходного металла в спиртовом растворителе;(b) гидрирование полученной смеси водородом. В одном варианте осуществления катализатором на основе переходного металла является RaNi (никель Ренея). В одном варианте осуществления спиртовым растворителем является метанол. В другом варианте осуществления гидрирование проводят при давлении около 0,25 МПа в течение около 16 ч. В одном варианте осуществления гидрирование проводят при температуре от около 55 до около 65 С. Другая особенность изобретения относится к способу очистки 2-(6-фтор-1 Н-индол-3-ил)этиламина,состоящему из следующих стадий:(c) отделение соли винной кислоты в виде осадка. В одном варианте осуществления спиртовым растворителем является метанол. В одном из вариантов осуществления этилацетат использовался вместе со спиртовым растворителем. Подробное описание Как показано выше, настоящее изобретение основано на открытии подходящего эффективного и экономичного способа получения N-(2-(6-фтор-1 Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина и его фармацевтически приемлемых солей. Ниже изобретение описывается более подробно, но не подразумевается, что это описание является ограничивающим списком всех способов, которыми может быть осуществлено изобретение, или всех признаков, которые могут быть добавлены к настоящему изобретению. Соответственно цель изобретения достигается разработкой нового способа, описываемого схемой I. Схема I Способ, начинающийся с коммерчески доступного 6-фториндола, может быть описан следующим образом. На первой стадии коммерчески доступный 6-фториндол превращают в (6-фтор-1 Н-индол-3 илметил)диметиламин. Данное превращение включает реакцию Манниха, в которой генерируется иминиевый ион in situ. В одном варианте осуществления иминиевый ион был получен in situ из диэтоксиметана и диметиламина. В другом варианте осуществления иминиевый ион был генерирован in situ из формальдегида и диметиламина. В другом варианте осуществления реакция проводилась в водном растворителе. На второй стадии (6-фтор-1 Н-индол-3-илметил)диметиламин превращают в (6-фтор-1 Н-индол-3 ил)ацетонитрил реакцией с цианидом калия в присутствии смеси диметилформамида и воды при повышенных температурах. В другом варианте осуществления повышенной температурой является температура, близкая к кипению с обратным холодильником реакционной смеси. На третьей стадии (6-фтор-1 Н-индол-3-ил)ацетонитрил превращают в тартр. Это превращение включает в себя восстановление нитрильной до первичной аминной группы с использованием водорода и катализатора на основе переходного металла в присутствии аммиака. В одном варианте осуществления катализатором на основе переходного металла является никель Ренея. На четвертой стадии 2-(6-фтор-1 Н-индол-3-ил)этиламин превращают в N-(2-(6-фтор-1 Н-индол-3 ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин сочетанием амина с 3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензальдегидом в присутствии растворителя с последующим восстановлением иминной связи под действием восстанавливающего реагента. Данное превращение представляет собой реакцию восстановительного амминирования. В одном варианте осуществления восстанавливающим реагентом является боргидрид натрия. Существенное преимущество данного способа в соответствии с данным изобретением заключается в том, что использование аммиака на третьей стадии неожиданно предотвращает нежелательную димеризацию (6-фтор-1 Н-индол-3-ил)ацетонитрила, обеспечивая чистоту реакции и высокий выход. Хотя гидрирование основных нитрилов на никеле Ренея было известно в течение некоторого времени (Huber,W. JACS, 1944, 66, 876-879), использование только никеля Ренея в синтезе соединения формулы I не может быть практическим методом. Использование аммиака в качестве реакционной добавки, которая, действуя согласованно с катализатором, таким как никель Ренея, ускоряет способ, уже было раскрыто (Robinson and Snyder, Organic Syntheses Collective, Volume 3, 720-722). Тем не менее, предшествующий уровень техники указывает на тот факт, что использование аммиака уменьшает общую активность (Thomas-Pryor, et al. Chem. Ind., 1998, 17,195, Viullemin, et al. Chem. Eng. Sci., 1994, 49, 4839-4849 и Fouilloux, New Frontiers in Catalysis - Proceedings of the 10th International Congress on Catalysis, 1992, Elsevier Science, Amsterdam, 255-2558). В качестве дополнительных примеров см. ЕР 0913388, WO 00/27526, WO 99/22561, US 5777166 и US 5801286. Таким образом, в предшествующем уровне техники не раскрывается, не предлагается использовать аммиак в восстановлении нитрилов с использованием никеля Ренея из-за того, что наблюдается уменьшение общей активности. Поэтому авторы изобретения неожиданно открыли, что использование аммиака в данном способе позволяет проводить реакцию без уменьшения общей активности и предотвращает протекание нежелательной димеризации. Ниже приводятся определения различных сокращений, которые используются в данном описании: ДЭМ - диэтоксиметан,ДМФА - N,N-диметилформамид,МеОН - метанол,ТГФ - тетрагидрофуран,6 ФИ - 6-фториндол,RaNi является активированным никелевым катализатором, который может содержать примеси железа и хрома, и встречается в виде частиц различного размера. В одном варианте осуществления используемый RaNi представлял собой губчатый металлический катализатор, коммерчески производимый компанией Fluka. В другом варианте осуществления используемый RaNi представлял собой катализаторJohnson Matthey A5009 (5%, 33 мкм). В другом варианте осуществления используемый RaNi представлял собой катализатор Degussa's B111 W,источник цианида - KCN, NaCN или другой реагент, содержащий цианид-анион (CN-),aq - водный,DI - перегнанный или особо чистый,КТ - комнатная температура,экв - эквивалент,г - грамм,мл - миллилитр,л - литр,кг - килограмм,М - молярность,вес.% - весовые проценты,ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография. Соединение формулы IV образует фармацевтически приемлемые соли с кислотными остатками различных органических и неорганических кислот, включая физиологически приемлемые соли, которые часто применяются в фармацевтической химии. Такого рода соли также являются частью данного патента. Эти соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), которые известны специалистам в данной области. Типичные неорганические кислоты, используемые для получения таких солей, включают хлороводородную, бромоводородную, йодоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную, метафосфорную, пирофосфорную и аналогичные кислоты. Соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алифатические карбоновые кислоты, гидроксизамещенные алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, ароматические карбоновые кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, также могут быть использованы. Таком образом, соли, используемые в фармацевтике, включают в себя хлорид, бромид, иодид, нитрат, ацетат, фенилацетат, трифтораце-3 021440 тат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, изобутират, фенилбутират, -гидроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат,гексин-1,4-дикарбоксилат, соль каприновой кислоты, соль каприловой кислоты, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, соль гликолевой кислоты, соль гептановой кислоты, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, никотинат, изоникотинат, оксалат, фталат,терефталат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этилсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат,метилсульфонат, 1-нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, 1,5-нафталинсульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и аналогичные. Экспериментальная часть Описание ВЭЖХ. ВЭЖХ анализ проводился в следующих хроматографических условиях: колонка: Xterra RP18(1004,6 мм, 3,5 мкм), подвижная фаза: 10 мМ карбонат аммония (рН 8,5)/ацетонитрил, от 86/14 до 14/86 об.%, скорость элюирования: 2 мл/мин, температура колонки: около 45 С, детектор: УФ при 280 нм. Пример 3. Синтез соединения формулы IV. Ниже на схеме IV приводится подробный синтез соединения формулы IV. Схема IV Методика синтеза. Восстановление соединения формулы III до соединения формулы IV водородом выполнялось в автоклаве. Для получения суспензии RaNi и раствора реагентов, которые переносили в автоклав, использовали реактор А и реактор В. Реакторы С и D использовались для обработки реакционной смеси, а реакторы Е и F - для выделения соединения формулы IV в виде соли тартрата. Методика. В реактор А помещали RaNi (66 г, влажный) и метанол (600 мл). В автоклав помещали (используя вакуумную линию) 25% NP3 в Н 2 О (375 мл). Суспензию RaNi в метаноле перемещали (используя вакуумную линию) из реактора А в автоклав. В реактор А помещали 25% NH3 в Н 2 О (200 мл) и затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. В реактор В помещали соединение формулы III (211 г) и метанол (500 мл), которые затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. МеОН (600 мл) помещали в реактор В, а затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. 25% NH3 в Н 2 О (175 мл) помещали в реактор В, а затем перемещали (используя вакуумную линию) в автоклав. Реакционную смесь продували азотом (3N2 при давлении около 0,2-0,3 МПа). Затем реакционную смесь продували водородом (4 Н 2 при давлении 0,2 МПа). Давление водорода поддерживали около 0,2 МПа. Реакционную смесь нагревали до 60 С. Давление водорода доводили до 0,25 МПа. После выдерживания в течение около 16 ч при 60 С и давлении (Н 2) 0,25 МПа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь продували азотом (3N2 при давлении 0,2-0,3 МПа). Реакционную смесь перемещали из автоклава в реактор С. Автоклав промывали МеОН (500 мл). Метанол переносили в реактор С. Реакционную смесь оставляли без перемешивания в течение 2-16 ч. Надосадочную жидкость декантировали в реактор D. Метанол (350 мл) помещали в реактор D. Смесь медленно перемешивали в течение 5 мин, а затем оставляли без перемешивания в течение 2-16 ч. Надосадочную жидкость декантировали в реактор D. После разложения остатки RaNi собирали в качестве отходов. Надосадочную жидкость в реакторе D фильтровали в атмосфере азота через целит. Дополнительную порцию МеОН (350 мл) пропускали через целит, получая объединенный фильтрат. Фильтрат перемещают в реактор Е и концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (400-450 мл). Помещают МеОН (600 мл). Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (400-450 мл). Помещают МеОН (600 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (400-450 мл). Помещают МеОН (600 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 2 об. (400-450 мл). Помещают МеОН (1420 мл), этилацетат (1135 мл) и воду (190 мл). Полученный в реакторе Е раствор нагревают до кипячения с обратным холодильником. В реактор F помещали L(+) винную кислоту (163,6 г) и МеОН (1135 мл). Раствор из реактора F переносили в течение 5-10 мин в реактор Е, что приводило к образованию осадка требуемого продукта в виде соли тартрата. Смесь перемешивали в течение примерно 15 мин при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждали в течение 1 ч до температуры 5-10 С. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 5-10 С. Продукт отделяли фильтрованием. Осадок на фильтре промывали холодной смесью этилацетат:МеОН (1:2, 380:760 мл). Белый продукт сушили в вакууме при температуре около 40-45 С в течение 16 ч. Выход: 82%. Чистота по данным ВЭЖХ (280 нм): 99-100% площади. Масс-4 021440 спектр m/z: 179 (М+Н)+. Методика с использованием ВН 3-ТГФ. Вместо гидрирования было также изучено восстановление нитрильной группы соединения формулы III комплексом ВН 3-ТГФ до соответствующего амина. В 1600-литровый реактор в атмосфере азота при КТ помещали толуольный раствор, содержащий соединение формулы III (18,46 кг). Медленно, в течение примерно 133 мин, к этому раствору прибавляли 1 М раствор комплекса боран-ТГФ (211 кг, 2,2 экв.), поддерживая температуру между 15 и 25 С. Полученный раствор желтоватого цвета нагревали приблизительно до 65 С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до 21 С реакционную смесь прибавляли по каплям в токе азота в течение примерно 80 мин к хорошо перемешиваемому 15% водному раствору NaOH. Двухфазную смесь медленно нагревали до 50 С, перемешивали в интервале 50-60 С, нагревали приблизительно до 65 С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до 25 С щелочной водный слой декантировали и отбрасывали. Затем, для того чтобы отогнать при пониженном давлении (0,02 МПа) ТГФ, реакционную смесь нагревали приблизительно до 50 С. К оставшейся водной фазе прибавляли дихлорметан (93 л) и при температуре около 22 С медленно, в течение примерно 30 мин, водную HCl (18,8 кг 37% водной HCl и 22 кг DI воды). Реакционную смесь фильтровали, затем оставляли, перемешивая при комнатной температуре в течение 2 ч, дважды промывали дихлорметаном (219 л) и сушили при пониженном давлении в течение ночи, получая соединение формулы IV в виде соли моногидрохлорида. Выход: 72%, 17,3 кг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы IV, включающий(a) смешивание (6-фтор-1 Н-индол-3-ил)ацетонитрила, водного раствора NH3 и катализатора на основе переходного металла в спиртовом растворителе;(b) гидрирование полученной смеси водородом, причем катализатор на основе переходного металла представляет собой RaNi. 2. Способ по п.1, в котором спиртовым растворителем является метанол. 3. Способ по пп.1, 2, в котором гидрирование осуществляется при давлении около 0,25 МПа в течение примерно 16 ч. 4. Способ по пп.1-3, в котором гидрирование осуществляется при температуре примерно от 55 до 65 С. 5. Способ по п.1, в котором RaNi представляет собой губчатый металлический катализатор. 6. Способ по п.1 или 5, в котором номинальное содержание алюминия в RaNi примерно 5% и средний размер пор 33 мкм. 7. Способ по пп.1-6, в котором содержание NH3 в водном растворе составляет примерно 25%. 8. Способ по пп.1-7, дополнительно включающий очистку соединения формулы IV, содержащую:(a) растворение соединения формулы IV в спиртовом растворителе;(c) отделение соли винной кислоты в виде осадка. 9. Способ по п.8, в котором спиртовым растворителем является метанол. 10. Способ по п.8 или 9, в котором этилацетат используют совместно со спиртовым растворителем.