Биологически активный продукт

В изобретении неводная экструдируемая композиция содержит по меньшей мере один термопластичный полимер в количестве больше чем 20 мас.% от совокупной композиции и табак. Экструдированный биологически активный продукт в форме листа может быть получен в результате экструдирования или формования из горячего расплава неводной композиции,содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и биологически активный агент,при этом лист является растворимым во рту пользователя и приводит в результате к замедленному высвобождению биологически активного агента в организме пользователя. Лист для доставки биологически активного агента пользователю может иметь форму, которая может быть размещена в контакте со слизистой оболочкой пользователя и характеризуется средним временем растворения продолжительностью от 5 до 50 мин.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ФИЛИП МОРРИС ПРОДАКТС С.А. Предпосылки изобретения Настоящее изобретение, помимо прочего, относится к биологически активному продукту, экструдируемой биологически активной композиции, способу изготовления биологически активного продукта и способу доставки пользователю биологически активного агента, содержащегося в продукте. Биологически активный агент может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: фармацевтический агент. История твердых фармацевтических лекарственных форм вполне очевидна. Она началась с биологически активных порошков, и последние эволюционировали в прессованные таблетки. Прессованные таблетки привели к появлению капсул и каплет, и в конечном счете их варианты эволюционировали, что привело к появлению гелей с жидкой сердцевиной и т.п. Таблетки с замедленным высвобождением, такие как система с осмотическим насосом, разработанная доктором Zaffaroni в компании Alza, соответствовали замедленному высвобождению в желудочно-кишечном тракте и обеспечивали его реализацию. Следующий шаг прогресса заключался в таблетке (ТРР), растворяющейся во рту, которую использовали для облегчения введения дозы пациентам, которые испытывают трудности с проглатыванием обычных таблеток и капсул, а также в продуктах для трансбуккальной доставки на основе ТРР, таких как Fentora от компании Cephalon - система ТРР, использующаяся для трансбуккального введения фентанила. Были предложены различные новые способы изготовления таких ТРР, таких как лиофилизованные быстрорастворимые формы (ZYDIS), шипучие быстрорастворимые системы (США) и ТРР на основе матрицы из сахарных волоконец (изобретение настоящего изобретателя, см., например, документ 4855326). После этого были проданы подражающие худшие продукты ТРР, в основном базирующиеся на использовании способов таблетирования при давлении малых дин, что привело к появлению предложенной кодификации правил Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов для обеспечения действительно быстрого растворения продуктов ТРР (см. документ FDA Draft Guidance, датированный апрелем 2007 г., на странице Интернета http://www.fda.gov/CDER/guidance/5909dft.htm). Следующим этапом эволюции являлась быстрорастворимая тонкая пленка (отчасти изобретенная настоящим изобретателем). Тонкие пленки обычно получают при использовании способа изготовления на основе мокрого литья, и определенно они представляли собой пленку, поскольку они могли иметь толщину, максимально доходящую только вплоть до 10 милов (254 мкм), при этом в соответствии с обычным пониманием матрицеподобные продукты становятся "листами" в случае превышения ими толщины в 10 милов (254 мкм). Изготовление пленок по способу мокрого литья и соответствующие продукты описываются в недавно выданном патенте США 7425292 на изобретение настоящего изобретателя:"Пленки первоначально могут иметь толщину в диапазоне от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мкм или от приблизительно 20 до приблизительно 60 милов, а при высушивании имеют толщину в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 250 мкм или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 милов. В желательном варианте высушенные пленки будут иметь толщину в диапазоне от 2 милов(50,8 мкм) до приблизительно 8 милов (203 мкм), а в более желательном варианте от приблизительно 3 милов (76,2 мкм) до приблизительно 6 милов (152 мкм)"; см. также патент США 5948430, описывающий композиции тонких пленок, полученных по способу мокрого литья, и утверждающий то, что "для предотвращения возникновения неприятных ощущений во рту толщина пленок не должна превышать 2,7 мила (68,6 мкм)". Толщину коммерчески доступных фармацевтических пленочных продуктов, полученных по способу мокрого литья, измерили и признали находящейся в диапазоне от 3 милов (76,2 мкм) Breath Right Snore Relief от компании GSK, идентифицированный как полученный компанией MonoSolRx; 4 милов (102 мкм) - продукт на основе сенны Pedialax от компании Fleet, идентифицированный как полученный компанией MonoSol Rx; до 6 милов (152 мкм) - детрометорфан, 7,5 мг, Triaminc от компании Novartis, который, как можно понять, для компании Novartis изготавливает компания Adhesive Labs из Глен-Рока, Пенсильвания. Ограничения по толщине пленки, полученной по способу мокрого литья, отчасти отражают потребность в высушивании высоководных композиций пленок, что создает практическое ограничение для толщины данных пленок, а также трудности в достижении определенных толщин при мокром литье в самом способе нанесения покрытия, что обсуждается в настоящем документе и соотносится с проблемой литья полимеров, имеющих повышенную молекулярную массу, ассоциированных с вязкостью, достаточной для достижения повышенных толщин покрытия. Вода также исполняет функцию понижения вязкости. Способ мокрого литья практически не может иметь дела с очень высокими вязкостями, поскольку такие вязкости не могут обеспечить проведение надежного литья при использовании известных литьевых систем. Такие ограничения указывают на полезность новых стадий изобретения, которые продемонстрированы в данном изобретении. Ограничения по толщине, ассоциированные с пленками, полученными по способу мокрого литья,имеют тенденцию к ограничению уровня наполнения вследствие недостаточной способности воспринимать наполнение у получающейся в результате лекарственной формы. Это в особенности верно в случае необходимости коррекции вкуса (само собой разумеется то, что многие целевые действующие агенты,имеющие большое значение, все еще соответствуют способности воспринимать наполнение, имеющееся-1 021051 у пленок, полученных по способу мокрого литья). Ограничения по толщине также обеспечивают и быстрорастворимость пленок. Например, компания MonoSol Rx на своей странице Интернета утверждает то,что она "[специализируется на] быстрорастворимых тонкопленочных фармацевтических продуктах", и,кроме того, в своем свидетельстве о регистрации в Комиссии по ценным бумагам и биржам в формуляреS-1 утверждает то, что "в сопоставлении с технологиями быстрорастворимых таблеток наши полоски распадаются быстрее". Другие компании, компетентные в получении пленок по способу мокрого литья,такие как Adhesives Research, Lohmann Therapeutic Systems, Applied Pharmaceutical Research из Швейцарии, Labtec из Германии и Lavipharm из Греции свои продукты и технологии описывают в подобных терминах. Как отмечалось ранее, съедобные пленки обычно получают при использовании способа мокрого литья. При обсуждении данной технологии заявитель подчеркнуто использует термин "лист", а не "пленка". Это обуславливается тем, что собственные характеристики способа изготовления на основе мокрого литья, как это понимается в настоящее время, не позволяют изготавливать утолщенные листы (заявители настоящего изобретения "листы" также называют фирменным термином "пластинки"). Толщина зачастую может соотноситься со временем растворения, в особенности в случае использования определенных рецептур. Съедобные пленки, полученные по способу мокрого литья, обычно представляют собой быстрорастворимые продукты, и специалисты-практики вели борьбу без успеха за продление времени распада съедобных тонкопленочных продуктов, полученных по способу мокрого литья, где медленнее растворяющийся продукт будет более приемлемым для предполагаемого варианта использования. Одна из основных проблем заключается в том, что молекулярная масса полимера зачастую находится в прямой зависимости от вязкости, и мокрое литье неспособно иметь дело с высокими вязкостями. Разработка полученных по способу мокрого литья съедобных упаковочных пленок для различных пищевых и других областей применения началась по меньшей мере 50 лет назад (см. страницу Интернетаhttp://www.watson-inc.com/abouthistory.php). Других исторических предшественников можно увидеть в изготовлении в Азии по способу мокрого литья пленок на основе плодовой мякоти, а также риса. Композиции полученных по способу мокрого литья однослойных пленок для доставки фармацевтического агента и витамина описываются в документе US 4136162, выданном авт. Fuchs et al. 23 января 1979 г. Автор Schmidt в документе US 4849246, выданном 18 июля 1989 г., описывает композиции двухслойных пленок для фармацевтических и пищевых областей применения. Изобретатель Host Zerbe получил патент 5948430 на композиции пленок для терапевтических агентов и агентов, освежающих дыхание. Как отмечает автор Zerbe, для предотвращения возникновения во рту неприятного ощущения толщина пленок не должна превышать 2,7 мила (68,6 мкм). Патентообладателю данного патента - компании Lohmann Therapeutic Systems ("LTS") - приписывается изготовление первой съедобной пленки, пользующейся коммерческим успехом, а именно коммерческий выход на рынок в 2001 г. освежающих дыхание полосок Listerine PocketPaks на пуллулановой основе (продукта,более полно описанного в документе 6596298 авт. Leung et al. "Fast dissolving orally consumable films" и в документе 6923981 авт. Leung et al.). Пленка Listerine PocketPaks является очень быстрорастворимой пленкой. Она растворяется в течение менее чем 10 с и имеет массу, составляющую всего лишь 33 мг. Продукт характеризуется высоким уровнем влагосодержания и использует воду для содействия придания продукту гибкости (особенность,легко демонстрируемая при высушивании полоски Listerine, при котором она становится очень хрупкой и будет растрескиваться и разрушаться в случае сгибания). От освежения дыхания технология получения пленок по способу мокрого литья перешла к фармацевтическим продуктам, отпускаемым без рецепта. Акцент все еще делался на достижение быстрого распада во рту. Упомянутая компания по тонкопленочной доставке действующих агентов MonoSol Rx LLC на своей странице Интернета описывает свою пленочную технологию следующим образом: "КомпанияMonoSol Rx разработала тонкопленочную технологию доставки действующего агента, которая обеспечивает получение больших стабильности, долговечности и быстрорастворимости в сопоставлении с другими обычными лекарственными формами. Тонкая пленка, которая подобна по размеру, форме и толщине почтовой марке, обладает способностью переносить количества в диапазоне от очень малых дозировок для препаратов, отпускаемых по рецепту, которые являются исключительно однородными, до более значительных дозировок, доходящих вплоть до 80 мг [курсив добавлен]". Как должны понимать специалисты в соответствующей области техники, определенные достижения по уровню наполнения являются единственными в своем роде. Наивысший уровень наполнения для коммерческого тонкопленочного продукта в случае "обычного" активного ингредиента составляет 25 мг дифенгидрамина у продукта Bendadryl. Компания Novartis под маркой Gas-X также представляет на рынке продукт, содержащий 62,5 мг симетикона, но такой уровень наполнения может быть приписан уникальным характеристикам симетикона. Другие разработчики фармацевтических тонких пленок, такие как компании LTS, Labtec, AdhesivesResearch, Lavipharm и Applied Pharma Research, описывают свои пленочные технологии подобным образом. Необходимо отметить то, что данные описания продуктов, полученных по способу мокрого литья,-2 021051 не рассматривают то, будет ли активный материал растворимым или нерастворимым в воде, и то, требуется ли коррекция вкуса, или коррекция вкуса не требуется. Как указывалось ранее, данные факторы могут оказывать большое влияние на уровень наполнения активным ингредиентом. Переход тонкопленочной доставки действующих агентов к фармацевтическим продуктам потребовал новой концентрации на удовлетворение фармацевтических критериев, подобных достижению и сохранению однородности уровня содержания действующего агента во время способа изготовления на основе мокрого литья. Была разработана технология получения композиционных пленок по способу мокрого литья, которая могла обеспечить наполнение повышенными количествами действующего агента при продолжении акцентирования на быстром распаде пленки (см., например, документы 7357891 и 7425292 авт. Yang et al., оба из которых включают авторство настоящего изобретателя). Одно ограничение технологии мокрого литья заключается в трудности, а в действительности невозможности, получения пленок по способу мокрого литья вне определенного диапазона толщины (или уровня наполнения). Это обуславливается зависимостью между вязкостью и толщиной покрытия и высушиванием, что создает практическое ограничение для возможности нанесения покрытия вне определенных уровней толщины и трудностью удаления влаги из пленок за пределами определенных уровней толщины, даже и в случае их успешного литья. Ограничения по толщине преобразуются в пределы по количеству биологически активного ингредиента, которое пленка может переносить, а также в возможность переноса модификаторов всасывания,таких как ионообменные смолы. Как отмечалось ранее, наибольшее количество твердого активного агента, доставляемого коммерчески доступной пленкой, составляет 25 мг дифенгидрамина в случае быстрорастворимой полоски Benadryl от компании Pfizer. Подобным же образом, ограничения по толщине также создают предел по продлению времени растворения матрицы пленки. Проблема продления времен растворения для однослойных сред, полученных по способу мокрого литья, очевидна в документе US 2007/0202057 А 1 авт. Fankhauser et al. в случае, относящемся к полученным по способу мокрого литья пленкам, содержащим действующий агент никотин. В данном случае используют лабораторные приемы составления рецептур, в том числе баню со льдоводяной смесью (для обеспечения гелеобразования полимера), в целях приведения однослойной пленки, полученной по способу мокрого литья, к заявленному времени распада в 15 мин. То, что такая практика при масштабировании до коммерческого изготовления приведет к возникновению огромных проблем, пожалуй неподъемных, вполне очевидно. Другими изобретателями было предложено ламинирование нескольких отлитых пленок для замедления растворения лекарственной формы (см., например, страницу Интернета компании LTS). Данный способ с точки зрения перспективы изготовления, без сомнения, является более практичным в сопоставлении с решением, предложенным авт. Fankhauser, но чрезмерно дорогостоящим для реализации на практике, в частности, в области фармацевтики. Таким образом, нет ничего удивительного в том, что на рынке такие многопленочные ламинаты все еще нельзя обнаружить в качестве коммерческих продуктов. Даже однослойное мокрое литье может быть относительно дорогостоящим. Коммерческое оборудование включает длинные сушильные печи и является чрезмерно тяжелым для перемещения, требуя наличия специализированных и узкопрофильных производственных модулей. Для удаления влаги высушивание требует использования существенных объемов отфильтрованного воздуха, делающего необходимыми специализированные установки, и существенных величин тепловой энергии. При увеличении затрат на энергию это становится все более существенным в случае водной отлитой пленки. Необходимо учесть два дополнительных момента, а именно физическую прочность и физическую стойкость пленок, полученных по способу мокрого литья. Пленки, получаемые по мокрому способу,обычно отливают на бумажной подложке или подкладке. Помимо прочего, подложка при переработке придает пленке физическую прочность до тех пор, пока пленка не отслоится от подложки. Однако включение использования подкладочной подложки приводит к дополнительным затратам и технологическим стадиям. Кроме того, подкладка можетсоздавать проблемы в отношении однородности распределения отлитого материала на подложке. В случае отсутствия у таких пленок необходимых податливости и прочности при растяжении они будут иметь тенденцию к разрушению во время упаковывания, что приведет к существенным потерям выхода процесса. Такие проблемы с разрушением предположительно вызвали подачу заявок на патенты по способам склеивания пленок от компании Novartis (документ US 20060207721 А 1 авт. Slominski et al.). Компания MonoSol Rx получает наиболее податливые и прочные пленки, получаемые по способу мокрого литья, при использовании своих композиций на основе полиэтиленоксида (ПЭО) (см. документ US 2005/0037055 А 1 авт. Yang et al.). Прочность данных пленок привела к последующему использованию ПЭО в рецептурах, коммерчески продаваемых компанией Novartis. Действительность заключается в том,что физическая прочность и получающиеся в результате вопросы с разрушением и выходом процесса стали существенными проблемами для многих полученных по способу мокрого литья пленок, не содержащих ПЭО. Высушивание пленок, полученных по способу мокрого литья, требует обращения особого внимания на направление высушивающего воздуха во избежание образования поверхностной корки и, тем не менее, требует расхода горячего воздуха, достаточного для удаления влагосодержания в результате вы-3 021051 сушивания. Однако в данном случае также и для водной пленки, получаемой по способу мокрого литья,воздух в принципе может быть направлен на верх или на низ высыхающей пленки в соответствии с режимами обтекания, допускаемыми в современных сушилках (см. документ 7425292). Родственная проблема физической стойкости также является проблемой и для множества пленок,полученных по способу мокрого литья, использование дорогостоящей непроницаемой упаковки зачастую становится вопросом настоятельной необходимости. Тем не менее, физическая стойкость придается не всегда. Компания Boots Chemists ввела в действие содержащую витамин С полоску, изготовленную компанией BioProgress в Тампе, Флорида, реализацию которой пришлось прекратить вследствие ее раскрашивания в упаковке, что позволило дать ей название "крошек, а не полосок". Данная история не уникальна - множество проектов не смогло сдвинуться от разработки к коммерческому использованию вследствие проблем с физической стойкостью. В дополнение к этому, определенные проблемы создает перемешивание композиций на влажной основе для самого литья. Во-первых, сам растворитель увеличивает объем смеси. Влажные композиции могут иметь тенденцию к приставанию к смесительным емкостям и любому перепускному трубопроводу, что приводит к потерям выхода. Они также могут приводить к возникновению сложных проблем с текучестью при перепускании к литьевой головке. Проблемой может являться вспенивание. Влажные смеси необходимо дегазировать во избежание наличия воздушных пузырьков, которые могут уменьшить однородность состава. Кроме того, при получении водной смеси по способу перемешивания смеси отливаемых водных пленок могут иметь тенденцию к аэрированию. В таком случае во избежание ухудшения однородности это потребует проведения деаэрирования. Деаэрирование отлитой пленки включает создание разрежения над влажной смесью и включение различных типов деаэраторов, подобных симетикону и т.п. Говоря простыми словами, в случае отливаемой пленки перемешивание может ввести воздух в водную смесь в отлитой пленке и для его удаления и сохранения однородности могут быть использованы разрежение и деаэрирующие агенты; см. документ US 20080075825 А 1 авт. Fuisz et al. В случае экструдированной неводной пленки настоящего изобретения данная опасность отсутствует. Множество вышеупомянутых наблюдений в отношении водного мокрого литья равным образом относятся и к мокрому литью, которое использует неводные растворители. Экструдированные съедобные продукты имеют долгую историю - кондитерские изделия экструдировали в 1920-х годах (см. документ US 1492600 авт. Р.В. Laskey). He так давно экструдирование использовали при изготовлении медицинских средств и при получении трансдермальных систем доставки действующих агентов, само собой разумеется то, что как те, так и эти являются несъедобными и нерастворимыми. В общем случае см. публикацию Pharmaceutical Extrusion Technology, edited by Issac GhebreSellassie and Charles Martin (2007), содержание которой во всей своей полноте включается в настоящий документ. После воодушевления, вызванного успехом систем трансдермальной доставки действующих агентов, началась работа по экструдированию растворимых съедобных листов и пленок для применения при доставке действующих агентов. Авторы Schiraldi et al. (US RE33,093) описывают биоадгезивные однослойные экструдированные пленки, имеющие толщину меньше чем 10 милов (254 мкм) и состоящие в основном из полиэтиленоксида совместно с меньшим количеством НРС - нерастворимого в воде полимера, пластификатором и медикаментозным агентом; см. также документ US 6072100 авт. Mooney и Schiraldi, описывающий композиции экструдированных пленок и листов, содержащих композицию из ПЭО или НРС - водного полимера,произведенного из карбоновой кислоты, 30-80% пластификатора и вплоть до 10% медикаментозного агента. Авт. Michael Repka и James McGinnity описывают экструдированные из горячего расплава листы,имеющие толщину в диапазоне 10-13 милов (254-330 мкм) и использующие соотношение ПЭО и НРС 50-50 совместно с 3% витамина Е TPGS (см. публикацию "Influence of Vitamin E TPGS on the properties ofhydrophilic films produced by hot melt extrusion", International Journal of Pharmaceutics 202 (2000) 63-70). В документе US 6375963, выданном авт. Repka et al. 23 апреля 2002 г., описывается экструдированная из горячего расплава пленка и способ ее получения. Как отмечают изобретатели, "[пленки], содержащие чистую гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и другие растворимые в воде или набухаемые в воде полимеры, не могут быть легко получены в результате экструдирования из горячего расплава вследствие высокого напряжения, которое создается в экструдере. Поэтому к НРС и другим полимерам добавляли пластификаторы" и "на предшествующем уровне техники не описывается возможность получения в результате экструдирования из горячего расплава в отсутствие пластификатора пленок, содержащих основную часть НРС и других растворимых в воде или набухаемых в воде полимеров". Для разрешения данной проблемы авт. Repka et al. предложили использовать вместо пластификатора биоадгезивный полимер. Пленку авт. Repka et al. получают из композиции предшественника, содержащей, по меньшей мере, растворимый в воде или набухаемый в воде термопластичный полимер, предпочтительно НРС и/или ПЭО, и биоадгезивный полимер. Пленка также может содержать терапевтический агент, консервант, буферный агент, антиоксидант, супердезинтегратор или абсорбент, ароматизатор, краситель, нерас-4 021051 творимый в воде полимер, органическую кислоту, поверхностно-активное вещество, модификатор пленки и/или сшиватель. Пленка не содержит обычный пластификатор или материал, который на современном уровне техники обычно считается пластификатором для экструдированных пленок. Авт. Repka et al.,помимо прочего, заявляют экструдированную из горячего расплава пленку, включающую один или несколько растворимых в воде или набухаемых в воде термопластичных полимеров (или полимер), терапевтический агент и биоадгезивный полимер. Биоадгезивный полимер выбирают из группы, состоящей из поликарбофила, карбомера, одного или нескольких акриловых полимеров, одной или нескольких полиакриловых кислот, сополимеров данных полимеров, растворимой в воде соли сополимера метилвинилового эфира и малеиновых кислоты или ангидрида, их комбинации и их солей. Обзор из оранжевой книги указывает на то, что ни один из вышеупомянутых патентов по экструдированию не использовался для фармацевтического продукта, одобренного Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов, и что никакие такие патенты не ссылались на какой-либо фармацевтический продукт, отпускаемый без рецепта. Как продемонстрировано на современном уровне техники, специалисты-практики вели борьбу за достижение требуемой гибкости фармацевтических пленок, экструдированных из горячего расплава, и при достижении такой гибкости листа или пленки полагались на ПЭО, поликарбофил или предельные уровни содержания пластификатора. Ни ПЭО, ни поликарбофил не одобрены для пищевого использования за пределами США. В дополнение к этому, ПЭО представляет собой очень дорогостоящий полимер,который малопригоден для использования с точки зрения перспектив затрат и может иметь тенденцию к растворению, чрезмерно быстрому для многих областей применения. В результате современный уровень фармацевтики, относящийся к экструдированным пленкам и листам, предлагает немного рекомендаций по поводу композиции настоящего изобретения. Как можно видеть, современный уровень фармацевтики, относящийся к экструдированию из горячего расплава листов и/или пленок, содержащих активные ингредиенты, включает реальные проблемы,которые необходимо преодолеть, что и имеет место в настоящем изобретении. Таким образом, все еще желательным является предложение более эффективного способа получения листа, содержащего биологически активный агент, который бы обеспечил всасывание биологически активного агента. Этого добиваются при использовании предложенной далее пластинчатой или листовой лекарственной формы. Краткое изложение изобретения Настоящее изобретение относится к неводной экструдируемой композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер в количестве больше чем 20 мас.% от совокупной композиции и биологически активный агент. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, включающему лист, полученный в результате экструдирования или формования из горячего расплава неводной композиции,содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и один или несколько биологически активных ингредиентов, при этом лист включает матрицу, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и один или несколько биологически активных ингредиентов (ингредиент), распределенных в матрице, причем матрица является растворимой во рту пользователя и приводит в результате к замедленному высвобождению биологически активного агента в организме пользователя. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, содержащему неводную композицию, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и один или несколько биологически активных ингредиентов, в форме, которая может быть размещена на любой из слизистых оболочек пользователя, например, орально (буккально, гингивально, сублингвально или палатально), назально, ректально или вагинально, и характеризуется средним временем растворения продолжительностью от 5 до 50 мин согласно измерению до полного растворения для композиции в форме листа, имеющего площадь поверхности, равную приблизительно 0,25-1,5 дюйм 2 (161-968 мм 2), и толщину, равную приблизительно 10-70 милам (254-1780 мкм). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, включающему матрицу,содержащую один или несколько биологически активных ингредиентов в количестве меньше чем 1000 мг, предпочтительно меньше чем 500 мг, более предпочтительно меньше чем 300 мг. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтического продукта, включающему экструдирование неводной композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер в количестве больше чем 20 мас.% от совокупной композиции и один или несколько биологически активных ингредиентов, через экструдер для получения экструдированных пластинки или листа неводной композиции. Настоящее изобретение также относится к способу доставки пользователю супербиодоступных биологически активных агентов из фармацевтического продукта, содержащего один или несколько биологически активных агентов, включающему получение листа, содержащего экструдированную неводную композицию, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и такой биологически активный ингредиент (ингредиенты); и размещение листа на слизистой оболочке щеки, или на слизистой оболочке неба, или под языком в полости рта пользователя. Настоящее изобретение также относится к способу доставки пользователю супербиодоступных-5 021051 биологически активных веществ из фармацевтического продукта, содержащего один или несколько биологически активных агентов, включающему получение листа, содержащего экструдированную неводную композицию, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и ионообменные смолы в сочетании с биологически активным ингредиентом (ингредиентами); и размещение листа на любой из слизистых оболочек пользователя, например, орально (буккально, гингивально, сублингвально или палатально), назально, ректально или вагинально или на или в ране. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример способа перемешивания, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения; фиг. 2 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения; фиг. 3 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример маломасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения; фиг. 4 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример среднемасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения; фиг. 5 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример крупномасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения; фиг. 6 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример способа экструдирования, включающего необязательные прижимные валики, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения; фиг. 7 представляет собой график, демонстрирующий кривые зависимостей концентрации никотина в плазме от времени, полученные при потреблении четырех различных марок снюса и 2-миллиграммовой никотиновой жевательной резинки в соответствии с исследованием авт. Lunell, процитированным в документе Gothiatek; фиг. 8 представляет зависимость от времени кривой зависимости концентрации никотина в плазме от времени, сопоставляющую лист, содержащий никотин, естественным образом присутствующий в табаке, соответствующий настоящему изобретению, и 2-миллиграммовую жевательную резинку, соответствующую примеру Q. Подробное описание изобретения В одном аспекте настоящего изобретения изобретение относится к неводной экструдируемой композиции, содержащей по меньшей мере один термопластичный полимер и один или несколько биологически активных ингредиентов. Как неожиданно обнаружил заявитель, в противоположность указаниям в вышеупомянутом патенте авт. Repka et al. для получения листа легко может быть экструдирована неводная композиция, содержащая по меньшей мере один термопластичный полимер в количестве больше чем 20 мас.% от совокупной композиции и биологически активный агент, даже несмотря на отсутствие необходимости содержания в композиции ПЭО, поликарбофила или другого биоадгезивного материала (поликарбофила, карбомера,одного или нескольких акриловых полимеров, растворимой в воде соли сополимера метилвинилового эфира и малеиновых кислоты или ангидрида, их комбинации и их солей) или пластификаторов. Под термином "неводный" заявители понимают то, что композиция включает несколько материалов, но что никаких воды или другого водного растворителя не добавляют в дополнение к каким-либо воде, влаге или водному растворителю, которые в композиции могут присутствовать в других материалах. Например, композиция может содержать биологически активный ингредиент, который может характеризоваться небольшой величиной остаточного влагосодержания, и/или ароматизатор, который сам может быть водным, но композиция не содержит какой-либо воды в дополнение к остаточному влагосодержанию в биологически активном ингредиенте и/или какой-либо воде в ароматизаторе; поэтому такая композиция все еще будет считаться "неводной" в соответствии с определением данного термина в настоящем документе. Предпочтительно неводная композиция настоящего изобретения содержит менее чем 20 мас.%, более предпочтительно менее чем 12,5 мас.%, а более предпочтительно менее чем 10 мас.% воды до экструдирования, предпочтительно менее чем 6 мас.%, а более предпочтительно менее чем 4 мас.% воды после экструдирования или получения горячего расплава. Предпочтительными являются термопластичный полимер, формирователи полимера и матрицы, которые являются термоперерабатываемыми. Термопластичный полимер может включать по меньшей мере один полимер, выбираемый из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, полоксамеров, экструдируемых углеводов, полиэтиленгликолей (ПЭГ), ПВП, поливинилового спирта, акрилатов,этилцеллюлозы, ацетата-бутирата целлюлозы, сополимеров, таких как сополимер сополи(этиленвинилацетат) и сополимер сополи(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), поливинилацетата,-6 021051 пуллулана, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), аморфных полисахаридов и поликарбофила. Предпочтительно термопластичный полимер является растворимым в воде. В одном варианте реализации изобретения предпочтительным является простой эфир целлюлозы,такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС). Примеры коммерчески доступного НРС, который может быть использован, включают гидроксипропилцеллюлозу (НРС) KLUCEL EF, ELF и LF, продаваемую компанией Hercules Incorporated, Aqualon Division из Уилмингтона, Делавэр (здесь и далее в настоящем документе обозначаемую соответственно HPCEF, HPCELF и HPCLF). В случае использования ПЭО предпочитается, чтобы молекулярная масса ПЭО составляла бы 100000 и более и менее чем 1000000. ПЭО также может быть использован и в комбинации с другими полимерами. В случае использования ПЭО в качестве подавителя растрескивания при напряжении предпочитается использовать витамин Е и производные витамина Е. Функцию подавления такого растрескивания при напряжении исполняют от 1 до 15% витамина Е или производного витамина Е, при этом предпочтительным является диапазон от 5 до 10%, а наиболее предпочтительными являются 5%. Для продления времени растворения в сочетании с нерастворимыми полимерами могут быть использованы определенные нерастворимые полимеры. Иногда они могут присутствовать в комбинациях ионообменные смолы/действующий агент. Размер частиц в желательном варианте является меньше чем 500 мкм, предпочтительно меньше чем 200 мкм, а наиболее предпочтительно меньше чем 150 мкм. Неводная экструдируемая композиция содержит по меньшей мере один такой термопластичный полимер в количестве больше чем 20 мас.% от совокупной композиции. Предпочтительно композиция содержит по меньшей мере один такой термопластичный полимер в количестве меньше чем 50 мас.%,более предпочтительно меньше чем 40 мас.%, а наиболее предпочтительно меньше чем 30 мас.% от совокупной композиции. Биологически активный агент настоящего изобретения предпочтительно является фармацевтическим агентом, но может быть любым биологическим, антигенным, растительным, пищевым или нутрицевтическим, космоцевтическим или другим активным агентом. Примеры фармацевтических биологически активных агентов включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: ингибиторы АПФ, такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; средства лечения угристой кожи,такие как адапален, азелаиновая кислота, бензаклин, бензамицин, бензоилпероксид, клиндамицин, дуак,эритромицин, гликолевая кислота, изотретиноин, сульфацетамид с серой, тазаротен и третиноин; средства лечения актинического кератоза, такие как диклофенак, фторурацил; средства помощи при зависимостях, такие как бупренорфин, дисульфирам, налтрексон, субоксон и варениклин; антагонисты альдостерона, такие как эплеренон и спиронолактон; альфа-1-адреноблокаторы, такие как альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин и теразозин; средства лечения БАС, такие как рилузол; медикаментозные средства лечения болезни Альцгеймера, такие как донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин и мемантин; обезболивающие средства, такие как дексмедетомидин, этомидат, кетамин, метогекситал, пентобарбитал, пропофол и тиопентал; блокаторы рецепторов ангиотензина II, такие как кандесартан, мезилат эпросартана, ирбесартан, лосартан, олмесартан, телмисартин и валсартан; противокислотные средства,такие как гидроксид алюминия, AlOH и трисиликат магния; противоаритмические средства, такие как аденозин, амиодарон, атропин, бретилиум, антидот дигоксина, дизопирамид, дофетилид, эпинефрин, эсмолол, флекаинид, ибутилид, изопротеренол, лидокаин, мексилетин, морицизин, прокаинамид, пропафенон, хинидин, соталол, токаинид и верапамил; антибиотики, такие как азтреонам, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, клиндамицин, дапсон, даптомицин, эртапенем, имипенем/циластатин, линезолид, меропенем, метронидазол, нитрофурантоин, хинупристин/дальфопристин,рифаксимин, тигециклин, телитромицин и тинидазол; антихолинергические кислоты, такие как дицикломин, доннатал, флавоксат, гликопирролат, гиосциамин, оксибутинин, пропантелин и толтеродин; противосудорожные средства, такие как карбамазепин, клоназепам, диазепам, этосуксимид, фелбамат, фосфенитоин, габапентин, леветирацетам, ламотригин, лоразепам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин,прегабалин, примидон, тиагабин, топирамат и вальпроевая кислота; антидепрессанты, такие как амитриптилин, бупроприон, циталопрам, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, имипрамин, миртазапин, нефазодон, нортриптилин, нортриптилин, сертралин, тразодон и венлафаксин: противопоносные средства, такие как дефеноксилат+атропин, имодиум и субсалицилат висмута; противорвотные средства, такие как апрепитант, доласетрон, дроперидол, гранисетрон, метоклопрамид, ондансетрон, прохлорперазин, скополамин и триметобензамид; противогрибковые средства, такие как амфо В, липид амфо В, анидулафунгин, каспофунгин, клотримазол-флуконазол, флуцитозин,гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, нистатин, позаконазол, тербинафин, вориконазол, бутенафин, циклопирокс, клотримазол, энконазол, кетоконазол, миконазол, нафтифин, нистатин,оксиконазол-тербинафин и толнафтат; противогепатитные средства, такие как адефовир, энтекавир, ламивудин, пегинтерферон альфа-2 а, пегинтерферон альфа-2b, ребетрон и рибавирин; противогерпесные агенты, такие как ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ацикловир, докозанол и пенцикловир; противогистаминные средства, такие как цетиризин, деслоратадин, фексофенадин, лоратадин, хлорфенирамин,-7 021051 клемастин, ципрогептадин, дименгидринат, дифенгидрамин, гидроксозин и прометазин; гипотензивные средства, такие как беназеприл и гидрохлоротиазид, каптоприл и гидрохлоротиазид, эналаприл и гидрохлоротиазид, лизиноприл и гидрохлоротиазид, моэксиприл и гидрохлоротиазид, лозартан и гидрохлоротиазид, валсартан и гидрохлоротиазид, атенолол и хлорталидон, бисопролол и гидрохлоротиазид, метопролол и гидрохлоротиазид, надолол и бендрофлуметазид, пропранолол и гидрохлоротиазид, тимолол и гидрохлоротиазид, амлодипин и беназеприл, верапамил и трандолаприл, амилорид и гидрохлоротиазид,спиронолактон и гидрохлоротиазид, триамтерен и гидрохлоротиазид, клонидин и хлорталидон, гидралазин и гидрохлоротиазид, метилдопа и гидрохлоротиазид и празозин и политиазид; антигипертензивные средства, такие как алискирен, алискирен, эпопростенол, фенолдопам, гидралазин, миноксидил, нитропруссид, фентоламин и трепростинил; противогриппозные агенты, такие как амантадин, фосфат оселтамивира, римантадин и занамивир; антималярийные средства/противопрозойные средства/амебициды,такие как атоваквон, хлорохин, иодохинол, мефлохин, примахин, пириметамин, пириметаминсульфадоксин и сульфат хинина; антитромбоцитарные агенты, такие как абциксимаб, дипиридамол/ацетилсалициловая кислота, анагрелид, цилостазол, клопидогрел, дипиридамол, эптифабатид, тиклопидин и тирофибан; нейролептические средства, такие как арипипразол, хлорпромазин, клозапин,флуфеназин, галоперидол, локсапин, молиндон, оланзепин, перфеназин, пимозид, кетиапин, рисперидон,тиоридазин, тиотиксин, трифлуоперазин, зипразидон и литиум; противоспазмолитические средства, такие как дицикломин, доннатал-экстентабс, пропантелин, симетикон, гиосциамин, либракс, тегасерод и беллергал-S; противокашлевые средства/отхаркивающие средства, такие как бензонатат и гуайфенезин; медикаментозные средства лечения атопического дерматита, такие как пимекролимус и такролимус; бензодиазепины и небензодиазепиновые успокаивающие средства, такие как алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлоразепат, клоназепам, диазепам, эстазолам, эсзопиклон, флуразепам, лоразепам, мидазолам, оксазепам, рамелтеон, темазепам, триазолам, залеплон и золпидем; бета-блокаторы, такие как атенолол, бетаксолол, бисопролол, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол; секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колесевелам и колестипол; бисфосфонаты, такие как алендронат, этидронат, памидронат, ризедронат, тилудронат и золедроновая кислота, ралоксифен и терипаратид; медикаментозные средства лечения спазма мочевого пузыря, такие как флавоксат, гиосциамин, дарифенацин, оксибутинин, солифенацин, толтеродин и троспиум; медикаментозные средства лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы, такие как альфузозин, доксазозин, дутастерид, финастерид, тамсулозин и теразозин; препараты для лечения ожогов, такие как ацетат мафенида и сульфадиазин серебра; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин и нисолдипин; кальциевые добавки, такие как кальциум и гипокальцемия; цефалоспорины, такие как цефадроксил, цефазолин, цефрадин, цефалексин, цефаклор, цефотетан, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим, цефуроксим, лоракарбеф, цефдинир, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим и цефепим; колониестимулирующие факторы, такие как дарбэпоэтин альфа, эритропоэтин, филграстим, опрелвекин, пегфилграстим и сарграмостим; кортикостероиды, такие как будесонид,ацетат кортизона, дексаметазон, флудрокортизоны, гидрокортизон, метилпреднизолон и преднизолон; внутрисуставные кортикостероиды, такие как депомедрол и ацетонид триамцинолона; средства лечения цистита, такие как полисульфат пентосана, бетанекол и промывание квасцами; противоотечные средства,такие как фенилэфрин и псевдоэфедрин; противодиабетические агенты, такие как акарбоза, миглитол и метформин, Avandamet, глюкованс, метаглип, метаглип, росиглитазон, осиглитазон, репаглинид, хлорпропамид, глимепирид, глибурид, глипизид, толазамид, толбутамид, глюкагон, экстенатид и прамлинтид; прямые ингибиторы тромбина, такие как аргатробан, бивалирудин и лепирудин; препараты, модифицирующие течение заболеваний, такие как адалимумаб, анакинра, ауранофин, азатиоприн, этанерцепт,гидроксихлорохин, инфликсимаб, лефлуномид, метотрексат и сульфасалазин; мочегонные средства, такие как ацетазоламид, амилорид, амилорид и гидрохлоротиазид-бендрофлуметиазид, буметанид, хлоротиазид, хлорталидон, дихлорфенамид, эпленерон, этакриновая кислота, фуросемид, гидрохлоротиазид,гидрохлоротиазид/триамптерен, гидрофлуметиазид, индапамид, метазоламид, метиклотиазид, метиклотиазид, метолазон, политиазид, спиронолактон, спиронолактон, гидрохлоротиазид-торсемид, трихлорметиазид и триамтерен; эндокринные агенты, такие как бромок-цинакальцет-козинтропин, риптин, каберголин, калыдитонин, десмопрессин, лейпролид, октреотид и вазопрессин; средства лечения эректильной дисфункции, такие как силденафил, тадалафил, варденафил; медикаментозные средства лечения лихорадки, такие как аллопуринол, антигистамины, азатиоприн, барбитураты, карбамазепин, цефалоспорины,циметидин, фолиевая кислота, гидралазин, гидроксимочевина, ибупрофен, изониазид, метилдопа, нитрофурантоин, пенициллины, фенитоин, фенитоин, прокаинамид, профилтиоурацил, хинидин, сульфонамиды стрептомицина, сулиндак, триамтерен и ванкомицин; фибраты, такие как клофибрат, фенофибрат и гемфиброзил; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин; желудочно-кишечные средства, такие как алосетрон, инфликсимаб,месаламин, мизопростол, неомицин, октреотидев, осалазин, орлистат, сукралафат, сульфасалазин и вазопрессин; средства лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид, расбуриказа и сульфинпиразон; блокаторы Н 2-рецепторов, такие как циметидин, фамотидин, низатидин и ранитидин; про-8 021051 тивогерпесные агенты, такие как ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ацикловир, докозанол и пенцикловир; средства купирования экстренного состояния во время гипертонического криза, такие как каптоприл, клонидин и лабеталол; средства лечения гипертонического криза, такие как эналаприлат, эсмолол, мезилат фенолдопама, гидралазин, лабеталол, никардипин, нитроглицерин и нитропруссид натрия; геморроидальные препараты, такие как анусол НС, свечи анусола, дубикаин, 1%-ный прамоксин, проктофоам-НС и аналпрам-НС; средства лечения воспалительного заболевания кишечника, такие как балсалазид, будесонид, инфликсимаб, месаламин, олсалазин и сульфасалазин; интерферон, такой как интерферон альфа-2 А, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b и рибавириновый комбинированный набор,интерферон альфа-N3, интерферон бета-1 А, интерферон бета-1B (бетасерон); средства лечения перемежающейся хромоты, такие как цилостазол и пентоксифиллин; средства иммунизации, такие как комвакс,дифтерийно-столбнячный токсоид, вакцина гепатита А, вакцина гепатита В, противогриппозная вакцина,флузон, вакцина болезни Лайма, PNEUMOVAX 23; слабительные средства, такие как бисакодил, каскара, докузат, "Флит Фосфо-сода", глицерин, лакалутоза, лубипростон, цитрат магния, гидроксид магния MOM, минеральное масло, периколас, псиллиум и сенна; низкомолекулярные гепарины, такие как далтепарин, данапароид, эноксапарин, тинзапарин, фондапаринукс; макролиды, такие как азитромицин,кларитромицин и эритромицин; магнезия, такая как соль магния; средства лечения мигрени, такие как алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан, Cafergot, дигидроэрготамин и Midrin; средства лечения заболеваний рта и губ, такие как амлексанокс, бензокаин, карбамид, пероксид, кеналог в продукте Orabase, фенол, глюконат хлоргексидина, клотримазол, нистатин, пенцикловир, докозанол, гельклэр, вязкий лидокаин, коктейль бенадрил+маалокс+вязкий лидокаин, пилокарпин и искусственная слюна; средства лечения рассеянного склероза, такие как глатирамер, интерферон бета-1 А и интерферон бета-1B; миорелаксанты, такие как баклофен, кариспродол,циклобензаприн, циклобензаприн, диазепам, метаксалон, метокарбамол, орфенадрин; назальные препараты, такие как азеластин, беклометазон, будесонид, кромолин, ацетат десмопрессина, флунизолид, флутиказон, бромид ипратропия, мометазон, оксиметазолин, фенилэфрин, солевой назальный спрей, суматриптан, триамцинолон и золмитриптан; средства лечения урологических заболеваний, такие как белладонна и опиум, флавоксат, гиосциамин, гиосциамин, оксибутинин, солифенацин, толтеродин и троспиум; блокаторы нервно-мышечного проведения, такие как атракуриум, цизатракуриум, доксакуриум, мивакуриум, панкурониум, рокурониум, сукцинилхолин, векурониум, мивакуриум, рапакурониум, рокурониум,сукцинилхолин, атракуриум, цизатракуриум, панкурониум, векурониум, доксакуриум, пипекурониум и тубокурарин; нитраты, такие как динитрат изосорбида, мононитрат изосорбида, нитроглицериновая мазь,нитробид и трансдермальный нитроглицерин; НПВП, такие как артротек, диклофенак, этодолак, индометацин, кеторолак, сулиндак, толментин-дифлунизал-салсалат-мелоксикам, пироксикам, набуметонфлурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб; офтальмологические агенты, такие как пропаракаин, тетракаин, ципрофлоксацин, эритромицин, гентамицин, левофлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, Polysporin, политрим, сульфацетамид, тобрамицин, Blephamide, Maxitrol, Pred G и TobraDex, дексаметазон, фторметолон, лотепреднол, преднизон, римексолон, азеластин, кромолин-натрий, эмедастин, эпинастин, 0,025%-ный офтальмологический раствор фумарата кетотифена, левокабастин, лодоксамид-трометамин, нафазолин,Naphcon-A, недокромил, олопатадин, пемироласт, бетаксолол, бетаксолол, левобунолол, тимолол,бринзоламид, дорзоламид, пилокарпин, биматопрост, латанопрост, травопрост, унопростон, апраклонидин, бримонидин, Cosopt, атропин, циклопентолат, гоматропин, фенилэфрин, фенилэфрин, диклофенак, флурбипрофен и кеторолак; препараты для лечения заболеваний уха (слуха), такие как Auralgan,пероксид карбамида, CIPRODEX, ципрофлоксацин и гидрокортизон, Cortisporin, офлоксацин, триэтаноламин и Vosol Otic; опиаты, такие как кодеин-фентанил-гидрокодон-гидрокодон, меперидинметадон, морфин, ксикодон, пропоксифен, Darvon, фиорицет, фиоринал, смесь "Сома", трамадол, анексия, дарвоцет, смесь "Дарвон", лорцет, лортаб, перкоцет, перкодан, роксицет, тиленол с кодеином, тилокс, викодин, вигесик, бупренорфен, буторфанол, дезоцин, налбуфин, пентазоцин, налмефен-налоксон,Suboxone и зиконотид; средства лечения болезни Паркинсона, такие как амантадин, бензтропин, бромокриптин, энтакапон, перголид, прамипексол, ропинирол, селегилин, Sinemet, толкапон и тригексифенидил; средства АУП - аналгезии, управляемой пациентом, такие как фентанил, гидроморфон, меперидин и морфин; пенициллины, такие как ампициллин, ампициллин/сулбактам, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, пенициллин G, пенициллин VK, пиперациллин, пиперациллин/тазобактамм, тикарциллин и тикарциллин/клавуланат; фосфатная добавка, такая как нейтральные таблетки K-Phos, K-PHOS ORIGINAL, Neutra-Phos; калиевая добавка, такая как K-LOR, Klor-Con, "Калиевое истощение"; медикаментозные средства лечения рака предстательной железы, такие как бикалутамид, флутамид, гозерелин, лейпролид и нилутамид; ингибиторы протонного насоса, такие как эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол-натрий; медикаментозные средства лечения псориаза, такие как ацитретин, алефацепт, антралин, кальципотриен, эфализумаб и тазаротен; медикаментозные средства лечения почечной недостаточности, такие как гидроксид алюминия, ацетат кальция, кальцитриол, доксеркальциферол, глюконат трехвалентного железа-натрия,-9 021051 парикальцитол и севеламер; медикаментозные средства лечения легочных заболеваний, такие как ипратропиум, тиотропиум, альбутерол, битолтерол, левалбутерол, пирбутерол, метапротеренол, формотерол,салметерол, Advair, Symbicort, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, фуроат мометазона, триамцинолон, монтелукаст-Singulair, зафирлукаст, кромолин-натрий, недокромил, ацетилцистеин и аминофиллин/теофиллин; препараты, модифицирующие течение заболеваний, такие как адалимумаб,анакинра, ауранофин, азатиоприн, этанерцепт, гидроксихлорохин, инфликсимаб, лефлуномид, метотрексат и сульфасалазин; ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы, такие как аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, росувастатин, симвастатин, Advicor, Vytorin и эзетимиб; стимуляторы, такие как атомоксетин, бензфетамин, кофеин, дексметилфенидат, декстроамфетамин, диэтилпропион, метилфенидат, модафинил, пемолин, фендиметризин, фентермин и сибутрамин; тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин и тетрациклин; тромболитические агенты, такие как альтеплаза; антитиреоидные агенты, такие как метимазол и пропилтиоурацил; медикаментозные средства,связанные с токсикологией, такие как ацетилцистеин, активированный уголь, дефероксамин, антидот дигоксина, флумазенил, фомепизол, метиленовый синий, налоксон, полистиролсульфонат натрия и сорбит; противомикобактериальные агенты, такие как этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифабутин, рифамат, рифампин, рифапентин и рифатер; продукты местного применения, такие как алитретиноин, бекаплермин, каламин, капсаицин, доксепин, лидокаин/прилокаин, фторурацил, мазопрокол, пимекролимус, сульфид селена и такролимус; противовирусные агенты местного применения, такие как ацикловир,докозанол, имихимод, пенцикловир, подофилокс и подофиллин; противобактериальные средства местного применения, такие как бацитрацин, метронидазол, мупироцин, бацитрацин/неомицин/полимиксин,бацитрацин/полимиксин и сульфадиазин серебра; противогрибковые средства местного применения,такие как бутенафин, циклопирокс, клотримазол, зконазол, кетоконазол, миконазол, нафтифин, нистатин,оксиконазол, тербинафин и толнафтат; противопаразитарные агенты местного применения, такие как кротамитон, линдан, перметрин, пиретрины и пиперонилбутоксид; препараты для лечения ожогов местного применения, такие как ацетат мафенида и сульфадиазин серебра; кортикостероиды местного применения, такие как дипропионат аклометазона, десонид, ацетонид флуцинолона, гидрокортизон, дипропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, пивалат клокортолона, дезоксиметазон, ацетонид флуоцинолона, флурандренолид, пропионат флутиказона, бутират гидрокортизона, валерат гидрокортизона, фуроат мометазона, предникарбат, триамцинолон, амцинонид, усиленный дипропионат бетаметазона, дипропионат бетаметазона, дезоксиметазон, диацетат дифлоразона, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид,галцинонид, пропионат клобетазола, диацетат дифлоразона и пропионат галобетазола; медикаментозные средства лечения урологических заболеваний, такие как полисульфат пентосана, бетанекол и феназопиридин; вагинальные препараты, такие как клиндамицин, метронидазол, бутоконазол, клотримазол, миконазол, терконазол и тиоконазол; сосудорасширяющие средства, такие как мезилат фенолдопама, гидралазин, несиритид, никардипин, нитроглицерин и нитропруссид натрия; и сосудосуживающие средства и инотропы, такие как добутамин, допамин, эпинефрин, инамринон, милринон, норэпинефрин, фенилэфрин и вазопрессин. Примеры пищевых или нутрицевтических биологически активных агентов включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: компоненты пищевых или диетических добавок, которые несут ответственность за изменения состояния здоровья, такие как компоненты растений, в особенности фруктов и овощей, например сои, которая содержит изофлавоны и фитоэстрогены, помидоров, которые содержат ликопин, который может обладать противораковыми свойствами, ягод, таких как черника и малина, которые содержат флавоноиды, подобные антоцианинам, которые могут исполнять функцию антиоксидантов, зеленого чая, который содержит галлат эпигаллокатехина (ГЭГК), который может обладать противораковыми свойствами, ресвератрол продуктов из красных сортов винограда в качестве антиоксиданта, растворимые диетические волокнистые продукты, такие как шелуха семян подорожника для подавления гиперхолестеринемии, брокколи (сульфорафан) в качестве средства, предохраняющего от рака, и соя или клевер (изофлавоноиды) для улучшения здоровья артерий. Флавоноиды, антиоксиданты, альфа-линоленовая кислота из льняного семени, экстракты, такие как женьшеневый, чесночное масло и т.п. Примеры биологических биологически активных агентов включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: биологически активные вещества в растениях, которые оказывают доказанное(например, гипохолестеринемическое действие фитостеринов) или потенциальное благоприятное воздействие на здоровье, то есть фитохимические соединения или фитодобавки, в частности фитохимические соединения в листьях, стеблях, корнях, клубнях, почках, плодах, семенах, цветках, продуктах питания и напитках растительного происхождения (таких как чай, кофе, алкогольные напитки), такие как флавоноиды, обнаруживаемые в широком диапазоне продуктов питания растительного происхождения,включающих чай, вино, разновидности лука, яблок и ягод, глюкозинолаты из крестоцветных овощей,фенольные кислоты, например, в чае и кофе и каротеноиды (некоторые из которых представляют собой предшественников витамина А), широко распространенные в красных, зеленых и оранжевых фруктах и овощах. Примеры антигенных биологически активных агентов включают нижеследующие, но не ограничи- 10021051 ваются только этими: экзогенные антигены, эндогенные антигены, аутоантигены и опухолевые антигены. Экзогенными антигенами являются те антигены, которые поступают в организм извне, например, в результате ингаляции, проглатывания или инъекции. В результате эндоцитоза или фагоцитоза данные антигены попадают в антиген-представляющие клетки (АПК) и перерабатываются во фрагменты. После этого АПК представляют фрагменты Т-хелперам (CD4+) при использовании на своей поверхности молекул гистосовместимости класса II. Некоторые Т-клетки демонстрируют специфичность по отношению к комплексу пептид:КТС. Они становятся активированными и начинают секретировать цитокины. Цитокины представляют собой вещества, которые могут активировать цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ),В-клетки, секретирующие антитела, макрофаги и другие частицы. Эндогенными антигенами являются антигены, которые образовались в клетке в результате обычного клеточного метаболизма или вследствие вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции. После этого фрагменты представляются на поверхности клетки в комплексе с молекулами КТС класса I. В случае распознавания их активированными цитотоксическими Т-клетками CD8+ Т-клетки начинают секретировать различные токсины, которые вызывают лизис или апоптоз инфицированной клетки. Для удержания цитотоксических клеток от умерщвления клеток просто вследствие представления собственных белков аутореактивные Т-клетки исключаются из репертуара благодаря толерантности (также известной под наименованием негативной селекции). Они включают ксеногенные (гетерологичные), аутологичные и идиотипические или аллогенные (гомологичные) антигены. Аутоантиген обычно представляет собой обычный белок или комплекс белков (и иногда ДНК или РНК), которые распознаются иммунной системой пациентов, страдающих от специфического аутоиммунного заболевания. Данные антигены в обычных условиях не должны являться мишенью для иммунной системы, но вследствие в основном генетических и экологических факторов обычная иммунологическая толерантность к такому антигену у данных пациентов утрачивалась. Опухолевыми антигенами или неоантигенами являются те антигены, которые представляются молекулами МНС (КТС) I или МНС (КТС) II на поверхности опухолевых клеток. Данные антигены иногда могут представляться опухолевыми клетками и никогда обычными клетками. В данном случае они называются опухолеспецифическими антигенами TSA (ОСА) и в общем случае представляют собой результат опухолеспецифической мутации. Более широко распространенными являются антигены, которые представляются опухолевыми клетками и обычными клетками, и они называются опухолеассоциированными антигенами ТАА (ОАА). Цитотоксические Т-лимфоциты, которые распознают данные антигены, могут иметь способность разрушать опухолевые клетки до их пролиферации или метастазирования. Опухолевые антигены также могут находиться на поверхности опухоли в форме, например, мутированного рецептора, в случае чего они будут распознаваться В-клетками. Примеры растительных биологически активных агентов включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: PMI-004 (улучшенная растительная рецептура для диабета II типа - представляет биологически активный агент, действующий по многим механизмам, который 1) в адипоцитах увеличивает секрецию адипонектина, 2) в печени уменьшает экспрессию фосфонолпируват-карбоксикиназы и 3) в мышечных клетках увеличивает клеточную сигнализацию по пути инсулинового рецептора, что увеличивает усвоение глюкозы, накопление гликоген-синтазы и гликогена), PMI-005 (растительный биологически активный агент, производимый из обычных овощей, который ингибирует экспрессию гена для широкого ассортимента прововоспалительных цитокинов (включая a-TNF, i-NOS, IL-1b и СОХ-2). В настоящее время проходят клинические испытания на человеке по остеоартриту. Также может применяться и при лечении серьезных/угрожающих жизни воспалительных состояний, таком как лечение пациента,страдающего сепсисом), PMI-006 (растительный биологически активный агент, производимый из пряности, который ингибирует определенный ассортимент ферментов, связанных с воспалением (включая aTNF и СОХ-2). Кроме того, характеризуется определенным диапазоном новой биологической активности, относящейся к метаболизму как липида, так и глюкозы, (ретиноидные Х-рецепторы, PMI-007(мощное растительное средство подавления аппетита центрального действия, которое действует по уникальному центральному пути в распознающих питательные вещества гипоталамических нейронах в результате увеличения содержания/образования АТФ. Оно обладает высокой анорексигенной активностью в отсутствие побочного действия обычного средства подавления аппетита, действующего через ЦНС. Данные доклинических исследований продемонстрировали как подавление агентом аппетита, так и уменьшение массы у модельных животных при одновременном обосновании клинических данных по эффективности для человека), PMI-008 (растительный биологически активный агент, произведенный из потока переработки сельскохозяйственных отходов, который блокирует накопление/всасывание жира и стимулирует потерю массы благодаря взаимодействию с широким ассортиментом липаз, включающихPL, PLP и HSL) и PMI-016 (мощный анаболический/эргогенический агент растительного происхождения,не имеющий андрогенного побочного действия; мог бы быть использован в определенном диапазоне расстройств с мышечным истощением человека, включающих те, которые связаны как с раком, так и со СПИД, а также с общим старением (саркопения). Данный агент, как было продемонстрировано, индуцирует синтез белков в мышечных клетках (подобно IGF) и стимулирует подавление разложения белков, в то время как также было продемонстрировано и то, что он увеличивает транскрипцию гена гормона роста и уменьшает транскрипцию гена убиквитин-протеин-липазы. В противоположность анаболическим- 11021051 стероидам PMI-016 демонстрирует отсутствие связывания с рецептором тестостерона). Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов определяет действующие агенты как продукты, которые "излечивают, лечат, ослабляют или предотвращают заболевание, или которые оказывают воздействие на структуру или функцию организма человека". Косметические продукты Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов определяются как "изделия, предназначенные для втирания в организм человека, выливания, разбрызгивания или распыления на него, введения в него или другого применения на нем для придания чистоты, красоты, стимулирования привлекательности или изменения внешнего вида". Несмотря на наличие у косметических продуктов свойств обеих групп Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов собирает их в определение косметики, и они не рассматриваются в качестве отдельной категории. Вследствие невключения космоцевтических продуктов в определение действующих агентов, данное Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов,они не подлежат тем же самым предписаниям, ограничениям и испытаниям. Композиция настоящего изобретения не требует присутствия ПЭО, пластификатора или поликарбофила. Неводная экструдируемая композиция также может включать и интенсификатор всасывания в слизистую оболочку, то есть вещество, которое интенсифицирует всасывание через слизистую оболочку,слизистые покровы и эпителий (по-другому называемое (см. публикацию патентной заявки США 2006/0257463) "интенсификатором проникновения" или "интенсификатором впитываемости"). Интенсификатор всасывания в слизистую оболочку может включать нижеследующее, но не ограничивается только этим: полиэтиленгликоль (ПЭГ), диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (Transcutol), 23-лауриловый простой эфир, апротинин, азон, хлорид бензалкомина, хлорид цетилперидия, бромид цетилметиламмония, сульфат декстрана, лауриновую кислоту, лауриновую кислоту/пропиленгликоль, лизофосфатилхолин, ментол, метоксисалицилат, олеиновую кислоту, фосфатидилхолин, полиоксиэтилен, полисорбат 80,натрий-ЭДТА, гликолированный натрий, гликодеоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, салицилат натрия, таурохолат натрия, тауродеоксихолат натрия, сульфоксиды и различные алкилгликозиды или,как это описывается в публикации патентной заявке США 2006/0257463, соли желчных кислот, такие как деоксихолат натрия, гликодеоксихолат натрия, таурохолат натрия и гликохолат натрия, поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, лаурет-9, хлорид бензалкония,хлорид цетилпиридиния и полиоксиэтиленмоноалкиловые эфиры, такие как серии BRIJ и MYRJ, бензойные кислоты, такие как салицилат и метоксисалицилат натрия, жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота, ундекановая кислота, и метилолеат, жирные спирты, такие как октанол и нонанол, лаурокапрам, полиолы, пропиленгликоль и глицерин, циклодекстрин, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и додецилметилсульфоксид, терпены, такие как ментол, тимол и лимонен, мочевина,хитозан и другие природные и синтетические полимеры. Предпочтительно интенсификатор всасывания в слизистую оболочку представляет собой полиол, например полиэтиленгликоль (ПЭГ), глицерин, мальтит, сорбит и т.п. или диэтиленгликольмоноэтиловый эфир (Transcutol). В дополнение к этому, для содействия проникновению в слизистый слой к данной смеси по мере надобности можно добавлять от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5%, более предпочтительно от 0,1 до 3% ПЭГ. Для улучшения всасывания биологически активного ингредиента в организме пользователя предпочитается, чтобы неводная экструдируемая композиция характеризовалась бы значением рН, которое было бы оптимизировано для всасывания заданного биологически активного ингредиента. Для контроля значения рН могут быть использованы буферные агенты, включающие нижеследующие, но не ограничивающиеся только этими: бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидрофосфат калия, цитрат калия, фосфат натрия и любая другая такая буферная система. Буферная система может быть разработана для динамического контроля значения рН продукта, принимая во внимание влияние слюны во время использования, то есть динамическая буферная система. Примеры буферных систем для получения предпочтительного значения рН включают двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия. Оба представляют собой принятые Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов буферные материалы, используемые и перечисленные в перечне неактивных ингредиентов. Одним примером является всасывание никотина, которое улучшается при значении рН в диапазоне от 7 до 8. Например, в случае значения рН 7 соотношение одноосновная соль/двухосновная соль может представлять собой 4,6/8,6; в случае значения рН 7,5 соотношение одноосновная соль/двухосновная соль может представлять собой 1,9/11,9; а в случае значения рН 8,0 соотношение одноосновная соль/двухосновная соль может представлять собой 0,6/13,4. Они представляют собой математически рассчитанные буферные числа и должны регулироваться в соответствии с другими ингредиентами, добавленными в рецептуру. Их также необходимо отрегулировать на продолжительность времени, предполагаемую для растворения пластинчатой лекарственной формы на слизистой оболочке щеки, поскольку слюна может характеризоваться значением рН, равным приблизительно 6,8, но при выработке ее во рту в больших количествах значение рН слюны иногда может становиться более основным. Таким образом, данный динамический буферный диапазон в пластинчатой лекарствен- 12021051 ной форме регулируют количествами буферной системы, поскольку слюна во рту обновляется свежим материалом. Неводная экструдируемая композиция необязательно также может включать подсластитель, такой как сукралоза, и/или ароматизатор, например мяту перечную, вишню, бурбон, ром, дымчатую розу, коричневый сахар и пряности, грушанку, освежающую мяту, бергамот, цитрамин и солодку. Подходящие ароматизирующие добавки коммерчески доступны в компании UngererCompanyor или в компании Tobacco Technology, Inc. из Эльдерсбурга, Мэриленд. В большинстве ароматизаторов в качестве растворителя предпочтительно используют этиловый спирт или они не содержат растворитель. Несмотря на необязательность пластификатора для неводной экструдируемой композиции пластификатор также может быть включен. Пластификатор может присутствовать в количестве, доходящем вплоть до 30% при расчете на массу термопластичного полимера, или присутствовать в количестве такого малого диапазона, который соответствовал бы его отсутствию. Пластификатор может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: по меньшей мере один материал, выбираемый из полиэтиленоксида, полипропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, пищевых полиолов, глицерола, полиолов, мальтита, изомальта и восстановленных сахаров. Использование определенных пластификаторов может исполнять функцию увеличения мукоадгезии (например, полипропиленгликоля или глицерина) и может быть предназначено для этой цели. Может быть использован хитозан. Данный материал с высоким уровнем наполнения может быть использован в ранах для остановки кровотечения благодаря стимулированию образования из эритроцитов сгустка. Данный вариант представляет собой местное применение экструдированного листового материала. Необязательно может быть добавлен краситель. Использование диоксида титана в количестве, доходящем вплоть до 5 мас.%, в результате приводит к получению продукта, окрашенного в белый или светлый цвет. Могут быть использованы и другие пищевые пигменты, такие как Colorcon Red 40. В дополнение к этому, для промотирования текучести композиции и однородной переработки могут быть использованы вплоть до 10%, предпочтительно 3-5% приемлемого силиката, в особенности в случае значительного влагосодержания в биологически активном ингредиенте. Намерение данного изобретения заключается не только в получении удобной лекарственной формы, но также и в получении лекарственной формы, которая увеличивает клинический результат благодаря лучшему всасыванию действующего агента, то есть улучшенной фармакокинетике. Такие усовершенствования могут принимать форму ускоренного начала действия, замедленного начала действия, замедленного высвобождения, повышенного всасывания действующего агента для заданной дозировки в сопоставлении с другими средствами доставки, пониженной дозировки, уменьшенного побочного действия и т.п. Один способ, по которому этого добиваются, заключается в использовании для всасывания действующего агента слизистой оболочки полости рта при расположении поверхности лекарственной формы на слизистой оболочке. Кроме того, для контроля высвобождения действующего агента важной является также и скорость растворения лекарственной формы. Использование листовой лекарственной формы для доставки через слизистую оболочку увеличивает площадь поверхности контакта действующего агента в сопоставлении с тем, что имеет место для традиционных лекарственных форм, подобных подъязычным таблеткам. Доставка через слизистую оболочку позволяет биологически активному агенту избегать обычный пресистемный метаболизм активного агента из желудочно-кишечного тракта (таким образом,избегая метаболизма в печени, ассоциированного с высвобождением действующего агента в желудочнокишечном тракте). Заявители делают возможным медленное высвобождение активного действующего агента благодаря получению неводного экструдированного продукта, не полученного по способу мокрого литья и имеющего толщину в диапазоне от 10 до 100 милов (от 254 до 2540 мкм). Как будет видно, в результате модифицирования данных толщин данного продукта и объединения его с различными полимерами можно контролировать продолжительность времени всасывания (замедленное высвобождение). Кроме того, благодаря использованию определенных полимеров и других инертных наполнителей данный продукт делается очень мукоадгезивным и легко прилипает к щечному карману пользователя или сублингвально в зависимости от конкретного случая. В дополнение к этому, в результате введения в данные биологически активные агенты солей ионообменных смол можно корректировать вкус при любом неприятном вкусе действующего агента. Комбинации ионообменная смола/действующий агент в дополнительном или альтернативном вариантах могут быть использованы для стимулирования молекулярного диспергирования активного агента или стимулирования наночастичного диспергирования активного агента или содействия замедленному высвобождению действующего агента. Важно отметить то, что использование ионообменных смол в быстрорастворимых тонкопленочных лекарственных формах ограничилось коррекцией вкуса и тонкой пленкой, как это обсуждается в патенте США 7067116. Несмотря на особенную желательность небольшого размера частиц таких резинатов для области применения тонких пленок их относительно низкий уровень содержания действующего агента для заданного количества материала резината делает использование резинатной технологии в тонкой пленке проблематичным вследствие собственных ограничений для тонкой пленки по уровню наполнения действующим агентом, что обсуждается в настоящем документе. В этом заключается причина того, почему при использовании тонких пленок патент США 7067116 заявляет соотношения 3:1 и 1:3- 13021051 для соотношения действующий агент/смола. У них не было возможности превысить число множителя 3. Существуют два обычных способа коррекции вкуса для действующих агентов, имеющих неприятный вкус, которые растворяются во рту: нанесение покрытия и ионный обмен. В настоящее время в традиционной отлитой водной пленке может быть использован любой из двух, но пространство может не позволить провести оптимизацию каждого из них. Заявитель не имеет информации о коррекции вкуса или замедленном высвобождении, предлагаемых для экструдированных листов. Подобно любому способу параметры способа экструдирования (температура и усилия сдвига) создают свои собственные проблемы. Заявитель в настоящем документе предлагает использование коррекции вкуса и замедленного высвобождения, которые согласуются со способом экструдирования из горячего расплава и дополняют его. Однако экструдирование создает некоторые исключительно уникальные проблемы. Поэтому при экструдировании ионный обмен и циклодекстрины представляют собой два единственных способа, которые могут выдерживать воздействие высокого сдвига. Это обуславливается тем, что у ионного обмена и циклодекстринов основная часть активного агента в некотором смысле в способе блокируется. При экструдировании размер покрытия не является лимитирующим фактором тем же самым образом, как и у отлитой пленки. Кроме того, при экструдировании ионный обмен и циклодекстрины представляют собой две дополнительные технологии, которые могут быть использованы. В настоящее время дополнительные выгоды ионного обмена также заключаются в молекулярном высвобождении активного агента (вследствие молекулярной реакции с обменной смолой), высвобождение наноразмерного активного агента, а также контролируемое высвобождение (в зависимости от прочности связи с обменной смолой). Настоящее изобретение может быть использовано для коррекции вкуса фармацевтических агентов(в том числе растительных) во всех основных терапевтических категориях в случае необходимости коррекции вкуса для них. Кроме того, во всех основных терапевтических категориях для более эффективного усвоения желательным может оказаться молекулярный или наноразмерный активный агент. В дополнение к этому, настоящее изобретение предлагает замедленное высвобождение заданного соединения. В заключение, изобретение делает возможным сведение к минимуму побочного действия благодаря принципиальной возможности использования пониженной дозировки. Ионообменные смолы, предпочтительные для использования в листах изобретения, являются нерастворимыми в воде и состоят из фармакологически инертной органической или неорганической матрицы, имеющей ковалентно связанные функциональные группы, которые являются ионными или способными ионизоваться в соответствующих условиях по рН. Органическая матрица может быть синтетической (например, полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сульфированного стирола, сульфированного дивинилбензола) или частично синтетической (например, модифицированные целлюлоза и декстраны). Неорганическая матрица также может представлять собой, например,гель кремниевой кислоты, модифицированный в результате добавления ионных групп. Ковалентно связанные ионные группы могут быть сильнокислотными (например, сульфоновая кислота), слабокислотными (например, карбоновая кислота), сильноосновными (например, четвертичный аммоний), слабоосновными (например, первичный амин) или представляют собой комбинацию кислотных и основных групп. В общем случае подходящими для использования в данных содержащих действующий агент препаратах с замедленным высвобождением являются те типы ионообменников, которые являются подходящими для использования в ионообменной хроматографии и в таких областях применения, как деионизация воды. Такие ионообменники могут представлять собой нижеследующее, но не ограничиваются только этим: те, которые описываются в публикации Н.W. Walton in "Principles of Ion Exchange" (p. 312343), содержание которой во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящий документ. Ионообменные смолы, подходящие для использования в настоящем изобретении, характеризуются обменными емкостями меньше чем приблизительно 6 мэкв./г, а предпочтительно меньше чем приблизительно 5,5 мэкв./г. Смолу сшивают сшивателем, выбираемым из бифункциональных соединений, способных сшивать полистиролы; они широко известны на современном уровне техники. Предпочтительно сшиватель представляет собой дивинильное или поливинильное соединение. Наиболее предпочтительно сшиватель представляет собой дивинилбензол. Смолу сшивают в степени, находящейся в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 20%, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 16%, более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 10%, а наиболее предпочтительно составляющей приблизительно 8% при расчете на массу совокупной смолы. Смолу сшивают при использовании сшивателя по способам, хорошо известным на современном уровне техники. Размер частиц ионообменных смол предпочтительно должен находиться в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 200 мкм. С размерами частиц, существенно меньше чем нижний предел,трудно работать на всех стадиях переработки. Размеры частиц, существенно больше чем верхний предел,например, в случае коммерчески доступных ионообменных смол, имеющих сферическую форму и диаметры, доходящие вплоть до приблизительно 1000 мкм, приводят к появлению песчанистой консистенции у жидких лекарственных форм и имеют повышенную тенденцию к разрушению при воздействии циклов высушивания-гидратации.- 14021051 Представительные смолы, подходящие для использования в данном изобретении, включают AMBERLITE IRP-69 (получен в компании Rohm and Haas) и Dow XYS-40010.00 (получен в компании TheDow Chemical Company). Оба представляют собой сульфированные полимеры, образованные из полистирола, сшитого при использовании 8% дивинилбензола, при этом ионообменная емкость находится в диапазоне приблизительно от 4,5 до 5,5 мэкв./г сухой смолы (Н+-форма). Их существенное различие заключается в физической форме. AMBERLITE IRP-69 включает частицы неправильной формы, имеющие размеры в диапазоне от 47 до 149 мкм и полученные в результате размалывания исходных сфер большого размера AMBERLITE IRP-120. Продукт Dow XYS-40010.00 включает сферические частицы, имеющие размеры в диапазоне от 45 до 150 мкм. Еще одна подходящая обменная смола Dow XYS-40013.00 представляет собой полимер, образованный из полистирола, сшитого при использовании 8% дивинилбензола и функционализованного четвертичной аммониевой группой; ее обменная емкость обычно находится в диапазоне приблизительно от 3 до 4 мэкв./г сухой смолы. Наиболее предпочтительной смолой является AMBERLITE IRP-69. Однако в менее предпочтительных вариантах реализации агент коррекции вкуса необязательно должен представлять собой ионообменную смолу. В данных вариантах реализации агент коррекции вкуса может представлять собой, например,трисиликат магния; см., например, патенты США 4650663 и 4581232 авт. Peters et al. Вкус также можно корректировать полимерами, такими как EUDRAGIT E (Rohm and Haas) и/или целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза, и т.п. Соотношение между количествами биологически активного агента и ионообменной смолы или смолы и биологически активного агента может варьироваться в диапазоне от менее чем 1 к 100, например от 0,1:100 до 100:0,1. Однако комбинации ионообменные биологически активный агент/смола имеют и множество других функций, в принципе при высвобождении биологически активного агента в его молекулярном состоянии и, таким образом, улучшении всасывания биологически активного материала. Пластинчатая лекарственная форма в отличие от тонкой пленки может переносить намного больший уровень наполнения материалом и поэтому впервые в лекарственной форме, растворяющейся во рту, с замедленным высвобождением делает возможным использование комбинации при любом необходимом соотношении, а также с действующими агентами, имеющими повышенную дозировку. Это можно убедительно увидеть, обратив внимание на ограничение соотношений в патенте США 7067116. В дополнение к этому, способность к переносу у пластинки также позволяет данной буккальной лекарственной форме переносить и интенсификаторы проникновения/всасывания (подобные, например, циклодекстринам или перскутолу и т.п.) и,таким образом, способствовать использованию биологически активных агентов с проблематичной растворимостью. В дополнение к этому, при осуществлении замедленного или контролируемого высвобождения с использованием комплекса действующий агент-ионообменный резинат замедленное высвобождение может быть получено в результате варьирования растворения самой матрицы, содержащей биологически активный агент. Как можно видеть в примерах, предлагаются однослойные продукты, характеризующиеся временем распада. Такие времена могут быть продлены благодаря использованию многослойных продуктов, включающих нерастворимые слои, а также добавлению нерастворимых материалов в композицию. Все-таки предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения являются однослойные листы вследствие своей элегантной простоте переработки. Для коррекции вкуса и контролируемого высвобождения также могут быть использованы и методики обычного нанесения покрытия для коррекции вкуса и традиционного инкапсулирования. Описанная ранее неводная композиция может быть преобразована в фармацевтический продукт,включающий лист или пластинку, в результате экструдирования или формования из горячего расплава,как это более полно описывается в настоящем документе далее, при этом лист содержит матрицу, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер, и биологически активные ингредиенты, распределенные в матрице, причем матрица является растворимой на слизистой оболочке полости рта пользователя и в результате приводит к замедленному высвобождению биологически активных ингредиентов в организме пользователя. Фармацевтический продукт может иметь форму пластинки, которая имеет форму, позволяющую либо в сложенном, либо в несложенном состояниях размещать ее на слизистой оболочке пользователя,например у пользователя на слизистой оболочке щеки, слизистой оболочке неба, слизистой оболочке под языком, слизистой оболочке десен, слизистой оболочке носа, слизистой оболочке прямой кишки, слизистой оболочке влагалища, например прямоугольную форму или округленную форму. В дополнение к этому, пластинка может быть согнута пополам для получения V-образной архитектуры, которая будет способствовать сохранению ею своего расположения на слизистой оболочке и может быть предпочтительной в некоторых случаях. В дополнение к этому, материал может быть однократно или двукратно разжеван, а после этого "установлен" на слизистой оболочке. Эффективность трансбуккальной доставки в результате долговременного контакта листа со слизистой оболочкой щеки продемонстрирована при использовании листа, содержащего табак, для доставки действующего агента никотина. В результате размещения в листе табака при 25%-ном уровне наполне- 15021051 ния, совокупном количестве табака 75 мг и при большой площади поверхности и затрачивания приблизительно 45 мин на растворение в щеке добивались всасывания никотина, которое более чем в пять раз,превышало то, чего достигали при доставке из двух обычных бездымных табачных продуктов, и пиковая концентрация никотина в плазме приблизительно на 50% превышала то, чего добивались в случае 2 миллиграммовой никотиновой жевательной резинки policrilex, при этом согласно общему пониманию такая жевательная резинка содержит приблизительно то же самое количество или даже несколько больше никотина, что и содержащееся в 75 мг табака. Данное существенное различие во всасывании может быть приписано превосходству листовой лекарственной формы в сопоставлении с доставкой эталонного продукта при использовании медикаментозной жевательной резинки. При получении листовой лекарственной формы можно избежать возникновения потребности в пластификаторе. Листы, которые для достижения гибкости полагаются на пластификаторы, могут иметь проблемы с физической стойкостью, поскольку пластификаторы в некоторых случаях имеют тенденцию к испарению с течением времени, что, таким образом, уменьшает гибкость продукта. Предотвращение потери пластификатора может потребовать принятия предупредительных мер, таких как дорогостоящая непроницаемая упаковка и укороченный срок годности при хранении, что обеспечит сохранение физической стойкости во время срока службы продукта. Кроме того, желательно избежать возникновения избыточной клейкости листовых композиций. Поскольку такие композиции обычно скатывают в рулон после изготовления и до конечного упаковывания,избыточная клейкость потребует использования подложки для разделения слоев продукта в рулоне. В дополнение к стоимости самой подложки проблемой может быть и отслаивание листового рулона от подложки во время упаковывания. Таким образом, желательными являются неклейкие композиция и продукт. Изобретение не ограничивается использованием в полости рта, но также может быть использовано и при местном, вагинальном, ректальном и внутреннем применениях. Например, могут быть экструдированы листы, содержащие хитозан. Данный материал при высоком уровне наполнения может быть использован в ранах для остановки кровотечения благодаря стимулированию образования из эритроцитов сгустка. Материал также может в существенных количествах содержать бензокаин или лидокаин благодаря совокупной емкости по наполнению данного экструдированного листа. В этом заключается еще один вариант местного применения экструдированного листа. Для эффективной эксплуатации упаковки листовой фармацевтический продукт предпочтительно характеризуется прочностью при растяжении, равной по меньшей мере 2 фунтам (0,907 кг), предпочтительно 4 фунтам (1,81 кг) (согласно измерению в соответствии с испытанием на натяжение/разрыв, описанным в приведенном далее примере). Листовой фармацевтический продукт предпочтительно характеризуется однородностью состава в диапазоне 10%, более предпочтительно 5%. То есть толщина листа и уровень содержания биологически активного агента предпочтительно варьируются на совокупной площади поверхности листа в сопоставлении со средней толщиной листа самое большее на 10%, более предпочтительно на 5%, а наиболее предпочтительно на 2%. Лист может быть упакован несколькими различными способами, некоторые из которых будут очевидны специалистам в соответствующей области техники. С точки зрения однородности состава листа специалисты в соответствующей области техники должны осознавать важность конструкции червяка, которая обеспечит проведение надлежащего перемешивания и отсутствие разделения составных частей. Температуры переработки соотносятся с типом использующегося полимера, с давлением, использованным в экструдере, со временем перепускания через экструдер и с вязкостью конечной смеси. В представленных примерах температуры находятся в диапазоне от 140F (60,0 С) до 350F (176,7 С), а время воздействия составляет обычно 3 мин, предпочтительно 2 мин, а наиболее предпочтительно 90 с. Один вариант реализации упаковки для биологически активного продукта заключается в контейнере, подобном отдельному пакетику, при желании снабженном или не снабженном функцией защиты от вскрытия детьми. В качестве способа предотвращения возникновения клейкости или липкости у каждой единичной лекарственной формы в пакетике листы по мере надобности могут быть обрызганы или опудрены частицами съедобного порошкообразного материала. Такое опудривание может быть произведено во время изготовления рулонной заготовки или во время проведения конечных резки и упаковывания. Может быть использован любой съедобный, не создающий помех, негигроскопичный порошкообразный материал. Бугристая поверхность на листе также может использоваться и служит в качестве агента, устраняющего липкость. Данную упаковку можно иметь в случае отдельного саше, подобного полосковым продуктам, в настоящее время представленным на рынке компанией Novartis Consumer Health под маркой Triaminicbrand, или в случае использования отдельных саше из фольги Delpouch от компании CardinalHealth. В настоящее время на рынке существуют различные примеры таких саше при использовании вместе с различными тонкопленочными продуктами, содержащими действующий агент, включая полоски Benadryl, Fleet Labs Pedialax от компании Pfizer, полоски Breathe Right Anti Snore Strip и Gas-X(r)- 16021051 от компании GSK. Таким образом, упаковка разового применения может включать лист биологически активного продукта, содержащий экструдированную неводную композицию, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и биологически активный агент, отличный от табака, при этом лист имеет размер, обеспечивающий введение пользователю разовой дозы биологически активного агента, и упаковку, в которую лист запечатывают. Еще один отдельный способ уменьшения клейкости или липкости листов заключается в изготовлении листа, не имеющего гладкой поверхности. Чем более гладкой будет поверхность, тем большей будет площадь поверхности контакта между листом и контейнером. Наоборот, более шероховатая поверхность будет иметь тенденцию к уменьшению площади поверхности контакта между ними. В общем случае такое уменьшение площади поверхности контакта будет уменьшать тенденцию к приклеиванию или прилипанию. Более шероховатая поверхность может быть получена по различным способам. Например, могут быть использованы нерастворимые частицы, имеющие размер, достаточный для сохранения у конечного продукта зернистой текстуры. Такие нерастворимые частицы могут представлять собой неактивные или активные ингредиенты, в том числе частицы ингредиентов. Поверхность листа также может быть физически повреждена при использовании текстурированных валиков, по существу тиснение шероховатости на поверхности листа. Для отпечатывания на продукте этикеток, торговых марок и других изображений может быть использована струйная печать с применением пищевых типографских красок. Продукт может быть изготовлен в результате формования из горячего расплава или, в частности, в результате экструдирования из горячего расплава, проводимых для описанной ранее неводной композиции. В настоящее время наиболее эффективный известный заявителю способ получения данного продукта заключается в использовании технологии экструдирования из горячего расплава, что обеспечит экономическую рентабельность продукта и наличие у него превосходных реологических свойств. Продукт может быть экструдирован в одно- или многочервячных экструдерах современного уровня техники,предпочтительно снабженных охлаждающими рубашками, трубами, наносами и отверстиями для отсоса газов. Для определенных композиций желательным может оказаться создание через отверстия для отсоса газов разрежения. Например, создание разрежения через отверстия для отсоса газов экструдера может оказаться подходящим при использовании смесей, которые могут содержать в себе избыточную влагу. В данном случае необходимо регулировать рабочую температуру для компенсации уменьшения и увеличения температуры кипения, вызванного различными наборами ароматизаторов. В альтернативном варианте продукт может быть расплавлен между слоями, например, фольги на нижней нагревательной плитке и спрессован для получения формы и желательной толщины верхней горячей поверхностью. Для охлаждения продукта фольга может быть охлаждена охлаждающей жидкостью и продукт может быть отслоен от слоев фольги. Для плавления композиции также могут быть использованы и другие системы получения горячего расплава, подобные термовоздуходувкам. Однако предпочтительный способ получения фармацевтического продукта заключается в экструдировании описанной ранее неводной композиции через экструдер для получения экструдированных пластинки или листа неводной композиции. Предпочтительно экструдирование композиции проводят без введения газа в композицию. После этого экструдированный лист разрезают для получения множества маленьких пластинок, при этом уменьшенные пластинки имеют соответствующие размер и форму, например размеры и формы,соответствующие созданию приятного ощущения во рту и на слизистой оболочке на щеке, на языке, под языком или на десне. Такая резка на куски может быть проведена при использовании множества существующих способов резки, включающих использование стопоукладывающих и упаковывающих машин с вращающимися ножами FG, резальных машин гильотинного типа, штамповочных высекателей, оборудования для изготовления отдельных саше Doyen Medipharm и т.п. Во множестве случаев любые части экструдированного листа, отброшенные после резки, могут быть отправлены на рецикл на вход экструдера. Например, продукт может претерпеть определенные потери продукта при упаковывании, такие как, например, в случае возможных обрезки или отсечения краев рулонной заготовки для обеспечения наличия у всех продуктов однотипного внешнего вида. В дополнение к этому, на стадии упаковывания могут возникать отходы. Для повторного использования такого утраченного продукта утраченный продукт может быть измельчен и добавлен к композиции, размещенной в экструдере. Данный способ повторного использования делает возможным использование непрямоугольных форм. Такие формы могут быть высечены штампом из листа, но обычно не приветствуются в промышленности тонких пленок, полученных по способу мокрого литья, вследствие возникающей в результате потери продукта (теоретически равной площади прямоугольника за вычетом площади, соответствующей размеру высечного штампа, а на практике большей). Важно указать на то, что в данной системе обычные обрезки отходов могут быть использованы повторно, поскольку они имеют тот же самый состав, что и смесь, в которую их помещают для повторного экструдирования, и, таким образом, не нарушают однородности состава конечного продукта. Однако не ожидается, что это потребуется, когда процент пропускной способности при неводном экструдировании- 17021051 будет очень высок, поскольку на стадии перемешивания практически отсутствуют потери и имеется очень мало потерь, ассоциированных с началом экструдирования приемлемого продукта. Вместо немедленной резки экструдированного листа экструдированный лист может быть намотан на валик для получения рулона экструдированного листа. Экструдированный продукт является неклейким и может быть скатан в рулон без подкладки и без слоев рулона, прилипающих друг к другу. Рулон может быть продольно разрезан при использовании обычной продольно-резальной машины перпендикулярно оси рулона в нескольких местах для получения множества рулонов или бобин, имеющих ширину,равную, например, 1 дюйму (25,4 мм). Данные продольно разрезанные бобины после этого могут быть разрезаны на куски. Продольная резка также может быть проведена в результате перепускания экструдированного листа через сеть дисковых ножей, так чтобы его скатывать в бобину уже продольно разрезанным, таким образом - продольная резка продукта после экструдирования и до скатывания в рулон. На каждом куске при использовании обычной технологии струйной печати с применением пищевой типографской краски могут быть отпечатаны идентификаторы, включающие нижеследующие, но не ограничивающиеся только этими: торговые марки и технические решения, как это в настоящее время используется в промышленности тонкопленочной доставки действующего агента. Для более толстых листов желательным может оказаться добавление на внешнюю поверхность листа чикла жевательной резинки. Это придает первоначальный приятный вкус и облегчает размещение во рту. Более толстые листы, например листы больше чем 10 милов (254 мкм), предпочтительно больше чем 25 милов (635 мкм) могут быть разжеваны пользователем даже и без добавления чикла. Они также могут быть разжеваны, а после этого установлены на складке губы или щеки. Непосредственно после экструдирования лист может быть перепущен по части по меньшей мере одного валика. По меньшей мере один валик может быть гладким или может быть текстурированным для получения текстурированной поверхности на одной стороне или обеих сторонах экструдированного листа. Текстурированная поверхность на одной или обеих сторонах может способствовать или препятствовать возникновению мукоадгезии. Например, по меньшей мере один валик может быть гравированным для получения на поверхности узора по меньшей мере на одной стороне экструдированного листа. В еще одном альтернативном варианте лист может быть перепущен после экструдирования через двойные нагретые валики для обеспечения получения абсолютно однородной толщины, соответствующей расстоянию между валиками. Лучшей теплопередачи добиваются в случае нагревания обоих валиков, но это абсолютно не является необходимым. В случае придания листу под действием нагревания клейкости может быть предусмотрено наличие подкладочной подложки, которая силиконизирована или сделана нелипкой и которая может проходить по одной или обеим сторонам листа для предотвращения прилипания к валику (валикам), а после этого наматываться непосредственно на принимающую катушку,или валики могут быть сделаны имеющими нелипкую (например, тефлоновую) поверхность. Подкладочная подложка просто предотвращает прилипание липких полимеров к валикам. Кроме того, для улучшения скорости процесса можно включить охлаждающие валики, которые будут уменьшать температуру листа после стадии нагревания/разглаживания. Определенные термопластичные полимеры требуют использования большего количества пластификатора, так, например, пуллулан для пластификации и все еще отсутствия липкости может потребовать использования 20-30% глицерина, в то время как другие полимеры, подобные НРС LF, не могут принять даже 3 или 4% глицерина без того, чтобы не стать клейкими. Это вопрос значения Tg исходного полимера. НРС LF имеет намного меньшее значение Tg в сопоставлении с пуллуланом и поэтому не требует настолько же большого разрушения межмолекулярных связей, которое имеют тенденцию осуществлять пластификаторы. Полимер LF является липким,поскольку значение Tg у пластифицированного полимера является меньшим, чем комнатная температура. В случае значения Tg, например, равного 45 С, при комнатной температуре клейкость на ощупь будет отсутствовать. Однако в случае превышения температурой 45 С тот же самый полимер будет клейким. Вот почему для получения полимеров, характеризующихся низкой температурой экструдирования,необходимо искать полимеры, характеризующиеся низким значением Tg (подобные НРС), или полимеры, которые являются кристаллическими и плавятся при низкой температуре (подобные ПЭО). В некоторых случаях желательной может оказаться большая толщина листа на одном краю (по его ширине) в сопоставлении с другим краем, то есть в принципе клиновидный лист. При экструдировании этого легко добиваются при использовании экструзионной головки, более широкой на одной стороне,чем на другой. Экструдером может являться одночервячный экструдер. В одном варианте реализации изобретения неводную композицию экструдируют через одночервячный экструдер. В альтернативном варианте экструдером может являться двухчервячный экструдер с насосом для перекачивания неводной композиции через его экструзионную головку при постоянном давлении. Экструдер может включать шестеренчатый насос и выносную экструзионную головку с угловым подводящим каналом для контроля давления в экструдере и толщины листа по ширине листа. Он также может включать очень точный питатель для выдерживания рабочего давления в узком диапазоне параметров. Кроме того, в любом варианте реализации постоянно отслеживать толщину продукта и даже составлять часть контура обратной связи для точек- 18021051 контроля давления могут электронные толщиномеры. Таким образом, толщину экструдированного листа можно контролировать в результате отслеживания толщины экструдированного листа при использовании системы (например, электронного) измерения толщины и контроля подачи питателя в экструдер и давления насоса для перекачивания неводной композиции через экструзионную головку, исходя из отслеживаемой толщины. Экструзионная головка экструдера может быть снабжена небольшими выступом или выступами,которые в результате вдавливания вызывают образование метки или линии. Метка или линия могут использоваться для индикации линии сгиба на листе для пользователя по причинам, упомянутым ранее дляV-образной архитектуры. Для эффективной эксплуатации упаковки лист предпочтительно характеризуется прочностью при растяжении, равной по меньшей мере 2 фунтам (0,907 кг), предпочтительно 4 фунтам (1,81 кг) и менее. Эффективность при упаковывании обозначает скорость/выработку и выходы упаковывания. Хорошая прочность при растяжении обозначает то, что листовая заготовка не будет разрушаться при натяжениях, воздействующих на такую заготовку во время процесса упаковывания. Разрушение от таких натяжений уменьшает выработку вследствие появления времени простоя, а также уменьшает выход, поскольку упаковывающая машина должна быть перезаправлена. Для уменьшения теплового воздействия на биологически активный ингредиент композицию при переработке подвергают воздействию тепла предпочтительно в течение менее чем 90 с. Для получения быстрорастворимой экструдированной вспененной пластинки во время экструдирования можно предусмотреть введение в экструдер сверхкритической жидкости, например жидкого СО 2. Настоящее изобретение может быть использовано для получения многослойных продуктов, состоящих из нескольких экструдированных листов. Такие многослойные композиты представляют собой ламинаты, которые могут включать один или несколько слоев, содержащих или не содержащих биологически активные ингредиенты. Для использования варьирующихся скоростей растворения могут быть использованы дополнительные слои, в том числе нерастворимые слои. Еще один вариант реализации включает использование дополнительных слоев, содержащих рН-буферные системы, для динамического контроля значения рН при оптимизации всасывания биологически активного агента. Слои также могут быть использованы для увеличения уровня содержания биологически активного агента в совокупной композиции. Дополнительные слои в способе изготовления могут быть экструдированы непосредственно поверх ранее экструдированных слоев или в сочетании с ними (соэкструдирование). В композиции могут быть использованы ферментно-опосредованные материалы, такие как CMCфермент, что способствует разрушению пластинки или листа во влажной среде во рту. Еще один пример представляет собой добавление в композицию амилазы (которая также присутствует в слюне в естественных условиях) для содействия растворению крахмального содержимого. В определенных вариантах реализации продукта желательным может оказаться улучшение восприятия возбуждения ощущений в результате использования определенных агентов местного применения. Например, ментол может создавать локальное ощущение, близкое к тому, которое ассоциируется с эффективностью биологически активного ингредиента. Существуют и другие ингредиенты, которые могут это вызвать, например мята перечная, мята курчавая, грушанка и множество других агентов, слишком многочисленных для упоминания, но известных специалисту в соответствующей области техники. В дополнение к этому, при содействии всасыванию желательным может оказаться получение "шипучего" листа. Важной характеристикой является текучесть сухой смеси в экструдере. Смеси, которые содержат агломераты или имеют тенденцию к агломерированию, в результате могут приводить к получению неровных неоднородных экструдированных композиций. Поэтому в определенных случаях для промотирования текучести и получающихся в результате ровности и однородности конечного продукта желательно использовать агент, улучшающий текучесть, подобный производному диоксида кремния (например, силикат кальция). Текучесть также может быть обусловлена и надлежащими методиками перемешивания. Например,для предотвращения образования комков или агломератов вследствие наличия ароматизатора или остаточной влаги в ингредиентах необходимым может оказаться использование высокосдвигового смесителя. Высокосдвиговое перемешивание является существенным при добавлении к смеси продуктов какоголибо продукта, содержащего влагу (обычно остаточную от предшествующей переработки ингредиентов). Как только комки или агломераты образуются, их будет чрезвычайно трудно устранить; таким образом,высокосдвиговое перемешивание необходимо использовать с самого начала. Примером является использование растительного биологически активного ингредиента, который характеризуется высоким уровнем остаточного влагосодержания, когда при добавлении в отсутствие высокосдвигового воздействия образуются агломераты, что в результате приводит к получению плохих неровных листов. В случае добавления того же самого материала в высокосдвиговую смесь, такую как высокосдвиговая смесь, относящаяся к типу Cuisinart blade, этого не происходит и лист превосходен. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения биологически активный продукт может быть изготовлен по способу не ограничивающего примера, схематически продемонстрированного на фиг. 1 и 2.- 19021051 Как продемонстрировано на фиг. 1, все твердые материалы взвешивают на весах 2 и предварительно перемешивают в смесителе с измельченным материалом, отправленным на рецикл. Также отвешивают и ароматизаторы, и пластификаторы, которые могут быть примешаны в замешивающем смесителе 4. Смесь замешивающего смесителя 4 может быть добавлена в смеситель с измельчителями 6, в который также может быть добавлен и измельченный материал, отправленный на рецикл, где перемешивание и завершается. После этого смесь может храниться в контейнере для конечной смеси 8. В отличие от водных композиций неводные композиции настоящего изобретения перемешиваются легче. Неводные композиции предполагают меньшие объемы при перемешивании и отсутствие проблем с дегазацией. Могут быть использованы обычные смесители. Для обеспечения постоянства давления в экструдере и в шлицевой экструзионной головке подачу смеси в экструдер необходимо проводить при контролируемой скорости (например, при использовании питателя ktronic). Фиг. 2 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример способа экструдирования/экструдера 10, который может быть использован в способе изготовления биологически активного продукта настоящего изобретения. Для улучшения переработки композиции настоящего изобретения обычный одночервячный экструдер, снабженный зонами нагревания 11, зонами охлаждения 13,экструзионной головкой 15 и приводом 19, модифицируют в соответствии с данным вариантом реализации. Охлаждение передней секции вала червяка экструдера 12 может быть осуществлено при использовании канала водяного охлаждения 14. Охлаждение цилиндра 16 и поверхности в окрестности секции подачи 18, запитываемых из бункера подачи 20, дополнительными зонами охлаждения цилиндра и секции подачи 17 предотвращает плавление продукта и забивание бункера 20. Конструкция червяка хорошо сбалансирована для сохранения заполненности червяка 12 при отсутствии кавитации, что сохраняет давление постоянным. Для удаления паров/газов, обеспечивающего отсутствие в листе пузырьков и его гладкость, предусматриваются отверстия для отсоса газов 22. Фиг. 3 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример маломасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления биологически активного продукта настоящего изобретения. На фиг. 3 полную смесь 24, включающую твердые и жидкие материалы, подают из весового питателя непрерывного действия 26 в бункер 20 экструдера 10. Экструдированный лист 27, поступающий из экструзионной головки 15, перепускают по охлаждающему валику 28 и по частям валиков 30. После этого при использовании крутильного намоточного устройства 32 его сматывают в рулон 29. Фиг. 4 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример среднемасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения. Фиг. 4 демонстрирует способ, подобный способу фиг. 3,но обеспечивающий раздельную подачу смеси твердых веществ 24' и смеси ароматизаторов/пластификаторов 25 в жидкой форме при использовании дозирующего насоса 34. Данному варианту реализации свойственны преимущества, заключающиеся в уменьшении перекрестного загрязнения в нем и уменьшении времени очистки. Фиг. 5 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример крупномасштабного способа экструдирования, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения. Фиг. 5 демонстрирует способ, подобный способу фиг. 4, но обеспечивающий раздельную подачу полимера 24 а, небольшой процентной доли смеси твердых веществ 24b и фармацевтического биологически активного агента 24 с при использовании весовых питателей непрерывного действия 26 а, 26b и 26 с соответственно. Данному варианту реализации свойственны преимущества, заключающиеся в уменьшении перекрестного загрязнения в нем, уменьшении времени очистки, уменьшении количества партий и уменьшении размера смесителя. Фиг. 6 представляет собой схематическую диаграмму, демонстрирующую один пример способа экструдирования, включающий необязательные прижимные валики 36 и нагревательные валики 38, который может быть использован в способе изготовления фармацевтического продукта настоящего изобретения, обеспечивая получение однородной толщины по всей подложке полотна. Еще один аспект изобретения заключается в способе доставки биологически активного агента продукта пользователю в результате получения листа, содержащего экструдированную неводную композицию, содержащую по меньшей мере один термопластичный полимер и один или несколько биологически активных агентов, и размещения листа у пользователя в щечном кармане, на небе или сублингвально,или анально, или вагинально, или местного размещения на пользователе. Настоящее изобретение делает возможной доставку пользователю биологически активного агента в биологически доступной форме. Перед размещением листа, например, в щечном кармане лист может быть сложен приблизительно в средней точке своей длины для получения V-образного сложенного листа. При использовании биологически активного листа настоящего изобретения в результате складывания пользователем листа для получения того, что в настоящем документе называется "V-образной архитектурой", могут быть достигнуты приставание листа к щечному карману и увеличение времени распада или растворения. Биологически активный лист может быть продан или разрезан до размера, необходимого для обеспечения комфортности и использования. Данный разрезанный фармацевтический лист после- 20021051 этого может быть сложен потребителем или производителем приблизительно в средней точке листа для получения листа 0,5 х на у. Термин "V-образная архитектура" относится к получающейся в результате форме. Теперь фармацевтический лист будет более толстым и продемонстрирует пружиноподобную характеристику, раздаваясь наружу. После этого лист размещают в щечном кармане, и пружиноподобная характеристика обеспечивает более легкое приставание фармацевтического листа в щечном кармане вне зависимости от варианта его размещения. Время пребывания биологически активного агента в экструдере может быть уменьшено в результате использования надлежащего устройства точной подачи сухой смеси совместно с надлежащей конструкцией червяка, для того чтобы использование насоса иногда можно было бы и избежать. В дополнение к этому, биологически активный агент в экструдер может быть введен после того, как уже будет получена удерживаемая основа расплава. Как также можно было видеть, для червяков большего диаметра, превышающего один дюйм (25,4 мм) или около того, желательно иметь охлаждающую линию, входящую в сердечник червяка и выходящую из него. Далее следуют не ограничивающие примеры настоящего изобретения. Технологическое оборудование, использованное для примеров В, С и D, представляло собой весы: Ohaus Model CD-11,смеситель: Cuisinart 14 cup processor,питатель: Randcastle Volumetric Conveyer Type,экструдер: Randcastle Taskmaster 1000, тройной, с отверстиями для отсоса газов, 36/1 LD, с тройным удлиненным патентованным червяком,выпускное устройство для пластинки: Randcastle, 6-дюймовая (152 мм) экструзионная головка с гибкой щекой, с 2-дюймовым (50,8 мм) охлаждающим валиком и крутильным намоточным устройством. Пример А. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 10 кг. Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение L/D 36) при установке числа оборотов в 1 мин на 180 и установке температуры цилиндра на 230F (110,0 С) для начальной зоны и на 300F (148,9 С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала в 1 ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину в десять дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину в 13 милов (330 мкм) и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону. Лист был гибким и крепким. Куски разрезали на размеры в 11 дюйм (25,425,4 мм). Куски можно было сгибать на 180 без разрушения. Данные куски складывали и размещали на верхней десне, получая время растворения в 12-25 мин. В случае размещения на нижней десне, где имеется больше слюны, сложенные образцы демонстрировали время растворения в 8-15 мин. Продолжительный период растворения в результате приводил к получению у дыхания отчетливого мятного запаха на продолжительный период времени. Это намного превышало длительность воздействия для традиционной отлитой тонкой пленки и освежителей дыхания на основе отлитых пленок. Согласно наблюдениям композиция данного примера,но не содержащая табака, будет исключительно подходящей для использования в качестве долговременного освежителя дыхания.- 21021051 Пример В. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 3 кг. Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение L/D 36) при установке числа оборотов в 1 мин на 180 и установке температуры цилиндра на 160F (71,1 С) для начальной зоны и последующих зон и шлицевой экструзионной головки с увеличением до 240F (115,6 С). Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала в 1 ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину в десять дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину в 15 милов (381 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону. Лист был гибким и крепким. Куски разрезали, и их можно было неоднократно сгибать на 180 без разрушения. Образцы данных кусков испытывали на 4 здоровых добровольцах, и каждый доброволец сообщил о наличии превосходного вкуса, тем самым подтверждая сохранение целостности резинатной связи во время процесса экструдирования. В конечном листе наблюдали наличие частиц действующий агент/резинат, при этом их внешний вид в ходе процесса не изменялся. Данные куски помещали в контейнер неразделенными, и согласно наблюдениям они сохраняли разделенность кусков (то есть отсутствие липкости); клейкости на наблюдали и в рулонной заготовке. Пример С. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 4 кг. Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение L/D 36) при установке числа обо- 22021051 ротов в 1 мин на 180 и установке температуры цилиндра на 160F (71,1 С) для начальной зоны и последующих зон и шлицевой экструзионной головки с увеличением, как максимум, до 240F (115,6 С). Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала в 1 ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов(762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину в десять дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину в 16 милов (406 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону. Лист был гибким и крепким. Куски разрезали, и их можно было неоднократно сгибать на 180 без разрушения. Образцы данных кусков испытывали на 4 здоровых добровольцах, и каждый доброволец сообщил о наличии превосходного вкуса, тем самым подтверждая сохранение целостности резинатной связи во время процесса экструдирования. В конечном листе наблюдали наличие частиц действующий агент/резинат, при этом их внешний вид в ходе процесса не изменялся. Время растворения составляло приблизительно 20+ мин при хорошей адгезии к щеке. Данные куски помещали в контейнер неразделенными, и согласно наблюдениям они сохраняли разделенность кусков (то есть отсутствие липкости),клейкости на наблюдали и в рулонной заготовке. Пример D. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 4 кг. Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение L/D 36) при установке числа оборотов в 1 мин на 180 и установке температуры цилиндра на 160F (71,1 С) для начальной зоны и последующих зон и шлицевой экструзионной головки с увеличением, как максимум, до 240F (115,6 С). Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала в 1 ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов(762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину в десять дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину в 16 милов (406 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону. Лист был гибким и крепким. Куски разрезали, и их можно было неоднократно сгибать на 180 без разрушения. Образцы данных кусков испытывали на 4 здоровых добровольцах, и каждый доброволец сообщил о наличии превосходного вкуса, тем самым подтверждая сохранение целостности резинатной связи во время процесса экструдирования. В конечном листе наблюдали наличие частиц действующий агент/резинат, при этом их внешний вид в ходе процесса не изменялся. Время растворения составляло приблизительно 20+ мин при хорошей адгезии к щеке. Данные куски помещали в контейнер неразделенными, и согласно наблюдениям они сохраняли разделенность кусков (то есть отсутствие липкости),клейкости не наблюдали и в рулонной заготовке.- 23021051 Пример Е. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 8 кг. Продукт экструдировали в соответствии со способом, описанным в примере В. В результате это приводило к получению очень хорошего рулона хитозанового листа, который разрезали на куски различных размеров. Продукт используют для системного применения и для ухода за ранами (для чего, очевидно, ароматизатор будет опущен). Продукт имел толщину в 16 милов (406 мкм). Пример F. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 5 кг. Продукт экструдировали в соответствии со способом из примера В, и, как было установлено, полотно было однородным при толщине в 15 милов (381 мкм). При использовании пуансона высечного штампа из полотна вырезали куски в 220 мг. Четыре здоровых добровольца протестировали продукт на языке для высвобождения активного агента как на горле, так и в щечном кармане. Очень сильно воспринимался эффект онемения, и действие продукта в щечном кармане продолжалось в течение периода времени продолжительностью от 20 до 30 мин. Продукт продемонстрировал довольно высокий уровень клейкости, и это приписали тенденции бензокаина к исполнению функции пластификатора. Согласно наблюдениям для удерживания слоев продукта в рулонной заготовке от приставания друг к другу необходимо использовать подкладочный слой или опудривание. Пример G. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 5 кг. Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение L/D 36) при установке числа оборотов в 1 мин на 180 и установке температуры цилиндра на 230F (110,0 С) для начальной зоны и на 300F (148,9 С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала в 1 ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину в десять дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину в 12 милов (305 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определяли однородной по всему полотну и по всему рулону. Лист был гибким и крепким. Куски разрезали на размеры в 11 дюйм (25,425,4 мм). Куски можно было сгибать на 180 без разрушения. Данная рецептура продемонстрировала наличие мукоадгезии. Пример Н. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 10 кг. Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение L/D 36) при установке числа оборотов в 1 мин на 180 и установке температуры цилиндра на 230F (110,0 С) для начальной зоны и на 300F (148,9 С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала в 1 ч. Жидкую основу ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов (762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину в десять дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину в 13 милов (330 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания материала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону. Лист был гибким и крепким. Куски разрезали на размеры в 11 дюйм (25,425,4 мм). Куски можно было сгибать на 180 без разрушения. Данные куски складывали и размещали на верхней десне, получая время растворения в 12-25 мин. В случае размещения на нижней десне, где имеется больше слюны, сложенные образцы демонстрировали время растворения в 8-15 мин. Пример I. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 11 фунтов (4,99 кг). Данную композицию экструдировали в соответствии со способом, представленным в примере А, и в результате это приводило к получению подобного однородного полотна продукта. Как и ожидалось,уменьшение количества глицерина приводило к уменьшению клейкости получающегося в результате листа. Пример J. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 6 фунтов (2,72 кг). Данную композицию экструдировали в соответствии со способом, представленным в примере А, и в результате это приводило к получению подобного однородного полотна продукта. Удаление пластификатора, содержащегося в других рецептурах, то есть пропиленгликоля, не оказывало негативного воздействия на гибкость и прочность листа. Образцы вырезали из рулона, и они сохраняли свои гибкость и прочность в течение периода наблюдений в шестьдесят дней. Отсутствие пластификатора желательно с точки зрения стойкости (и отсутствия клейкости) в экстремальных климатических условиях. Пример K. Следующие далее ингредиенты перемешивали в виде сухой смеси при использовании нескольких партий в устройстве по переработке продуктов питания типа Hamilton 8 cup Hamilton Beach/Cuisinart при совокупном количестве в 6 фунтов (2,72 кг). Сухую смесь подавали в одночервячный экструдер (соотношение L/D 36) при установке числа оборотов в 1 мин на 180 и установке температуры цилиндра на 260F (126,7 С) для начальной зоны и на 260F (126,7 С) для последующих зон и шлицевой экструзионной головки. Экструдер запитывали при расходе 7 кг материала в 1 ч. Некоторые из летучих веществ жидкой основы ароматизатора из экструдера удаляли через отверстия для отсоса газов. Шлицевую экструзионную головку устанавливали на 30 милов(762 мкм). Шлицевая экструзионная головка имела ширину в десять дюймов (254 мм). Лист экструдировали при использовании приемных валиков, он демонстрировал толщину в 13 милов (330 мкм), и его наматывали на валик без использования каких-либо подкладочных материалов. Время пребывания мате- 26021051 риала в экструдере составляло приблизительно 90 с. Толщину измерили и определили однородной по всему полотну и по всему рулону. Лист был гибким и крепким, несмотря на отсутствие в композиции какого-либо традиционного пластификатора. Рулон осмотрели, и было установлено то, что добавление крахмала к композиции исполняло функцию дополнительного уменьшения клейкости. Согласно наблюдениям данную роль мог бы играть также и силикат. Согласно наблюдениям добавление крахмала и силиката желательно с точки зрения избегания возникновения клейкости в экстремальных климатических условиях. Пример L. Лист из примера K разрезали и укладывали в стопку в пластиковом контейнере типа хоккейной шайбы. В контейнере рассыпали нюхательный табак от компании Bruton. Добавленный рассыпной табак,как было установлено, придавал контейнеру при вскрытии изысканный аромат. В дополнение к этому,контейнер подвергали воздействию предельных температуры и влажности без появления у кусков листов наблюдаемой клейкости. Это приписали роли рассыпного табака при сохранении разделения между кусками. Пример М. Куски, имеющие массу куска в 350 мг, отрезали от образца из примера А, складывали пополам для проведения испытания на время распада в щечном кармане у четырех здоровых добровольцев. Распад в щечном кармане проходил в течение периода времени продолжительностью от 65 до 80 мин. Пример N. Проводили испытание для определения стойкости продукта к воздействию рН. Лист из примера А растворяли - 10 г листа в 20-граммовой бутылке воды. При использовании рН-метра Oakton значение рН определили равным 6,8. Для того же самого материала испытания проводили тем же самым образом два месяца спустя, и результат составил 6,71. Пример О. 6 фунтов (2,72 кг) приведенной далее композиции перемешивали и экструдировали в соответствии со способом из примера А. Провели испытание для определения влияния на значение рН композиций,включающих бикарбонат натрия. Значение рН определили равным 7,34. Пример Р. Испытания на натяжение/разрыв. Образцы из примера А на верхнем краю зажимали в одном мощном крепежном зажиме, присоединенном к нижнему крюку пружинных весов Baker на 0-25 фунтов (0-11,3 кг), а на нижнем краю зажимали в еще одном мощном крепежном зажиме. Мощный крепежный зажим, в котором зажимали низ образца для испытаний, медленно оттягивали при датчике, выставленном на 10 фунтов (4,54 кг), вплоть до разрушения (разрыва) образца продукта. Освежающие дыхание полоски Listerine PocketPaks (освежающая мята) (только что приобретенные) разрушались при 0,5 фунта (0,227 кг), полоска Cough, Coldand Allergy, производимая компанией Monosol Rx, LLC, разрушалась при 0,25 фунта (0,113 кг), в то время как лист табак/никотин, соответствующий настоящему изобретению, разрушался при 7,5 фунта (3,40 кг). Одна из основных причин такой важности данных результатов по натяжению заключается в том,что недостаточная прочность при растяжении, продемонстрированная для двух образцов сравнительных продуктов, создает очень большие проблемы при продольной резке и упаковывании. В случае разрыва рулона производственная линия останавливается. Надлежащий продукт, такой как продукт настоящего изобретения, должен характеризоваться сопротивлением разрыву, достаточным для выдерживания воздействия продольной резки и упаковывания.- 27021051 Пример Q. Биодоступность никотина в табачном буккальном листе настоящего изобретения в сопоставлении с биодоступностью никотина в продукте Nulife Chewettes. В данном примере использовали листы из примера А, содержащие 75 мг табака. Всасывание никотина из бездымного табачного продукта широко признается в качестве критического компонента удовлетворения потребности в табаке. Широко исследовалось усвоение никотина из бездымного табачного продукта. Как полагают большинство экспертов в сфере общественного здравоохранения, бездымный табачный продукт, относящийся к типу шведского снюса, обеспечивает наилучшее всасывание никотина среди бездымных табачных продуктов, представленных в настоящее время на рынке. "Относительно высокий уровень доставки никотина для шведского снюса является подобным тому, что и у сигареты, и намного более высоким, чем в случае большинства существующих видов никотинзаместительной терапии, включающих никотиновую жевательные резинку, пастилку, ингалятор и назальный спрей" (см. публикацию "Is Low-nicotine Marlboro snus really snus", Jonathan Foulds and HelenaFurberg, Harm Reduction Journal, 2008, 5:9). Ведущий производитель снюса шведская компания Swedish Match представил исследование всасывания никотина, проведенное авт. Erik Lunell и Marienne Lunell, в качестве части своего стандарта Gothiatek. Исследование авт. Lunell озаглавлено "Steady state nicotine plasma levels following use of four differentResearch Volume 7, Number 3 (June 2005) 397-403). В процитированном в документе Gothiatek исследовании авт. Lunell пациенты принимают один раз каждый 1 ч в течение 12 ч один из четырех видов шведского снюса различной крепости и с различным интервалом 2-миллиграммовую никотиновую жевательную резинку. Получающаяся в результате кривая концентрации никотина в плазме продемонстрирована на фиг. 7. Как демонстрирует исследование авторов Lunell, всасывание никотина из 2-миллиграммовой жевательной резинки практически отображает всасывание из продукта "Catch Dry Mini". Catch Dry Mini представляет собой пакетик снюса, содержащий 300 мг табака (см. публикацию авторов Lunell). В сопоставлении со случаем 2-миллиграмовой жевательной резинки уровни содержания никотина в плазме почти удваивались при использовании продукта Catch Licorice, который содержит 800 мг табака. При проведении испытания для настоящего изобретения исследование с разовой дозой (в отличие от исследования авторов Lunell, которые дозировали пациентам каждый 1 ч дополнительную дозу) провели на шести пациентах для сопоставления всасывания никотина из табачного листа, содержащего 75 мг табака, со случаем 2-миллиграммовой жевательной резинки. Кривая концентрация никотина в плазме-время продемонстрирована на фиг. 8. Говоря более конкретно, было проведено открытое рандомизированное перекрестное сравнительное исследование биодоступности при двух видах терапии, двух периодах, двух последовательностях и разовой дозе для никотина листового табачного продукта настоящего изобретения в сопоставлении с никотином продукта Nulife Chewettes (содержащего Nicotine Polacrilex USP, что эквивалентно 2 мг никотина) от компании Ceejay Healthcare Private Ltd., Индия (в техническом сотрудничестве с компаниейPositive Healthcare LLC, Нью-Йорк, США) при периоде вымывания, равном по меньшей мере 7 дням, в промежутке между каждыми введениями у шести здоровых взрослых людей-участников исследования мужского пола, участвующих в исследовании не натощак. Исследуемый продукт (продукты). Испытываемый образец: разовая пероральная доза табачного буккального листа настоящего изобретения (здесь и далее в настоящем документе обозначаемая как "FT-TBF"), 75 мг. Эталонный образец: разовая пероральная доза продукта Nulife Chewettes (содержащего Nicotine Polacrilex USP, что эквивалентно 2 мг никотина), изготовленного компанией Ceejay Healthcare Private Ltd.,Индия (в техническом сотрудничестве с компанией Positive Healthcare LLC, Нью-Йорк, США). Данное исследование проводили в соответствии с документами ICH - Guidelines for Good ClinicalPractices, Indian Good Clinical Practices Guidelines (2005), ICMR - Ethical Guidelines for Biomedical Research on Human Participants (2006) и принципами, сформулированными в документе Declaration of Helsinki (WMA General Assembly, Tokyo 2004). Цели данного исследования заключались в (1) исследовании сравнительной биодоступности никотина в двух продуктах на здоровых взрослых людях-участниках исследования мужского пола, участвующих в исследовании не натощак, и (2) отслеживании клинического состояния, побочного действия,оцениваемых относительных безопасности и переносимости в случае продуктов FT-TBF и Nulife Chewettes. Здоровых взрослых мужчин-добровольцев выбирали из группы добровольцев и сортировали на предмет включения в исследование по параметрам, включающим демографический состав, историю болезни, биографию, семейный анамнез и общее обследование. Кроме того, в качестве части процедур сортировки проводили лабораторные исследования, такие как рентгенография грудной клетки, ЭКГ, гематологический, биохимический, серологический анализы и анализ мочи. Для оценки выбранных здоровых добровольцев проводили предварительную проверку. Для всех выбранных участников исследования проводили анализ на содержание спирта в выдыхаемом воздухе и испытания на употребление наркоти- 28021051 ков. Все участники исследования были здоровы согласно определению по истории болезни/приема медикаментозных средств, медицинскому осмотру, лабораторным исследованиям, данным ЭКГ и рентгенографии и выполнению критериев включения в исследование и исключения из него. Всем участникам исследования давали стандартную пищу за 2 ч до момента времени дозирования. В течение всей продолжительности исследования участникам исследования запрещалось курить/употреблять спиртные/газированные напитки/грейпфрут или грейпфрутсодержащие продукты/ксантинсодержащие продукты. Участникам исследования не разрешалось есть или пить в течение 15 мин до и после дозирования. Участникам исследования в 9.30 утра 05/04/08 в период I и 12/04/08 в период II вводили разовую дозу в 75 мг продукта FT-TBF или 2 мг продукта Nulife Chewettes. Участники исследования, которые принимали испытываемый продукт в один период исследования, в другой период принимали эталонный продукт в соответствии с графиком рандомизации. Между двумя периодами имелся период вымывания в семь дней. В каждом периоде в совокупности отбирали 14 проб крови (в каждом случае 15 мл) в 1 ч 00.00 (до дозирования), в часы после дозирования 00.08, 00.16, 00.25, 00.50,00.75, 01.00, 01.25, 01.50, 02.00, 03.00, 04.00, 06.00 и 08.00. Совокупный объем крови, отбираемый в данном исследовании на одного участника исследования, составлял приблизительно 166 мл. После отбора пробы крови центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин и 4 С для отделения плазмы. Из всех образцов плазмы отбирали по две аликвоты (2 комплекта), которые хранили при -20 С. Первый 1 мл из образцов плазмы отбирали в первую аликвоту, а оставшееся количество образца плазмы отбирали во вторую аликвоту. Всех участников исследования отслеживали на предмет выявления какого-либо побочного действия. Анализируемые вещества никотин, котинин и внутренний стандарт метопролол экстрагировали из 0,250 мл аликвоты ЭДТА-плазмы человека по способу твердофазного экстрагирования при использовании картриджей Phenomenex Strata-X 33Jm, 30 мг/1 мл SPE. Образцы при использовании колонки Phenomenex Luna HILIC 200A, 1002 мм, 5J вводили в исследование по методу жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектроскопией (ЖХ-МС/МС). Подвижная фаза состояла из смеси буферного раствора формиата аммония с концентрацией 10 ммоль/л (рН 3,5):ацетонитрил (10:90). Получение количественных характеристик проводили по методу соотношения площадей пиков. Для определения концентрации анализируемых веществ использовали взвешенную (1/2) линейную регрессию. В каждый период вводили разовую пероральную дозу табачного буккального листа настоящего изобретения (FT-TBF) или продукта Nulife chewettes. Фазы терапии разделяли периодом вымывания в семь дней между каждыми введениями действующего агента. Всех участников исследования распределили по двум типам терапии. После введения продукта FTTBF все участники исследования сохраняли лист у себя вплоть до его полного растворения. На полное растворение листа затрачивалось 19-34 мин. По окончании клинической фазы исследования измерения основных показателей жизнедеятельности организма и лабораторные испытания после исследования подтвердили отсутствие значительных изменений состояния здоровья у участников исследования. Обе рецептуры были хорошо переносимыми, и согласно наблюдениям между препаратами отсутствовали какие-либо значимые различия по профилю безопасности. Анализ образцов проводили при использовании метода масс-спектроскопии (ЖХ-МС/МС). В ходе всего исследования участники исследования демонстрировали обычные показатели жизнедеятельности и о каких-либо аллергических реакциях не сообщалось. После проведения анализа данных согласно наблюдениям испытываемый продукт (FT-TBF) продемонстрировал лучший профиль биодоступности в сопоставлении с эталонным продуктом (R) NulifeHealthcare Private Ltd., Индия. Фармакокинетические параметры никотина для испытываемого и эталонного образцов в случае Cmax, AUCt и AUCinf представляют собой 5,66, 19,54, 27,30 и 3,89, 15,30, 22,87 соответственно. Фармакокинетические параметры котинина для испытываемого и эталонного образцов в случае Cmax, AUCt и AUCinf представляют собой 19,34, 112,41, 886,01 и 15,37, 87,01, 233,17 соответственно. Значения Vz (объем распределения) у испытываемого и эталонного образцов для никотина и котинина составляют 14260188,25, 488454,45 и 4319888,30, 127879,28 соответственно, и даже клиренс (Cl) также отображает лучший профиль у испытываемого и эталонного образцов для никотина и котинина, такой как 3378838,03, 110488,18 и 153492,40, 9106,64 соответственно. В предшествующем изложении:Cmax - максимальная измеренная концентрация в плазме в течение указанного временного интервала;AUCt - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в пределах от времени 0 до последней измеримой концентрации в соответствии с вычислением по линейному трапецеидальному методу;AUCinf - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в пределах от времени 0 до бесконечности. Значение AUC0- рассчитывают как сумму AUC0-t плюс соотношение между последней измеримой концентрацией в плазме и константой скорости элиминации;AUCExtrap - экстраполированная площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от време- 29