Пептиды, специфичные к меланокортиновым рецепторам

Специфичные к меланокортиновым рецепторам циклические пептиды формулы где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, и z являются такими, как определено в описании,композиции и лекарственные формы, содержащие пептиды приведенной выше формулы, и способы предупреждения, облегчения или лечения заболеваний, симптомов, состояний и синдромов,опосредованных меланокортиновыми рецепторами. Ссылка на родственную заявку Настоящая заявка утверждает приоритет и преимущество подачи предварительной заявки на патент США 61184929, озаглавленной "Melanocortin Receptor-Specific Peptides", поданной 8 июня 2009 г.,описание и формула изобретения которой включена в данное описание посредством ссылки. Предшествующий уровень техники Область изобретения (техническая область) Настоящее изобретение относится к специфичным к меланокортиновым рецепторам циклическим пептидам, которые можно применять при лечении заболеваний, симптомов, состояний и синдромов,опосредованных меланокортиновыми рецепторами. Описание уровня техники Нижеследующее описание ссылается на ряд публикаций по автору(ам) и по году публикации, и они, несмотря на недавние даты публикации некоторых из них, не должны рассматриваться как прототипы по отношению к настоящему изобретению. Обсуждение этих публикаций приведено здесь для более полного представления о предшествующем уровне техники и не должно толковаться как признание их прототипами с целью установления патентоспособности. Было идентифицировано семейство типов и подтипов меланокортиновых рецепторов, включая рецепторы меланокортина-1 (MC1-R), экспрессируемые в нормальных меланоцитах человека и клетках меланомы, рецепторы меланокортина-2 (MC2-R) для адренокортикотропина (АСТН), экспрессируемые в клетках надпочечника, рецепторы меланокортина-3 и меланокортина-4 (МС 3-R и MC4-R), экспрессируемые главным образом в клетках в гипоталамусе, среднем мозге и стволе головного мозга, и рецепторы меланокортина-5 (МС 5-R), экспрессируемые в разнообразных периферических тканях. Считают, чтоMC1-R ассоциирован с пигментацией волос и кожи, а также с воспалением, MC2-R опосредует стероидогенез, MC3-R, как предполагают, ассоциирован с энергетическим гомеостазом, потреблением пищи и воспалением, MC4-R, как полагают, регулирует пищевое поведение, энергетический гомеостаз и сексуальную функцию (например, эректильную функцию), a MC5-R, как предполагают, вовлечен в систему экзокринных желез. Выполнены значительные работы по определению структуры меланокортиновых рецепторов,включая как последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие рецепторы, так и последовательности аминокислот, составляющие рецепторы. MC4-R представляет собой сопряженный с G-белком рецептор, имеющий 7 трансмембранных доменов, который, как полагают, экспрессируется главным образом в мозге. Показано, что инактивация MC4-R приводит к ожирению (Hadley, 1999, Ann. N.Y. Acad. Sci., 885:121 ). Агутиподобный белок (AgRP) представляет собой эндогенное соединение, которое, как предполагают, является антагонистом МС или обратным агонистом MC4-R. Считают, что меланоцитстимулирующий гормон (-MSH) является основным эндогенным агонистом MC4-R. Также полагают, что расположенные на периферии рецепторы MC4-R вовлечены в регуляцию энергетического гомеостаза, роль передачи сигналов MC4-R в блуждающем нерве и ее значение для лечения ожирения и диабетов обсуждается в Gautron et al., The Journal of Comparative Neurology, 518:6-24MC3-R, полезны для регуляции энергетического гомеостаза млекопитающих, включая использование в качестве агентов для сокращения потребления пищи и снижения веса. Полагают, что пептидные агонисты MC4-R полезны для лечения сексуальной дисфункции, включая мужскую эректильную дисфункцию,и для сокращения потребления пищи и снижения веса, например для лечения ожирения. Эти пептиды также можно применять для снижения добровольного потребления алкоголя, лечения лекарственных зависимостей и т.п. Кроме того, пептидные агонисты MC4-R, также как и пептидные агонисты MC3-R,можно применять при лечении циркуляторного шока, ишемии, геморрагического шока, воспалительных заболеваний и связанных с ними заболеваний, симптомов, состояний и синдромов. В противоположность этому пептидные антагонисты MC4-R, как полагают, полезны для наращивания веса, например, при лечении кахексии, саркопении, синдрома кахексии или самого заболевания и анорексии. Такие пептиды также можно применять при лечении депрессии и связанных с нею расстройств. (Wikberg et al., Natureet al., British J. Pharm., 150, 595-603 (2007); Balbani, Expert Opin. Ther. Patents, 17(3), 287-297 (2007) и Navarro et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., 29(6), 949-957 (2005. Специфичные к меланокортиновым рецепторам циклические пептиды включают циклические пептиды-аналоги -меланоцитстимулирующего гормона (-MSH), такие как Ac-Nle-цикло(-Asp-His-D-PheArg-Trp-Lys)-NH2 (см. патенты США 5674839 и 5576290) и Ac-Nle-цикло(-Asp-His-D-Phe-Arg-TrpLys)-OH (см. патенты США 6579968 и 6794489). Эти и другие специфичные к меланокортиновым рецепторам пептиды обычно содержат центральную тетрапептидную последовательность естественного-MSH, His6-Phe7-Arg8-Trp9 (SEQ ID NO: 1) или ее миметик или вариацию, такие как замена Phe7 на D-1 020959Phe. Другие пептиды или пептидоподобные соединения, которые, как утверждают, являются специфичными по отношению к одному или более чем к одному меланокортиновому рецептору, раскрыты в патентах США 5731408, 6054556, 6350430, 6476187, 6600015, 6613874, 6693165, 6699873, 6887846,6951916, 7008925, 7176279 и 7517854, в публикациях заявок на патент США 2001/0056179,2002/0143141, 2003/0064921, 2003/0105024, 2003/0212002, 2004/0023859, 2005/0130901, 2005/0187164,2005/0239711, 2006/0105951, 2006/0111281, 2006/0293223, 2007/0027091, 2007/0105759, 2007/0123453,2007/0244054 и 2008/0039387 и 2008/0305152, а также в международных патентных заявкахWO 98/27113, WO 99/21571, WO 00/05263, WO 99/54358, WO 00/35952, WO 00/58361, WO 01/30808, WO 01/52880, WO 01/74844, WO 01/85930, WO 01/90140, WO 02/18437, WO 02/26774, WO 03/006604, WO 2004/046166, WO 2004/099246, WO 2005/000338, WO 2005/000339, WO 2005/000877, WO 2005/030797,WO 2005/060985, WO 2006/012667, WO 2006/048449, WO 2006/048450, WO 2006/048451, WO 2006/048452, WO 2006/097526, WO 2007/008684, WO 2007/008704 ,WO 2007/009894, WO 2008/025094 иWO 2009/061411. Циклы в раскрытых в вышеуказанных публикациях специфичных к меланокортиновым рецепторам циклических пептидах обычно формируются лактамовым мостиком, образованным боковыми цепями Asp (аспарагиновой кислоты) и Lys (лизина), или, альтернативно, дисульфидным мостиком,образованным боковыми цепями двух Cys (цистеинов) или других реакционноспособных остатков, содержащих тиольную группу. Несмотря на значительный научный и фармацевтический интерес к специфичным к меланокортиновым рецепторам пептидам, о котором свидетельствуют многочисленные статьи в научной литературе,многочисленные заявки на патенты и выданные патенты, ни один специфичный к меланокортиновым рецепторам пептид не был одобрен в качестве лекарственного средства по какому-либо терапевтическому показанию. Более того, нет никаких сообщений о каком-либо специфичном к меланокортиновым рецепторам пептиде для применения при каком-либо терапевтическом показании, который бы преодолел фазу II клинических испытаний. Остается существенная и значительная потребность в специфичных к меланокортиновым рецепторам пептидах для применения в фармацевтике. Настоящее изобретение направлено на преодоление этой проблемы. Краткое изложение сущности изобретения В одном из аспектов настоящее изобретение относится к циклическому пептиду структурной формулы (I) включая все его энантиомеры, стереоизомеры или диастереоизомеры, или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанного, гдеR1 представляет собой Н- или С 1-С 7 ацильную группу, где С 1-С 7 содержит линейный или разветвленный алкил;R3 представляет собой -Н, -СН 3 или -СН 2-, и если он представляет собой -СН 2-, то тогда он образует с R4 кольцо общей структурыR4 представляет собой -Н, -(CH2)z-, если R3 является -СН 2- и, если он представляет собой -(CH2)z-,то тогда он образует кольцо с R3, либо R4 представляет собой -(CH2)w-R12-(CH2)w-R13, где любой Н в любом (CH2)w возможно заменен группой -(СН 2)w-СН 3, но если R1 представляет собой СН 3-(С=О)-, R5 представляет собой незамещенный фенил, R6 представляет собой Н, R7 представляет собой -(CH2)3-NH-2 020959C(=NH)-NH2, R8 представляет собой индол и R9 представляет собой С(=О)-ОН или C(=O)-NH2, тогда исключая-(СН 2)2-, но только если R3 представляет собой -СН 2- и образует незамещенное пирролидиновое кольцо с R3, и R10 представляет собой -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)3 или -(CH2)3-NHC(=O)-(CH2)2,но только если R10 представляет собой -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4, -(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3 или -(CH2)3-NH-C(=O)-(CH2)2, и но только если R10 представляет собой -CH2-C(=O)-NH-(СН 2)3, -(CH2)2-C(=O)-NH(CH2)3, -CH2-C(=O)-NH-(CH2)4 или -(CH2)2-C(=O)-NH-(СН 2)4;R5 представляет собой незамещенный фенил или нафтил;R6 представляет собой -Н, -СН 3 или -СН 2-, и если он представляет собой -СН 2-, то тогда он образуетR7 представляет собой -(CH2)z-, если R6 представляет собой -СН 2-, и если он представляет собой-(CH2)z-, тогда он образует кольцо с R6, либо R7 представляет собой -(CH2)w-R14;R12 возможно присутствует, и если он присутствует, тогда он представляет собой -О-, -S-, -NH-,-S(=O)2-, -S(=O)-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-С(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)NH-, -NH-C(=O)- или -C(=O)-NH-;R13 представляет собой Н, -CH3, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b),-NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), -S(=O)2(R15a), -C(=O)-O(R15a), где любое кольцо в R13 возможно замещено одним или двумя заместителями кольца, и когда один или два из них присутствуют, они являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой гидроксил, галоген, С(=О)-ОН или C(=O)-N(R15a)(R15b);R14 представляет собой -Н, -N(R15a)(R15b), -NH-(CH2)z-N(R15a)(R15b), -NH-CH(=NH)-N(R15a)(R15b),-NH-CH(=O)-N(R15a)(R15b), -O(R15a), линейную или разветвленную С 1-С 17 алкильную цепь, -C(=O)N(R15a)(R15b), -S(=O)2(R15a), где любое кольцо возможно замещено одним или двумя возможными заместителями кольца, и когда один или два из них присутствуют, они являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой гидроксил или галоген; каждый из R15a и R15b независимо представляет собой Н или линейную или разветвленную С 1 С 4 алкильную цепь, или циклопропил;w в каждом случае независимо представляет собой число от 0 до 5; х представляет собой число от 1 до 5; у представляет собой число от 1 до 5 иz в каждом случае независимо представляет собой число от 1 до 5. В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая циклический пептид структурной формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте предложен циклический пептид, который представляет собой В другом аспекте предложен циклический гептапептид формулы (II)Z-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Y(II) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеZ представляет собой Н или N-концевую группу, состоящую из C1-C7 ацильной группы; Хаа 1 представляет собой Dap, Dab, Orn, Lys, Cit, Arg, D-Arg, D-Lys или Gln; Хаа 2 и Хаа 7 представляют собой аминокислоты, боковые цепи которых образуют циклический мостик, содержащий лактам и один из Хаа 2 и Хаа 7 представляет собой Asp, hGlu или Glu, и другой из Хаа 2 и Хаа 7 представляет собой Lys, Orn, Dab или Dap; Хаа 3 представляет собой His, Ser, Ala, Phe, Tyr, Leu, Nle, Thr(Bzl), Hyp, Hyp(Bzl), Val, Aic, Pro(4RBzl), Pro(4R-2-Cl-Bzl), Pro(4R-3-Cl-Bzl), Pro(4R-4-Cl-Bzl), Pro(4RH2), D-Nle, D-Ala, D-Ser, Aib, Arg, Asn,Asp, Glu, Gln, Gly, He, Thr, Trp, D-Val, Met, Arg, D-Arg, D-Asp, D-His, D-Leu, D-Lys, D-Thr, D-Trp, DThr(Bzl), D-Cha, Phe(2-C(=O)-NH2), Phe(3-C(=O)-NH2), Phe(4-C(=O)-NH2), Pro(Bz), Sar, Met(O2), Dab, Dap,Lys, Orn, Огп(ацетил), Cit, Dab(ацетил), Dab(глицил), Dap(Pro) или Met(=O); Хаа 4 представляет собой Phe, D-Phe, (-Ме)Phe, D-(-Ме)Phe, Nal-1, D-Nal-1, Nal-2 или D-Nal-2; Хаа 5 представляет собой Arg, Lys, Nle, Ala, Val, Ser, Cit, Met(O2), Gln, D-Nle; Хаа 6 представляет собой Trp; иY представляет собой С-концевую группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, амида или амида, замещенного одной или двумя линейными или разветвленными С 1-С 4 алкильными или циклоалкильными цепями; но исключая циклические пептиды, где Z представляет собой Ас, Хаа 1 представляет собой Arg, Хаа 2 и Хаа 7 вместе представляют собой GluOrn, OrnGlu или AspLys, Хаа 3 представляет собой Pro илиSer(Bzl), Хаа 4 представляет собой D-Phe, Хаа 5 представляет собой Arg, Хаа 6 представляет собой Trp и Y представляет собой -ОН или -NH2. В другом аспекте предложен циклический пептид формулы (II), где Хаа 1 представляет собой Arg. В другом аспекте предложен циклический пептид формулы (II), где Хаа 4 представляет собой D-Phe. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция на основе специфичного к меланокортиновым рецепторам пептида для применения в лечении опосредованных меланокортиновыми рецепторами заболеваний, симптомов, состояний и синдромов. В настоящем изобретении раскрыто специфичное к меланокортиновым рецепторам фармацевтическое средство на основе пептида, где пептид представляет собой селективный MC4-R лиганд, для применения в лечении сексуальной дисфункции и других расстройств, ассоциированных с MC4-R. В настоящем изобретении раскрыты пептиды, которые являются специфичными к меланокортиновым рецепторам MC4-R и которые являются агонистами. В настоящем изобретении раскрыто специфичное к меланокортиновым рецепторам фармацевтическое средство на основе пептида для применения в лечении ожирения, модулировании пищевого поведе-4 020959 ния и других нарушений энергетического гомеостаза. В настоящем изобретении раскрыт специфичный к MC4-R циклический пептид, который эффективен в значительном диапазоне доз. Другие аспекты, новые признаки и дополнительные области применения настоящего изобретения частично раскрыты далее, а частично будут очевидны специалистам в данной области после ознакомления с этим описанием или могут быть поняты при осуществлении изобретения на практике. Аспекты изобретения могут быть реализованы и осуществлены с помощью средств и комбинаций, подробно представленных в прилагаемой формуле изобретения. 1.0. Определения. Описанию изобретения предшествуют определения некоторых терминов, изложенные ниже. В последовательностях, представленных для пептидов по настоящему изобретению, аминокислотные остатки имеют общепринятые обозначения, как указано в Chapter 2400, Manual of Patent ExaminingProcedure, 8th Ed. Таким образом, "Ala" представляет собой аланин, "Asn" представляет собой аспарагин,"Asp" представляет собой аспарагиновую кислоту, "Arg" представляет собой аргинин, "Cys" представляет собой цистеин, "Gly" представляет собой глицин, "Gln" представляет собой глутамин, "Glu" представляет собой глутаминовую кислоту, "His" представляет собой гистидин, "Не" представляет собой изолейцин, "Leu" представляет собой лейцин, "Lys" представляет собой лизин, "Met" представляет собой метионин, "Phe" представляет собой фенилаланин, "Pro" представляет собой пролин, "Ser" представляет собой серии, "Thr" представляет собой треонин, "Trp" представляет собой триптофан, "Tyr" представляет собой тирозин, "Val" представляет собой валин и так далее. Следует понимать, что "D" изомеры обозначаются как "D-" перед трехбуквенным кодом или названием аминокислоты, так что, например, D-Phe представляет собой D-фенилаланин. Не охваченные выше аминокислотные остатки имеют следующие обозначения:",-Дизамещенная аминокислота" означает любую -аминокислоту, имеющую дополнительный заместитель в -положении, который может быть таким же, как группировка боковой цепи аминокислоты, или отличаться от нее. Подходящие заместители в дополнение к группировке боковой цепи -аминокислоты включают C1-С 6 линейный или разветвленный алкил. Aib представляет собой пример ,-дизамещенной аминокислоты. Хотя ,-дизамещенные аминокислоты могут быть названы с использованием общепринятых обозначений L- и D-изомеров, следует понимать, что такие названия служат только для удобства и что, если заместители в -положении являются разными, такая аминокислота может быть взаимозаменяемо названа ,-дизамещенной аминокислотой, производной, в зависимости от ситуации как от L-, так и от D-изомера остатка с обозначенной группировкой боковой цепи аминокислоты. Так, например, (S)-2-амино-2-метилгексановая кислота может быть названа либо как ,дизамещенная аминокислота, производная от L-Nle, либо как ,-дизамещенная аминокислота, производная от D-Ala. Точно так же Aib может быть названа ,-дизамещенной аминокислотой, производной от Ala. Любое упоминание ,-дизамещенной аминокислоты следует понимать как включающее все ее(R)- и (S)-конфигурации. Любое упоминание в формуле изобретения или в данном описании "аминокислоты" включает, без ограничения, ",-дизамещенную аминокислоту"."N-замещенная аминокислота" означает любую аминокислоту, где группировка боковой цепи аминокислоты ковалентно связана со скелетной аминогруппой, возможно включая случай, когда у углерода в -положении нет других заместителей кроме Н. Саркозин представляет собой пример N-замещенной аминокислоты. В качестве примера саркозин может быть назван N-замещенной аминокислотой, производной от Ala, поскольку группировки боковой цепи аминокислоты у саркозина и Ala одинаковы и представляют собой метил. Любое упоминание в формуле изобретения или в данном описании "аминокислоты" включает, без ограничения, "N-замещенную аминокислоту". Термин "алкан" включает линейные или разветвленные насыщенные углеводороды. Примеры линейных алкановых групп включают метан, этан, пропан и тому подобные соединения. Примеры разветвленных или замещенных алкановых групп включают метилбутан или диметилбутан, метилпентан, диме-7 020959 тилпентан или триметилпентан и т.п. В общем любая алкильная группа может быть заместителем алкана. Термин "алкен" включает ненасыщенные углеводороды, которые содержат одну или более чем одну двойную связь углерод-углерод. Примеры таких алкеновых групп включают этилен, пропен и т.п."Алкильные" группы, указанные в данном описании, включают алкильные радикалы указанной длины либо в линейной, либо в разветвленной конфигурации. Примеры таких алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил,изогексил и т.п. Термин "алкин" включает линейный одновалентный углеводородный радикал, имеющий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, имеющий от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь; его примеры включают этин, пропин, бутин и т.п. Термин "арил" включает моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, имеющий от 6 до 12 атомов в кольце и возможно замещенный независимо одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, алкилтио, галогено,нитро, ацила, циана, амино, монозамещенного амино, дизамещенного амино, гидрокси, карбокси или алкоксикарбонила. Примеры арильных групп включают фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил и 2-нафтил,их производные и т.п. Термин "аралкил" включает радикал -RaRb, где Ra представляет собой алкиленовую (двухвалентный алкильную) группу, и Rb представляет собой арильную группу, как определено выше. Примеры аралкильных групп включают бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п. Термин "алифатический" включает соединения с углеводородными цепями, такие как, например,алканы, алкены, алкины и их производные. Термин "ацил" включает группу R(C=O)-, где R представляет собой органическую группу, такую как алкил, арил, гетероарил, карбоциклил или гетероциклил. Таким образом, если в данном описании упомянута замещенная ацильная группа, это означает, что замещена указанная органическая группа (R). Ацетильная группа СН 3-С(=О)-, обозначаемая в данном описании как "Ас", представляет собой неисключительный пример ацила. Пептид или алифатическая группировка являются "ацилированными", если определенная выше алкильная или замещенная алкильная группа присоединена посредством одной или более чем одной карбонильной -(С=О)- группы. Пептид наиболее часто ацилирован на N-конце."Омега-аминоалифатическая цепь" включает алифатическую группировку с концевой аминогруппой. Примеры омега-аминоалифатических цепей включают аминогептаноил и группировки боковых цепей аминокислот орнитина и лизина. Термин "гетероарил" включает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. 5- или 6-членные гетероарилы являются моноциклическими гетероароматическими кольцами; их примеры включают тиазол, оксазол, тиофен, фуран,пиррол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин,пиримидин, пиразин и т.п. Бициклические гетероароматические кольца включают, без ограничения ими,бензотиадиазол, индол, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензизоксазол, бензотиазол, хинолин,бензотриазол, бензоксазол, изохинолин, пурин, фуропиридин и тиенопиридин. В данном описании термин "амид" включает соединения, которые имеют трехвалентный азот, присоединенный к карбонильной группе, т.е. (-С(=О)-NH2), (первичный амид), -C(=O)-NHRc и -C(=O)-NRcRd,где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой органическую группу. Если в данном описании упомянута замещенная амидная группа, это означает, что замещена по меньшей мере одна из указанных органических групп (Rc и Rd). Примеры амидов включают метиламид, этиламид, пропиламид и т.п."Амин" включает аминогруппу (-NH2), -NHRa и -NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой органическую группу. Если в данном описании упомянута замещенная аминогруппа, это означает, что замещена по меньшей мере одна из указанных органических групп (Ra и Rb). Имеется в виду, что термин "галоген" включает атомы галогенов, то есть фтора, хлора, брома и йода, и группы, содержащие один или более чем один атом галогена, такие как -CF3 и тому подобные. Имеется в виду, что термин "композиция" в контексте фармацевтической композиции охватывает продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), составляющий(ие) носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более чем одного ингредиента, или других типов реакций или взаимодействий одного или более чем одного ингредиента. Соответственно, фармацевтические композиции, используемые в настоящем изобретении, охватывают любую композицию, полученную путем смешивания активного ингредиента и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя."Агонист" меланокортинового рецептора означает эндогенное вещество, лекарственное вещество или соединение, включая такие соединения, как пептиды по настоящему изобретению, которое может взаимодействовать с меланокортиновым рецептором и инициировать фармакологический ответ, характерный для меланокортинового рецептора, включая, без ограничения, активацию аденилциклазы. Для настоящего изобретения предпочтителен агонист меланокортинового рецептора, который является агонистом рецептора меланокортина-4 (MC4-R); но для некоторых применений предпочтителен агонист меланокортинового рецептора, который является агонистом как MC4-R, так и рецептора меланокортина 1 (MC1-R), а для других применений предпочтителен агонист меланокортинового рецептора, который является агонистом одного или более чем одного из следующих рецепторов: MC1-R, рецептора меланокортина-3 (MC3-R), MC4-R и рецептора меланокортина-5 (MC5-R)."EC50" означает молярную концентрацию агониста, в том числе частичного агониста, которая вызывает 50% от максимально возможного ответа для этого агониста. Например, тестируемое соединение,которое в концентрации 72 нМ вызывает 50% от максимально возможного ответа для этого соединения при определении в тесте на сАМР в клеточной системе, экспрессирующей MC4-R, имеет EC50, равную 72 нМ. Если не указано иное, молярная концентрация, ассоциированная с определением EC50, приводится в наномолях на литр (нМ)."Ki (нМ)" означает равновесную константу диссоциации ингибитора, представляющую собой молярную концентрацию конкурирующего соединения, которое связывается с половиной сайтов связывания рецептора, при равновесии в отсутствие радиолиганда или других конкурентов. В общем, численное значение Ki обратно пропорционально аффинности соединения по отношению к рецептору так, что еслиKi имеет низкое значение, то аффинность является высокой, Ki может быть определена по уравнению Ченга-Прусоффа (Cheng Y., Prusoff W.H., Biochem. Pharmacal. 22. 3099-3108, 1973) где [ligand] представляет собой концентрацию радиолиганда и KD представляет собой величину, обратную аффинности радиолиганда по отношению к рецептору, при которой обеспечивается 50% заполнение рецепторов радиолигандом. Если не указано иное, молярная концентрация для Ki дается в нМ. Ki может быть представлена для конкретных рецепторов (например, MC1-R, MC3-R, MC4-R или MC5-R) и конкретных лигандов (например, -MSH или NDPMSH)."Ингибирование" означает процентное ослабление или снижение связывания с рецептором в анализе конкурентного ингибирования по сравнению с известным стандартом. Таким образом, "ингибирование при 1 мкМ (NDPMSH)" означает процентное снижение связывания NDPMSH в результате добавления определенного количества тестируемого соединения, в данном случае 1 мкМ тестируемого соединения, например, в описанных ниже условиях анализа. Например, тестируемое соединение, которое не ингибирует связывание NDP-a-MSH, имеет ингибирование 0%, а тестируемое соединение, которое полностью ингибирует связывание NDPMSH, имеет ингибирование 100%. Обычно, как описано ниже,для исследования конкурентного ингибирования используют радиоанализ, например, с NDPMSH,меченым I125, или флуоресцентный анализ с лантанидным хелатом, таким как Eu-NDPMSH. Однако известны и другие методы исследования конкурентного ингибирования, включая использование систем меток или маркеров (tag), не являющихся радиоактивными изотопами, и, в общем, любой известный в данной области метод исследования конкурентного ингибирования может быть использован в этом изобретении. Тем самым, можно видеть, что "ингибирование" является одним из критериев определения того, ослабляет ли тестируемое соединение связывание -MSH с меланокортиновыми рецепторами."Аффинность связывания" означает способность соединения или лекарственного средства связываться со своей биологической мишенью, выраженную в данном описании в виде Ki (нМ)."Внутренняя активность" означает максимальную функциональную активность, достигаемую соединением в определенной клеточной системе, экспрессирующей меланокортиновые рецепторы, такую как максимальная стимуляция аденилилциклазы. Максимальную стимуляцию, достигаемую -MSH илиNDPMSH, обозначают как внутреннюю активность, равную 1,0 (или 100%), а соединение, способное стимулировать половину от максимальной активности -MSH или NDPMSH, обозначают как имеющее внутреннюю активность, равную 0,5 (или 50%). Соединение по этому изобретению, которое в описанных здесь условиях анализа имеет внутреннюю активность, равную 0,7 (70%) или выше, классифицируют как агонист, соединение с внутренней активностью от 0,1 (10%) до 0,7 (70%) классифицируют как частичный агонист, а соединение с внутренней активностью ниже 0,1 (10%) классифицируют как неактивное или не имеющее внутренней активности. В одном из аспектов циклические пептиды по настоящему изобретению могут быть в основном охарактеризованы как частичный агонист MC4-R по отношению к -MSH или NDPMSH. В общем, "функциональная активность" является критерием передачи сигнала рецептора или критерием изменения передачи сигнала, связанного с рецептором, таким как меланокортиновый рецептор и,-9 020959 в частности, MC4-R или hMC4-R, после активации соединением. Меланокортиновые рецепторы инициируют трансдукцию сигнала посредством активации гетеротримерных G-белков. В одном из аспектов меланокортиновые рецепторы передают сигнал посредством GaS, который катализирует продуцирование сАМР аденилилциклазой. Таким образом, определение стимуляции аденилилциклазы, такое как определение максимальной стимуляции аденилилциклазы, является одним из критериев функциональной активности и основным критерием, используемым здесь. Однако следует понимать, что при осуществлении этого изобретения на практике могут быть использованы альтернативные критерии функциональной активности, и они специально предполагаются и включены в объем этого изобретения. Так, например,можно измерять свободный внутриклеточный кальций с помощью способов, описанных и раскрытых вreceptors by measuring intracellular calcium with a fluorescence microplate reader. Biomol. Screening 7:233246, 2002. Также можно определить активацию путем измерения продуцирования инозит-трифосфата или диацилглицерина из фосфатидилинозит-4,5-бисфосфата, например, с помощью радиоанализа. Еще одним критерием функциональной активности является интернализация рецепторов, происходящая в результате активации регуляторных путей, например, с помощью способов, раскрытых в Nickolls S.A. etal., Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptide and nonpeptide agonists: evidence for ligand specific conformational states. J. Pharm Exper Therapeutics 313:1281-1288, 2005. Еще одним критерием функциональной активности является обмен и скорость обмена нуклеотидов, ассоциированных с активацией рецептора G-белка, например обмен GDF (гуанозиндифосфат) на GTF (гуанозинтрифосфат) на субъединице G-белка, который может быть измерен любым способом, включая радиоанализ с использованием гуанозин-5'-(-[35S]тио)-трифосфата, как раскрыто в Manning D.R., Measures of efficacy using Gproteins as endpoints: differential engagement of G proteins through single receptors. Mol Pharmacol 62:451452, 2002. Для измерения активации G-сопряженных белков разработаны различные генетические тесты,такие как раскрытые в Chen W. et al., A colorimetric assay from measuring activation of Gs-and Gq-coupledPharmacologyToxicology 93:249-258, 2003. Колориметрический тест Chen et al. адаптирован для применения в измерении активации меланокортиновых рецепторов, как раскрыто в Hruby V.J. et al., Cyclicmelanocortin receptors. J. Med. Chem. 38:3454-3461, 1995. В общем, функциональная активность может быть измерена любым способом, включая способы определения активации и/или передачи сигнала Gсопряженным рецептором, а также включая способы, которые могут быть разработаны или описаны в дальнейшем. Каждая из упомянутых выше статей и раскрытые в них способы включены в данное описание посредством ссылки, как если бы они были изложены в полном объеме. Термины "лечить" и "лечение", используемые в данном описании, предполагают действие, которое имеет место тогда, когда пациент страдает от конкретного заболевания или расстройства, и которое снижает серьезность этого заболевания или расстройства. Термин "фармакологически эффективное количество" (включая "терапевтически эффективное количество"), используемый в данном описании, означает количество пептида по изобретению, которое достаточно для того, чтобы вызывать требуемый терапевтический или биологический эффект. Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном описании, означает количество соединения, включая пептид по изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у млекопитающего, находящегося на лечении у врача или другого клинического специалиста. Термин "профилактически эффективное" или "превентивное", используемый в данном описании,означает количество соединения, включая пептид по изобретению, которое будет предупреждать или подавлять болезнь или смягчать болезнь у млекопитающего, находящегося в клиническом состоянии,которое врач или другой клинический специалист пытается предотвратить, подавить или смягчить, прежде чем пациент начнет страдать от указанного заболевания или расстройства. Термин "ожирение" означает состояние избытка жира в организме (жировой ткани), в том числе,например, согласно National Institutes of Health Federal Obesity Clinical Guidelines for adults, в соответствии с которым индекс массы тела, рассчитанный как масса тела в килограммах, деленная на рост в метрах в квадрате, равен или превышает двадцать пять (25), и кроме того включает состояния избыточного веса и сравнимые состояния ожирения и избыточного веса у детей. Термин "диабеты" включает диабеты I типа, которые представляют собой инсулинозависимые сахарные диабеты, диагностированные согласно критериям, опубликованным в Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (Diabetes Care, Vol. 24, Supp. 1, January 2001),в соответствии с которым уровень глюкозы в плазме натощак равен или превышает 126 мг на децилитр,- 10020959 и первичной причиной этого является деструкция панкреатических -клеток, диабеты II типа, которые представляют собой инсулиннезависимые сахарные диабеты, диагностированные согласно критериям,опубликованным в Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, в соответствии с которым уровень глюкозы в плазме натощак равен или превышает 126 мг на децилитр, и латентный аутоиммунный сахарный диабет у взрослых (LADA). Термин "метаболический синдром" относится к метаболическим расстройствам, в частности к расстройствам регуляции глюкозы и липидов, включая резистентность к инсулину и недостаточную секрецию инсулина панкреатическими -клетками, и, кроме того, может включать такие состояния, как абдоминальное ожирение, дислипидемия, гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе или протромботическое состояние, и состояния, которые могут в дальнейшем привести к таким расстройствам, как гиперлипидемия, ожирение, диабеты, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе,гипергликемия и гипертензия."Сексуальная дисфункция" означает любое состояние, которое подавляет или ухудшает нормальную сексуальную функцию, включая коитус. Термин не ограничен физиологическими состояниями и включает психогенные состояния или воспринятое нарушение без формального диагноза патологии или расстройства. Сексуальная дисфункция включает эректильную дисфункцию у млекопитающего мужского пола и женскую сексуальную дисфункцию у млекопитающего женского пола."Эректильная дисфункция" представляет собой расстройство, заключающееся в неспособности млекопитающего мужского пола достигнуть функциональной эрекции, эякуляции или того и другого. Соответственно, эректильная дисфункция является синонимом импотенции и включает неспособность достигнуть или поддержать эрекцию с ригидностью, достаточной для коитуса. Симптомы эректильной дисфункции включают неспособность достигнуть или поддерживать эрекцию, недостаточность эякуляции, преждевременную эякуляцию или неспособность достижения оргазма. Увеличение эректильной дисфункции часто связано с возрастом или может быть вызвано физическим заболеванием, или может быть побочным действием лечения лекарственными средствами."Женская сексуальная дисфункция" представляет собой расстройство, включающее расстройство сексуального возбуждения. Термин "расстройство сексуального возбуждения" включает постоянное или повторяющееся нарушение достижения или поддержания реакции на сексуальное возбуждение, представляющее собой выделение смазочной жидкости и набухание, до завершения сексуальной активности. Сексуальная дисфункция у женщин также может включать подавленный оргазм и диспареунию, т.е. болезненный или затрудненный коитус. Женская сексуальная дисфункция включает, без ограничения, ряд категорий заболеваний, состояний и расстройств, в том числе гипоактивное расстройство сексуального влечения, сексуальную ангедонию, расстройство сексуального возбуждения, диспареунию и вагинизм. Гипоактивное расстройство сексуального влечения включает расстройство, при котором сексуальные фантазии и желание сексуальной активности постоянно или периодически уменьшаются или отсутствуют, вызывая явный стресс или межличностные затруднения. Гипоактивное расстройство сексуального влечения может быть вызвано однообразными или несчастливыми длительными отношениями, депрессией, зависимостью от алкоголя или психотропных средств, побочными действиями назначенных лекарственных средств или гормональным дефицитом. Сексуальная ангедония включает пониженное или отсутствующее удовольствие от сексуальной активности. Сексуальная ангедония может быть вызвана депрессией, лекарственными средствами или межличностными факторами. Расстройство сексуального возбуждения может быть вызвано пониженным эстрогеном, заболеванием или лечением с применением диуретиков, антигистаминных средств, антидепрессантов или гипотензивных агентов. Диспареуния и вагинизм представляют собой болевые сексуальные расстройства, характеризуемые болью в результате проникновения, и могут быть вызваны, например, лекарственными препаратами, снижающими смазывание, эндометриозом, воспалением тазовых органов, воспалительным заболеванием кишечника или проблемами с мочевыми путями."Циркуляторный шок" означает общее медицинское состояние, при котором органы и/или ткани организма субъекта, являющегося человеком или животным, не получают достаточного тока крови. Циркуляторный шок включает такие состояния, как гиповолемический шок, кардиогенный шок, вазодилататорный шок и тому подобные состояния. Эти состояния или дисфункции в циркуляции могут в свою очередь иметь различные причины, такие как бактериальная инфекция крови (септический или инфекционный шок), тяжелая аллергическая реакция (анафилактический шок), травма (травматический шок),тяжелое кровотечение или потеря крови (геморрагический шок), неврологическая дисфункция, вызывающая анормальное расширение кровеносных сосудов (нейрогенный шок), или причины, связанные с эндокринной системой (эндокринный шок). Циркуляторный шок может приводить в дальнейшем к ишемии и ишемическим поражениям органов, тканей, клеток или частей тела. При реперфузии или восстановлении тока крови может возникать ишемически-реперфузионное повреждение, также приводящее к поражениям органов, тканей, клеток или частей тела."Воспалительное заболевание", также иногда называемое "воспалительным состоянием", означает заболевание или состояние, частично характеризующееся воспалительными механизмами, такими как специфические Т-лимфатические реакции или взаимодействия антител с антигенами, вызывающие рекруитмент воспалительных клеток и эндогенных медиаторных химических веществ, включая, без ограничения, цитокины, где медиаторные химические вещества включают, без ограничения, повышенную NFB (ядерный фактор каппа-би) активность, повышенную выработку TNF- (фактор некроза опухолей альфа), повышенную выработку IL-1 (интерлейкин) и повышенную выработку IL-6."I стадия шока", также иногда называемая "компенсированным шоком" или "непрогрессирующим шоком", означает состояние, которое наступает, когда организм обнаруживает пониженные ток крови или перфузию и начинает активировать один или более чем один реактивный механизм, чтобы восстановить перфузию или прямой ток крови к наиболее жизненноважным органам тела. I стадия шока может быть асимптоматической, но также может включать, без ограничения, такие симптомы, как пониженные ток крови или перфузия, высокая или повышенная частота сердцебиений, поверхностное или неравномерное дыхание, гипотензия, гипертензия, бледность и цианоз."II стадия шока", также иногда называемая "декомпенсированным шоком" или "прогрессирующим шоком", означает состояние, которое наступает, когда компенсаторные механизмы организма начинают отказывать и перфузия органов не может быть восстановлена до нормальной или поддерживаться на нормальном уровне. Симптомы II стадии шока включают, без ограничения, помрачение сознания, тревогу, дезориентацию и другие нарушения сознания, свидетельствующие о недостаточном снабжении мозга кислородом, боль в груди, повышенную частоту сердцебиений, олигурию, множественную дисфункцию органов, падающее давление крови (гипотензию), учащенное дыхание, слабость и расширение зрачков."III стадия шока", также иногда называемая "необратимым шоком", означает состояние, которое наступает после того, как пониженные перфузия или ток крови происходит настолько долго, что это оказывает необратимое влияние на органы и ткани тела. Такие симптомы включают, без ограничения, полиорганную недостаточность, почечную недостаточность, кому, накопление крови в конечностях и смерть. 2.0. Клинические показания и применение. Композиции и способы, раскрытые в данном описании, можно применять как по медицинским показаниям, так и в животноводстве или по ветеринарным показаниям. Как правило, способы применяют в отношении людей, но их также можно применять в отношении других млекопитающих. Имеется в виду,что термин "пациент" означает млекопитающую особь и в таком значении используется во всем описании и формуле изобретения. Основные применения настоящего изобретения касаются людей, но настоящее изобретение можно применять к лабораторным, сельскохозяйственным, зоопарковым, диким,домашним, спортивным или другим животным. Клинические показания и конкретные применения включают следующее. 2.1. Ожирение и связанный метаболический синдром. Обнаружено, что пептиды формул (I) и (II) являются лигандами рецептора МС 4. Полагают, что такие пептиды полезны в лечении заболеваний, расстройств и/или состояний, чувствительных к модулированию функции MC4-R, в особенности к активации MC4-R, т.е. заболеваний, расстройств и/или состояний, для которых благоприятен агонизм (включая полный или частичный агонизм) MC4-R, включая заболевания, расстройства и/или состояния, связанные с энергетическим гомеостазом и метаболизмом (такие как диабеты, в частности диабеты II типа, дислипидемия, жировая дистрофия печени, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикацидемия, нарушение толерантности к глюкозе, нарушенная гликемия натощак, синдром резистентности к инсулину и метаболический синдром), связанные с приемом пищи (такие как гиперфагия, обжорство, булимия и компульсивное переедание) и/или связанные с энергетическим балансом и массой тела, в особенности такие заболевания, расстройства и состояния,которые характеризуются избыточной массой или излишним потреблением пищи. Считают, что такие пептиды особенно полезны при лечении заболеваний, расстройств и/или состояний, связанных с массой тела, которые характеризуются излишней массой тела, включая ожирение и избыточную массу (способствуя потере массы, поддержанию массы и/или предотвращению увеличения массы, включая увеличение массы, вызванное лекарственными средствами или увеличение массы вследствие отказа от курения), и заболеваний, расстройств и/или состояний, связанных с ожирением и/или избыточной массой, таких как резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, диабетыII типа, метаболический синдром, дислипидемия (включая гиперлипидемию), гипертензия, заболевания сердца (например, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), сердечно-сосудистые нарушения,неалкогольная жировая дистрофия печени (включая неалкогольный стеатогепатит), заболевания суставов(включая вторичный остеоартрит), гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром ночного апноэ, атеросклероз,инсульт, макро- и микрососудистые заболевания; стеатоз (например, печени), желчные камни и заболевания желчного пузыря. Следует понимать, что существуют принятые в медицине определения ожирения и избыточной массы. Пациент может быть идентифицирован, например, посредством измерения индекса массы тела(BMI), который рассчитывают делением массы тела в килограммах на рост в метрах в квадрате, и сравнения результата с определениями. Рекомендованные классификации по BMI для человека, одобренныеExpert Panel on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults и поддержанные ведущими организациями здравоохранения, следующие: недостаточная масса - менее 18,5 кг/м 2,- 12020959 нормальная масса - 18,5-24,9 кг/м 2, избыточная масса - 25-29,9 кг/м 2, ожирение (класс 1) - 30-34,9 кг/м 2,ожирение (класс 2) - 35-39,9 кг/м 2, крайнее ожирение (класс 3) - приблизительно 40 кг/м 2 (Practical Guideto the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The North American Association for the Study of Obesity (NAASO) и the National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) 2000). Для отдельных этнических групп могут быть использованы модификации этой классификации. Другой альтернативой для оценки избыточности массы является измерение окружности талии. Предложено несколько классификаций и пороговых значений в зависимости от этнической группы. Например, согласно классификации International Diabetes Federation, мужчины, имеющие окружность талии свыше 94 см (пороговое значение для европеоидов), и женщины, имеющие окружность талии свыше 80 см (пороговое значение для европеоидов), подвержены наибольшему риску заболевания диабетами, дислипидемией,гипертензией и сердечно-сосудистыми заболеваниями вследствие избытка абдоминального жира. Другая классификация основана на рекомендациях Adult Treatment Panel III, где рекомендованное пороговое значение составляет 102 см для мужчин и 88 см для женщин. Однако пептиды формулы I также можно применять для снижения самостоятельно диагностированной избыточной массы и для снижения риска располнеть вследствие образа жизни, генетической предрасположенности, наследственности и/или других факторов. 2.2. Сексуальная дисфункция. Пептиды, композиции и способы по настоящему изобретению можно применять для лечения сексуальной дисфункции, включая как мужскую эректильную дисфункцию, так и женскую сексуальную дисфункцию. В одном из конкретных воплощений пептиды, композиции и способы по настоящему изобретению применяют для повышения эректильной функции у пациентов мужского пола, включая, без ограничения, повышение эректильной функции для обеспечения возможности вагинального полового сношения В другом конкретном воплощении пептиды, композиции и способы по настоящему изобретению применяют для лечения женской сексуальной дисфункции, включая, без ограничения, увеличение доли успешных случаев сексуального возбуждения и влечения, уровней полового возбуждения и влечения. Для женской сексуальной дисфункции конечные точки могут быть определены, хотя и не обязательно,любым из ряда признанных способов измерения, включая, без ограничения, Female Sexual Distress Scale,Female Sexual Encounter Profile, Female Sexual Function Index и Global Assessment Questionnaire. Пациенты, проходящие лечение женской сексуальной дисфункции, могут быть женщинами в предменопаузном периоде или женщинами в постменопаузном периоде. 2.3. Циркуляторный шок и связанные заболевания, симптомы, состояния и синдромы. Пептиды, композиции и способы по настоящему изобретению можно применять для лечения циркуляторного шока у субъекта. Композиции и способы, предложенные в настоящем описании, можно применять для лечения I стадии шока, II стадии шока или III стадии шока. В одном из конкретных воплощений способы по настоящему изобретению применяют для лечения начальной стадии шока, которая характеризуется недостаточным для метаболических потребностей организма сердечным выбросом, но в остальном не настолько низким, чтобы вызывать существенные симптомы. Пациент может ощущать беспокойство и тревогу, сопровождающуюся учащенным дыханием. Изобретение предлагает композиции для применения и способы лечения или предотвращения геморрагического шока у пациента, которые включают введение композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению, пациенту, страдающему от потери крови. Потеря крови может быть измерена, хотя и необязательно, как процентная доля от объема крови субъекта, такая как,например, потеря крови более чем примерно 15% от общего объема крови или более чем 20, 25, 30, 35,40 или 50% от общего объема крови субъекта. Альтернативно, потеря крови может быть измерена, хотя и необязательно, как падение объема крови на любое количество, достаточное для того, чтобы вызвать геморрагический шок у конкретного субъекта, такое как, например, потеря у человека примерно 750 мл,примерно 1000 мл, примерно 1500 мл или примерно 2000 мл или более. Также потеря крови может быть измерена как падение систолического давления крови, такое как, например, падение систолического давления крови на примерно 20 мм рт.ст., 30 мм рт.ст., 40 мм рт.ст., 50 мм рт.ст., 60 мм рт.ст., 70 мм рт.ст.,80 мм рт.ст., 90 мм рт.ст. или 100 мм рт.ст. или более чем на 100 мм рт.ст. ниже нормального систолического давления крови субъекта. В конкретных воплощениях субъект проходит или прошел медицинскую процедуру, такую как, без ограничения, хирургическая операция, переливание крови или роды. В других конкретных воплощениях субъект перенес травматическое повреждение в результате, например, без ограничения, автокатастрофы, производственной травмы или огнестрельного ранения. В дополнительных воплощениях настоящего изобретения композиции и способы применяют для лечения кардиогенного шока, гиповолемического шока и вазодилататорного шока, каждый их которых может быть на любой из вышеупомянутых стадий шока. В одном из конкретных воплощений настоящего изобретения способы применяют для лечения кардиогенного шока. В общем случае, кардиогенный шок представляет собой низкий ток крови или перфузию, вызванные нарушением сердечной функции, при котором сердце не перекачивает достаточный объем крови. Причины могут включать любое состояние,которое препятствует наполнению и опорожнению желудочков, такое как, без ограничения, эмболия,ишемия, регургитация и нарушение функции клапана. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения способы применяют для лечения вазодилататорного шока. Вазодилататорный шок вызывается сильным венозным или артериолярным расширением, которое приводит к недостаточному току крови. Некоторые известные причины, способствующие вазодилататорному шоку, включают, без ограничения, мозговую травму, токсичность лекарственных средств или ядов, анафилаксию, печеночную недостаточность, бактериемию и сепсис. В другом более конкретном воплощении настоящего изобретения способы применяют для лечения шока в результате сепсиса или бактериемии. В еще более конкретном воплощении композиции и способы применяют для лечения септического шока или бактериемического шока на стадии I, II или III. В другом воплощении композиции и способы по настоящему изобретению применяют для лечения гиповолемического шока. В общем случае, гиповолемический шок представляет собой снижение внутрисосудистого объема, которое может быть относительным или абсолютным. Кровотечение при таких состояниях, как, без ограничения, язва, желудочно-кишечные повреждения, травма, несчастные случаи, хирургическая операция и аневризма, может вызывать гиповолемический шок; однако потеря других жидкостей в организме также может служить причиной гиповолемического шока. Например, потеря почечной жидкости, потеря внутрисосудистой жидкости, потеря воды или другой перитонеальной жидкости может способствовать гиповолемическому шоку. В одном из конкретных воплощений настоящего изобретения композиции и способы, включающие введение одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению, применяют для лечения гиповолемического шока. В еще более конкретном воплощении композиции и способы применяют для лечения гиповолемического шока на стадии I, II или III. Циркуляторный шок, включая геморрагический шок, также может быть результатом частично контролируемого или неконтролируемого кровотечения в одном или более чем одном внутреннем органе или сосуде пациента. Кровотечение может происходить по любой причине, включая, например, разорвавшуюся аневризму, рассеченную аорту, язву, травму или другое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых случаях пациент проявляет признаки циркуляторного шока или гиповолемии, которые могут включать гипотензию, но источник внутреннего кровотечения неизвестен. В одном из воплощений изобретение касается способов применения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению для защиты сердца, мозга или других органов пациента от повреждений, вызванных циркуляторным шоком. Эффект защиты от циркуляторного шока наступает немедленно или через короткий промежуток времени после введения композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению, предпочтительно в течение по меньшей мере примерно 40 мин после введения, более предпочтительно через 1-20 мин, более предпочтительно через 1-15 мин и наиболее предпочтительно через примерно 1-10 мин. 2.4. Ишемия и связанные заболевания, симптомы, состояния и синдромы. Ишемия относится к любому снижению или остановке кровоснабжения любого органа, ткани,клетки или части тела, особенно если это снижение или остановка ведет или, скорее всего, приведет к ишемическому поражению органа, ткани, клетки или части тела. "Ишемический эпизод" относится к любому кратковременному или долговременному периоду ишемии. Ишемия может являться результатом любого сужения или обструкции сосудистой сети или может являться результатом циркуляторного шока,такого как геморрагический шок, гиповолемический шок или т.п. Снижение или недостаток тока крови приводит к снижению или недостатку снабжения кислородом затронутой части организма и также может приводить к увеличению медиаторных химических веществ, связанных с воспалительными заболеваниями, таких как различные цитокины и другие вещества. Во время определенных хирургических процедур, таких как операция на сердце и трансплантация органов, ток крови временно останавливается и затем возобновляется (реперфузия), приводя к ишемически-реперфузионному повреждению. При сердечном приступе снабжение сердца кровью останавливается, что также приводит к ишемии, которая может развиться в инфаркт. Текущее лечение, направленное на ослабление сердечного приступа, требует реперфузии ишемической области сердца, такой как применение тромболитических лекарственных средств или коронарная ангиопластика. Изобретение имеет конкретное применение для предотвращения повреждения вследствие почечной ишемии, включая вторичное повреждение легких в результате почечной ишемии, предотвращения или ограничения ишемических повреждений сердца в результате инфаркта миокарда, предотвращения или ограничения ишемических повреждений мозга в результате сердечно-сосудистого повреждения, включая, без ограничения, инфаркт миокарда, инсульт и т.п. Нейропротекцию обеспечивают введением композиции по изобретению пациенту с ишемией головного мозга или инсультом, в частности пациентам,которые одновременно с этим имеют пониженное артериальное давление. Изобретение, кроме того, имеет конкретное применение для предотвращения или ограничения ишемического повреждения органа при его трансплантации, включая трансплантацию сердца, почки, печени, легких, поджелудочной железы или тонкого кишечника. В одном из аспектов фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять для перфузии трансплантируемого органа, которая может происходить до, во время или после трансплантации органа. В одном из воплощений изобретение касается способов применения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению для защиты сердца, мозга или другого органа пациента от повреж- 14020959 дений, вызванных ишемией. Эффект защиты от ишемии наступает немедленно или через короткий промежуток времени после введения композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению, предпочтительно в течение по меньшей мере примерно 40 мин после введения, более предпочтительно через 1-20 мин, более предпочтительно через 1-15 мин и наиболее предпочтительно через примерно 1-10 мин. Ишемия также может являться результатом любого из множества заболеваний или состояний, и в одном из воплощений изобретение касается способов применения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению для защиты органов пациента от повреждений в результате ишемии, вызванной заболеванием или состоянием. Такое заболевание или состояние может включать, например, без ограничения, атеросклеротические заболевания, такие как атероматоз с тромбозом, эмболия сердца или кровеносного сосуда любого органа, вазоспазм, гипотензия вследствие болезни сердца, гипотензия вследствие системного заболевания, включая инфекционные или аллергические реакции, или гипотензия в результате введения, приема или другого контакта с одним или более чем одним токсичным соединением или лекарственным средством. Также ишемия может быть вторичной ишемией, и в другом воплощении изобретение касается способов применения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению для защиты органов пациента от повреждений в результате вторичной ишемии. Такая вторичная ишемия может быть результатом таких заболеваний или состояний, как сахарный диабет, гиперлипидемия, гиперлипопротеинемия, дислипидемия, болезнь Бюргера, также называемая облитерирующим тромбангиитом, синдром Такаяши, височный артериит, болезнь Кавасаки, также называемая синдромом лимфоузлов, синдром кожно-слизистых лимфоузлов, детский полиартериит, сердечнососудистый сифилис и различные болезни и нарушения соединительной ткани. 2.5. Ишемически-реперфузионное повреждение и связанные заболевания, симптомы, состояния и синдромы. Ишемия-реперфузия представляет собой приостановку тока крови к ткани организма и последующее, часто внезапное, восстановление тока крови к ткани. Несмотря на то, что восстановление тока крови после ишемии необходимо для сохранения функциональности ткани, известно, что сама по себе реперфузия опасна для ткани. Известно, что как ишемия, так и реперфузия являются важным фактором некроза тканей. По-видимому, несколько механизмов выступают в качестве причин образования поражения ткани, связанного с ишемически-реперфузионным повреждением. Описаны различные способы ограничения реперфузионного повреждения, такие как индуцированная гипотермия, контролируемая реперфузия и ишемическое прекондиционирование. Индуцированная гипотермия представляет собой создание умеренной гипотермии, которая, как считают, подавляет многие химические реакции, связанные с реперфузионным повреждением. Контролируемая реперфузия относится к регулированию начального периода реперфузии за счет реперфузии ткани при пониженном давлении с использованием крови, модифицированной таким образом, что она становится гиперосмолярной, щелочной и обогащенной субстратами. Ишемическое прекондиционирование представляет собой намеренное создание кратковременных ишемических состояний для получения защитного эффекта за счет замедления клеточного метаболизма во время более продолжительного ишемического состояния. Хотя такая обработка может быть полезна в хирургических условиях (например, до или после запланированной операции на сердце), она невозможна в условиях неотложной помощи. Изобретение имеет конкретное применение для предотвращения или ограничения тяжести почечного реперфузионного повреждения, включая вторичное повреждение легких в результате почечной реперфузии, предотвращения или ограничения реперфузионных повреждений сердца в результате инфаркта миокарда, предотвращения или ограничения реперфузионных повреждений мозга в результате сердечно-сосудистого повреждения, включая, без ограничения, инфаркт миокарда, инсульт и т.п. Изобретение, кроме того, имеет конкретное применение для предотвращения или ограничения реперфузионного повреждения органа при трансплантации органа, включая трансплантацию сердца, почки, печени, легких, поджелудочной железы или тонкого кишечника. В одном из аспектов фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять для перфузии трансплантируемого органа, которая может происходить до, во время или после трансплантации органа. В одном из воплощений изобретение касается способов применения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению для защиты сердца, мозга или других органов пациента от поражения, вызванного ишемически-реперфузионным повреждением, включая поражение, вызванное реперфузией или во время реперфузии. Эффект защиты от ишемически-реперфузионного повреждения наступает немедленно или через короткий промежуток времени после введения композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению, предпочтительно в течение по меньшей мере примерно 40 мин после введения, более предпочтительно через 1-20 мин, более предпочтительно через 1-15 мин и наиболее предпочтительно через примерно 1-10 мин. 2.6. Заболевания, связанные с повышенной экспрессией цитокинов, и связанные заболевания, симптомы, состояния и синдромы. Экспрессия различных цитокинов возрастает во время воспалительного процесса, включая вторичный воспалительный процесс в результате циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного поврежде- 15020959 ния и т.п. TNF- представляет собой плеотропный цитокин, продуцируемый главным образом макрофагами, а также другими типами клеток. Другие цитокины, экспрессия которых возрастает во время воспалительного процесса, в том числе вторичного воспалительного процесса, в результате циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п., включают IL-1 и IL-6. Несмотря на то, что цитокины, такие как TNF-, во многих случаях оказывают благоприятное воздействие, существенно повышенные уровни, например, в результате циркуляторного шока, ишемии, реперфузионного повреждения и т.п., могут оказывать патологические воздействия. В одном из аспектов реперфузия гипоксических или ишемических тканей, например тканей, испытывающих гипоксию в результате циркуляторного шока,вызывает воспалительный ответ, включая повышенную экспрессию цитокинов. В одном из воплощений изобретение касается способов применения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению для снижения продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов, включая снижение продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов в результате циркуляторного шока,ишемии, реперфузионного повреждения и т.п. Снижение продуцирования и экспрессии провоспалительных цитокинов, включая, без ограничения, один или более чем один из цитокинов TNF-, IL-1 и IL-6,происходит немедленно или через короткий промежуток времени после введения композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению, предпочтительно в течение по меньшей мере примерно 40 мин после введения, более предпочтительно через 1-20 мин, более предпочтительно через 1-15 мин и наиболее предпочтительно через примерно 1-10 мин. В связанном воплощении изобретение касается способов применения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению для увеличения продуцирования и экспрессии антивоспалительных цитокинов. Увеличение продуцирования и экспрессии антивоспалительных цитокинов,включая, без ограничения, IL-10, происходит немедленно или через короткий промежуток времени после введения композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению, предпочтительно в течение по меньшей мере примерно 40 мин после введения, более предпочтительно через 1-20 мин, более предпочтительно через 1-15 мин и наиболее предпочтительно через примерно 1-10 мин. 2.7. Применение для гемодиализа. Композиции и способы по настоящему изобретению можно применять для предотвращения гипотензии при прохождении субъектами гемодиализа, как вспомогательное средство при удалении избыточной внеклеточной жидкости во время гемодиализа, за счет предотвращения или сведения к минимуму гипотензии в результате удаления избыточной жидкости, для стабилизации высокого давления крови между сеансами гемодиализа за счет удаления избыточной внеклеточной жидкости, и для похожих и связанных показаний. При гемодиализе кровь прокачивают через камеру для крови диализатора, в которой она соприкасается с полупроницаемой мембраной. Затем очищенную кровь возвращают по замкнутому контуру обратно в организм. Ультрафильтрация происходит за счет повышенного гидростатического давления через мембрану диализатора, которое обычно создают приложением отрицательного давления в диализатной камере диализатора. Градиент давления вызывает перемещение воды и растворенных веществ из крови в диализат и позволяет удалять до нескольких литров избыточной внеклеточной жидкости в течение обычного сеанса длительностью от 3 до 5 ч. Удаление избыточной внеклеточной жидкости у субъектов с помощью долгосрочного гемодиализа является критически важным, так как хроническое увеличение объема избыточной жидкости приводит к гипертензии. Однако во время гемодиализа часто невозможно удалить весь накопленный избыток жидкости из-за интрадиализной (во время диализа) гипотензии. Интрадиализную гипотензию определяют как падение систолического давления крови на примерно 20 мм рт.ст. или как падение среднего артериального давления более чем на 10 мм рт.ст. Интрадиализная гипотензия ассоциирована с такими симптомами, как желудочно-кишечный дискомфорт, тошнота, рвота, мышечные судороги, головокружение или обморок и тревога. Интрадиализная гипотензия может вызывать сердечную аритмию и предрасположенность субъекта к коронарным ишемическим явлениям или церебральным ишемическим явлениям. По оценкам интрадиализная гипотензия происходит примерно в 25-50% всех сеансов гемодиализа. Полагают, что первичной причиной интрадиализной гипотензии является быстрое сокращение объема циркулирующей крови в ходе гемодиализа, приводящее к гемодинамической нестабильности. В настоящее время наиболее распространенной терапией интрадиализной гипотензии является либо снижение скорости удаления жидкости, либо инфузия жидкости, но оба способа приводят к неполному диализу и объемной перегрузке. Рассматривали фармакологические воздействия, такие как применение адренергического агента мидодрина. Однако это ассоциировано с рядом побочных эффектов, включая возникновение систолической гипертензии в положении лежа на спине. Кроме того, для этого показания рассматривали различные агонисты вазопрессиновых рецепторов, как раскрыто в патенте США 7183255, выданном 27 февраля 2007 г. 2.8. Вторичная острая потеря крови в результате хирургической операции и связанные симптомы,состояния и синдромы. Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению можно применять для субъектов с острой потерей крови, которая происходит во время хирургической операции. В одном из во- 16020959 площений субъект может проходить хирургическую операцию, которая может вызывать острую потерю крови. В другом воплощении субъекту может быть назначена хирургическая операция, которая может вызывать острую потерю крови. В другом воплощении субъект может быть предрасположен или иметь высокий риск необходимости хирургической операции, которая может вызывать острую потерю крови,вследствие генетических факторов (например, семейного анамнеза) и/или факторов внешней среды (например, рациона питания). В данном описании термин "хирургическая операция" взаимозаменяем с термином "операция". Хирургическая операция, которая вызывает острую потерю крови, может затрагивать любой тип клеток(например, соматические клетки, зародышевые клетки, эмбриональные клетки, стволовые клетки), любую ткань (например, костную, мышечную, соединительную, кроветворную) и/или любой орган (например, мозг, почку, легкое, сердце, поджелудочную железу, предстательную железу, яичник, матку, желудочно-кишечный тракт). Примеры хирургических операций, которые могут вызывать острую потерю крови, включают, без ограничения, элективную операцию. Существует много различных типов хирургических операций, включая, без ограничения, факультативную или элективную операцию, необходимую операцию и неотложную или экстренную операцию. Многие хирургические процедуры связаны с высоким риском кровотечения или потери крови. Сюда входят кардиохирургические операции, операция аортокоронарного шунтирования, абдоминальная гистерэктомия, церебральная амилоидная ангиопатия, операция по поводу аневризмы головного мозга, радиохирургия артериовенозных врожденных пороков, эндоваскулярное лечение аневризм вертебробазилярного бассейна, пролиферативная витреоретинопатия, удаление липом и синусная хирургия. По существу, субъект может быть субъектом, который проходит, которому назначена или который прошел одну из вышеупомянутых хирургических процедур, или любую другую хирургическую процедуру с высоким риском кровотечения или потери крови, или любую другую хирургическую процедуру, которая сопровождается интраоперационным или постоперационным кровотечением, потерей крови, гиповолемией или гипотензией. В одном из аспектов композиции и способы по изобретению имеют конкретное применение в кардиохирургических операциях, таких как операция аортокоронарного шунтирования. В год в США проводят более 500000 операций шунтирования, однако отсутствуют разрешенные к применению кардиозащитные средства для сокращения постоперационных сердечно-сосудистых явлений. Кроме того, значительная часть пациентов, которым выполняют шунтирование, имеют пониженное давление до или во время хирургической операции, и в настоящее время им вводят обычные вазопрессорные лекарственные средства. Субъекту могут быть введены композиции, содержащие один или более чем один пептид по настоящему изобретению, посредством способов по настоящему изобретению до, во время и/или после хирургической операции. Время и количество вводимых пациенту композиций, которые содержат один или более чем один пептид по настоящему изобретению, могут быть выбраны квалифицированным практикующим врачом средней компетенции, с учетом, например, степени потери крови субъектом. 2.9. Вторичная острая потеря крови в результате травмы и связанные симптомы, состояния и синдромы. Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению можно применять для субъектов с острой потерей крови в результате травмы. В одном из воплощений субъект страдает от травмы или ему диагностирована травма, которая может вызывать острую потерю крови. В другом воплощении субъект может быть предрасположен или имеет высокий риск пострадать от травмы, которая вызывает острую потерю крови, вследствие генетических факторов (например, синдрома тройной Х-хромосомы) и/или факторов внешней среды (например, проживания в районе с высоким уровнем преступности). В данном описании термин "травма" взаимозаменяем с термином "повреждение". Травма, которая вызывает острую потерю крови, может затрагивать любой тип клеток (например, соматические клетки,зародышевые клетки, эмбриональные клетки, стволовые клетки), любую ткань (например, костную, мышечную, соединительную, кроветворную) и/или любой орган (например, мозг, почку, легкое, сердце,поджелудочную железу, предстательную железу, яичник, матку, желудочно-кишечный тракт). Примеры травм, которые вызывают острую потерю крови, включают, без ограничения, ожог, огнестрельное ранение и ножевое ранение. Существует много различных типов травм, включая, без ограничения, случайное повреждение и криминальное повреждение. Случайное повреждение представляет собой повреждение, полученное в результате любой разновидности несчастного случая (например, повреждение в результате автокатастрофы, травма от внезапного резкого движения головы и шеи, утопление, падение, спортивная травма,ожог, несчастный случай с машинным оборудованием, удушение, несчастный случай естественного характера, случайное повреждение глаза, производственная травма, травма, связанная с игрушками). Криминальное повреждение представляет собой повреждение, вызванное преступной деятельностью (например, жестоким обращением с детьми, нападением), и в частности огнестрельное ранение и ножевое ранение. Травма включает боевую травму. Боевая травма включает вторичную травму в результате выстрела или срабатывания взрывного устройства, включая, без ограничения, ракеты, артиллерийские орудия, мины,самодельные взрывные устройства и т.п. Неконтролируемое кровотечение является главной причиной предотвратимой смерти, связанной с боевыми действиями. Подавляющее большинство таких смертей происходят на поле боя, прежде чем раненный может быть доставлен в госпиталь. По оценкам наиболее распространенной единственной причиной предотвратимой смерти на поле боя является кровотечение в результате ран конечностей. Кровотечение в результате ран туловища является другой причиной предотвратимой смерти. Боевая травма также включает проникающие ранения и повреждения головы. Субъекту могут быть введены композиции, содержащие один или более чем один пептид по настоящему изобретению, посредством способов по настоящему изобретению, при этом введение может происходить до появления симптомов таких состояний, как гиповолемический шок, травматический шок или геморрагический шок, или после появления симптомов. Время и количество вводимых пациенту композиций, которые содержат один или более чем один пептид по настоящему изобретению, могут быть выбраны квалифицированным практикующим врачом средней компетенции с учетом, например,степени потери крови субъектом. 2.10. Глазные заболевания, симптомы, состояния и синдромы. Синдром сухого глаза представляет собой глазное заболевание, поражающее приблизительно 1020% населения. Это заболевание постепенно поражает все большую часть населения по мере того, как оно стареет, при этом большинство пациентов являются женщинами. Кроме того, время от времени почти все испытывают раздражение глаз или симптомы и/или признаки сухости глаз как состояние при определенных условиях, таких как длительная зрительная нагрузка (например, работа на компьютере), пребывание в сухих окружающих условиях, применение лекарственных средств, которые приводят к сухости глаз, и так далее. У индивидуума, страдающего сухостью глаз, защитный слой слез, который обычно защищает глазную поверхность, подвержен риску в результате недостаточной или неправильной выработки одного или более чем одного компонента слез. Это может приводить к обнажению поверхности глаза, что, в конечном счете, вызывает высыхание и повреждение поверхностных клеток. Признаки и симптомы сухости глаз включают, без ограничения, кератит, конъюнктивальное и роговичное точечное окрашивание, красноту, расплывчатое зрение, сокращенное время разрыва слезной пленки, пониженную выработку слез, объем слез и ток слез, повышенную красноту конъюнктива, избыток продуктов распада в слезной пленке, сухость глаз, "песок" в глазах, жжение в глазах, ощущение инородного тела в глазах,избыточное слезотечение, светобоязнь, резь в глазах, нарушение рефракции, чувствительность глаз и раздражение глаз. Пациенты могут испытывать один или более чем один из этих симптомов. Реакция повышенного слезотечения может показаться нелогичной, однако она является естественным рефлекторным ответом на раздражение и ощущение инородного тела, вызванное сухостью глаз. Некоторые пациенты также могут испытывать зуд в глазах вследствие комбинации аллергического заболевания глаз и симптомов сухости глаз. Существует множество возможных факторов, которые могут влиять на признаки и симптомы сухости глаз у пациента, включая уровни циркулирующих гормонов, различные аутоиммуные заболеванияLASIK, многие лекарственные средства, условия окружающей среды, зрительную нагрузку, такую как использование компьютера, утомление глаз, ношение контактных линз и механические причины, такие как чувствительность роговицы, неполное закрытие век, аномалии поверхности (например, птеригиум) и аномалии век (например, птоз, энтропион/эктропион, пингвекула). Такие окружающие условия с пониженной влажностью, которые вызывают обезвоживание, могут обострять или вызывать симптомы сухости глаз, например пребывание в автомобиле с включенным обогревом стекол или проживание в сухой климатической зоне. Кроме того, обострять симптомы может зрительная нагрузка. Нагрузка, которая существенно влияет на симптомы, включает длительный просмотр телевизора или использование компьютера, когда частота мигания снижена. Увеит представляет собой глазное заболевание, включающее воспаление средней оболочки или увеального тракта глаза, а также под этим термином понимают любой воспалительный процесс, затрагивающий внутреннюю часть глаза. Увеит включает передние, промежуточные, задние и панувеитные формы, большинство случаев увеита являются передними по локализации и включают воспаление радужной оболочки и передней камеры. Это состояние может представлять собой отдельный эпизод и исчезать после надлежащего лечения или может приобретать повторяющийся или хронический характер. Симптомы включают покраснение глаз, инъецированную конъюнктиву, боль и снижение зрения. Признаки включают расширенные цилиарные сосуды, наличие клеток и помутнения в передней камере и кератиновые преципитаты на задней поверхности роговицы. Промежуточный увеит включает воспаление и наличие воспалительных клеток в стекловидной полости, и задний увеит включает воспаление сетчатки и сосудистой оболочки глаза. Увеит может быть вторичным в результате любого из ряда заболеваний и расстройств, включая острую заднюю мультифокальную плакоидную пигментную эпителиопатию,анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Бехчета, дробьевидную хориоретинопатию, бруцеллез, простой герпес, опоясывающий герпес, воспалительную болезнь кишечника, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, лептоспироз, болезнь Лайма, рассеянный склероз, псориатический артрит,- 18020959 синдром Рейтера, саркоидоз, сифилис, системную красную волчанку, токсокароз, токсоплазмоз, туберкулез, синдром Фогта-Коянаги-Харада, болезнь Уиппла или нодозный полиартериит. 2.11. Воспалительные заболевания, симптомы, состояния и синдромы. Кроме того, пептиды, композиции и способы по настоящему изобретению касаются лечения воспалительных заболеваний и воспалительных состояний у субъекта. Таким образом можно лечить ряд воспалительных заболеваний и воспалительных состояний. В одном из аспектов воспалительное состояние является результатом заболевания, в том числе одной из форм артрита, включая, без ограничения, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, подагру и псевдоподагру, ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла и анкилозирующий спондилоартрит, а также вторичный артрит в результате других заболеваний, таких как вторичный артрит в результате красной волчанки, пурпуры ШенлейнаГеноха, псориатического артрита, реактивного артрита, гемохроматоза, гепатита, гранулематоза Вегенера, васкулитных синдромов, болезни Лайма, семейной средиземноморской лихорадки, гипериммуноглобулинемии D с периодической лихорадкой, периодического синдрома, ассоциированного с рецепторамиTNF и воспалительной болезни кишечника, включая болезнь Крона и ульцеративный колит. В другом аспекте воспалительное состояние является результатом заболевания, представляющего собой форму воспалительной болезни кишечника, такую как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, диверсионный колит, синдром Бехчета,инфекционный колит и недифференцированный колит. В другом аспекте воспалительное состояние является результатом аутоиммунного заболевания, включая, без ограничения, системные синдромы, такие как системная красная волчанка, синдром Шегрена, склеродермия, ревматоидный артрит и полимиозит,или синдром, поражающий только локальную систему организма, такую как эндокринная система (сахарные диабеты I типа, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона и так далее), кожная система (обыкновенная пузырчатка), кроветворная система (аутоиммунная гемолитическая анемия) или нервная система(рассеянный склероз). Таким образом, аутоиммуные заболевания включают, кроме указанных выше общих синдромов, такие заболевания и состояния, как острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилоартрит, антифосфолипидный синдром, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, целиакия, болезнь Крона, гестационный пемфигоид, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки, красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелая миастения, опсоклонус-миоклонус синдром, неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пемфигус, злокачественная анемия, первичный биллиарный цирроз, синдром Рейтера, синдром Шегрена, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунная гемолитическая анемия и гранулематоз Вегенера. В другом аспекте воспалительное состояние является результатом одной из форм хронического обструктивного заболевания легких (COPD), также известного, как хроническая непроходимость дыхательных путей, или связано с ним, включая, без ограничения, заболевания, характеризующиеся патологическим, не полностью обратимым ограничением потока воздуха в дыхательных путях, такие как, например, хронический бронхит, эмфизема, пневмокониоз, легочные новообразования и другие заболевания легких. Другие воспалительные состояния включают заболевания и расстройства верхних или нижних дыхательных путей, такие как аллергическая астма, неаллергическая астма, аллергический ринит,вазомоторный ринит, аллергический конъюнктивит, неаллергический конъюнктивит и т.п., а также заболевания дыхательных путей, связанные с внешними токсинами или веществами, такие как различные формы пневмокониоза (пневмокониоз угольщиков, асбестоз, силикоз, бокситный фиброз, бериллиоз или сидероз), биссиноз или гиперчувствительный пневмонит ("легкое фермера" или "легкое птицеводов"). В еще одном аспекте воспалительное состояние является результатом или относится к одной из форм состояния или синдрома, связанного с трансплантацией, такой как реакция "трансплантат против хозяина", сверхострое отторжение, острое отторжение или хроническое отторжение. Реакция "трансплантат против хозяина" представляет собой распространенное осложнение аллогенной трансплантации костного мозга, но может происходить и при других трансплантациях, особенно если в трансплантате присутствуют Т-клетки либо в качестве нежелательной примеси, либо внесенные намерено. Сверхострое, острое или хроническое отторжение может происходить с органами тела, такими как почки, печень,поджелудочная железа, селезенка, матка, сердце или легкие, а также при трансплантации кости, роговицы, лица, кисти, пениса или кожи. В одном из воплощений фармацевтическую композицию, содержащую один или более чем один пептид по настоящему изобретению, вводят профилактически для ограничения или предотвращения состояния или синдрома, связанного с трансплантацией, например, непосредственно перед, во время или после трансплантации жидкости, органа или части тела. В другом воплощении осуществляют перфузию трансплантируемой жидкости, органа или части тела раствором фармацевтической композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению. В еще одном воплощении один или более чем один пептид по настоящему изобретению вводят одновременно,в комбинации или последовательно с одним или более чем одним другим агентом против отторжения трансплантата, таким как ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин или такролимус, ингибиторы mTOR, включая сиролимус или эверолимус, антипролиферативные средства, включая азатиоприн или микофеноловую кислоту, кортикостероиды, включая преднизолон или гидрокортизон, антитела, такие как моноклинальные антитела к рецептору IL-2Ra, базиликсимаб или даклизумаб, или поликлональные антитела против Т-клеток, такие как антитимоцитарный глобулин или антилимфоцитарный глобулин. 2.12. Заболевания, симптомы, состояния и синдромы, связанные с зависимостью. В одном из аспектов один или более чем один пептид по настоящему изобретению можно применять для прекращения потребления алкоголя, или для снижения потребления алкоголя, или для лечения или предотвращения алкоголизма, или для лечения или предотвращения злоупотребления алкоголем,или для лечения или предотвращения расстройств, связанных с алкоголем. В другом, связанном аспекте один или более чем один пептид по настоящему изобретению можно применять для прекращения потребления лекарственных средств, вызывающих зависимость или для снижения потребления лекарственных средств, вызывающих зависимость, или для лечения или предотвращения лекарственной зависимости, или для лечения или предотвращения расстройств, связанных с лекарственной зависимостью. Лекарственные средства, вызывающие зависимость, как правило, не подлежат свободному обращению. Они включают не подлежащие свободному обращению препараты естественного происхождения, такие как героин, морфий, опиум, кокаин, марихуана и т.п., препараты, получаемые синтетическим путем, такие как Vicodin, Lortab, Lorcet, Percocet, Percodan, Tylox, гирокодон, OxyContin, метадон, трамадол, различные метамфетамины и другие транквилизаторы, стимуляторы или седативные средства, которые известны тем, что вызывают зависимость, а также лекарственные средства, которые не имеют признанного фармацевтического применения, такие как экстази, ЛСД или РСР. 3.0. Комбинированная терапия при некоторых показаниях. Пептиды, композиции и способы по настоящему изобретению можно применять для лечения любого из упомянутых выше заболеваний, симптомов, состояний или синдромов или любого заболевания,симптома, состояния или синдрома, опосредованного меланокортиновыми рецепторами, путем введения в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически активным соединением. Такое комбинированное введение можно осуществлять посредством единой лекарственной формы, которая содержит как пептид по настоящему изобретению, так и еще одно другое фармацевтически активное соединение, и которая включает таблетку, капсулу, спрей, ингаляционный порошок, инъекционную жидкость или т.п. Альтернативно, комбинированное введение можно осуществлять посредством введения двух различных лекарственных форм, где одна из лекарственных форм содержит пептид по настоящему изобретению, а другая лекарственная форма включает другое фармацевтически активное соединение. В этом случае лекарственные формы могут быть одинаковыми или различными. Не подразумевая ограничений комбинированных терапий, ниже следуют примеры некоторых комбинированных терапий, которые могут применяться. 3.1. Комбинированная терапия ожирения и связанного метаболического синдрома. Один или более чем один пептид по изобретению можно комбинировать с одним или более чем одним другим фармакологически активным агентом, который полезен при лечении различных расстройств,связанных с массой и питанием, таких как ожирение и/или избыточная масса, в частности другими лекарственными средствами против ожирения, которые влияют на расход энергии, гликолиз, глюконеогенез, глюкогенолиз, липолиз, липогенез, всасывание жиров, накопление жиров, экскрецию жиров, механизмы голода, насыщения и аппетита, аппетит/мотивацию, потребление пищи или моторику пищеварительного тракта. Лекарственные средства, которые снижают потребление энергии, в том числе включают различные фармакологические агенты, называемые анорексигенными лекарственными средствами, которые применяются как вспомогательное средство при поведенческой терапии в программах снижения массы. Обычно общая дозировка описанных ниже агентов или лекарственных средств для контроля массы при применении в комбинации с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению может составлять от 0,1 до 3000 мг в сутки, предпочтительно от примерно 1 до 1000 мг в сутки и более предпочтительно от примерно 1 до 200 мг в сутки в единой дозе или в 2-4 раздельных дозах. Однако точную дозу определяет лечащий клинический врач, и она зависит от таких факторов, как эффективность вводимого соединения, возраст, масса, состояние и реакция пациента. Один или более чем один пептид по изобретению можно комбинировать с одним или более чем одним другим фармакологически активным агентом, который полезен при лечении диабетов, таким как другое противодиабетическое лекарственное средство. Кроме того один или более чем один пептид по изобретению можно дополнительно или альтернативно комбинировать с одним или более чем одним другим фармакологически активным агентом, который полезен при лечении заболеваний, расстройств и/или состояний, связанных с ожирением и/или избыточной массой, таких как резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, диабеты II типа, метаболический синдром, дислипидемия (включая гиперлипидемию), гипертензия, заболевания сердца (например, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), сердечно-сосудистые заболевания,неалкогольная жировая дистрофия печени (включая неалкогольный стеатогепатит), заболевания суставов вания желчного пузыря. Согласно другому аспекту изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение фармакологически эффективного количества пептида по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, возможно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным введением одного или более чем одного агента, выбранного из инсулина и аналогов инсулина; средств, усиливающих секрецию инсулина, включая сульфонилмочевины (например, глипизид) и прандиальные регуляторы глюкозы (иногда называемые "средствами, усиливающими секрецию, короткого действия"), такие как меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид); агентов, которые улучшают действие инкретина, например ингибиторов дипептидилпептидазы-IV(DPP-4) (например, вилдаглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин) и агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (например, эксенатид); инсулин-сенсибилизирующих агентов, включая агонисты -рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), такие как тиазолидиндионы (например, пиоглитазон и розиглитазон) и агенты с любой комбинацией PPAR-, - и - активности; агентов, которые модулируют печеночный баланс глюкозы, например бигуанидов (например, метформин), ингибиторов фруктозо-1,6-бисфосфотазы, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов киназы гликогенсинтазы и активаторов глюкокиназы; агентов, разработанных для снижения/замедления всасывания глюкозы в кишечнике, таких как ингибиторы -глюкозидазы (например, миглитол и акарбоза); агентов, которые антагонизируют действие глюкагона или снижают секрецию глюкагона, таких как аналоги амилина (например, прамлинтид); агентов, которые предотвращают обратное всасывание глюкозы почками, таких как ингибиторы натрийзависимых переносчиков глюкозы-2 (SGLT-2) (например, дапаглифлозин); агентов, разработанных для лечения осложнений при продолжительной гипергликемии, таких как ингибиторы альдозоредуктазы (например, эпалрестат и ранирестат) и агентов, применяемых для лечения осложнений, связанных с микроангиопатиями; агентов против дислипидемии, таких как ингибиторы HMG СоА-редуктазы (статины, например розувастатин) и другие понижающие холестерин агенты, агонисты PPAR (фибраты, например гемфиброзил и фенофибрат), секвестранты желчных кислот (например, холестирамин), ингибиторы всасывания холестерина (например, растительные стеролы (т.е. фитостеролы), синтетические ингибиторы), ингибиторы транспортного белка холестериновых эфиров (СЕТР), ингибиторы транспортной системы подвздошной желчной кислоты (ингибиторы IBAT), смолы, связывающие желчную кислоту, никотиновая кислота (ниацин) и его аналоги, антиоксиданты, например пробукол, и омега-3-жирные кислоты; антигипертензивных агентов, включая антагонисты адренергических рецепторов, такие как блокаторы (например, атенолол), -блокаторы (например, доксазозин) и смешанные /-блокаторы (например, лабеталол), агонисты адренергических рецепторов, в том числе -2 агонисты (например, клонидин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (например, лизиноприл), блокаторы кальциевых каналов, такие как дигидропиридины (например, нифедипин), фенилалкиламины (например,верапамил) и бензотиазепины (например, дилтиазем), антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, кандесартан), антагонисты рецепторов альдостерона (например, эплеренон), адренергетики центрального действия, такие как центральные -агонисты (например, клонидин) и диуретические агенты(например, фуросемид); модуляторов гемостаза, включая антитромботические средства, такие как активаторы фибринолиза,антагонисты тромбина, ингибиторы фактора Vila; антикоагулянты, такие как антагонисты витамина K (например, варфарин), гепарин и его низкомолекулярные аналоги, ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина (например, аргатробан),антитромбоцитарные агенты, такие как ингибиторы циклооксигеназы (например, аспирин), ингибиторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) (например, клопидогрель), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, цилостазол), ингибиторы гликопротеина IIB/IIA (например, тирофибан) и ингибиторы обратного захвата аденозина (например, дипиридамол); агентов против ожирения, таких как средства для подавления аппетита (например, эфедрин), включая норадренергические агенты (например, фентермин) и серотонинергические агенты (например, сибутрамин), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат), модуляторы микросомального транспортного белка (МТР), ингибиторы диацилглицерин-ацилтрансферазы (DGAT) и антагонисты каннабиноидных рецепторов (СВ 1) (например, римонабант); модификаторов пищевого поведения, таких как модуляторы рецепторов орексина и модуляторы меланинконцентрирующего гормона (МСН); модуляторов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1); модуляторов рецепторов нейропептида Y (NPY); модуляторов киназы пируватдегидрогеназы (PDK); модуляторов рецепторов серотонина; лептина/модуляторов рецепторов лептина; грелина/модуляторов рецепторов грелина или агентов, модулирующих трансмиссию моноаминов, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) (например, флуоксетин), ингибиторы обратного захвата норадреналина (NARI), ингибиторы обратного захвата норадреналина-серотонина (SNRI), блокаторы обратного захвата моноаминов тройного действия (например, тезофензин) и ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI) (например, толоксатон и амифламин),или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата таких солей или пролекарства вышеуказанных соединений, возможно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, теплокровному животному, такому как человек, требующему такого терапевтического лечения. Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено комбинированное лечение, включающее введение фармакологически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, возможно совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, с одновременным, последовательным или раздельным применением очень низкокалорийных диет (VLCD) или низкокалорийных диет (LCD). 3.2. Комбинированная терапия сексуальной дисфункции. Допускается и предполагается применение циклических пептидов по настоящему изобретению в комбинации с другими лекарственными средствами или агентами для лечения сексуальной дисфункции. Эти другие лекарственные средства и агенты могут включать агенты, которые стимулируют эректильную активность, в том числе ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE-5), тестостерон, простагландин и т.п. В предпочтительном воплощении изобретения циклические пептиды по изобретению применяют в комбинации с терапевтически эффективным количеством ингибитора фосфодиэстеразы, специфической к циклическому GMP, или антагониста -адренергических рецепторов. Сведения и раскрытие заявки на патент США и патента США 7235625, озаглавленных "Multiple Agent Therapy for Sexual Dysfunction",включены в данное описание в полном объеме посредством ссылки. Таким образом, в настоящем изобретении предложены способы лечения сексуальной дисфункции,включающие стадию введения пациенту, имеющему сексуальную дисфункцию или подвергающемуся риску получить сексуальную дисфункцию, терапевтически эффективного количества циклического пептида по настоящему изобретению в комбинации с терапевтически эффективным количеством второго фармацевтического агента для лечения сексуальной дисфункции. Циклический пептид по настоящему изобретению можно вводить одновременно с введением, до введения или после введения терапевтически эффективного количества второго фармацевтического агента для лечения сексуальной дисфункции. Предпочтительно пептид по настоящему изобретению вводят в пределах одного часа, предпочтительно в пределах менее получаса, после введения терапевтически эффективного количества второго фармацевтического агента для лечения сексуальной дисфункции. Однако для некоторых форм комбинированной терапии, таких как, например, комбинация с терапевтически эффективным количеством гормонального или связанного с гормоном фармацевтического агента для лечения сексуальной дисфункции, гормональный или связанный с гормоном фармацевтический агент для лечения сексуальной дисфункции можно вводить по независимому расписанию, без определенной или специальной временной зависимости между введением пептида по настоящему изобретению и гормонального или связанного с гормоном фармацевтического агента для лечения сексуальной дисфункции. Таким образом, например, гормональный или связанный с гормоном фармацевтический агент для лечения сексуальной дисфункции можно вводить ежедневными или другими дозами, или посредством пластырей, или другими схемами непрерывного введения, а введение пептида по настоящему изобретению осуществлять по желанию пациента или по необходимости. Таким образом, в настоящем изобретении предложены способы лечения сексуальной дисфункции,включающие стадию введения пациенту, имеющему сексуальную дисфункцию, или подвергающемуся риску получить сексуальную дисфункцию, терапевтически эффективного количества циклического пептида по настоящему изобретению в комбинации с другим соединением, которое полезно при лечении сексуальной дисфункции. В предпочтительном воплощении комбинированной терапии сексуальная дисфункция представляет собой женскую сексуальную дисфункцию. В особенно предпочтительном воплощении комбинированной терапии сексуальная дисфункция представляет собой эректильную дисфункцию. Также в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие циклический пептид по настоящему изобретению и второе соединение, полезное для лечения сексуальной дисфункции. В одном воплощении композиции дополнительные соединения, полезные для лечении сексуальной дисфункции, предпочтительно выбраны, без ограничения, из группы, состоящей из ингибитора фосфодиэстеразы, ингибитора фосфодиэстеразы, специфической к циклическому GMP, простагландинов, апоморфина, модуляторов окситоцина, -адренергических антагонистов, андрогенов, селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM), бупропиона, вазоактивного пептида кишечника (VIP),ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP) и антагонистов рецепторов нейропептида Y (NPY). В воплощении способа и композиции второй фармацевтический агент для лечения сексуальной дисфункции представляет собой тестостерон. В другом воплощении комбинированной терапии второй фармацевтический агент для лечения сексуальной дисфункции представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы типа V (PDE-5). Например, ингибитором PDE-5 может быть Viagra, товарный знак силденафила, Levitra, товарный знак моногидрохлорида варденафила, или Cialis, товарный знак тадалафила. Другие ингибиторы PDE-5 раскрыты в патенте США 7235625, выданном 22 июня 2007 г. и озаглавленном "Multiple Agent Therapy for SexualDysfunction", который включен в данное описание посредством ссылки. В другом воплощении указанной выше композиции соединение, полезное для лечения сексуальной дисфункции, представляет собой агонист/антагонист эстрогена. В одном из воплощений агонист/антагонист эстрогена представляет собой (-)цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (также известный как лазофоксифен) или его оптический или геометрический изомер; фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сложный эфир, четвертичную аммониевую соль или пролекарство. Более предпочтительной формой агониста/антагониста эстрогена является сольD-тартрат. В еще одном воплощении указанной выше композиции агонист/антагонист эстрогена выбран из группы, состоящей из тамоксифена, 4-гидрокситамоксифена, ралоксифена, дролоксифена, торемифена,центхромана, идоксифена, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)бензил]нафталин-2-ола,4-[2-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]фенил-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-бензо[b]тиофен-3 ил]метанона, ЕМ-652, ЕМ-800, GW 5368, GW 7604, TSE-424, их оптических или геометрических изомеров и их фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, сложных эфиров, четвертичных аммониевых солей и пролекарств. В еще одном воплощении циклический пептид по настоящему изобретению можно применять в комбинации с любыми известными вспомогательными механизмами или устройствами. Также в настоящем изобретении предложены наборы для лечения сексуальной дисфункции (включая эректильную дисфункцию), содержащие первую фармацевтическую композицию, содержащую циклический пептид по настоящему изобретению, вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе соединение, полезное для лечения сексуальной дисфункции, и контейнер для первой и второй композиций. 4.0. Способы введения и применения. Способ введения и применения меняют в зависимости от характеристик конкретных пептидов по настоящему изобретению, заболевания, симптома, состояния или синдрома, лечение которого проводят,и других факторов, известных специалистам в данной области. В общем, любой способ введения и применения, известный в данной области или вновь разработанный, может быть использован с пептидами по настоящему изобретению. Не ограничивая вышеизложенное, следующие способы введения и применения специально используются для указанных показаний. 4.1. Способы введения и применения при ожирении и связанном метаболическом синдроме. Композиции, содержащие один или более чем один пептид по настоящему изобретению, можно вводить любым путем, подходящим для терапии, в том числе для профилактической терапии, ожирения и метаболического синдрома. В одном из аспектов композицию составляют для подкожной инъекции и подкожную инъекцию выполняют один или более чем один раз каждый день предпочтительно перед приемом пищи, более предпочтительно в период между примерно одним и примерно тремя часами до приема пищи. В другом аспекте композицию составляют как инъекционную лекарственную форму непрерывного высвобождения. В одном из воплощений пептид по настоящему изобретению входит в состав лекарственной формы вместе с полиэтиленгликолем, таким как полиэтиленгликоль 3350, и возможно одним или более чем одним дополнительным эксципиентом и консервантом, включая, без ограничения, такие эксципиенты, как соли, полисорбат 80, гидроксид натрия или соляную кислоту для корректировки рН и т.п. соединения. В другом воплощении пептид по настоящему изобретению входит в состав лекарственной формы вместе с поли(ортоэфиром), который может быть автокаталитическим поли(ортоэфиром) с любым переменным процентным содержанием молочной кислоты в скелете полимера,и возможно с одним или более чем одним дополнительным эксципиентом. В одном из воплощений изобретения применяют сополимер D,L-лактида с гликолидом (PLGA полимер), предпочтительно PLGA полимер с гидрофильной концевой группой, такой как PLGA RG502H производства BoehringerIngelheim, Inc. (Ingelheim, Germany). Такие композиции могут быть изготовлены, например, объединением пептида по настоящему изобретению в подходящем растворителе, таком как метанол, с растворомPLGA в метиленхлориде и добавлением к ним непрерывной фазы раствора поливинилового спирта в подходящих условиях перемешивания в реакторе. В общем, любой из ряда пригодных для инъекции,биоразлагаемых полимеров, которые, кроме того, предпочтительно обладают адгезионными свойствами,можно применять в инъекционной композиции непрерывного высвобождения. Сведения из патентов США 4938763, 6432438 и 6673767 и раскрытые в них биоразлагаемые полимеры и способы изготовления лекарственных форм включены в данное описание посредством ссылки. Композиция может быть такой, что инъекция требуется еженедельно, ежемесячно или с другой периодичностью, в зависимости от концентрации и количества пептида, скорости биоразложения полимера и других факторов, известных специалисту в данной области. Композиции, содержащие один или более чем один пептид по настоящему изобретению, можно вводить перорально в виде индивидуальной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула. В одном из предпочтительных аспектов индивидуальная лекарственная форма включает энтеросолюбильное покрытие и возможно один или более чем один агент для улучшения усвоения, замедления распада протеазы, увеличения клеточной проницаемости и тому подобного. 4.2. Способы введения и применения при сексуальной дисфункции. При сексуальной дисфункции в предпочтительном аспекте один или более чем один пептид по настоящему изобретению входит в состав лекарственной формы, которую можно вводить по требованию,например примерно менее чем за 1 ч, менее чем за 2 ч или менее чем за 4 ч до ожидаемой сексуальной активности. В одном из аспектов композицию составляют для подкожной инъекции. В другом аспекте композицию составляют для одного из множества трансдермальных путей введения, включая трансбуккальное введение, назальное введение, ингаляционное введение и тому подобное. Особенно предпочтительны воплощения, в которых композиция составлена для назального введения, например посредством дозирующего распылительного устройства, доставляющего водную композицию объемом от примерно 20 до примерно 200 мкл, содержащую любой из множества других агентов, включая агенты, улучшающие проницаемость. 4.3. Способы введения и применения при циркуляторном шоке и связанных заболеваниях, симптомах, состояниях и синдромах. В еще одном аспекте изобретение охватывает способы, которые возможно включают мониторинг у субъекта симптомов циркуляторного шока как до, так и после введения фармацевтической композиции,содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению. Таким образом субъекту можно вводить один или более чем один пептид по настоящему изобретению одним из способов по изобретению после получения повреждения, которое может вызывать циркуляторный шок, но перед проявлением явных симптомов сердечно-сосудистого шока, в том числе перед проявлением циркуляторного шока I стадии, II стадии или III стадии. Описанные здесь способы лечения или предотвращения шока включают введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению. В данном описании термины "вводить" и "введение" используются для обозначения введения пациенту одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению. Если целью введения является лечение, один или более чем один пептид по настоящему изобретению вводят при или после появления симптома шока. Терапевтическое введение одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению служит для смягчения любого симптома или предотвращения проявления дополнительных симптомов. Если целью введения является предотвращение шока ("профилактическое введение"), один или более чем один пептид по настоящему изобретению вводят заблаговременно перед любым видимым или обнаруживаемым симптомом. Профилактическое введение одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению служит для смягчения впоследствии проявившихся симптомов или полного предотвращения проявления симптомов. Путь введения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению включает, без ограничения, местное, трансдермальное, интраназальное, вагинальное,ректальное, пероральное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрикостное, интраперитонеальное, эпидуральное и интратекальное введение. Более того способы лечения или предотвращения циркуляторного шока по настоящему изобретению также относятся к совместному введению субъекту одного или более чем одного веществав дополнение к одному или более чем одному пептиду по настоящему изобретению. Термин "совместное введение" указывает на то, что каждое по меньшей мере из двух соединений вводят в течение такого интервала времени, что соответствующие периоды биологической активности или биологического эффекта перекрывают друг друга. Таким образом, термин включает последовательное, а также одновременное введение соединений, где одно из соединений представляет собой один или более чем один пептид по настоящему изобретению Если совместно вводят более одного соединения, пути введения двух и более соединений не обязательно совпадают. Объем изобретения не ограничен видом соединения, которое может быть введено совместно. Например, один или более чем один пептид по настоящему изобретению можно вводить совместно с андростентриолом, андростендиолом или его производными, различными агонистами вазопрессина или другими фармацевтически активными веществами, такими как катехоламины или другие -адренергические агонисты, -адренергические агонисты, -адренергические агонисты или 2-адренергические агонисты, включая, без ограничения, эпинефрин, норэпинефрин, допамин,изопротеренол, вазопрессин и добутамин. Альтернативно, один или более чем один пептид по настоящему изобретению можно вводить совместно с жидкостями или другими веществами, которые способны облегчать, смягчать, предотвращать или снимать симптомы у субъекта, страдающего от или проявляющего симптомы гиповолемического шока, вазодилататорного шока или кардиогенного шока, или с риском пострадать от гиповолемического шока, вазодилататорного шока или кардиогенного шока. Типы жидкости, которая может быть введена совместно с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению, должны соответствовать условиям, в которых находится конкретный субъект, страдающий от или проявляющий симптомы шока, или с риском пострадать от шока. Например, жидкости,которые могут быть введены совместно с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению, включают, без ограничения, растворы солей, таких как хлорид натрия и бикарбонат натрия, а также цельную кровь, синтетические заменители крови, плазму, сыворотку, сывороточный альбумин и коллоидные растворы. Коллоидные растворы включают, без ограничения, растворы, содержащие гетакрахмал, альбумин или плазму. В одном из конкретных воплощений настоящего изобретения жидкости,такие как один или более чем один солевой раствор, коллоидный раствор, цельная кровь, синтетический заменитель крови, плазма или сыворотка, вводят совместно с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению пациентам, страдающим от или проявляющим симптомы гиповолемического шока, такого как геморрагический шок. Конкретные воплощения способов совместного введения по настоящему изобретению включают способы выполнения трансфузии субъекту, которые включают вливание субъекту крови или синтетических заменителей крови, содержащих один или более чем один пептид по настоящему изобретению. Кровь, применяемая в способах трансфузии, может быть цельной кровью, синтетическими заменителями крови или любой фракцией цельной крови, такой как плазма, сыворотка или красные клетки крови. 4.4. Способы введения и применения при профилактической терапии циркуляторного шока и связанных заболеваний, симптомов, состояний и синдромов. Изобретение также относится к способам предотвращения шока или предотвращения развития шока у субъекта с риском пострадать от шока посредством введения терапевтически эффективного количества одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению субъекту перед или непосредственно при проявлении первого симптома шока. В данном описании термин "предотвращать" в отношении шока указывает, что вещество по настоящему изобретению вводят субъекту, чтобы препятствовать обнаруживаемому проявлению одного или более чем одного симптома шока или чтобы смягчить воздействия одного или более чем одного симптома шока. Термин "предотвращать" также охватывает препятствование обнаруживаемому проявлению шока в целом или любого из его ассоциированных симптомов. Таким образом, субъект, такой как субъект в условиях хирургической операции, может быть "предварительно подготовлен" с использованием веществ по настоящему изобретению для предотвращения возникновения шока. Фраза "предотвращение развития" в отношении шока используется для обозначения способа, разработанного, чтобы препятствовать обнаруживаемому проявлению одного или более чем одного дополнительного симптома шока у пациента, уже проявляющего один или более чем один симптом шока, а также для обозначения препятствования ухудшению уже присутствующих у пациента симптомов шока. Симптомы шока, которые входят в превентивные способы по настоящему изобретению,включают, без ограничения, такие особенно выделяемые здесь симптомы шока, как тахикардия, поверхностное или неустойчивое дыхание и смерть. Субъект "с риском шока" может быть идентифицирован,исходя из конкретных обстоятельств, в которых находится субъект. Например, оперируемый пациент или субъект, получивший ранение и начавший терять кровь, имеет риск шока. Аналогично пациент с бактериальной инфекцией и испытывающий лихорадку или имеющий пониженное давление крови, может также иметь риск шока или воспалительного заболевания или состояния. В дополнительных воплощениях настоящего изобретения способы применяют для предотвращения кардиогенного шока, гиповолемического шока и вазодилататорного шока, каждый из которых может быть на любой из трех вышеупомянутых стадий шока. В одном из конкретных воплощений настоящего изобретения способы применяют для предотвращения кардиогенного шока. В другом конкретном воплощении настоящего изобретения способы применяют для предотвращения вазодилататорного шока. В другом более конкретном воплощении настоящего изобретения способы применяют для предотвращения шока в результате сепсиса или бактериемии. В еще более конкретном воплощении способы применяют для предотвращения септического шока или бактериемического шока стадии I, II или III. В еще одном воплощении способы по настоящему изобретению применяют для предотвращения гиповолемического шока. В одном из конкретных воплощений настоящего изобретения способы применяют для предотвращения геморрагического шока. В еще более конкретном воплощении композиции и способы применяют для предотвращения геморрагического шока стадии I, II или III. Аналогично описанным выше способам лечения шока, одно из воплощений способов предотвращения шока по настоящему изобретению включает совместное введение другого вещества с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению или его производным. Объем изобретения не ограничен видом соединения, которое может быть введено совместно с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению для предотвращения шока. Например, для предотвращения шока один или более чем один пептид по настоящему изобретению можно вводить совместно с андростентриолом,андростендиолом или его производными, различными агонистами вазопрессина или другим фармацев- 25020959 тически активными веществами, такими как катехоламины или другие -адренергические агонисты, 2 адренергические агонисты, -адренергическе агонисты или 2-адренергические агонисты, включая, без ограничения, эпинефрин, норэпинефрин, допамин, изопротеренол, вазопрессин и добутамин. Альтернативно, один или более чем один пептид по настоящему изобретению можно вводить совместно с жидкостями или другими веществами, которые способны предотвращать или снимать симптомы у субъекта с риском пострадать от гиповолемического шока, вазодилататорного шока или кардиогенного шока. Типы жидкости, которая может быть введена совместно с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению для предотвращения шока, должны соответствовать условиям, в которых находится конкретный субъект с риском пострадать от шока. Например, жидкости, которые могут быть введены совместно с одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению, включают, без ограничения, растворы солей, таких как хлорид натрия и бикарбонат натрия, а также цельную кровь, синтетические заменители крови, плазму, сыворотку, сывороточный альбумин и коллоидные растворы. Коллоидные растворы включают, без ограничения, растворы, содержащие гетакрахмал, альбумин или плазму. В одном из конкретных воплощений настоящего изобретения жидкости, включающие один или более чем один солевой раствор, коллоидный раствор, цельную кровь, синтетический заменитель крови, плазму или сыворотку, вводят совместно одним или более чем одним пептидом по настоящему изобретению или его производным пациентам с риском пострадать от гиповолемического шока, такого как геморрагический шок. 4.5 Способы введения и применения при воспалении и связанных заболеваниях, симптомах, состояниях и синдромах. В еще одном аспекте, изобретение охватывает способы, которые возможно включают мониторинг у субъекта признаков или симптомов воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния как до, так и после введения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению. Таким образом, субъекту можно вводить один или более чем один пептид по настоящему изобретению одним из способов по изобретению после диагностирования состояния, заболевания или синдрома, который может, по-видимому, вызывать воспалительный ответ, но перед проявлением явных симптомов воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния. Описанные здесь способы лечения или предотвращения воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния включают введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению. В данном описании термины "вводить" и "введение" используются для обозначения введения пациенту по меньшей мере одного соединения. Если целью введения является лечение, вещество вводят в момент начала, появления признака или симптома воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния, или после него. Терапевтическое введение этого вещества служит для смягчения любого симптома или предотвращения проявления дополнительных симптомов. Если введение является профилактическим введением с целью предотвращения или ограничения воспаления, воспалительного заболевания или воспалительного состояния, фармацевтическую композицию, содержащую один или более чем один пептид по настоящему изобретению, вводят заблаговременно перед любым видимым или обнаруживаемым симптомом. Профилактическое введение одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению служит для смягчения впоследствии проявившихся симптомов или полного предотвращения проявления симптомов. Путь введения одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению включает, без ограничения, местное, трансдермальное,интраназальное, вагинальное, ректальное, пероральное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное,внутримышечное, внутрикостное, интраперитонеальное, эпидуральное и интратекальное введение. 4.6. Способы введения и применения при глазных заболеваниях, симптомах, состояниях и синдромах. Для офтальмологического применения в одном из аспектов один или более чем один пептид по настоящему изобретению входит в состав глазной лекарственной формы и его вводят в форме глазных капель, глазных примочек или посредством других офтальмологических систем доставки. 4.7. Устройства для введения при геморрагическом или травматическом шоке. В определенных аспектах могут быть предложены специальные устройства для доставки и введения фармацевтической композиции, содержащей один или более чем один пептид по настоящему изобретению. Таким образом, в одном из аспектов предварительно заполненный шприц может быть адаптирован для военных применений для экстренного лечения в условиях поля боя, такого как лечение боевой травмы или применение младшим медицинским персоналом, оказывающим помощь пострадавшему от травмы. Предварительно заполненный шприц может содержать лиофилизированный компонент, включающий один или более чем один пептид по настоящему изобретению, и водный солюбилизирующий компонент, так, что фармацевтическая композиция может быть восстановлена непосредственно перед применением. Получаемая восстановленная фармацевтическая композиция может быть изотоническим или гипертоническим раствором. В связанном аспекте предварительно заполненный шприц может содержать раствор одного или более чем одного пептида по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, включающей один или более чем один консервант или стабилизатор, так, что пред- 26020959 варительно заполненный шприц может храниться в течение определенного периода времени при температуре окружающей среды, такой как комнатная температура, без существенного разложения. 5.0. Способы получения. В общем, пептиды по настоящему изобретению могут быть синтезированы путем твердофазного синтеза и очищены в соответствии с известными в данной области способами. Для получения пептидов по настоящему изобретению может быть использован любой из ряда хорошо известных способов, использующих различные смолы и реагенты. Циклические пептиды по настоящему изобретению могут быть легко синтезированы известными общепринятыми способами образования пептидной связи между аминокислотами. Такие общепринятые способы включают, например, любой жидкофазный способ, позволяющий конденсировать свободную аминогруппу аминокислоты или ее остатка, у которого защищены карбоксильная группа и другие реакционноспособные группы, со свободной карбоксильной группой другой аминокислоты или ее остатка, у которого защищены аминогруппа и другие реакционноспособные группы. Согласно предпочтительному общепринятому способу циклические пептиды по настоящему изобретению могут быть синтезированы путем твердофазного синтеза и очищены в соответствии с известными в данной области способами. Для получения пептидов по настоящему изобретению может быть использован любой из ряда хорошо известных способов, использующих различные смолы и реагенты. Способ синтеза циклических пептидов можно осуществлять посредством процедуры, при которой каждую аминокислоту в требуемой последовательности по одной добавляют к другой аминокислоте или ее остатку, или посредством процедуры, при которой сначала общеизвестным путем синтезируют пептидные фрагменты необходимой последовательности аминокислот, а затем их конденсируют с получением требуемого пептида. Затем полученный пептид циклизируют с получением циклического пептида по изобретению. Способы твердофазного синтеза пептидов хорошо известны и применяются на практике в данной области. В таких способах синтез пептидов по настоящему изобретению можно осуществлять последовательным введением требуемых остатков аминокислот по одному в растущую пептидную цепь в соответствии с общими принципами твердофазного синтеза. Эти способы раскрыты в многочисленных источниках, включая Merrifield, R.B., Solid phase synthesis (Nobel lecture). Angew Chem 24:799-810 (1985) иBarany et al., The Peptides. Analysis. Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980). В химическом синтезе пептидов реакционноспособные группы боковых цепей различных аминокислотных остатков защищают подходящими защитными группами, которые предотвращают протекание химической реакции в этом положении до тех пор, пока не удалена защитная группа. Также общепринята защита -аминогруппы аминокислотного остатка или фрагмента, пока проходит реакция по карбоксильной группе, с последующим селективным удалением группы, защищающей -аминогруппу, чтобы дать возможность следующей реакции произойти в этом положении. Конкретные защитные группы для твердофазного и жидкофазного способов синтеза раскрыты и известны.-Аминогруппы могут быть защищены подходящими защитными группами, включая защитные группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил (Z) и замещенный бензилоксикарбонил, например п-хлорбензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, п-дифенилизопропоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz), и алифатические защитные группы уретанового типа, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропоксикарбонил и аллилоксикарбонил (Alloc). Для защиты -аминогрупп предпочтителен Fmoc. Гуанидиновые группы могут быть защищены подходящими защитными группами, такими как нитро, п-толуолсульфонил (Tos), Z, пентаметилхромансульфонил (Pmc), адамантилоксикарбонил, пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил (Pbf) и Boc. Для защиты Arg предпочтительны Pbf и Pmc. Описанные здесь пептиды по изобретению получали путем твердофазного синтеза, в том числе с помощью автоматизированного синтезатора пептидов Symphony Multiplex Peptide Synthesizer (RaininInstrument Company), используя программные модули, поставляемые производителем и следуя протоколам, изложенным в руководстве производителя. Твердофазный синтез начинают с С-конца пептида сочетанием защищенной -аминокислоты с подходящей смолой. Такой исходный материал получают присоединением аминокислоты с защищенной-аминогруппой посредством сложноэфирной связи к п-бензилоксибензиловому спирту на смоле (смоле Ванга), 2-хлортритилхлориду на смоле или оксиму на смоле, посредством амидной связи между Fmocлинкером, таким как п-[(R,S)[1-(9 Н-флуорен-9-ил)метоксиформамидо]-2,4-диметилоксибензил]феноксиуксусная кислота (линкер Ринка), и бензгидриламинной (ВНА) смолой, или другими известными в данной области способами. Подложки Fmoc-линкер-ВНА смола имеются в продаже и обычно используются, когда это возможно. Смолы проходят необходимое количество повторяющихся циклов для последовательного присоединения аминокислот. -Амино-Fmoc-защитные группы удаляют в щелочных условиях. Для этой цели могут быть использованы пиперидин, пиперазин, диэтиламин или морфолин (20- 27020959 40% об./об.) в N,N-диметилформамиде (ДМФ). После удаления -аминозащитной группы, последующие защищенные аминокислоты сочетают пошагово в требуемом порядке с получением промежуточного, защищенного пептида, связанного со смолой. Активирующие реагенты, используемые для сочетания аминокислот в твердофазном синтезе пептидов, хорошо известны в данной области. После того как пептид синтезирован, если это необходимо, защитные группы ортогонально защищенных боковых цепей могут быть удалены с помощью способов, хорошо известных в данной области, для дальнейшего получения производных пептида. Как правило, если это возможно, используются ортогональные защитные группы. Например, пептиды по изобретению содержат различные аминокислоты с боковыми цепями, содержащими аминогруппы. В одном из аспектов изобретения применяют схему защиты Allyl-Alloc для аминокислот, образующих лактамные мостики за счет своих боковых цепей, а ортогональные защитные группы, отщепляемые при отличающихся условиях реакций, используют для других аминокислот с боковыми цепями, содержащими аминогруппы. Таким образом, например, аминокислоты Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Orn(Alloc)OH, Fmoc-Dap(Alloc)-OH, Fmoc-Dab(Alloc)-OH, Fmoc-Asp(OAll)-OH или Fmoc-Glu(OAll)-OH могут быть использованы для положений, образующих лактамные мостики при циклизации, тогда как другие аминокислоты с боковыми цепями, содержащими аминогруппы, имеют отличающуюся, ортогональную защитную группу, такую как Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Pbf)-OH, Fmoc-Dab(Pbf)-OH или подобную. Другие защитные группы могут быть использованы аналогичным образом, например, без ограничения,Mtt/ОРр (4-метилтритил/2-фенилизопропил) может быть использован для боковых цепей, образующих лактамный мостик при циклизации, с применением для других положений ортогональных защитных групп, которые не отщепляются в условиях, подходящих для отщепления Mtt/OPp. Реакционноспособные группы в пептиде могут быть селективно модифицированы либо в процессе твердофазного синтеза, либо после отсоединения от смолы. Например, пептиды могут быть модифицированы для получения N-концевых модификаций, например, ацетилированием, пока находятся на смоле,или могут быть удалены со смолы с помощью отщепляющего реагента и затем модифицированы. Аналогично способы модификации боковых цепей аминокислот хорошо известны специалистам в области синтеза пептидов. Выбор выполняемых модификаций реакционноспособных групп, присутствующих в пептиде, частично определяется требуемыми характеристиками пептида. В пептидах по настоящему изобретению в одном из воплощений N-концевую группу модифицируют введением N-ацетильной группы. В одном из аспектов используют способ, при котором после удаления защитной группы на N-конце, связанный со смолой пептид подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в ДМФ в присутствии органического основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин. Могут быть использованы другие, известные в данной области способы ацетилирования N-конца,включая жидкофазное ацетилирование. В одном из воплощений пептид может быть циклизирован до отщепления от пептидной смолы. Для циклизации посредством реакционноспособных группировок боковых цепей с требуемых боковых цепей снимают защиту, пептид суспендируют в подходящем растворителе и добавляют реагент циклического сочетания. Подходящие растворители включают, например, DMF (диметилформамид), дихлорметан(DCM) или 1-метил-2-пирролидон (NMP). Подходящие реагенты циклического сочетания включают,например, тетрафторборат 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрис-(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-(пирролидино) фосфония (РуВОР), тетрафторборат 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TATU),тетрафторборат 2-(2-охо-1(2 Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TPTU) или N,N'-дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол (DCCI/HOBt). Сочетание обычно инициируется с помощью подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), сим-коллидин или Nметилморфолин (NMM). Для пептидов с нелактамным циклическим мостиком, таких как пептиды, содержащие мостик-(CH2)x-NH-C(=O)-(CH2)z-C(=O)-NH-(CH2)y-,где каждый из х, у и z независимо равен числу от 1 до 5, пептиды могут быть получены путем твердофазного синтеза с применением диаминовых аминокислот с защищенными боковыми цепями для положений, принимающих участие в циклизации. Особенно предпочтительны в этих положениях Dap, Dab или Lys предпочтительно с защитной группой амина, такой как Alloc, Mtt, Mmt (метокситритил), Dde (1(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиденэтил),ivDde(1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1 илиден)-3-метилбутил) или любая другая ортогонально отщепляемая защитная группа. Обычно, сначала удаляют одну из защитных групп боковой цепи, например удаляют Mtt, используя 2%-ную TFA (трифторуксусная кислота) в дихлорметане. После промывки смолы полученный незащищенный амин, связанный со смолой, ацилируют, например, 0,5 М раствором циклического ангидрида, такого как янтарный ангидрид или глутаровый ангидрид, в смеси дихлорметан/пиридин 1:1. После стадии дополнительной промывки отщепляют ортогонально отщепляемую защитную группу второй диаминовой аминокислоты,отщепляют, например удаляют, Alloc, используя тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и фенилсилан в дихлорметане. После промывки дихлорметаном и DMF связанный со смолой пептид циклизуют, приме- 28020959 няя стандартные реагенты сочетания, такие как TBTU, и основание. Альтернативно, защита может быть снята с защищенной ivDde диаминовой аминокислоты, связанной со смолой, с помощью 5%-ного раствора гидразина в DMF, и после промывки DMF полученный амин, связанный со смолой, может быть либо ацилирован циклическим ангидридом, либо циклизован со связанной со смолой карбоновой кислотой. Затем циклизованные пептиды могут быть отщеплены от твердой фазы с помощью любого подходящего реагента, такого как этиламин в DCM, или различных комбинаций агентов, таких как трифторуксусная кислота (TFA), триизопропилсилан (TIS), диметоксибензол (DMB), вода и т.п. Полученный неочищенный пептид сушат и оставшиеся защитные группы боковых цепей аминокислот, если таковые есть, отщепляют, применяя подходящий реагент, такой как TFA в присутствии воды, TIS, 2 меркаптоэтан (ME) и/или 1,2-этандитиол (EDT). Конечный продукт осаждают добавлением холодного эфира и собирают фильтрацией. Окончательную очистку осуществляют высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (RP-HPLC), применяя подходящую колонку, такую как колонкаC18, также могут быть использованы другие методы разделения или очистки, такие как способы, основанные на размере или заряде пептида. После очистки пептид может быть идентифицирован любым из ряда методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), аминокислотный анализ, масс-спектрометрия и т.п. Для пептидов по настоящему изобретению, которые имеют на С-конце замещенное амидное производное или N-алкильную группу, синтез можно проводить твердофазным способом, начинающимся с Сконца пептида, сочетая защищенную -аминокислоту с подходящей смолой. Такие способы получения замещенных амидных производных на твердой фазе описаны в данной области. См., например, Barn D.R.Org. Chem., 47:3258-3261 (1982). Такой исходный материал может быть получен присоединением аминокислоты с защищенной -аминогруппой сложноэфирной связью к п-бензилоксибензиловому спирту на смоле (смоле Ванга) или оксиму на смоле хорошо известными способами. Пептидную цепь наращивают с требуемой последовательностью аминокислот, пептид циклизуют и комплекс пептид-смола обрабатывают раствором подходящего амина (таким как метиламин, диметиламин, этиламин и так далее). При использовании смолы с п-бензилоксибензиловым спиртом (смолы Ванга) пептиды могут быть отщеплены от смолы с помощью хлорида алюминия в DCM, а при использовании смолы с оксимом пептиды могут быть отщеплены от смолы с помощью DCM. Несмотря на то, что синтез описан главным образом с точки зрения твердофазного Fmoc-процесса,следует понимать, что для получения циклических пептидов по изобретению можно использовать другие химические процессы и способы синтеза, например, без ограничения, способы, использующие Воспроцесс, жидкофазную химию, и другие химические процессы и способы синтеза. 6.0. Лекарственные формы. В зависимости от требуемого пути введения лекарственная форма композиции, содержащей один или более чем один циклический пептид по настоящему изобретению, может быть различной. Таким образом, композиция может быть пригодна для подкожной инъекции или внутривенной инъекции, для местных применений, для глазных применений, для применений в качестве назального спрея, для ингаляционных применений, для применений другими трансдермальными способами и т.п. 6.1. Солевые формы циклических пептидов по настоящему изобретению. Циклические пептиды по настоящему изобретению могут иметь форму любой фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, производные от неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, лития, магния, калия и натрия. Соли,производные от фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и катионные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин,N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин,этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин,пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Если циклический пептид по настоящему изобретению является основным, то соли присоединения кислот могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную,камфорсульфоновую, угольную, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую,- 29