Нейтрализующие антитела, которые связываются с il-17 человека, и их применение

В изобретении описаны молекулы антител, которые обладают специфичностью в отношении антигенных детерминант IL-17, терапевтические применения молекул антител и способы получения указанных молекул антител. Настоящее изобретение относится к молекулам антител, которые обладают специфичностью в отношении антигенных детерминант IL-17. Настоящее изобретение относится также к терапевтическим применениям молекул антител и способам получения указанных молекул антител. Интерлейкин 17 (IL-17), который обозначают также как CTLA-8 или IL-17 А, представляет собой провоспалительный цитокин, который стимулирует секрецию широкого разнообразия других цитокинов из различных неиммунных клеток. IL-17 обладает способностью индуцировать секрецию IL-6, IL-8,PGE2, МСР-1 и G-CSF с помощью адгезивных клеток типа фибробластов, кератиноцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также обладает способностью индуцировать экспрессию на клеточной поверхности ICAM-1 (фактор межклеточной адгезии 1), пролиферацию Т-клеток и рост и дифференцировку человеческих CD34+-клеток-предшественников в нейтрофилах при совместном культивировании в присутствии облученных фибробластов (Fossiez и др., Int. Rev. Immunol. 16, 1998, cc. 541-551). IL-17 главным образом продуцируется активированными Т-клетками памяти и действует путем связывания с повсеместно распространенным рецептором клеточной поверхности (IL-17R) (Yao и др., Cytokine, 9,1997, cc. 794-800). Он может действовать также посредством связывания с комплексом IL-17RA и IL17RC (Toy и др., J. Immunol. 177(11), 2006, cc. 36-39). Идентифицирован целый ряд гомологов IL-17, которые играют как такую же, так и иную роль в регуляции воспалительных ответов. Обзор семейств цитокинов/рецепторов IL-17 представлен у Dumont, Expert Opin. Ther. Patents, 13, 2003, cc. 287-303.IL-17 может принимать участие в различных заболеваниях, опосредуемых аномальными иммунными ответами, таких как ревматоидный артрит и воспаление дыхательных путей, а также отторжение трансплантата органа и противоопухолевый иммунитет. Ингибиторы активности IL-17 хорошо известны в данной области, например, слитый белок мышиный IL-17R: человеческий Fc, мышиный растворимыйIL-17R и моноклональное антитело к IL-17 применяли для демонстрации роли IL-17 на различных моделях ревматоидного артрита (Lubberts и др., J. Immunol. 167, 2001, cc. 1004-1013; Chabaud и др., ArthritisRes. 3, 2001. cc. 168-177). Кроме того, применяли нейтрализующие поликлональные антитела для снижения возникновения перитонеальных спаек (Chung и др., J.Exp.Med., 195, 2002, cc. 1471-1478). Полученные из организма крыс антитела к человеческому IL-17 описаны в WO 04/106377. Гуманизированное антитело к IL-17, характеризующееся аффинностью примерно 220 пМ, описано в WO 2006/054059. Моноклональное полностью человеческое антитело к IL-17, характеризующееся аффинностью примерно 188 пМ, описано в WO 2006/013107. В данной области все еще существует необходимость в создании улучшенного антитела к IL-17, которое можно применять для лечения больных. При создании изобретения было идентифицировано обладающее высокой аффинностью нейтрализующее антитело к IL-17, которое можно применять для лечения или профилактики патологических нарушений, опосредуемых IL-17 или ассоциированных с повышенным уровнем IL-17. Остатки в вариабельных областях антитела, как правило, нумеруют согласно системе (номенклатуре), разработанной Кэботом с соавторами. Эта система изложена у Kabat и др. в Sequences of Proteins ofImmunological Interest, изд-во US Department of Health and Human Services, NIH, 1987, USA (публикация обозначена далее в настоящем описании как Kabat и др. (выше. Если не указано иное, в настоящем описании используют указанную номенклатуру. Обозначения остатков по Кэботу не всегда полностью соответствуют линейной нумерации аминокислотных остатков. Фактическая линейная аминокислотная последовательность может содержать меньшее количество аминокислот или дополнительные аминокислоты, по сравнению с точной номенклатурой Кэбота, что соответствует укороченному или содержащему вставку структурному компоненту,который может представлять собой либо каркасный участок, либо гипервариабельный участок (CDR) основной структуры вариабельной области. Правильную номенклатуру остатков по Кэботу можно определять для данного антитела путем сравнительного анализа гомологии остатков последовательности антитела и стандартной пронумерованной по Кэботу последовательности.CDR вариабельной области тяжелой цепи локализованы на остатках 31-35 (CDR-H1), остатках 5065 (CDR-H2) и остатках 95-102 (CDR-H3) согласно номенклатуре Кэбота. Однако согласно Chothia (Chothia С. и Lesk A.M. J. Mol. Biol., 196, 1987, cc. 901-917), петля, эквивалентная CDR-H1, простирается от остатка 26 до остатка 32. Таким образом, CDR-H1 в контексте настоящего описания содержит остатки 26- 35 согласно комбинации номенклатуры Кэбота и определения на основе топологии петли по Chothia.CDR вариабельной области легкой петли локализованы на остатках 24-34 (CDR-L1), остатках 50-56(CDR-L2) и остатках 89-97 (CDR-L3) согласно номенклатуре Кэбота. В контексте настоящего описания понятие нейтрализующее антитело относится к антителу, которое обладает способностью нейтрализовать биологическую активность в отношении передачи сигналаIL-17, например, путем блокады связывания IL-17 с одним или несколькими его рецепторами. Антитела, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, можно получать с помощью любого приемлемого метода, известного в данной области. Полипептид IL-17 или клетки, экспрессирующие полипептид, можно применять для получения антител, которые специфически распознают IL-17. Полипептид IL-17 может представлять собой зрелый полипептид или его биологически ак-1 020113 тивный фрагмент или производные. Предпочтительно полипептид IL-17 представляет собой зрелый человеческий полипептид. Полипептиды IL-17 можно получать с помощью методов, хорошо известных в данной области, из созданных с помощью генной инженерии клеток-хозяев, которые содержат экспрессионные системы, или их можно выделять из встречающихся в естественных условиях биологических источников. В настоящем описании понятие полипептиды включает пептиды, полипептиды и белки. Если не указано иное, их используют взаимозаменяемо. Полипептид IL-17 может в некоторых случаях представлять собой часть более крупного белка, такого как слитый белок, например, слитый с меткой аффинности. Антитела, образованные к полипептиду IL-17, можно получать, если иммунизация животного является необходимой, путем введения полипептидов животному, предпочтительно животному кроме человека, с помощью хорошо известных общепринятых протоколов (см., например, Handbook ofExperimental Immunology, под ред. D. M. Weir, т. 4, изд-во Blackwell Scientific Publishers, Oxford, England,1986). Можно иммунизировать целый ряд теплокровных животных, таких как кролики, мыши, крысы,овцы, коровы или свиньи. Однако, как правило, предпочтительными являются мыши, кролики, свиньи и крысы. Антитела, которые можно применять согласно настоящему изобретению, включают полные антитела и их функционально активные фрагменты или производные, и могут представлять собой (но, не ограничиваясь только ими) моноклональные, гуманизированные, полностью человеческие или химерные антитела. Моноклональные антитела можно получать любым методом, известным в данной области, таким как метод, основанный на применении гибридом (Kohler и Milstein, Nature, 256, 1975, cc. 495-497), метод,основанный на применении триом, метод, основанный на применении человеческих В-клеточных гибридом (Kozbor и др., Immunology Today, 4, 1983, с. 72), и метод, основанный на применении EBV-гибридом(Cole и др., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, 1985, cc. 77-96, изд-во Alan R Liss, Inc.). Антитела, которые можно применять согласно настоящему изобретению, можно получать также с помощью методов, основанных на применении индивидуальных лимфоцитных антител путем клонирования и экспрессии кДНК вариабельной области иммуноглобулина, выделенной из индивидуальных лимфоцитов, которые отобраны для производства специфических антител, например, с помощью методов, описанных у Babcook J. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(15), 1996, cc. 7843-7848; WO 92/02551;WO 2004/051268 и в опубликованной международной заявке на патент WO 2004/106377. Гуманизированные антитела (которые включают антитела с трансплантированными CDR) представляют собой молекулы антител, которые несут один или несколько гипервариабельных участков(CDR) из видов кроме человека, а каркасный участок из молекулы человеческого иммуноглобулина (см.,например, US 5585089; WO 91/09967). Как должно быть очевидно, в них можно переносить только остатки CDR, необходимые для определения специфичности, а не полный CDR (см., например, Kashmiri и др., Methods, 36, 2005, cc. 25-34). Гуманизированные антитела могут необязательно содержать один или несколько остатков каркасного участка, полученных из тех же видов кроме человека, из которых получены CDR. Химерные антитела представляют собой антитела, кодируемые генами иммуноглобулинов, которые созданы с помощью генной инженерии так, чтобы гены легкой и тяжелой цепи состояли из сегментов генов иммуноглобулинов, принадлежащих разным видам. Антитела, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, можно получать также с помощью различных методов фаговой презентации, которые известны в данной области и включают методы, описанные у Brinkman и др. (J. Immunol. Methods, 182, 1995, cc. 41-50), Ames и др., (J. Immunol. Methods, 184, 1995, cc. 177-186), Kettleborough и др. (Eur. J. Immunol., 24, 1994, cc. 952-958), Persic и др. (Gene, 187, 1987, cc. 9-18), Burton и др. (Advances in Immunology, 57, 1994, cc. 191-280) и в WO 90/02809; WO 91/10737; WO 92/01047; WO 92/18619; WO 93/11236; WO 95/15982; WO 95/20401; и в US 5698426; 5223409; 5403484; 5580717; 5427908; 5750753; 5821047; 5571698; 5427908; 5516637; 5780225; 5658727; 5733743 и 5969108. Полностью человеческие антитела представляют собой антитела, в которых вариабельные области и константные области (если они присутствуют) и тяжелых, и легких цепей, все имеют человеческое происхождение или практически идентичны последовательностям человеческого происхождения, но необязательно из такого же антитела. Примерами полностью человеческих антител могут являться антитела, полученные, например, описанными выше методами фаговой презентации, и антитела, полученные в мышах, в которых гены вариабельных и константных областей иммуноглобулинов заменены их человеческими копиями, например, что в общих чертах описано в ЕР 0546073 Bl, US 5545806, US 5569825,US 5625126, US 5633425, US 5661016, US 5770429, EP 0438474 Bl и ЕР 0463151 Bl. Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является нейтрализующее антитело,которое обладает специфичностью в отношении человеческого IL-17, содержащее тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит по меньшей мере один из CDR, последовательность которого представлена на фиг. 1 (в) в виде SEQ ID NO:1 для CDR-H1, CDR, последовательность которого представлена на фиг. 1 (в) в виде SEQ ID NO:2, для CDR-H2, и CDR, последовательность которого представлена на фиг. 1(в) в виде SEQ ID NO:3, для CDR-H3. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является нейтрализующее антитело, которое обладает специфичностью в отношении человеческого IL-17, содержащее тяжелую цепь, где по меньшей мере два из CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельной области тяжелой цепи выбирают из следующих CDR: последовательность которого представлена в SEQ ID NO:1 для CDR-H1, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:2 для CDR-Н 2, и последовательность которого представлена вSEQ ID NO:3 для CDR-H3. Например, антитело может содержать тяжелую цепь, в которой CDR-H1 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:1, и CDR-H2 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:2. В альтернативном варианте антитело может содержать тяжелую цепь, в которойCDR-H1 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:1, и CDR-H3 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, или антитело может содержать тяжелую цепь, в которой CDR-H2 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:2, и CDR-H3 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:3. Для того чтобы избежать двусмысленного толкования, следует понимать,что все пермутации подпадают под объем изобретения. Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является нейтрализующее антитело, которое обладает специфичностью в отношении человеческого IL-17, содержащее тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO:1 дляCDR-H1, последовательность, представленную в SEQ ID NO:2 для CDR-H2 и последовательность, представленную в SEQ ID NO:3 для CDR-H3. Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является нейтрализующее антитело,которое обладает специфичностью в отношении человеческого IL-17, содержащее легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит по меньшей мере один из CDR, последовательность которого представлена на фиг. 1(в) в виде SEQ ID NO:4 для CDR-L1, CDR последовательность которого представлена на фиг. 1(в) в виде SEQ ID NO:5 для CDR-L2, и CDR, последовательность которого представлена на фиг. 1(в) в виде SEQ ID NO:6 для CDR-L3. Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является нейтрализующее антитело, которое обладает специфичностью в отношении человеческого IL-17, содержащее легкую цепь, где по меньшей мере два из CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельной области легкой цепи выбирают из следующих CDR, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:4 для CDR-L1, последовательность которого представлена в SEQ ID NO:5 для CDR-L2 и последовательность которого представлена в SEQ ID NO:6 для CDR-L3. Например, антитело может содержать легкую цепь, в которой CDR-L1 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:4, и CDR-L2 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:5. В альтернативном варианте антитело может содержать легкую цепь, в которой CDR-L1 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:4, и CDR-L3 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:6, или антитело может содержать легкую цепь, в которой CDRL2 имеет последовательность, представленную в SEQ ID NO:5, и CDR-L3 имеет последовательность,представленную в SEQ ID NO:6. Для того чтобы избежать двусмысленного толкования, следует понимать, что все пермутации подпадают под объем изобретения. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является нейтрализующее антитело, которое обладает специфичностью в отношении человеческого IL-17, содержащее легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO:4 для CDR-L1,последовательность, представленную в SEQ ID NO:5 для CDR-L2 и последовательность, представленную в SEQ ID NO:6 для CDR-L3. Молекулы антител, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно содержат комплементарную легкую цепь или комплементарную тяжелую цепь соответственно. Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO:1 для CDR-H1, последовательность, представленную вSEQ ID NO:2 для CDR-H2 и последовательность, представленную в SEQ ID NO:3 для CDR-H3, легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, представленную в SEQ IDNO:4 для CDR-L1, последовательность, представленную в SEQ ID NO:5 для CDR-L2 и последовательность, представленную в SEQ ID NO:6 для CDR-L3. Как должно быть очевидно, можно осуществлять одну или несколько аминокислотных замен, добавлений и/или делеций в CDR, предлагаемых в настоящем изобретении, без существенного изменения способности антитела связываться с IL-17 и нейтрализовать активность IL-17. Роль любых аминокислотных замен, добавлений и/или делеций легко может оценить обычный специалист в данной области, например, с помощью методов, описанных в примерах, которые предназначены для определения способности к связыванию и нейтрализации IL-17. Таким образом, настоящее изобретение относится к антителу,обладающему специфичностью в отношении человеческого IL-17, которое содержит один или несколько(SEQ ID NO:4), CDRL-2 (SEQ ID NO:5) и CDRL-3 (SEQ ID NO:6), при этом одна или несколько аминокислот в одном или нескольких CDR заменена другой аминокислотой, предпочтительно сходной аминокислотой из представленных ниже в настоящем описании. Одним из вариантов осуществления настоя-3 020113 щего изобретения является антитело, обладающее специфичностью в отношении человеческого IL-17,которое содержит CDRH-1 (SEQ ID NO:1), CDRH-2 (SEQ ID NO:2), CDRH-3 (SEQ ID NO:3), CDRL-1(SEQ ID NO:4), CDRL-2 (SEQ ID NO:5) и CDRL-3 (SEQ ID NO:6), представленные на фиг. 1(в), при этом одна или несколько аминокислот в одном или нескольких CDR заменена другой аминокислотой, предпочтительно сходной аминокислотой из представленных ниже в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления изобретения, антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит три CDR, при этом последовательность CDRH-1 по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:1, последовательность CDRH-2 по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:2, и/или последовательность CDRH-3 по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:3. В другом варианте осуществления изобретения, антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит три CDR, при этом последовательностьCDRH-1 по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:1, последовательность CDRH-2 по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:2, и/или последовательностьCDRH-3 по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:3 Понятие идентичность в контексте настоящего описания означает, что в любом конкретном положении линеаризованных последовательностей аминокислотный остаток в последовательностях представляет собой идентичный аминокислотный остаток. Понятие подобие в контексте настоящего описания означает, что в любом конкретном положении линеаризованных последовательностей аминокислотный остаток в последовательностях представляет собой аминокислотный остаток подобного типа. Например, лейцин можно заменять изолейцином или валином. Другие аминокислоты, которые, как правило, можно заменять друг на друга, представляют собой (но, не ограничиваясь только ими): фенилаланин, тирозин и триптофан (аминокислоты с ароматическими боковыми цепями); лизин, аргинин и гистидин (аминокислоты с основными боковыми цепями); аспартат и глумат (аминокислоты с кислотными боковыми цепями); аспарагин и глутамин (аминокислоты с амидными боковыми цепями) и цистеин и метионин (аминокислоты с серосодержащими боковыми цепями). Степень идентичности или подобия можно легко рассчитывать (Computational Molecular Biology,под ред. Lesk A.M., изд-во Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing. Informatics and GenomeRes. 25, 1997, cc. 3389-3402; Zhang J. и Madden T.L., Genome Res. 7, 1997, cc. 649-656,). В другом варианте осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении,содержит легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит три CDR, при этом последовательность CDRL-1 по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:4, последовательность CDRL-2 по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:5, и/или последовательность CDRL-3 по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:6. В следующем варианте осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит три CDR, при этом последовательность CDRL-1 по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной вSEQ ID NO:4, последовательность CDRL-2 по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:5, и/или последовательность CDRL-3 по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной вSEQ ID NO:6. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой моноклональное антитело. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой химерное антитело. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой молекулу антитела с трансплантированным CDR, содержащую один или несколько CDR, последовательности которых представлены в SEQ ID NO:1-6 (фиг. 1 (в, или их варианты. В контексте настоящего описания понятие молекула антитела с трансплантированным CDR относится к молекуле антитела, в которой тяжелая и/или легкая цепь содержит один или несколько CDR(при необходимости, включая один или несколько модифицированных CDR) из донорского антитела(например, мышиного моноклонального антитела), которые трансплантированы в каркасный участок вариабельной области тяжелой и/или легкой цепи акцепторного антитела (например, человеческого антитела). Обзор представлен у Vaughan и др., Nature Biotechnology, 16, 1998, cc. 535-539. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения предпочтительно для переноса применяют не полный CDR, а только один или несколько определяющих специфичность остатков из любого одного из описанных выше CDR, которые переносят в каркасный участок человеческого антитела (см., например, Kashmiri и др.,Methods, 36, 2005, cc. 25-34). В одном из вариантов осуществления изобретения в каркасный участок человеческого антитела переносят только определяющие специфичность остатки из одного или нескольких описанных выше CDR. В другом варианте осуществления изобретения в каркасный участок человеческого антитела переносят только определяющие специфичность остатки каждого из описанных вышеCDR. Когда трансплантируют CDR или определяющие специфичность остатки, то можно использовать любую пригодную акцепторную последовательность каркасного участка вариабельной области вне зависимости от класса/типа донорского антитела, из которого CDR выводят, включая каркасные участки мышей, приматов и человека. Предпочтительно антитело с трансплантированным CDR, предлагаемое в настоящем изобретении, имеет вариабельную область, содержащую человеческие акцепторные каркасные участки, а также один или несколько описанных выше CDR или определяющих специфичность остатков. Таким образом, одним из вариантов осуществления изобретения является нейтрализующее антитело с трансплантированным CDR, в котором вариабельная область содержит человеческие акцепторные каркасные участки и донорские CDR из организма кроме человека. Примерами человеческих каркасных участков, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, являются KOL, NEWM, REI, EU, TUR, TEI, LAY и POM (Kabat и др., выше). Например,KOL и NEWM можно применять для тяжелой цепи, REI можно применять для легкой цепи, a EU, LAY и РОМ можно применять и для тяжелой цепи, и для легкой цепи. В альтернативном варианте можно использовать последовательности человеческой зародышевой линии; которые доступны на сайте:http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/ В антителе с трансплантированным CDR, предлагаемом в настоящем изобретении, акцепторные тяжелые и легкие цепи не обязательно надо получать из одного и того же антитела, и оно может при необходимости содержать смешанные цепи, имеющие каркасные участки, полученные из различных цепей. Предпочтительный каркасный участок тяжелой цепи антитела с трансплантированным CDR, предлагаемого в настоящем изобретении, получают из человеческой последовательности подгруппы VH3 1-U 3-15 в сочетании с JH4. Таким образом, изобретение относится к нейтрализующему антителу с трансплантированным CDR, которое содержит по меньшей мере один донорский CDR, в котором каркасный участок тяжелой цепи получают из человеческой последовательности подгруппы 1-U 3-15 в сочетании сJH4. Последовательность человеческого JH4 представляет собой: (YFDY)WGQGTLVTVSS. YFDY-мотив является частью CDR-H3, а не частью каркасного участка 4 (Ravetch J.V. и др., Cell, 27, 1981, cc. 583591). Предпочтительный каркасный участок легкой цепи антитела с трансплантированным CDR, предлагаемого в настоящем изобретении, получают из человеческой последовательности зародышевой линии подгруппы VK1 2-1-(1) L4 в сочетании с JK1. Таким образом, изобретение относится к нейтрализующему антителу с трансплантированным CDR, которое содержит по меньшей мере один донорский CDR из организма кроме человека, в котором каркасный участок легкой цепи получают из человеческой последовательности подгруппы VK1 2-1-(1) L4 в сочетании с JK1. Последовательность JK1 представляет собой: (WT)FGQGTKVEIK. WT-мотив является частью CDR-L3, а не частью каркасного участка 4 (Hieter Р.А. и др., J. Biol. Chem., 257, 1982, cc. 1516-1522). Кроме того, в антителе с трансплантированным CDR, предлагаемом в настоящем изобретении, каркасные участки не обязательно должны иметь точно такую же последовательность, что и в акцепторном антителе. Например, редко встречающиеся остатки можно заменять более часто встречающимися остатками в акцепторной цепи данного класса или типа. В альтернативном варианте выбранные остатки в акцепторных каркасных участках можно заменять так, чтобы они соответствовали остатку, обнаруженному в этом же положении в донорском антителе (см. Reichmann и др., Nature, 332, 1998, cc. 323-324). Такие замены должны поддерживаться на минимальном уровне, необходимом для восстановления аффинности донорского антитела. Протокол отбора остатков в акцепторных каркасных участках, которые можно при необходимости заменять, представлен в WO 91/09967. Предпочтительно в молекуле антитела с трансплантированным CDR, предлагаемого в настоящем изобретении, если акцепторная тяжелая цепь имеет человеческую последовательность VH3 1-U 3-15 в сочетании с JH4, то акцепторные каркасные участки тяжелой цепи содержат помимо одного или нескольких донорских CDR донорский остаток по меньшей мере в положении 49 (согласно Kabat и др.(выше. Таким образом, изобретение относится к антителу с трансплантированным CDR, в котором по меньшей мере остаток в положении 49 вариабельной области тяжелой цепи представляет собой донорский остаток. Предпочтительно в молекуле антитела с трансплантированным CDR, предлагаемой в настоящем изобретении, если акцепторная легкая цепь имеет человеческую последовательность подгруппы VK1 21-(1) L4 в сочетании с JK1, то донорские остатки не переносят, т.е. переносят только CDR. Таким образом, изобретение относится к антителу с трансплантированным CDR, в котором только CDR переносят в донорский каркасный участок. Донорские остатки представляют собой остатки из донорского антитела, т.е. антитела, из которого первоначально выводят CDR. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQID NO:9, представленную на фиг. 1(б). Как должно быть очевидно, можно осуществлять одну или несколько аминокислотных замен, добавлений и/или делеций в вариабельных областях антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, без существенного изменения способности антитела связываться с IL-17 и нейтрализовать активность IL-17. Роль любых аминокислотных замен, добавлений и/или делеций легко может определять обычный специалист в данной области, например, с помощью методов, описанных в примерах, которые предназначены для определения способности к связыванию и нейтрализации IL-17. В другом варианте осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении,содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:9. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной вSEQ ID NO:9 В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ IDNO:7, представленную на фиг. 1(а). В другом варианте осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении,содержит легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:7. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной вSEQ ID NO:7 В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность,представленную в SEQ ID NO:9, и легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO:7. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит тяжелую цепь и легкую цепь,где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:9, и вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:7. Предпочтительно антитело содержит тяжелую цепь, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:9, и легкую цепь, где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ IDNO:7. Молекулы антител, предлагаемых в настоящем изобретении, могут представлять собой молекулу полного антитела, несущего полноразмерные тяжелые или легкие цепи, или их фрагменты, и могут представлять собой (но, не ограничиваясь только ими) Fab-, модифицированные Fab-, Fab'-, F(ab')2-, Fvфрагменты, антитела с одним доменом, scFv-фрагменты, би-, три- или тетравалентные антитела, бисscFv-фрагменты, двойные антитела, тройные антитела, четверные антитела и эпитопсвязывающие фрагменты любых из указанных выше антител и их фрагментов (см., например, Holliger и Hudson, Nature Biotech. 23(9), 2005, cc. 1126-1136; Adair и Lawson, Drug Design Reviews -Online 2(3), 2005, cc. 209-217). Методы создания и получения этих фрагментов антител хорошо известны в данной области (см., например,Verma и др., Journal of Immunological Methods, 216, 1998, cc. 165-181). Другие фрагменты антител, которые можно применять согласно настоящему изобретению, представляют собой Fab- и Fab'-фрагменты,описанные в международных заявках на патент WO 2005/003169, WO 2005/003170 и WO 2005/003171. Мультивалентные антитела могут обладать несколькими специфичностями или могут быть моноспецифическими (см., например, WO 92/22853 и WO 05/113605). Домены константной области молекулы антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, если они присутствуют, можно выбирать, принимая во внимание предполагаемую функцию молекулы анти-6 020113 тела, и, в частности, эффекторные функции, которые могут требоваться. Например, домены константной области могут представлять собой домены человеческого IgA, IgD, IgE, IgG или IgM. В частности, можно применять домены константной области человеческого IgG, прежде всего изотипов IgG1 и IgG3, когда молекула антитела предназначена для терапевтических применений и требуется наличие эффекторных функций антитела. В альтернативном варианте можно применять изотипы IgG2 и IgG4, когда молекула антитела предназначена для терапевтических применений и не требуется наличие эффекторных функций антитела, например, в случае простого блокирования активности IL-17. Как должно быть очевидно, можно применять также варианты последовательностей указанных доменов константных областей. Например, можно применять молекулы IgG4, в которых серин в положении 241 заменен пролином,описанные у Angal и др., Molecular Immunology, 30 (1), 1993, cc. 105-108. Наиболее предпочтительной является константная область IgG4, несущая указанную константную область. Специалисту в данной области также должно быть очевидно, что антитела можно подвергать различным посттрансляционным модификациям. Тип и количество указанных модификаций зависит часто от линии клетки-хозяина, применяемой для экспрессии антитела, а также от условий культивирования. Указанные модификации могут включать изменение гликозилирования, окисление метионина, образование дикетопиперазина, изомеризацию аспартата и деамидирование аспарагина. Часто модификацией является потеря С-концевого основного остатка (такого как лизин или аргинин) в результате активности карбоксипептидаз (описано уHarris RJ. Journal of Chromatography, 705, 1995, cc. 129-134). Таким образом, С-концевой лизин в тяжелой цепи антитела, представленной на фиг. 1(е), SEQ ID NO: 15, может отсутствовать. В одном из вариантов осуществления изобретения тяжелая цепь антитела содержит СН 1-домен, а легкая цепь антитела содержит CL-домен или каппа- или лямбда-домен. В предпочтительном варианте осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой нейтрализующее антитело, обладающее специфичностью в отношении человеческого IL-17, в котором константная область тяжелой цепи содержит константную область человеческого IgG4, в которой серин в положении 241 заменен пролином, как описано у Angal и др. выше. Таким образом, в настоящем изобретении предложено антитело, в котором тяжелая цепь содержит или состоит из последовательности SEQ ID NO:15, представленной на фиг. 1(е). Должно быть очевидно, что можно осуществлять одну или несколько аминокислотных замен, добавлений и/или делеций в вариабельных и/или константных областях антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, без существенного изменения способности антитела связываться с IL-17 и нейтрализовать активность IL-17. Роль любых аминокислотных замен, добавлений и/или делеций легко может оценить специалист в данной области, например, с помощью методов, описанных в примерах, которые предназначены для определения способности к связыванию и нейтрализации IL-17. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит тяжелую цепь, где тяжелая цепь содержит последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:15. Предпочтительно антитело содержит тяжелую цепь, где тяжелая цепь содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:15. В одном из вариантов осуществления изобретения молекула антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, содержит легкую цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:11, представленную на фиг. 1 (г). В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит легкую цепь, где легкая цепь содержит последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:11. Предпочтительно антитело содержит легкую цепь, где легкая цепь содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:11. Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является антитело, в котором тяжелая цепь содержит или состоит из последовательности, представленной в SEQ ID NO:15, а легкая цепь содержит или состоит из последовательности, представленной в SEQ ID NO:11. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит тяжелую цепь и легкую цепь,где тяжелая цепь содержит последовательность, которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:15, а легкая цепь содержит последовательность,которая по меньшей мере на 60% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ IDNO:11. Предпочтительно антитело содержит тяжелую цепь, где тяжелая цепь содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности,представленной в SEQ ID NO:15, и легкую цепь, где легкая цепь содержит последовательность, которая по меньшей мере на 70, 80, 90, 95 или 98% идентична или подобна последовательности, представленной в SEQ ID NO:11. Настоящее изобретение относится также к специфической области или эпитопу человеческого IL17, который связывается с антителом, предлагаемом в настоящем изобретении, прежде всего с антителом, которое содержит последовательность тяжелой цепи gH4 (SEQ ID NO:9) и/или последовательность легкой цепи gL2 (SEQ ID NO:7). Эту специфическую область или эпитоп человеческого полипептида IL-17 можно идентифицировать с помощью любого пригодного метода эпитопного картирования, известного в данной области, в сочетании с любым из антител, предлагаемых в настоящем изобретении. Примерами таких методов являются скрининг пептидов различной длины, выведенных из IL-17, в отношении связывания с антителом, предлагаемым в настоящем изобретении, при этом наименьший фрагмент, который может специфически связываться с антителом, представляет собой последовательность эпитопа, распознаваемого антителом. Пептиды IL-17 можно получать синтетически или путем протеолитического расщепления полипептида IL-17. Пептиды, которые связываются с антителом, можно идентифицировать, например, с помощью масс-спектрометического анализа. В другом примере ЯМР-спектроскопию можно применять для идентификации эпитопа, связанного с антителом, предлагаемым в настоящем изобретении. После идентификации фрагмент эпитопа, который связывается с антителом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно применять при необходимости в качестве иммуногена для получения дополнительных нейтрализующих антител, которые связываются с этим же эпитопом. Антитела, которые перекрестно блокируют связывание антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, в частности, антитело, которое содержит последовательность тяжелой цепи gH4 (SEQ IDNO:9) и последовательность легкой цепи gL2 (SEQ ID NO:7), можно применять также для нейтрализации активности IL-17. Таким образом, настоящее изобретение относится также к нейтрализующему антителу,которое обладает специфичностью в отношении человеческого IL-17, которое перекрестно блокирует связывание любого из описанных выше антител с человеческим IL-17 и/или его связывание с IL-17 перекрестно блокируется любым из указанных антител. В одном из вариантов осуществления изобретения такое антитело связывается с тем же эпитопом, что и описанные выше антитела. В других вариантах осуществления изобретения перекрестно блокирующее нейтрализующее антитело связывается с эпитопом, который является пограничным и/или перекрывается эпитопом, связанным с описанным выше антителом. В другом варианте осуществления изобретения перекрестно блокирующее нейтрализующее антитело в этом объекте изобретения не связывается с тем же эпитопом, что и антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, или эпитопом, который является пограничным и/или перекрывается указанным эпитопом. Перекрестно блокирующие антитела можно идентифицировать с помощью любого приемлемого метода, известного в данной области, например, используя конкурентный ELISA или BIAcore-анализ,при которых связывания перекрестно блокирующего антитела с человеческим IL-17 препятствует связыванию антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, или наоборот. Одним из вариантов осуществления изобретения является нейтрализующее антитело, специфическое в отношении человеческого IL-17, которое перекрестно блокирует связывание антитела, тяжелая цепь которого имеет последовательность gH4 (SEQ ID NO:9) и легкая цепь которого имеет последовательность gL2 (SEQ ID NO:7), с человеческим IL-17. В одном из вариантов осуществления изобретения перекрестно блокирующие антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют связывание антитела, тяжелая цепь которого имеет последовательность gH4 (SEQ ID NO:9) и легкая цепь которого имеет последовательность gL2 (SEQ ID NO:7), более чем на 80%, предпочтительно более чем 85%, более предпочтительно более чем на 90%, еще более предпочтительно более чем на 95%. В альтернативном или дополнительном варианте этого объекта изобретения связывание нейтрализующих антител с человеческим IL-17 может перекрестно блокироваться антителом, тяжелая цепь которого имеет последовательность gH4 (SEQ ID NO:9) и легкая цепь которого имеет последовательностьgL2 (SEQ ID NO:7). В изобретении предложена также молекула нейтрализующего антитела, специфического в отношении человеческого IL-17 связывание которого с человеческим IL-17, которое перекрестно блокируется антителом, тяжелая цепь которого имеет последовательность gH4 (SEQ ID NO:9) и легкая цепь которого имеет последовательность gL2 (SEQ ID NO:7). В одном из вариантов этого объекта изобретения связывание нейтрализующие антитела с человеческим IL-17 ингибируется антителом, тяжелая цепь которого имеет последовательность gH4 (SEQ ID NO:9) и легкая цепь которого имеет последовательность gL2 (SEQ ID NO:7), более чем на 80%, предпочтительно более чем на 85%, более предпочтительно более чем на 90%, еще более предпочтительно более чем на 95%. В одном из вариантов осуществления изобретения перекрестно блокирующие антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, являются полностью человеческими. В следующем варианте осуществления изобретения перекрестно блокирующие антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, являются гуманизированными. А одном из вариантов осуществления изобретения перекрестно блокирующие антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются аффинностью к человеческому IL-17,составляющей 100 пМ, или более высокой аффинностью. Молекулы антител, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно обладают высокой аффинностью к связыванию, предпочтительно находящейся на пикомолярном уровне. Аффинность можно измерять с помощью любого приемлемого метода, известного в данной области, включая описанный в примерах BIAcore-анализ с использованием встречающегося в естественных условиях или рекомбинантного IL-17. Предпочтительно аффинность измеряют с использованием рекомбинантного человеческого IL-17 согласно описанным в примерам методам. Предпочтительно молекулы антител, предла-8 020113 гаемых в настоящем изобретении, характеризуются аффинностью к связыванию, составляющей примерно 200 пМ, или более высокой аффинностью. В одном из вариантов осуществления изобретения молекула антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, характеризуется аффинностью к связыванию, составляющей примерно 100 пМ, или более высокой аффинностью. В другом варианте осуществления изобретения молекула антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, характеризуется аффинностью к связыванию, составляющей примерно 50 пМ, или более высокой аффинностью. В следующем варианте осуществления изобретения молекула антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, характеризуется аффинностью к связыванию, составляющей примерно 20 пМ, или более высокой аффинностью. В следующем варианте осуществления изобретения молекула антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, характеризуется аффинностью к связыванию, составляющей примерно 10 пМ, или более высокой аффинностью. В одном из вариантов осуществления изобретения молекула антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, является полностью человеческой или гуманизированной и характеризуется аффинностью к связыванию, составляющей примерно 100 пМ, или более высокой аффинностью. Как должно быть очевидно, аффинность антител, предлагаемых в настоящем изобретении, можно изменять с помощью приемлемого метода, известного в данной области. Таким образом, настоящее изобретение относится к вариантам молекул антител, предлагаемых в настоящем изобретении, которые имеют улучшенную аффинность к IL-17. Указанные варианты можно получать многочисленными протоколами осуществления созревания аффинности, включая мутации CDR (Yang и др., J. Mol. Biol., 254, 1995, cc. 392-403), перестановку цепи (Marks и др., Bio/Technology, 10, 1992, cc. 779-783), применение штаммовмутаторов Е. coli (Low и др., J. Mol. Biol., 250, 1996, cc. 359-368), перестановку ДНК (Patten и др., Curr.Opin. Biotechnol., 8, 1997, cc. 724-733), фаговую презентацию (Thompson и др., J. Mol. Biol., 256, 1996, cc. 77-88) и гнездовую ПЦР (Crameri и др., Nature, 391, 1998, cc. 288-291). У Vaughan и др. (выше) обсуждены методы осуществления созревания аффинности. В одном из вариантов осуществления изобретения молекулы антител, предлагаемых в настоящем изобретении, нейтрализуют активность IL-17, например, в анализах in vitro, которые описаны в примерах. Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является нейтрализующее антитело,специфическое для IL-17, которое обладает способностью ингибировать активность 0,8 нМ человеческого IL-17 на 50% в концентрации менее чем 2 нМ, где ингибирующую активность оценивают по индуцируемому IL-17 высвобождению IL-6 из клеток линии Hela. В одном из вариантов осуществления изобретения концентрация антитела, при которой происходит ингибирование IL-17 на 50%, составляет менее 1 нМ. В другом варианте осуществления изобретения, менее чем 0,5 нМ. В одном из вариантов осуществления изобретения применяемый в анализе человеческий IL-17 представляет собой встречающийся в естественных условиях человеческий IL-17. В другом варианте осуществления изобретения применяемый в анализе человеческий IL-17 представляет собой рекомбинантный человеческий IL-17. В одном из вариантов осуществления изобретения нейтрализующее антитело представляет собой гуманизированное или полностью человеческое антитело. При необходимости антитело, которое можно применять согласно настоящему изобретению, можно конъюгировать с одной или несколькими эффекторной(ыми) молекулой(ами). Очевидно, что эффекторная молекула может представлять собой индивидуальную эффекторную молекулу или две или большее количество указанных молекул, сцепленных таким образом, чтобы образовывать индивидуальный фрагмент, который можно присоединять к антителам, предлагаемым в настоящем изобретении. Если требуется получить фрагмент антитела, сцепленный с эффекторной молекулой, то его можно создавать стандартными химическими методами или на основе рекомбинантной ДНК, при которых фрагмент антитела сцепляют с эффекторной молекулой либо непосредственно или через агент для сочетания. Методы конъюгации указанных эффекторных молекул с антителами хорошо известны в данной области (см.Hellstrom и др., Controlled Drug Delivery, 2-ое изд., под ред. Robinson и др., 1987, cc. 623-53; Thorpe и др.,Immunol. Rev., 62, 1982, cc. 119-58 и Dubowchik и др., Pharmacology and Therapeutics, 83, 1999, cc. 67123). Конкретные химические процедуры включают, например, описанные в WO 93/06231, WO 92/22583,WO 89/00195, WO 89/01476 и WO 03031581. В альтернативном варианте, если эффекторная молекула представляет собой белок или полипептид, то для сцепления можно применять методы на основе рекомбинантной ДНК, например, описанные в WO 86/01533 и ЕР 0392745. Понятие эффекторная молекула в контексте настоящего описания относится, например, к антинеопластическим агентам, лекарственным средствам, токсинам, биологически активным белкам, например ферментам, другим антителам или фрагментам антител, синтетическим или встречающимся в естественных условиях полимерам, нуклеиновым кислотам и их фрагментам, например, ДНК, РНК и их фрагментам, радионуклидам, прежде всего радиоактивным йодидам, радиоактивным изотопам, хелатированным металлам, наночастицам и репортерным группам, таким как флуоресцентные соединения или соединения, которые можно выявлять с помощью ЯМР- или ESR-спектроскопии (спектроскопия электронного парамагнитного резонанса). Примерами эффекторных молекул могут являться цитотоксины или цитотоксические агенты, включая любой агент, который является губительным (например, уничтожает) для клеток. Примерами являются комбрестатины, доластатины, эпотилоны, стауроспорин, майтансиноиды, спонгистатины, ризоксин,-9 020113 галихондрины, роридрины, гемиастерлины, таксол, цитохалазин В, грамицидин D, этидия бромид, эметин, митомицин, этопосид, тенопосид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин,дион дигидроксиантрацина, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол и пуромицин и их аналоги или гомологи. Эффекторные молекулы включают также (но не ограничиваясь только ими) антиметаболиты (например, метотрексат, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацил, декарбазин), алкилирующие агенты (например, мехлорэтамин, тиотепа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BSNU) и ломустин (CCNU), циклотосфамид, бусульфан, дибромманнит, стрептозотоцин, митомицин С и цисдихлордиамин платины (II) (DDP), цисплатин), антрациклины (например, даунорубицин (прежнее название дауномицин) и доксорубицин), антибиотики (например, дактиномицин (прежнее название актиномицин), блеомицин, митрамицин, антрамицин (АМС), калихеамицины или дуокармицины) и антимитотические агенты (например, винкристин и винбластин). Другие эффекторные молекулы могут представлять собой хелатированные радионуклиды, такие как 111In и 90Y, Lu177, висмут 213, калифорний 252, иридий 192 и вольфрам 188/рений 188; или лекарственные средства, включая (но не ограничиваясь только ими) алкилфосфохолины, ингибиторы топоизомеразы I,таксоиды и сурамин. Другие эффекторные молекулы представляют собой белки, пептиды и ферменты. Представляющими интерес ферментами являются (но не ограничиваясь только ими) протеолитические ферменты, гидролазы, лиазы, изомеразы, трансферазы. Представляющими интерес белками, полипептидами и пептидами являются (но не ограничиваясь только ими) иммуноглобулины, токсины, такие как абрин, рицин А, экзотоксин Pseudomonas или дифтерийный токсин, белок, такой как инсулин, фактор некроза опухоли, интерферон, -интерферон, фактор роста нервов, фактор роста, полученный из тромбоцитов, или тканевый активатор плазминогена, тромботический агент или антиангиогенный агент, например, ангиостатин или эндостатин, или модификатор биологического ответа, такой как лимфокин, интерлейкин-1 (IL-1),интерлейкин-2 (IL-2), колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), гранулоцитарный колониестимулрующий фактор (G-CSF), фактор роста нервов (NGF) или другие факторы роста и иммуноглобулины. Другие эффекторные молекулы могут включать выявляемые субстанции, которые можно применять, например, для диагностики. Примерами выявляемых субстанций являются различные ферменты,простетические группы, флуоресцентные материалы, люминисцентные материалы, биолюминисцентные материалы, радиоактивные нуклиды, испускающие позитроны металлы (для применения в эмиссионной позитронной томографии) и ионы нерадиоактивных парамагнитных металлов (см. в целом US 4741900 касательно ионов металлов, которые можно конъюгировать с антителами для применения в виде диагностических средств). Приемлемыми ферментами являются пероксидаза из хрена, щелочная фосфатаза,бета-галактозидаза или ацетилхолинэстераза; приемлемыми простатическими группами являются стрептавидин, авидин и биотин; приемлемыми флуоресцентными материалами являются умбеллиферон, флуоресцеин, изотиоцианат флуоресцеина, родамин, дихлортриазиниламин флуоресцеина, дансилхлорид и фикоэритрин; приемлемые люминисцентные материалы включают люминол; приемлемыми биолюминисцентными материалами являются люцифераза, люциферин и экворин; и приемлемыми радиоактивными нуклидами являются 125I, 131I, 111In и 99 Тс. В другом варианте эффекторная молекула может повышать время полужизни антитела in vivo и/или снижать иммуногенность антитела и/или повышать проникновение антитела через эпителиальный барьер к иммунной системе. Примерами приемлемых эффекторных молекул этого типа являются полимеры,альбумин, связывающие альбумин белки или связывающие альбумин соединения, например, описанные в WO 05/117984. Если эффекторная молекула является полимером, то он, в целом, может представлять собой синтетический или встречающийся в естественных условиях полимер, например, необязательно замещенный прямоцепоченый или разветвленный полиалкиленовый, полиалкениленовый или полиоксиалкениленовый полимер или разветвленный или неразветвленный полисахарид, например, гомо- или гетерополисахарид. Конкретные необязательные заместители, которые могут присутствовать на вышеуказанных синтетических полимерах, включают одну или несколько гидроксигрупп, метальных или метоксигрупп. Конкретными примерами синтетических полимеров являются необязательно замещенные прямоцепочечные или с разветвленной цепью поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(виниловый спирт) или их производные, прежде всего необязательно замещенный поли(этиленгликоль), такой как метоксиполи(этиленгликоль) или его производные. Конкретными встречающимися в естественных условиях полимерами являются лактоза, амилоза, декстран, гликоген или их производные. В контексте настоящего описания подразумевается, что понятие производные относится к реактивным производным, например, обладающим селективностью в отношении тиола группам, таким как малеимиды и т.п. Реактивная группа может быть сцеплена непосредственно или через линкерный сегмент с полимером. Очевидно, что остаток такой группы может в некоторых случаях образовывать часть продукта в качестве линкерной группы между фрагментом антитела и полимером. Размер полимера можно изменять при необходимости, но, как правило, средняя молекулярная масса составляет от 500 до 50000 Да, предпочтительно от 5000 до 40000 Да и более предпочтительно 20000 до 40000 Да. Размер полимера можно выбирать, в частности, в зависимости от предполагаемого применения продукта, например, для придания способности к локализации в определенных тканях, таких как опухолевые ткани, или для удлинения время полужизни в кровотоке (см. обзор Chapman, Advanced DrugDelivery Reviews, 54, 2002, cc. 531-545). Так, например, если продукт предназначен для выделения из кровотока и проникновения в ткань, например, при его применении для лечения опухоли, то в этом случае может оказаться целесообразным применять низкомолекулярный полимер, например, с молекулярной массой примерно 5000 Да. Для применения, при котором продукт остается в кровотоке, может оказаться целесообразным применять высокомолекулярный полимер, например, с молекулярной массой от 20000 до 40000 Да. Наиболее предпочтительными полимерами являютсяа полиалкиленовый полимер, такой как поли(этиленгликоль), или особенно предпочтительно метоксиполи(этиленгликоль) или его производное, и прежде всего с молекулярной массой от примерно 15000 до примерно 40000 Да. В одном из примеров антитела, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению, присоединяют к поли(этиленгликольным) (ПЭГ) звеньям. В одном из вариантов антитело представляет собой фрагмент антитела и молекулы ПЭГ можно присоединять через любую доступную боковую цепь аминокислоты или концевую функциональную аминокислотную группу, локализованную во фрагменте антитела, например, любую свободную аминогруппу, иминогруппу, тиольную, гидроксильную или карбоксильную группу. Указанные аминокислоты могут присутствовать в естественных условиях во фрагменте антитела или могут быть созданы во фрагменте с помощью рекомбинантной ДНК (см., например, US 5219996; US 5667425; WO 98/25971). В одном из вариантов молекула антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, представляет собой модифицированный Fab-фрагмент, где модификация представляет собой добавление к С-концу тяжелой цепи одной или нескольких аминокислот, позволяющих осуществлять присоединение эффекторной молекулы. Предпочтительно дополнительные аминокислоты образуют модифицированную шарнирную область, содержащую один или несколько остатков цистеина, к которым можно присоединять эффекторную молекулу. Несколько сайтов можно использовать для присоединения двух или большего количества молекул ПЭГ. Предпочтительно молекулы ПЭГ ковалентно связывают через тиольную группу по меньшей мере одного остатка цистеина, локализованного во фрагменте антитела. Каждую молекулу полимера, присоединенную к модифицированному фрагменту антитела, можно ковалентно связывать с атомом серы остатка цистеиа, локализованного во фрагменте. Ковалентная связь, как правило, представляет собой дисульфидный мостик или, в частности, связь типа сера-углерод. Когда тиольную группу применяют в качестве точки присоединения соответствующим образом активированных эффекторных молекул, то можно применять, например, обладающие селективностью в отношении тиола производные, такие как малеимиды и цистеиновые производные. Активированный полимер можно применять в качестве исходного продукта для получения модифицированного полимером фрагментов антител, описанных выше. Активированный полимер может представлять собой любой полимер, содержащий тиольную реактивную группу, такую как а-галогенкарбоновая кислота или эфир, например йодацетамид, имид, например, малеимид, винилсульфон или дисульфид. Такие исходные материалы можно покупать (например, у фирмыNektar, прежнее название Shearwater Polymers Inc., Huntsville, шт. Алабама, США) или получать из поступающих в продажу исходных продуктов с помощью общепринятых химических процедур. Конкретные молекулы ПЭГ включают метокси-ПЭГ-амин с молекулярной массой 20 кДа (который можно получать от фирмы Nektar, прежнее название Shearwater; фирмы Rapp Polymere и фирмы SunBio) и М-ПЭГSPA (который можно получать от фирмы Nektar, прежнее название Shearwater). В одном из вариантов осуществления изобретения антитело представляет собой модифицированный Fab-фрагмент или двойной Fab-фрагмент, который является пэгилированным, т.е. несет ПЭГ (поли(этиленгликоль, ковалентно связанный с ним, например, согласно методу, описанному в ЕР 0948544 или ЕР 1090037 [см. также Poly(ethyleneglycol) Chemistry, Biotechnical and Biomedical Applications, под ред. J. Milton Harris, изд-во Plenum Press, New York, 1997; Poly(ethyleneglycol) Chemistry and BiologicalDent, изд-во Grove Publishers, New York, 1998; Chapman A., Advanced Drug Delivery Reviews, 54, 2002, cc. 531-545]. В одном из вариантов ПЭГ присоединяют к цистеину в шарнирной области. В одном из вариантов модифицированный ПЭГ Fab-фрагмент несет малеимидную группу, ковалентно связанную с одной тиольной группой, в модифицированной шарнирной области. Остаток лизина можно ковалентно связывать с малеимидной группой и к каждой аминогруппе остатка лизина можно присоединять метоксиполи(этиленгликольный) полимер с молекулярной массой примерно 20000 Да. Таким образом, общая молекулярная масса Fab-фрагмента с присоединенным ПЭГ может составлять примерно 40000 Да. Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является молекула нейтрализующего антитела, специфического в отношении человеческого IL-17, которая представляет собой модифицированный Fab-фрагмент, тяжелая цепь которого содержит последовательность, представленную в SEQ IDNO:9, и легкая цепь которого содержит последовательность, представленную в SEQ ID NO:7, и несущий на С-конце его тяжелой цепи модифицированную шарнирную область, которая содержит по меньшей мере один остаток цистеина, к которому присоединена эффекторная молекула. Предпочтительно эффекторная молекула представляет собой ПЭГ, и она присоединена с помощью описанных выше методов(WO 98/25971 и WO 2004/072116), при этом лизил-малеимидная группа присоединена к остатку цистеина на С-конце тяжелой цепи и каждая аминогруппа остатка лизила ковалентно связана с метоксиполи(этиленгликольным) остатком с молекулярной массой примерно 20000 Да. Таким образом, общая молекулярная масса антитела с присоединенным ПЭГ может составлять примерно 40000 Да. В другом варианте эффекторные молекулы можно присоединять к фрагментам антитела с помощью методов, описанных в международных заявках на патент WO 2005/003169, WO 2005/003170 и WO 2005/003171. Настоящее изобретение относится также к выделенной последовательности ДНК, кодирующей тяжелую(ые) и/или легкую(ие) цепь(и) молекулы антитела, предлагаемой в настоящем изобретении. Предпочтительно последовательность ДНК кодирует тяжелую или легкую цепь молекулы антитела, предлагаемой в настоящем изобретении. Последовательность ДНК, предлагаемая в настоящем изобретении,может представлять собой синтетическую ДНК, например, полученную химическим процессингом ДНК,кДНК, геномную ДНК или любую их комбинацию. Последовательности ДНК, которые кодируют молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, можно получать методами, хорошо известными специалистам в данной области. Например,последовательности ДНК, кодирующие часть или все тяжелые и легкие цепи антитела, можно синтезировать при необходимости на основе определенных последовательностей ДНК или на основе соответствующих аминокислотных последовательностей. ДНК, которые кодируют акцепторные последовательности каркасных участков, широко доступны специалистам в данной области и их легко можно синтезировать на основе их известных аминокислотных последовательностей. Для получения последовательностей ДНК, которые кодируют молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, можно применять стандартные методы молекулярной биологии. Требуемые последовательности ДНК можно синтезировать полностью или частично с помощью методов олигонуклеотидного синтеза. При необходимости можно применять такие методы, как сайтнаправленный мутагенез и полимеразная цепная реакция (ПЦР). Примеры приемлемых последовательностей представлены на фиг. 1(з), SEQ ID NO:8; фиг. 1(и),SEQ ID NO:10; фиг. 1(к), SEQ ID NO:13; фиг. 1(л), SEQ ID NO:14; фиг. 1(м), SEQ ID NO:17 и фиг. 1(н),SEQ ID NO:18. Нуклеотиды 1-57 в SEQ ID NO:18 и 1-60 в SEQ ID NO:14 кодируют последовательность сигнального пептида из мышиного антитела В 72.3 (Whittle и др., Protein Eng. 1(6), 1987, cc. 499-505), которая расщепляется с образованием молекулы нейтрализующего антитела, предлагаемого в настоящем изобретении (сигнальный пептид соответствует аминокислотным остаткам 1-19 на фиг. 1(ж), SEQ IDNO:16 и 1-20 на фиг. 1(д), SEQ ID NO:12 соответственно). Настоящее изобретение относится также к выделенной последовательности ДНК, которая кодирует тяжелую цепь антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащую SEQ ID NO:17 или SEQ ID NO:18. Настоящее изобретение относится также к выделенной последовательности ДНК, которая кодирует легкую цепь антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащую SEQ ID NO:13 или SEQ ID NO:14. Настоящее изобретение относится также к клонирующему или экспрессионному вектору, который содержит одну или несколько последовательностей ДНК, предлагаемых в настоящем изобретении. Таким образом, изобретение относится к клонирующему или экспрессионному вектору, который содержит одну или несколько последовательностей ДНК, кодирующих антитело, предлагаемое в настоящем изобретении. Предпочтительно клонирующий или экспрессионный вектор содержит две последовательности ДНК, которые кодируют легкую цепь и тяжелую цепь молекулы антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, соответственно. Предпочтительно вектор, предлагаемый в настоящем изобретении,содержит последовательности, представленные в SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:18. Нуклеотиды 1-57 вSEQ ID NO: 18 и 1-60 в SEQ ID NO: 14 кодируют последовательность сигнального пептида из мышиного антитела В 72.3 (остатки 1-19 в SEQ ID NO:16 и 1-20 в SEQ ID NO:12 соответственно), которые наиболее предпочтительно расщепляются с образованием молекулы нейтрализующего антитела, предлагаемого в настоящем изобретении. Общие методы, с помощью которых можно конструировать векторы, методы трансфекции и методы культивирования хорошо известны специалистам в данной области. Эти метолы описаны в CurrentProtocols in Molecular Biology, под ред. F. M. Ausubel, изд-во Wiley Interscience, New York, 1999 и в Maniatis Manual, изд-во Cold Spring Harbor Publishing. Изобретение относится также к клеткам-хозяевам, которые содержат один или несколько клонирующих или экспрессионных векторов, включающих одну или несколько последовательностей ДНК,- 12020113 которые кодируют антитело, предлагаемое в настоящем изобретении. Любую приемлемую клеткухозяина/векторную систему можно применять для экспрессии последовательностей ДНК, кодирующих молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении. Можно применять бактериальную, например Е. coli, и другие системы на основе микроорганизмов или можно применять эукариотические экспрессионные системы, например, на основе клеток-хозяев из организма млекопитающих. Приемлемыми клетками-хозяевами из организма млекопитающих являются СНО, клетки миеломы или гибридомы. Настоящее изобретение относится также к способу получения молекулы антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, заключающемуся в том, что культивируют клетку-хозяина, которая содержит вектор, предлагаемый в настоящем изобретении, в условиях, пригодных для осуществления экспрессии белка на основе ДНК, которая кодирует молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, и выделяют молекулу антитела. Молекула антитела может содержать только полипептид тяжелой или легкой цепи, в этом случае только последовательность, кодирующую полипептид тяжелой или легкой цепи, необходимо применять для трансфекции клеток-хозяев. Для получения продуктов, которые содержат и тяжелую, и легкую цепи,клеточную линию можно трансфектировать двумя векторами, при этом первый вектором кодирует полипептид легкой цепи, а второй вектор кодирует полипептид тяжелой цепи. В альтернативном варианте можно применять один вектор, при этом вектор включает последовательности, которые кодируют полипептиды легкой цепи и тяжелой цепи. Поскольку антитела, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения и/или профилактики патологического состояния, настоящее изобретение относится также к фармацевтической или диагностической композиции, содержащей молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями. Таким образом, изобретение относится к применению антитела, предлагаемого в изобретении, для приготовления лекарственного средства. Композицию, как правило, поставляют в виде части стерильной фармацевтической композиции, которая обычно должна включать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый адъювант. Настоящее изобретение относится также к способу получения фармацевтической или диагностической композиции, заключающемуся в том, что добавляют и смешивают молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами,разбавителями или носителями. Молекула антитела может представлять собой единственное действующее вещество в фармацевтической или диагностической композиции или может находиться в сочетании с другими действующими веществами, включая ингредиенты, представляющие собой другие антитела, например, антитело к TNF,антитело к IL-1, антитело к Т-клеткам, антитело к IFN или антитело к LPS, или ингредиенты, не представляющие собой антитела, такие как ксантины. Другие приемлемые действующие вещества представляют собой антитела, которые могут индуцировать толерантность, например антитела к CD3 или антитела к CD4. Фармацевтические композиции предпочтительно содержат антитело, предлагаемое в изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Понятие терапевтически эффективное количество в контексте настоящего описания относится к количеству терапевтического агента, которое необходимо для лечения, облегчения или предупреждения целевого заболевания или состояния или для проявления заметного терапевтического или превентивного действия. Для любого антитела терапевтически эффективное количество можно определять первоначально либо с помощью анализов на клеточных культурах, либо на созданных на животных моделях, как правило, на грызунах, кроликах, собаках, свиньях или приматах. Созданные на животных модели можно применять также для определения соответствующего диапазона концентраций и пути введения. Такую информацию можно затем использовать для определения пригодных для применения доз и путей введения человеку. Точное терапевтически эффективное для человека количество должно зависеть от серьезности болезненного состояния, общего состояния здоровья индивидуума, возраста, веса и пола индивидуума, диеты, времени и частоты введения, лекарственной(ых) комбинации(ий), реакционной чувствительности и толерантности/ответа на терапию. Это количество можно определять с помощью общепринятого эксперимента и его определение находится в компетенции лечащего врача. Как правило, терапевтически эффективное количество может составлять от 0,01 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг. Фармацевтические композиции удобно применять в виде стандартных доз лекарственного средства, которые содержат предварительно определенное количество действующего вещества, предлагаемого в изобретении, на дозу. Композиции можно вводить пациенту индивидуально или их можно вводить в сочетании (например, одновременно, последовательно или раздельно) с другими агентами, лекарственными средства или гормонами. Доза, в которой вводят молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, зависит от природы состояния, подлежащего лечению, уровня существующего воспаления и от того, используют молекулу антитела в профилактических целях или для лечения существующего состояния. Частота введения доз должна зависеть от времени полужизни молекулы антитела и продолжительности его действия. Если молекула антитела имеет короткое время полужизни (например, от 2 до 10 ч),то может оказаться необходимым вводить одну или несколько доз в день. В альтернативном варианте,если молекула имеет большое время полужизни (например, от 2 до 15 дней), то может оказаться необходимым вводить дозу только один раз в день, один раз в неделю или даже один раз в 1 или 2 месяца. Фармацевтически приемлемый носитель сам не должен индуцировать производство антител, вредных для индивидуума, которому вводят композицию, и не должен быть токсичным. Приемлемые носители могут представлять собой крупные, медленно метаболизирующиеся макромолекулы, такие как белки, полипептиды, липосомы, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот и неактивные вирусные частицы. Можно использовать фармацевтически приемлемые соли, например, соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты и сульфаты, или соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, малонаты и бензоаты. Фармацевтически приемлемые носители в терапевтических композициях могут содержать также жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол. Кроме того, в таких композициях могут присутствовать вспомогательные субстанции, такие как смачивающие или эмульгирующие вещества или рН-забуферивающие субстанции. Такие носители дают возможность приготавливать фармацевтические композиции в виде таких форм, как таблетки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эмульсии и суспензии, для приема пациентом внутрь. Предпочтительными формами для введения являются формы, пригодные для парентерального введения, например путем инъекции или инфузии, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Если продукт предназначен для инъекции или инфузии, то он может иметь форму суспензии,раствора или эмульсии в масляном или водном наполнителе и может содержать агент, предназначенный для создания препаративной формы, такой как суспендирующий агент, консервант, стабилизатор и/или диспергирующий агент. В альтернативном варианте молекула антитела может находиться в сухой форме,предназначенной для восстановления перед применением соответствующей стерильной жидкостью. После приготовления препаративной формы композиции, предлагаемые в изобретении, можно непосредственно вводить индивидууму. Подлежащие лечению индивидуумы могут представлять собой животных. Однако предпочтительно композиции адаптируют для введения человеку. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с использованием различных путей, включая (но не ограничиваясь только ими) оральный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный, интрамедуллярный, внутриоболочечный, внутрижелудочковый,трансдермальный, чрескожный (см., например, WO 98/20734), подкожный, внутрибрюшинный, интраназальный, энтеральный, местный, подъязычный, интравагинальный или ректальный пути. Для введения фармацевтических композиций, предлагаемых в изобретении, можно применять также гипоспреи. Как правило, терапевтические композиции можно приготавливать в виде инъецируемых форм, в виде жидких растворов или суспензий. Можно приготавливать также твердые формы, пригодные для приготовления раствора или суспензии в жидких носителях перед инъекцией. Непосредственное введение композиций, как правило, осуществляют путем инъекции подкожно,внутрибрюшинно, внутривенно или внутримышечно или вводят в интерстициальной пространство ткани. Композиции можно вводить также в область повреждения. Для введения доз можно использовать схему применения, включающего одну дозу, или схему применения, включающую несколько доз. Очевидно, что действующее вещество в композиции должно представлять собой молекулу антитела. Само по себе антитело чувствительно к расщеплению в желудочно-кишечном тракте. Таким образом,если композицию вводят через желудочно-кишечный тракт, то композиция должна содержать агенты,которые защищают антитело от расщепления, но которые высвобождают антитело после его абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей представлено в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, N. J. 1991). Также предусматривается, что антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, можно применять с использованием генной терапии. Для этой цели последовательности ДНК, кодирующие тяжелые и легкие цепи молекулы антитела под контролем соответствующих компонентов ДНК, вводят пациенту таким образом, что цепи антитела экспрессируются с последовательностей ДНК и происходит их сборка in situ. Настоящее изобретение относится также к молекуле антитела, предназначенного для контроля воспалительных заболеваний. Предпочтительно молекулу антитела можно применять для снижения воспалительного процесса или для предупреждения воспалительного процесса. Настоящее изобретение относится также к молекуле антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, предназначенного для лечения или профилактики патологического нарушения, которое опосредуется IL-17 или ассоциировано с повышенным уровнем IL-17. Предпочтительно патологическое состояние выбирают из группы, включающей инфекции (вирусные, бактериальные, грибные и паразитарные),- 14020113 эндотоксический шок, ассоциированный с инфекцией, артрит, ревматоидный артрит, астму, воспалительное заболевание почечной лоханки, болезнь Альцгеймера, болезнь Крона, болезнь Пейрони, болезнь брюшной полости, болезнь мочевого пузыря, пилонидальное заболевание, перитонит, псориаз, васкулит,послеоперационные спайки, удар, диабет типа I, артрит Лайма, менингоэнцефалит, опосредуемые иммунной системой воспалительные нарушения центральной и периферической нервной системы, такие как рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, другие аутоиммунные нарушения, панкреатит, травму(хирургическую операцию), болезнь трансплантат против хозяина, отторжение трансплантата, рак (как плотные опухоли, такие как меланомы, гетеробластомы, саркомы, плоскоклеточный рак, различные виды переходно-клеточного рака, различные виды рака яичника, так и гематологические злокачественные заболевания и прежде всего острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, рак желудка и рак ободочной кишки), болезнь сердца, включая ишемические заболевания, такие как инфаркт миокарда, а также атеросклероз, внутрисосудистую коагуляцию, резорбцию кости, остеопороз, остеоартрит, периодонтит и гипохлорурию. Настоящее изобретение относится также к молекуле антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, предназначенного для лечения или профилактики боли. Настоящее изобретение относится также к применению молекулы антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения или профилактики патологического нарушения, опосредуемого IL-17 или ассоциированного с повышенным уровнем IL-17. Предпочтительно патологическое нарушение представляет собой ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Настоящее изобретение относится также к применению молекулы антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения или профилактики боли. Молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, можно применять в любой терапии, в случае, когда требуется снижать воздействия IL-17 на организм человека или животного. IL-17 может циркулировать в организме или может присутствовать в нежелательно высоком уровне, локализованном в определенной области в организме, например, в области воспаления. Молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно применяют для контроля воспалительного заболевания. Настоящее изобретение относится также к способу лечения человека или животного, страдающего или имеющего риск возникновения нарушения, которое опосредуется IL-17, заключающемуся в том, что вводят индивидууму в эффективном количестве молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении. Молекулу антитела, предлагаемого в настоящем изобретении, можно применять также в диагностике, например, в диагностике in vivo и для визуализации болезненных состояний, в которых принимает участие IL-17. Ниже изобретение описано также с помощью примеров, которые даны только с целью иллюстрации, и описано с помощью прилагаемых чертежей, на которых показано: на фиг. 1: а) V-область легкой цепи антитела CA048497.g2 (277 gL2gH4) (SEQ ID NO:7); б) V-область тяжелой цепи антитела CA048497.g2 (277 gL2gH4) (SEQ ID NO:9); в) CDRH1 (SEQ ID NO:1), CDRH2 (SEQ ID NO:2), CDRH3 (SEQ ID NO:3), CDRL1 (SEQ ID NO:4),CDRL2 (SEQ ID NO:5), CDRL3 (SEQ ID NO:6) антитела CA048497.g2 (277 gL2gH4); г) легкая цепь антитела CA048497.g2 (SEQ ID NO:11); д) легкая цепь антитела CA048497.g2, включая сигнальную последовательность (подчеркнута)(SEQ ID NO:12); е) тяжелая цепь антитела CA048497.g2 (SEQ ID NO:15); ж) тяжелая цепь антитела CA048497.g2, включая сигнальную последовательность (подчеркнута)(SEQ ID NO:16); з) ДНК, кодирующая вариабельную область легкой цепи антитела CA048497.g2 (SEQ ID NO:8); и) ДНК, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи антитела CA048497.g2 (SEQ ID NO:10); к) ДНК, кодирующая легкую цепь антитела CA048497.g2 (SEQ ID NO:13); л) ДНК, кодирующая легкую цепь антитела CA048497.g2, включая сигнальную последовательность (SEQ ID NO:14); м) ДНК, кодирующая тяжелую цепь антитела CA048497.g2 (SEQ ID NO:17),н) ДНК, кодирующая тяжелую цепь антитела CA048497.g2, включая сигнальную последовательность (SEQ ID NO:18); на фиг. 2 - ингибирование производства IL-6 антителом CA048497.g2 в клетках линии Hela, стимулированных рекомбинантным человеческим IL-17; на фиг. 3 - ингибирование производства IL-6 антителом CA048497.g2 в клетках линии Hela, стимулированных встречающимся в естественных условиях человеческим IL-17. Манипуляции с ДНК и общие методы Штамм Е. coli strain INVF' (фирма Invitrogen) применяли для трансформации и общепринятого выращивания культуры. Ферменты для расщепления и модификации ДНК получали от фирм Roche Diagnostics Ltd. и New England Biolabs. Для обработки плазмид применяли наборы для очистки Maxi Plasmid (фирма QIAGEN, каталожный номер 12165). Реакции секвенирования ДНК осуществляли с помощью набора для терминального секвенирования ABI Prism Big Dye (каталожный номер 4304149) и с применением автоматического секвенатора (фирма Applied Biosystems). Данные анализировали с помощью программы AutoAssembler (фирма Applied Biosystems). Олигонуклеотиды получали от фирмы Invitrogen. Гены, кодирующие исходные последовательности V-области, создавали и конструировали с помощью автоматического синтеза с использованием подхода, предложенного фирмой Entelechon GmbH, и модифицированного для создания несущих трансплантаты версий с помощью сайтнаправленного мутагенеза с использованием олигонуклеотидов. Концентрацию IgG определяли с помощью комплекта для IgGELISA. Пример 1. Получение нейтрализующего антитела к IL-17 (антитело СА 048 497.g2 (277 gL2gH4 Самок крыс линии Sprague Dawly иммунизировали рекомбинантным человеческим IL-17 (фирмы RD systems). Крыс подвергали четырем вакцинациям по 20 мкг IL-17 в 100 мкл адъюванта Фрейнда. Антитело 277, которое связывается с человеческим IL-17, выделяли с помощью методов, описанных вWO 04/051268. Гены вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL) антитела 277 выделяли и секвенировали с последующим клонированием с помощью ПЦР с обратной транскрипцией. Серии гуманизированных VL- и VH-областей создавали с помощью акцепторных каркасных участков человеческой V-области и путем изменения количества донорских остатков в каркасных участках. Создавали две содержащие трансплантаты VL-области (gL1 и 2) и семь содержащих трансплантаты VHобласти (gH1-7) и гены конструировали путем сборки ологинуклеотидов и ПЦР-мутагенеза. Последовательности содержащих трансплантаты легких цепей субклонировали в экспрессионном векторе для человеческой легкой цепи pKH10.1, который содержал ДНК, кодирующую константную область человеческой каппа-цепи (аллотип Km3). Последовательности содержащих трансплантаты тяжелых цепей субклонировали в экспрессионном векторе для человеческой гамма-4-цепи pVhg4P FL, который содержал ДНК, кодирующую константную область человеческой гамма-4-цепи, включающую стабилизирующую шарнирную область мутацию S241P (Angal и др., выше). Плазмидами совместно трансфектировали СНО-клетки и полученные антитела подвергали скринингу в отношении активности связывания с IL-17 и осуществляли анализы нейтрализации (например, индуцируемое IL-17 производство IL-6 в клетках линии 3T3-NIH, с помощью метода, описанного у Yao и др., J. Immunol., 155, 1995, cc. 54835486). Для трансфекции СНО-клеток применяли процедуру с использованием Lipofectamine 2000 согласно инструкциям производителя (фирма in Vitrogen, каталожный номер 11668). Был отобран трансплантат, наиболее эффективный в отношении нейтрализации IL-17 (gL2gH4) и имеющий наиболее высокий уровень экспрессии в СНО-клетках. Последовательности V-области представлены на фиг. 1(а) и (б) и в SEQ ID NO:7 и 9 для легкой цепи (gL2) и тяжелой цепи (gH4) соответственно. Это антитело обозначили как CA028497.g2. CDR этого антитела представлен на фиг. 1(в). Полноразмерные легкая и тяжелая цепи соответственно представлены на фиг. 1(г) и (е) соответственно. Последовательности ДНК, кодирующие легкую и тяжелую цепь, представлены на фиг. 1(л) и (н) соответственно. Акцепторный каркасный участок тяжелой цепи представлял собой последовательность человеческой зародышей линии VH3 1-U 3-15, при этом каркасный участок 4 был получен из этой области человеческого JH-участка зародышевой линии JH4. Акцепторный каркасный участок легкой цепи представлял собой последовательность человеческой зародышей линии VK1 2-1-(1) L4, при этом каркасный участок 4 был получен из этой области человеческого JK-участка зародышевой линии JK1. Аминокислота в положении 49 в тяжелой цепи, представленной в SEQ ID NO:9, представляет собой донорский остаток,который, как установлено, имеет решающее значение для высокого уровня экспрессии в СНО-клетках и аффинности к IL-17. Пример 2. Оценка аффинности СА 028 497.g2 к IL-17BIAcore-технология позволяет осуществлять мониторинг связывания между биологическими молекулами в реальном времени и без необходимости в мечении. Один из вступающих во взаимодействие агентов, обозначенный как лиганд, либо иммобилизуют непосредственно или захватывают на иммобилизующей поверхности, а второй агент, обозначенный как анализируемое соединение (аналит), протекает в растворе над поверхностью для захвата. Сенсорный элемент выявляет изменение в массе при связывании аналита с лигандом с образованием комплекса на поверхности. Это соответствует процессу ассоциации. Процесс диссоциации оценивают, когда аналит заменяют буфером. Аффинность CA028497.g2 кIL-17 оценивали с помощью BIAcore-анализа, в котором в качестве лиганда применяли CA028497.g2, а в качестве аналита применяли IL-17. Определение аффинности СА 028 497.g2 к IL-17 из различных видов с использованием СА 028 497.g2 в качестве лиганда После захвата CA028497.g2 Fc-специфическим антителом человеческого IgG, иммобилизованным на сенсорном чипе, осуществляли титрование человеческого IL-17 или IL-17 из других видов животных на поверхности для захвата. Ниже приведен пример осуществления процедуры.BIA (анализ взаимодействия биомолекул фирмы BIAcore) осуществляли с помощью устройстваBIAcore 3000 (фирма BIAcore AB). AffiniPure F(ab')2-фрагмент козьего антитело человеческого IgG, Fcспецифический (фирма Jackson ImmunoResearch) иммобилизовали на сенсорном чипе СМ 5 посредством аминового сочетания до уровня захвата, составляющего 8000 единиц ответа (RU). Буфер HBS-EP(10 мМ HEPES рН 7,4, 0,15 М NaCl, 3 мМ ЭДТК, 0,005% Surfactant P20, фирма BIAcore AB) применяли в качестве подвижного буфера при скорости потока 10 мкл/мин. Инъекцию 10 мкл CA028497.g2 применяли для захвата с помощью иммобилизованного антитела человеческого F(ab)2-фрагмента IgG. IL-17 титровали с использованием различных концентраций захваченного CA028497.g2 при скорости потока 30 мкл/мин. Поверхность регенерировали путем инъекции 30 мкл 40 мМ HCl, с последующей инъекцией 10 мкл 5 мМ NaOH. Кривые связывания за вычетом основного уровня анализировали с помощью программного обеспечения BIAevaluation (версия 3.2) согласно стандартной процедуре. Кинетические параметры определяли путем алгоритма для аппроксимации. Концентрации кратковременно экспрессируемых IL-17 из различных видов приматов, кроме человека (NHP), оценивали относительно человеческого IL-17, и эти концентрации затем использовали для определения аффиности к IL-17 разных видов. Аффинность оценивали при концентрации IL-17, равной или ниже 25 нМ. Уровень аффинности, определенный для CA028497.g2, составлял 6,3 нМ для человеческого IL-17, 10,7 пМ для IL-17 яванского макака-крабоеда и 12,9 пМ для IL-17 игрунки (табл. 1). Концентрацию кратковременно экспрессируемого IL-17 яванского макака-крабоеда и кратковременно экспрессируемого IL-17 игрунки оценивали относительно эквивалентного связывания человеческого IL-17. Таблица 1. Аффинность IL-17 к СА 028 497.g2 Пример 3. Нейтрализация человеческого IL-17 на человеческих клетках Способность IL-17 индуцировать производство IL-6 человеческими клетками линии Hela использовали для определения нейтрализующей активности CA028497.g2 в отношении человеческого рекомбинантного IL-17 и полученного в клетках млекопитающего (СНО) человеческого IL-17 (обозначен как природный IL-17). Hela-клетки получали из банка клеток АТСС (АТСС CCL-2). Клетки выращивали в модифицированной по методу Дульбекко среде Игла (DMEM), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки, пенициллином, гентамицином и глутамином. 1104 клеток высевали в 96-луночные плоскодонные планшеты для культуры ткани. Клетки инкубировали в течение ночи и отмывали однократно буфером для анализа. Либо человеческий рекомбинантный IL-17 (25 нг/мл), либо природный IL-17 (25 нг/мл) инкубировали в присутствии фиксированной концентрации человеческого TNF-, эту смесь предварительно инкубировали с CA028497.g2. Затем цитокин плюс антитело добавляли к клеткам линииHela, которые инкубировали в течение ночи. Производство IL-6 в супернатанте клеточной культуры было пропорционально количеству IL-17, добавленному к клеткам. Уровень высвобождения IL-6 определяли в клеточных супернатантах с помощью анализа человеческих цитокинов типа Meso Scale Discovery 96-Well Multi-Spot IL-6. В целом, этот анализ представляет собой двухвалентный (сэндвич) иммуноанализ, в котором предварительно сенсибилизированное иммобилизованное антитело к человеческому IL6 связывается с IL-6 в супернатантах клеточных культур или в калибровочных растворах и его уровни оценивают количественно с помощью специфического идентифицирующего антитела к IL-6. Антитело CA028497.g2 эффективно нейтрализовало человеческий рекомбинантный IL-17 и полученный в клетках млекопитающих человеческий IL-17 (фиг. 2 и 3). Данные, полученные в этих экспериментах, свидетельствуют о том, что значение IC50 CA028497g.2 составляло 513 нг/мл (0,34 нМ) в отношении человеческого рекомбинантного IL-17 и 1037 нг/мл (0,7 нМ) в отношении полученного в клетках млекопитающих IL-17. Следует понимать, что настоящее изобретение описано на примерах, которые даны только с целью иллюстрации и никоим образом не направлены на ограничение объема изобретения, и что без отклоне- 17020113 ния от объема изобретения и приведенной ниже формулы изобретения можно осуществлять модификации деталей. Предпочтительные особенности каждого варианта осуществления изобретения распространяются на каждый из других вариантов осуществления изобретения, внося в них соответствующие изменения (mutatis mutandis). Все публикации, включая (но не ограничиваясь только ими) патенты и заявки на патент, процитированные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки так, если бы каждая индивидуальная публикация была специально и индивидуально включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте. Перечень последовательностей