Мезоионные пестициды

Раскрыты соединения формулы 1 где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или S и R1, R2, R3 и R4 определены в описании. Также раскрыты композиции, включающие соединения формулы 1, и способы борьбы с беспозвоночными вредителями, включающие контакт беспозвоночного вредителя или его окружающей среды с биологически эффективным количеством соединения или композиции данного изобретения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: Е.И. ДЮПОН ДЕ НЕМУР ЭНД КОМПАНИ (US) Область изобретения Данное изобретение относится к определенным соединениям пиримидина и их композициям, пригодным для агрономического, неагрономического и ветеринарного применений, способов их применения для борьбы с беспозвоночными вредителями, такими как членистоногие, как в агрономическом, так и неагрономическом окружениях, и для лечения паразитарных инфекций у животных или нашествий вредителей в общей окружающей среде. Предпосылки изобретения Борьба с беспозвоночными вредителями является чрезвычайно важной для достижения высокой эффективности урожая. Разрушение, нанесенное беспозвоночными вредителями растущим и хранящимся сельскохозяйственным культурам, может вызвать значительное снижение продуктивности и, тем самым, привести к увеличению цен для потребителя. Также важен контроль беспозвоночных вредителей в лесном хозяйстве, тепличных культурах, декоративных растениях, культурах питомников, хранящихся продуктах питания и продуктах из волокон, животноводстве, домашнем хозяйстве, продуктах из торфа,дерева и общественном здравоохранении. Многие продукты являются коммерчески доступными для этих целей, но сохраняется потребность в новых соединениях, которые являются более эффективными,менее дорогостоящими, менее токсичными, более безопасными для окружающей среды или имеют различные области приложения их действия. Борьба с паразитами животных является обязательной в ветеринарии, особенно в областях получения продуктов питания и домашних животных. Существующие способы лечения и контроля паразитов являются дискредитированными из-за возрастающей устойчивости ко многим современным коммерческим паразитицидам. Вследствие этого является необходимым открытие более эффективных путей контроля паразитов животных. Патент США 5151427 раскрывает мезоионные пиримидиновые соединения формулы i в качестве антигельминтных средств где, среди прочего, R1 и R2 представляют собой независимо C1-C6-алкил;R3 представляет собой гетероароматическое 6-членное кольцо иR4 и R5 представляют собой независимо водород или C1-C4-алкил. Пиримидиновые соединения по данному изобретению не раскрываются в данной публикации. Краткое описание изобретения Данное изобретение направлено на соединения формулы 1 (включая все геометрические и стереоизомеры) и композиции, содержащие их, а также их применение для борьбы с беспозвоночными вредителями:R1 представляет собой фенил, нафталенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил,C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13, C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино,SF5, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19; илиR1 представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых замещен GQ1 и каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, SF5, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил,-1 019955R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен LQ1 и необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро,C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13,C1-C4-алкиламино и C2-C6-диалкиламино;G представляет собой простую связь;L представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещеный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил,C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонилC1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13, C1-C4-алкиламино иQ1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил,C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13,C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, SF5, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19;R3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-1 каждый R5 независимо представляет собой Н, F, Cl, циано или C1-C4-алкил; каждый R6 независимо представляет собой Н, F, Cl или CH3;Z1 представляет собой О, S или NR14; каждый R7 независимо представляет собой Н, галоген, циано, CF3, C1-C3-алкил илиR8b представляет собой Н, F, CF2H или CF3; каждый R9a независимо представляет собой Н, галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-алкинил, C2-C4-галогеналкинил, C1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-галогеналкоксикарбонил, C(O)NH2, C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C2-C4-галогеналкиламинокарбонил, C3-C7-галогендиалкиламинокарбонил, SF5,S(O)nR12 или S(O)2R13 либо C3-C6-цилоалкил или C4-C7-цилоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C2-алкил, 1 циклопропил и 1 CF3; или фенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12,13S(O)2R , C1-C4-алкиламино и C2-C6-диалкиламино; каждый R9b независимо представляет собой Н, галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил,C1-C4-алкокси или C1-C4-галогеналкокси; или фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано,C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, S(O)nR12 и S(O)2R13; каждый R12 независимо представляет собой C1-C4-алкил или C1-C4-галогеналкил; каждый R13 независимо представляет собой C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино илиR14 представляет собой Н, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C5-алкоксикарбонил,C2-C5-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил S(O)nR12 или S(O)2R13 или фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси,S(O)nR12 и S(O)2R13; каждый R19 независимо представляет собой C1-C4-алкил; каждый R20 независимо представляет собой Н или C1-C4-алкил;m равно 0, 1, 2 или 3; каждое n независимо равно 0, 1 или 2; р равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждое q независимо равно 0, 1 или 2; каждый Z2 независимо представляет собой CH2CH2, CH2CH2CH2 или CH2OCH2; где каждое из гетероароматических колец содержит не более 4 атомов азота, не более 1 атома кислорода и не более 1 атома серы. Данное изобретение также обеспечивает композицию, включающую соединение формулы 1 и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, содержащей поверхностноактивные вещества, твердые наполнители и жидкие наполнители. В одном варианте осуществления данное изобретение также обеспечивает композицию для контроля беспозвоночного вредителя, включаю-3 019955 щую соединение формулы 1 (а именно, в биологически эффективном количестве) и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, содержащей поверхностно-активные вещества,твердые наполнители и жидкие наполнители, причем указанная композиция необязательно дополнительно включает по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство (а именно, в биологически эффективном количестве). Данное изобретение также обеспечивает композицию для защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, включающую паразитически эффективное количество соединения формулы 1 (а именно, в паразитически эффективном количестве) и по меньшей мере один носитель. Данное изобретение также обеспечивает композицию в виде спрея для контроля беспозвоночного вредителя, включающую соединение формулы 1 или композиции, описанные выше (а именно, в биологически эффективном количестве), и диспергатор. Данное изобретение также обеспечивает композициюприманку для контроля беспозвоночного вредителя, включающую соединение формулы 1 или композиции, описанные в вариантах осуществления выше (а именно, в биологически эффективном количестве),один или более питательных веществ, необязательно аттрактант, и необязательно увлажняющее средство. Данное изобретение также обеспечивает ловушку для контроля беспозвоночного вредителя, включающую указанную композицию-приманку и корпус, адаптированный для того, чтобы вмещать указанную композицию-приманку, где корпус имеет по меньшей мере одно отверстие, размер которого позволяет беспозвоночному вредителю проникнуть сквозь отверстие так, что беспозвоночный вредитель может получить доступ к указанной композиции-приманке из места, находящегося за пределами корпуса, и,где корпус дополнительно адаптирован для того, чтобы помещаться в или вблизи месторасположения потенциальной или известной деятельности беспозвоночного вредителя. Данное изобретение обеспечивает способ для контроля беспозвоночного вредителя, включающий контакт беспозвоночного вредителя или его окружающей среды с биологически эффективным количеством соединения формулы 1 (например, в виде композиции, описанной здесь). Данное изобретение также относится к такому способу, где беспозвоночный вредитель или его окружающая среда контактирует с композицией, включающей биологически эффективное количество соединения формулы 1 и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, содержащей поверхностно-активные вещества, твердые наполнители и жидкие наполнители, где указанная композиция необязательно дополнительно включает биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства. Данное изобретение также обеспечивает способ защиты семени от беспозвоночного вредителя,включающий контакт семени с биологически эффективным количеством соединения формулы 1 (например, в виде композиции, описанной здесь). Данное изобретение также относится к обработанному семени. Данное изобретение также обеспечивает способ лечения, профилактики, ингибирования и/или уничтожению экто- и/или эндопаразитов, включающий введение и/или нанесение на животного паразитически эффективного количества соединения формулы 1 (например, в виде композиции, описанной здесь). Данное изобретение также относится к такому способу, где паразитически эффективное количество соединения формулы 1 (например, в виде композиции, описанной здесь) вводят в окружающую среду (например, стойло или подстилку), в котором располагается животное. Детальное описание изобретения Как используется здесь, выражения "включает", "включающий", "заключает", "заключающий","имеет", "имеющий", "содержит" или "содержащий" или любая другая их вариация предназначены для того, чтобы охватить неисключительное включение. Например, композиция, смесь, процесс, способ, изделие или устройство, которое включает перечень элементов, не обязательно ограничено только этими элементами, но может включать другие элементы, явно не перечисленные или присущие такой композиции, смеси, процессу, способу, изделию или устройству. Кроме того, если точно не заявлено обратное,"или" относится к включающему или, а не к исключающему или. Например, условие А или В удовлетворяет любому из следующего: А является верным (или присутствует) и В является ложным (или не присутствует), А является ложным (или не присутствует) и В является верным (или присутствует), и как А,так и В являются верными (или присутствуют). Также подразумевается, что форма единственного числа элемента или компонента по данному изобретению является неограничивающей относительно числа примеров (т.е. экземпляров) элемента или компонента. Тем самым, форму единственного числа следует понимать, как включающую один или по меньшей мере один, и форма единственного числа элемента или компонента также включает множественное число, если только несомненно не подразумевается, что число является единственным. Согласно изложенному в данном описании изобретения выражение "беспозвоночный вредитель" включает членистоногих, брюхоногих моллюсков и нематод в качестве вредителей в промышленных значениях. Выражение "членистоногое" включает насекомых, клещей, пауков, скорпионов, сороконожек,многоножек, мокриц и симфил. Выражение "брюхоногий моллюск" включает улиток, слизней и другихStylommatophora. Выражение "нематода" включает всех гельминтов, таких как круглые черви, сердечные-4 019955 черви и растительно-ядные нематоды (Nematoda), трематоды (Tematoda), Acanthocephala и ленточные черви (Cestoda). В контексте данного описания изобретения "контроль беспозвоночного вредителя" означает ингибирование развития беспозвоночного вредителя (включая смертность, снижение питания и/или нарушение спаривания), а родственные выражения определяются аналогично. Выражение "агрономический" относится к производству полевых культур, как, например, для пищи и волокна, и включает выращивание кукурузы, сои и других бобовых, риса, злаковых (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи, риса, маиса), листовых овощей (например, латука, кочанной капусты и других капустных культур), плодовых овощей (например, томатов, перца, баклажанов, крестоцветных и тыквенных), картофеля, сладкого картофеля, винограда, хлопка, древесных плодов (например, яблока, костянки и цитруса), ягодных культур (ягод, вишен) и других специализированных культур (например, канолы,подсолнечника, оливок). Выражение "неагрономический" относится к культурам, отличным от полевых, таким как применения в следующих сферах: садовые культуры (например, растения теплиц, питомников, декоративные растения, которые не растут в поле), жилые здания и сооружения, сельскохозяйственные, коммерческие и индустриальные структуры, торф (например, перелог, выпас, поле для гольфа, газон, спортивное поле и т.п.), древесные изделия, хранящиеся продукты, агролесоводство и контроль растительности, общественное здравоохранение (а именно, здравоохранение людей) и ветеринария (например, одомашненных животных, таких как домашние животные, домашний скот и домашняя птица, неприрученных животных,таких как дикие животные). Неагрономические применения включают защиту животного от беспозвоночного вредителяпаразита путем введения паразитически эффективного (а именно, биологически эффективного) количества соединения данного изобретения, как правило, в форме композиции, составленной для ветеринарного применения, животному, которому необходима защита. Согласно изложенному в данном описании и формуле изобретения выражения "паразитицидный" и "паразитически" относится к видимым эффектам на беспозвоночного вредителя-паразита для обеспечения защиты животного от вредителя. Паразитицидные эффекты, как правило, относятся к снижению встречаемости или активности целевого беспозвоночного вредителя-паразита. Такие эффекты на вредителя включают некроз, смерть, замедленный рост, ослабленная подвижность или сниженная способность задерживаться на или в животном-хозяине, уменьшенное питание и ингибирование размножения. Эти эффекты на беспозвоночных вредителей-паразитов обеспечивают контроль (включая профилактику, снижение или уничтожение) паразитарного заражения или инфекции животного. В вышеуказанных перечислениях выражение "алкил", применяемое либо отдельно, либо в сложных словах, таких как "галогеналкил", включает неразветвленный или разветвленный алкил, такой как метил,этил, н-пропил, i-пропил, или различные изомеры бутила, пентила или гексила. "Алкенил" включает неразветвленные или разветвленные алкены, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, и различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. "Алкенил" также включает полиены, такие как 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. "Алкинил" включает неразветвленные или разветвленные алкины, такие как этинил,1-пропинил, 2-пропинил, и различные изомеры бутинила, пентинила и гексинила. "Алкинил" может также включать части, содержащие множество тройных связей, такие как 2,5-гексадиинил."Алкокси" включает, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и различные изомеры бутокси, пентокси и гексилокси. "Алкоксиалкил" означает замещение алкокси на алкил. Примеры"Циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Выражение "циклоалкилалкил" означает замещение циклоалкила на алкильную часть. Примеры "циклоалкилалкила" включают циклопропилметил, циклопентилэтил и другие циклоалкильные части, связанные с неразветвленными или разветвленными алкильными группами. Выражение "галоген" либо отдельно, либо в сложных словах, таких как "галогеналкил", или когда используется в описаниях, таких как "алкил, замещенный галогеном", включает фтор, хлор, бром или йод. Более того, при использовании в сложных словах, таких как "галогеналкил", или при использовании в описаниях, таких как "алкил, замещенный галогеном", указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры "галогеналкила" или "алкила, замещенного галогеном", включают CF3, CH2Cl, CH2CF3 и CCl2CF3. Выражения"Алкиламино" означает NH радикал, замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом. Примеры "алкиламино" включают NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3 и NHCH2CH(CH3)2. "Диалкиламино" означает N радикал, замещенный независимо двумя неразветвленными или разветвленными алкильными группами. Примеры "диалкиламино" включают N(CH3)2, N(CH3CH2CH2)2 и N(CH3)CH2CH3. "Галогенди-5 019955 алкиламино" означает одну неразветвленную или разветвленную алкильную часть и одну неразветвленную или разветвленную галогеналкильную часть, связанную с N радикалом, или две независимых неразветвленных или разветвленных галогеналкильных части, связанных с N радикалом, где "галогеналкил" такой, как определено выше. Примеры "галогендиалкиламино" включают N(CH2CH3)(CH2CH2Cl) и"Алкилкарбонил" означает неразветвленную или разветвленную алкильную часть, связанную с С(О) частью. Химические сокращения C(O) и C(=O), как используется здесь, представляют карбонильную часть. Примеры "алкилкарбонила" включают C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 и C(O)CH(CH3)2. Примеры"Алкоксикарбонил" означает неразветвленную или разветвленную алкильную часть, связанную сCO2 частью. Химические сокращения CO2 и C(O)O, как используется здесь, представляют часть сложного эфира. Примеры "алкоксикарбонила" включают C(O)OCH3, C(O)CH2CH3, C(O)OCH2CH2CH3 и"Алкиламинокарбонил" означает неразветвленную или разветвленную алкильную часть, связанную с C(O)NH частью. Химические сокращения C(O)NH и C(O)N, как используется здесь, представляют амидную часть (а именно, аминокарбонильную группу). Примеры "алкиламинокарбонила" включаютC(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH2CH3 и C(O)NHCH(CH3)2. "Диалкиламинокарбонил" означает две независимых неразветвленных или разветвленных алкильных части, связанных с C(O)N частью. Примеры "диалкиламинокарбонила" включают C(O)N(CH3)2 и C(O)N(CH3)(CH2CH3). Химическое сокращение, как используется здесь, представляет диалкиламинокарбонильную часть, где две алкильные группы соединены для образования кольца, как показано ниже Химическое сокращение определяется аналогично. Химическое сокращение C(=NOR23)R18, как используется здесь, представляет оба геометрических изомера части оксима, как показано ниже. Если R3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-2 и Z представляет собой C(R8a)=C(R8b), то часть C(R8a)=C(R8b) ориентирована так, чтобы атом углерода, связанный с R8b был соединен, как R3 в формуле 1, как показано ниже Волнистая линия в вышеописанных структурах и в других местах в данном описании (например, от Х-24 до Х-128 и от Y-30 до Y-71, предшествующих табл. 1) обозначает положение прикрепления молекулярного фрагмента к остатку молекулы. Общее количество углеродных атомов в замещающей группе обозначается префиксом "Ci-Cj", где i и j это числа от 1 до 7. Например, C1-C4-алкил обозначает от метила до бутила; С 2-алкоксиалкил обозначает CH2OCH3; С 3-алкоксиалкил обозначает, например, CH3CH(OCH3), CH2CH2OCH3 или CH2OCH2CH3; и С 4-алкоксиалкил обозначает различные изомеры алкильной группы, замещенной алкоксигруппой, содержащей в общем четыре атома углерода, при этом примеры включают CH2OCH2CH2CH3 иCH2CH2OCH2CH3. Если соединение замещено заместителем, несущим индекс, который обозначает, что число указанных заместителей может превышать 1, то указанные заместители (если они превышают 1) являются независимо выбранными из группы определенных заместителей, например, (R7)p, р равно 0, 1, 2, 3 или 4. Если группа содержит заместитель, который может быть водородом, например R1 или R3, тогда в случае,когда этот заместитель принимается как водород, признают, что это является эквивалентом указанной группы, которая является незамещенной. Если показано, что вариабельная группа является необязательно прикрепленной к положению, например (Rv)r в U-36 Приложения 1, где r может быть 0, то водород может быть в положении, даже если он не был перечислен в определении вариабельной группы. Если говорят, что одно или несколько положений на группе "не замещены" или являются "незамещенными",то атомы водорода прикрепляются, чтобы занять любую свободную валентность. Выражение "гетероароматическое кольцо" означает ароматическое кольцо, в котором по меньшей мере один атом, образующий скелет кольца не является углеродом, например, азот, кислород или сера. Как правило, гетероароматическое кольцо содержит не более чем 4 азота, не более чем 1 кислород и не-6 019955 более чем 1 серу. Если не определено обратное, гетероароматические кольца могут прикрепляться посредством любого доступного углерода или азота путем замещения водорода на указанном углероде или азоте. "Ароматический" обозначает, что каждый из атомов кольца находится, по сути, в той же плоскости и имеет р-орбиталь, перпендикулярную плоскости кольца, в котором (4n+2) -электроны, где n является положительным целым числом, ассоциированы с кольцом согласно правилу Хюкеля. Выражение"гетероароматическая бициклическая кольцевая система" означает кольцевую систему, состоящую из двух слитых колец, в которых по меньшей мере одно из двух колец является гетероароматическим кольцом, как определено выше. Если радикал (например, циклоалкил по определению R1) является необязательно замещенным перечисленными заместителями с установленным числом заместителей (например, "от 1 до 4"), то радикал может быть незамещенным или замещенным числом заместителей в диапазоне до высшего установленного числа (например, "4"), а прикрепленные заместители являются независимо выбранными из перечисленных заместителей. Если перечень заместителей включает нижнюю границу для конкретного заместителя (например, "1 циклопропил"), то это, соответственно, ограничивает число примеров такого конкретного заместителя среди заместителей, прикрепленных к радикалу. Таким образом, относительно R1, несмотря на то, что к циклоалкильному радикалу могут прикрепиться до четырех заместителей, только один из заместителей может быть циклопропилом. Если заместитель (например, R1) представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, то он может быть прикреплен к остатку формулы 1 посредством любого доступного углеродного или азотного атома кольца, если не описано обратное. Как отмечалось выше, заместители,такие как R1 могут быть (среди прочих) фенилом, необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы заместителей, как определено в разделе "Краткое описание изобретения". Примером фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, является кольцо,которое проиллюстрировано как U-1 в приложении 1, где Rv является таким, как определено в разделе"Краткое описание изобретения" (например, для R1), и r представляет собой целое число от 0 до 3. Как отмечалось выше, заместители, такие как R1 могут быть (среди прочего) 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей, как определено в разделе "Краткое описание изобретения". Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, включают кольца от U-2 до U-61, показанные в приложении 1, где Rv является любым заместителем, как определено в разделе "Краткое описание изобретения" (например, для R1) и r является целым числом от 0 до 2, ограниченным числом доступных положений на каждой U группе. Так как U-29,U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 и U-43 имеют только одно доступное положение, для этихU групп r ограничено до целых чисел 0 или 1, и r будучи 0 означает, что U группа является незамещенной и водород присутствует в положении, определенном с помощью (Rv)r. Приложение 1 Хотя Rv группы показаны в структурах от U-1 до U-61, следует отметить, что нет необходимости в их присутствии, так как они являются факультативными заместителями. Атомы азота, которым необходимо замещение для заполнения их валентности, замещены Н или Rv. Следует отметить, что когда место-8 019955 прикрепления между (Rv)r и U группой показано как подвижное, (Rv)r может быть прикрепленным к любому доступному атому углерода или атому азота U группы. Следует отметить, что когда место прикрепления на U группе показано как подвижное, U или Н группа может быть прикрепленной к остатку формулы 1 посредством любого доступного углерода или азота U группы путем замещения атома водорода. Следует отметить, что некоторые U группы могут быть замещенными только менее чем 2 Rv группами(например, от U-2 до U-5, от U-7 до U-48 и от U-52 до U-61). Широкое разнообразие синтетических способов известно из уровня техники для обеспечения получения ароматических и неароматических гетероциклических колец и кольцевых систем; для более обширных обзоров смотри восьмое собрание томов Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky и С.W. Rees шеф-редакторы, Pergamon Press, Оксфорд, 1984 и двенадцатое собрание томов ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky, С.W. Rees и Е.F.V. Scriven шеф-редакторы, Pergamon Press, Оксфорд, 1996. Соединения формулы 1 представляют собой мезоионные внутренние соли. "Внутренние соли",также известные в данной области техники как "цвиттер-ионы", являются электрически нейтральными молекулами, но несут формальные положительные и отрицательные заряды на различных атомах в каждой структуре валентной связи согласно теории валентной связи. Более того, молекулярная структура соединений формулы 1 может быть представлена шестью структурами валентных связей, показанными ниже, где каждая несет симметричные положительные и отрицательные заряды на различных атомах. В связи с этим резонансом соединения формулы 1 также описываются как "мезоионные". Хотя ради простоты в данном описании и формуле изобретения молекулярная структура формулы 1 отображается как отдельная валентная структура, эта конкретная валентная структура должна пониматься как показательная для всех шести валентных структур, относящихся к образованию химических связей в молекулах соединений формулы 1. В связи с этим ссылка на формулу 1 в данном описании и формуле изобретения относится ко всем шести соответствующим валентным структурам и другим структурам (например, теория молекулярных орбиталей), если нет других указаний. Соединения по данному изобретению могут существовать в виде одного или более стереоизомеров. Различные стереоизомеры включают энантиомеры, диастереомеры, атропоизомеры и геометрические изомеры. Например, заместители и другие молекулярные составляющие, такие как R1 могут содержать хиральные центры. Специалисту в данной области техники будет ясно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может проявлять благоприятные эффекты, когда он является обогащенным по отношению к другому стереоизомеру(ам) или когда отделен от другого стереоизомера(ов). Кроме того, специалист в данной области техники знает, как отделить, обогатить и/или отдельно получить указанные стереоизомеры. Данное изобретение включает рацемические смеси, а также обогащенные и, по сути, чистые стереоконфигурации при данных хиральных центрах. Соединения по данному изобретению могут существовать в виде одного или нескольких конформационных изомеров из-за ограниченного вращения связи, вызванного стерическим препятствием. Например, соединение формулы 1, где R1 представляет собой фенил, замещенный в орто-положении стерически жесткой алкильной группой (например, изопропил), может существовать как два ротамера из-за ограниченного вращения вокруг связи R1-пиримидинового кольца. Данное изобретение включает смеси конформационных изомеров. Также данное изобретение включает соединения, которые обогащены по одному конформационному изомеру относительно других. Соединения формулы 1 могут существовать в твердой фазе в виде полиморфов (а именно, различных кристаллических форм). Выражение "полиморф" относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое может кристаллизоваться в различные кристаллические формы, причем эти формы имеют различные расположения и/или конформации молекул в кристаллической решетке. Хотя полиморфы могут иметь одинаковый химический состав, они также могут отличаться по соста-9 019955 ву из-за присутствия или отсутствия совместно кристаллизованной воды или других молекул, которые могут слабо или сильно связываться решеткой. Полиморфы могут отличаться по таким химическим, физическим и биологическим свойствам, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, суспендируемость, скорость растворения и биологическая доступность. Специалисту в данной области техники будет ясно, что полиморф соединения формулы 1 может проявлять благоприятные эффекты (например, пригодность для получения полезных составов) относительно другого полиморфа или смеси полиморфов того же соединения формулы 1. Получение и выделение конкретного полиморфа соединения формулы 1 может осуществляться способами, известными для специалистов в данной области техники, включая, например, кристаллизацию с применением выбранных растворителей и температур. Данное изобретение включает как отдельные полиморфы,так и смеси полиморфов, включая смеси, обогащенные по одному полиморфу относительно других. Варианты осуществления по данному изобретению, как описано в разделе "Краткое описание изобретения", включают описанные ниже. В следующих вариантах осуществления ссылка на "соединение формулы 1" включаетопределения заместителей, указанных в разделе "Краткое описание изобретения",кроме тех, которые дополнительно определены в вариантах осуществления. Вариант осуществления 5. Соединение формулы 1, где R1 представляет собой Н или галоген. Вариант осуществления 6. Соединение формулы 1, где R1 представляет собой фенил или 6-членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил,C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13,C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, SF5, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19. Вариант осуществления 7. Соединение варианта осуществления 6, где R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил,C1-C4-галогеналкил,C2-C4-галогеналкенил,C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-галогеналкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13,C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, SF5, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19. Вариант осуществления 8. Соединение варианта осуществления 7, где R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12 и S(O)2R13. Вариант осуществления 16. Соединение формулы 1, где R1 представляет собой фенил или 5- или 6 членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых замещен GQ1 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, нитро,SF5,C1-C4-алкил,C2-C4-алкенил,C2-C4-алкинил,C1-C4-галогеналкил,C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12,13S(O)2R , C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19. Вариант осуществления 17. Соединение варианта осуществления 16, где R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен GQ1 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, SF5, C1-C4-алкил,C1-C4-галогеналкил,C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонилC1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси,C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12 и S(O)2R13. Вариант осуществления 18. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-17,где Q1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, C1-C4-алкил,C1-C4-галогеналкил,C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонилC1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси,C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12 и S(O)2R13. Вариант осуществления 19. Соединение формулы 1, где R1 выбран из вариантов осуществления 5, 6 и 16. Вариант осуществления 29d. Соединение формулы 1 или любого из вариантов 5-29, где R4 представляет собой CH3. Вариант осуществления 30. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-19,где R3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-1 Вариант осуществления 31. Соединение варианта осуществления 30, где R3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-1. Вариант осуществления 32. Соединение варианта осуществления 30, где R3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-2. Вариант осуществления 32b. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-19,где m равно 2 или 3. Вариант осуществления 32 с. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-32b, где р равно 0. Вариант осуществления 32d. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-32 с, где Z представляет собой C(R8a)=C(R8b) или S, при условии, что С(R8a)=C(R8b) часть ориентирована так, что атом углерода, связанный с R8b, соединен, как R3 в формуле 1. Вариант осуществления 33. Соединение варианта осуществления 32d, где Z представляет собойF, соединен, как R3 в формуле 1. Вариант осуществления 34. Соединение варианта осуществления 32d, где Z представляет собой S. Вариант осуществления 35. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-34,где каждый R5 представляет собой независимо Н или C1-C4-алкил. Вариант осуществления 36. Соединение варианта осуществления 35, где каждый R5 представляет собой независимо Н или метил. Вариант осуществления 37. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-36,где R6 представляет собой Н. Вариант осуществления 38. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-37,где Q представляет собой Q-1, Q-5, Q-6 или Q-9. Вариант осуществления 39. Соединение варианта осуществления 38, где Q представляет собой Q-1,Q-5 или Q-9. Вариант осуществления 40. Соединение варианта осуществления 38, где Q представляет собой Q-1. Вариант осуществления 41. Соединение варианта осуществления 38, где Q представляет собой Q-5. Вариант осуществления 42. Соединение варианта осуществления 38, где Q представляет собой Q-6. Вариант осуществления 43. Соединение варианта осуществления 38, где Q представляет собой Q-9. Вариант осуществления 44. Соединение любого из вариантов осуществления 38, 39, 41 или 43, гдеZ1 представляет собой О. Вариант осуществления 45. Соединение любого из вариантов осуществления 38, 39, 41 или 43, гдеZ1 представляет собой S. Вариант осуществления 46. Соединение любого из вариантов осуществления 38, 39, 41 или 43, гдеZ1 представляет собой NR14. Вариант осуществления 47. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-46,где каждый R9a представляет собой независимо Н, галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил,C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, SF5 или S(O)nR12; или C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, C1-C2-алкил, 1 циклопропил и 1 CF3. Вариант осуществления 48. Соединение варианта осуществления 47, где каждый R9a представляет собой независимо Н, галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, SF5 или S(O)nR12. Вариант осуществления 49. Соединение варианта осуществления 47, где каждый R9a представляет собой независимо C3-C6-циклоалкил или C4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, C1-C2-алкил, 1 циклопропил и 1CF3. Вариант осуществления 50. Соединение формулы 1 или любого из вариантов осуществления 5-49,где каждый R9b представляет собой независимо Н, галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил,- 11019955C1-C4-алкокси или C1-C4-галогеналкокси. Варианты осуществления по данному изобретению, включая варианты осуществления 1-50, описанные выше, а также любые другие варианты осуществления, описанные здесь, могут комбинироваться любым способом, и описания переменных в вариантах осуществления имеют отношения не только к соединениям формулы 1, но также к исходным соединениям и промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы. Кроме того, варианты осуществления по данному изобретению,включая варианты осуществления 1-50, описанные выше, а также любые другие варианты осуществления, описанные здесь, и любая их комбинация имеют отношение к композициям и способам по данному изобретению. Комбинации вариантов осуществления 1-50 показаны следующим образом. Вариант осуществления А. Соединение формулы 1, гдеR1 представляет собой фенил или 6-членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил,C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонилC1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси,C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13, C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, SF5, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19; илиR1 представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых замещен GQ1, каждый из которых необязательно замещен 1 Q2 и каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано,нитро, SF5, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12,13Q1 представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12,13R3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-1Z представляет собой C(R8a)=C(R8b) или S при условии, что C(R8a)=C(R8b) часть ориентирована так,что атом углерода, связанный с R8b, соединен, как R3 в формуле 1; каждый R5 представляет собой независимо Н, F, Cl, циано или C1-C4-алкил; каждый R6 представляет собой независимо Н, F, Cl или CH3; или Вариант осуществления С. Соединение варианта осуществления А, гдеR3 представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил; и R4 представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил. Вариант осуществления D. Соединение варианта осуществления С, гдеR4 представляет собой CH3. Вариант осуществления Е. Соединение варианта осуществления А, гдеR3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-1;m равно 2 или 3; р равно 0. Вариант осуществления F. Соединение варианта осуществления А, гдеR3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-2;Z представляет собой CH=CH или CH=CF, при условии, что CH=CF часть ориентирована так, что атом углерода, связанный с F, соединен, как R3 в формуле 1. Вариант осуществления G. Соединение варианта осуществления А, гдеR3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования необязательно замещенного кольца R-2;Z представляет собой S. Вариант осуществления Н. Соединение любого из вариантов осуществления C-G, где R1 представляет собой Н или галоген. Вариант осуществления I. Соединение любого из вариантов осуществления C-G, где R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, нитро, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил,C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-галогеналкенил, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-галогеналкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12, S(O)2R13,C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, SF5, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19. Вариант осуществления J. Соединение варианта осуществления I, где R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил,C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12 иS(O)2R13. Вариант осуществления L. Соединение любого из вариантов осуществления C-G, где R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен GQ1 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген,циано, нитро, SF5, C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил, C2-C4-алкинил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-галогеналкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил, C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12,13S(O)2R , C1-C4-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, Si(CH3)3, CHO, гидрокси, OC(O)R19 и N(R20)C(O)R19. Вариант осуществления М. Соединение варианта осуществления L, гдеR1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен GQ1 и дополнительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, SF5, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C2-C4-алкилкарбонил, C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил, C3-C7-диалкиламинокарбонил C1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси, C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12 и S(O)2R13;Q1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, циано, C1-C4-алкил,C1-C4-галогеналкил,C2-C4-алкилкарбонил,C2-C4-алкоксикарбонил,C2-C4-алкиламинокарбонил,C3-C7-диалкиламинокарбонилC1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси,C2-C6-алкоксиалкил, S(O)nR12 и S(O)2R13.- 13019955 Вариант осуществления Р. Соединение варианта осуществления О, гдеR5 представляет собой Н или метил; R6 представляет собой Н; каждый R9a представляет собой независимо Н, галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил,C1-C4-алкокси,C1-C4-галогеналкокси,SF5 илиC4-C7-циклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, C1-C2-алкил, 1 циклопропил и 1 CF3; и каждый R9b представляет собой независимо Н, галоген, циано, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил,C1-C4-алкокси или C1-C4-галогеналкокси. Определенные варианты осуществления включают соединения формулы 1, выбранные из группы,содержащей: 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(3-хлорфенил)-1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-[3-(трифторметокси)фенил]-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-фенил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-3-(3-метоксифенил)-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(3-бромфенил)-1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(3-бромфенил)-1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-[3-(трифторметокси)фенил]-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-[4-(трифторметил)-2-пиридинил]-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(2-цианофенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 8-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-7-гидрокси-5-оксо-6-фенил-5H-тиазоло[3,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 8-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-6-(4-фторфенил)-7-гидрокси-5-оксо-5H-тиазоло[3,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 8-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-7-гидрокси-5-оксо-6-[3-(трифторметокси)фенил]-5H-тиазоло[3,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 8-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-7-гидрокси-5-оксо-6-фенил-5H-тиазоло[3,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 8-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-6-(4-фторфенил)-7-гидрокси-5-оксо-5H-тиазоло[3,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 8-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-7-гидрокси-5-оксо-6-[3-(трифторметокси)фенил]-5H-тиазоло[3,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-[3-(6-хлор-3-пиридинил)фенил]-1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-[3-(трифторметокси)фенил]-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(5-хлор-2-фторфенил)-1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-[2-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-2-гидрокси-4-оксо-4H- 14019955 пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 2-гидрокси-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]-4-оксо-3-фенил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-диметоксифенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-2-гидрокси-4-оксо-4Hпиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(2-хлор-4-пиридинил)-1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(2-фтор-5-бромфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-[3-бром-5-(трифторметокси)фенил]-1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4Hпиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]-1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(8-хлор-3-пиридинил)метил]-6-(2-фторфенил)-7-гидрокси-5-оксо-5H-тиазоло[3,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-5-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-4-гидрокси-1,2-диметил-6 оксопиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-[3-(6-фтор-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4 оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[1-(6-хлор-3-пиридинил)этил]-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(2,4-дифторфенил)-1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-3-(3-метоксифенил)-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-3-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-3-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(3,5-диметоксифенил)-1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-[(2-метил-5-тиазолил)метил]-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 2-гидрокси-4-оксо-3-фенил-1-[(5-тиазолил)метил]-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-1-[(5-тиазолил)метил]-4H-пиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(2-фторфенил)-1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-оксо-4Hпиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 3-(2-фтор-4-цианофенил)-1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2 а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(6-фтор-3-пиридинил)метил]-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-оксо-4Hпиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль; 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-2-гидрокси-4-оксо-3-[3-(6-трифторметил-3-пиридинил)фенил]-4Hпиридо[1,2-а]пиримидиновую внутреннюю соль. Следует отметить, что соединения по данному изобретению характеризуются благоприятными ме- 15019955 таболическими профилями и/или профилями остаточного количества в почвах и проявляют активность,контролируя целый спектр агрономических и неагрономических беспозвоночных вредителей. Особо следует отметить варианты осуществления данного изобретения из соображений диапазона контроля беспозвоночных паразитов и промышленного значения, защиты сельскохозяйственных культур от ущерба и повреждения, вызванного беспозвоночными вредителями путем контролирования беспозвоночных вредителей. Соединения по данному изобретению, вследствие их благоприятных свойств передвижения или системности в растениях также защищает лиственную или другие части растений, которые не контактируют непосредственно с соединениями формулы 1 или композицией, содержащей соединение. Также заслуживают внимания как варианты осуществления по данному изобретению композиции,содержащие соединение по любому из предыдущих вариантов осуществления, а также любым другим вариантам осуществления, описанным здесь, и любые их комбинации, и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, содержащей поверхностно-активное вещество, твердый наполнитель и жидкий наполнитель, где указанные композиции необязательно дополнительно содержат по меньшей мере одно дополнительное биологически активное соединение или средство. Дополнительно заслуживают внимания как варианты осуществления по данному изобретению композиции для контроля беспозвоночного вредителя, содержащие биологически эффективное количество соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления, а также любых других вариантов осуществления, описанных здесь, и любые их комбинации, и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, содержащей поверхностно-активное вещество, твердый наполнитель и жидкий наполнитель, где указанные композиции необязательно дополнительно содержат биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства. Варианты осуществления данного изобретения также включают композицию для защиты животного, содержащую соединение (а именно, в паразитически эффективном количестве) по любому из предыдущих вариантов осуществления и носитель. Варианты осуществления данного изобретения дополнительно включают способы для борьбы с беспозвоночными вредителями, включающие контакт беспозвоночного вредителя или его окружающей среды с биологически эффективным количеством соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления (например, в виде композиции, описанной здесь). Особо следует отметить способ защиты животного, включающий введение животному паразитически эффективного количества соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления (например, в виде композиции, описанной здесь). Варианты осуществления данного изобретения также включают композицию, содержащую соединение по любому из предыдущих вариантов осуществления, в форме грунтового смачивающего жидкого состава. Варианты осуществления данного изобретения дополнительно включают способы для борьбы с беспозвоночными вредителями, включающие контакт грунта с жидкой композицией в виде грунтовой пропитки, содержащей биологически эффективное количество соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления. Варианты осуществления данного изобретения также включают композицию-спрей для борьбы с беспозвоночными вредителями, содержащую биологически эффективное количество соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления и диспергатор. Варианты осуществления данного изобретения дополнительно включают композицию-приманку для контроля беспозвоночного вредителя,содержащую биологически эффективное количество соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления, один или более питательных веществ, необязательно аттрактант и необязательно увлажняющее средство. Варианты осуществления данного изобретения также включают устройство контроля беспозвоночного вредителя, содержащее указанную композицию-приманку и корпус, адаптированный для того, чтобы вмещать указанную композицию-приманку, где корпус имеет по меньшей мере одно отверстие, размер которого позволяет беспозвоночному вредителю проникнуть сквозь отверстие, так что беспозвоночный вредитель может получить доступ к указанной композиции-приманке с места, находящегося за пределами корпуса, и где корпус дополнительно адаптирован для того, чтобы помещаться в или вблизи месторасположения потенциальной или известной деятельности беспозвоночного вредителя. Варианты осуществления данного изобретения также включают способ защиты семени от беспозвоночного вредителя, включающий контакт семени с биологически эффективным количеством соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления (например, в виде композиции, описанной здесь). Варианты осуществления данного изобретения также включают способы защиты животного от беспозвоночного вредителя-паразита, включающие введение животному паразитически эффективного количества соединения по любому из предыдущих вариантов осуществления. Варианты осуществления данного изобретения также включают способы для борьбы с беспозвоночными вредителями, включающие контакт беспозвоночного вредителя или его окружающей среды с биологически эффективным количеством соединения формулы 1, его N-оксидом или солью (например, в виде композиции, описанной здесь), при условии, что способы не являются способами медицинского- 16019955 лечения тела человека или животного с помощью терапии. Данное изобретение также относится к таким способам, где беспозвоночный вредитель или его окружающая среда контактируют с композицией, содержащей биологически эффективное количество соединения формулы 1, его N-оксид или соль и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, содержащей поверхностно-активные вещества, твердые наполнители и жидкие наполнители, где указанная композиция необязательно дополнительно содержит биологически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного биологически активного соединения или средства, при условии, что способы не являются способами медицинского лечения тела человека или животного с помощью терапии. Один или более из следующих способов и вариаций, как описано на схемах 1-19, могут использоваться для получения соединений формулы 1. Определения R1, R2, R3, R4, R9, R10, R18, R23, X и Y в соединениях формул 1-22 ниже являются такими, как определено выше в разделе "Краткое описание изобретения", если не указано иное. Формулы 1 а-11 являются различными подклассами формулы 1, и все заместители для формул 1 а-11 являются такими, как определено выше для формулы 1, если не указано иное. Окружающая или комнатная температура определяются как около 20-25 С. Соединения формулы 1 а (а именно, формулы 1, где X и Y представляют собой О)могут быть получены путем конденсации соответствующим образом замещенных соединений формулы 2 с необязательно замещенными малоновыми кислотами (3 а) в присутствии конденсирующих средств, как показано на схеме 1. Конденсирующими средствами могут быть карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (см., например, Koch, A. et al. Tetrahedron, 2004, 60, 10011-10018) или другие средства, хорошо известные из уровня техники для образования амидных связей с или без активирующих средств, таких какN-гидроксибензотриазол, как описано в Science of Synthesis, 2005, 21, 17-25 и Tetrahedron, 2005, 61,10827-10852. Эту реакцию, как правило, проводят в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, при температурах от около 0 до около 80C в течение от 10 мин до нескольких дней. Схема 1 Соединения формулы 1 а также могут быть получены путем конденсации соединений формулы 2 со сложными эфирами малоновой кислоты (3b), где R представляет собой C1-C5-алкильную группу, предпочтительно C1-C4-алкильную группу, как показано на схеме 2. Эти реакции могут быть проведены без примесей или в присутствии инертных растворителей, как описано в Bulletin of the Chemical Society ofJapan 1999, 72(3), 503-509. Инертные растворители включают, но не ограничиваются следующим, углеводороды с высокой температурой кипения, такие как мезитилен, тетралин или цимен, или простые эфиры с высокой температурой кипения, такие как дифениловый эфир. Типичные температуры находятся в диапазоне от 50 до 250C. Следует отметить температуры от 150 до 200C, которые, как правило, обеспечивают быстрые продолжительности реакции и высокие выходы реакции. Эти реакции можно также провести в микроволновых реакторах в пределах тех же температурных диапазонов. Типичные продолжительности реакции находятся в диапазоне от 5 мин до нескольких часов. Соединения формулы 3 а могут быть получены различными способами, известными из уровня техники, например, путем основного гидролиза соединений формулы 3b. Соединения формулы 3b могут быть получены путем арилирования сложных эфиров малоновой кислоты, катализируемого палладием Соединения формулы 1 а также могут быть получены путем обработки соединений формулы 2 с активированными сложными эфирами формулы 3 с, где LvO представляет собой активированную уходящую группу, как показано на схеме 3. Примерами Lv, предпочтительными для облегчения синтеза или реакционности, являются 2,4,6-трихлорфенил, пентахлорфенил или пентафторфенил, как описано вArchiv der Pharmazie (Weinheim, Германия) 1991, 324, 863-6. Другие активированные сложные эфиры- 17019955 являются хорошо известными из уровня техники и включают, но не ограничиваются следующим, сложные эфиры N-гидроксисукцинимида (см., например, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6872-6878). Типичные температуры лежат в диапазоне от 50 до 200C. Следует отметить температуры от 50 до 150C, которые,как правило, обеспечивают быстрые продолжительности реакции и высокие выходы реакции. Эти реакции могут быть проведены с или без растворителя, такого как толуол, и в микроволновых реакторах в пределах тех же температурных диапазонов. Типичные продолжительности реакции составляют от 5 мин до 2 ч. Схема 3 Соединения формулы 3 с могут быть получены, например, из соединений формулы 3 а (см., например, J. Het. Chem. 1980, 17, 337). Соединения формулы 1a также могут быть получены путем конденсации соединений формулы 2 с соединениями формул 3d или 3 е, или путем конденсации соединений формулы 2 со смесями соединений формул 3d и 3 е, как показано на схеме 4. Эти реакции, как правило, проводят в инертном растворителе,таком как дихлорметан, и необязательно в присутствии 2 экв. или более кислотного акцептора (см., например, Zeitschrift fur Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie, 1982, 37B(2), 22233). Типичные кислотные акцепторы включают, но не ограничиваются следующим, триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин, пиридин и замещенные пиридины. Схема 4 Соединения формулы 1b (а именно, формулы 1 а, где R1 представляет собой Н) могут быть получены путем конденсации соединений формулы 2 с недокисью углерода (3f) (см., например, J. Org. Chem. 1972, 37(9), 1422-5), как показано на схеме 5. Реакции, как правило, проводятся в инертном растворителе,таком как простой эфир, и могут включать применение катализатора, такого как AlCl3. Схема 5 Соединения формулы 2 могут быть получены различными путями, известными из уровня техники; см., например, Patai, S. The Chemistry of Functional Groups: The Chemistry of Amidines and Imidates; Wiley:Organic Chemistry 1996, 61(21), 7240-7241; Shen, Q. et al. Angewandte Chemie, International Edition 2005,44(9), 1371-1375 и Okano, K. et al. Organic Letters 2003, 5(26), 4987-4990. Соединения формулы 1a, где R1 представляет собой CR24=C(R24) R10, необязательно замещенный фенил, нафталенил, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо или 8-10-членную гетероароматическую бициклическую кольцевую систему, могут быть получены из соединений формулы 1d (а именно,формулы 1, где R1 представляет собой Cl, Br или I, предпочтительно, где R1 представляет собой Вг или I)- 18019955 и соединений формулы 4, где М с R1 образует бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или трифторборатную соль, или М представляет собой триалкилстаннил или цинк и R1 представляет собой CR24=C(R24) R10, необязательно замещенный фенил, нафталенил, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо или 8-10-членную гетероароматическую бициклическую кольцевую систему, как показано на схеме 6. Схема 6 Соединения формулы 1 е (а именно, формулы 1 а, где R2 представляет собой CR5R6Q и Q представляет собой гетероцикл, замещенный фенилом или 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом) могут быть получены из соединений формулы 1f и соединений формулы 4 а, где М с R9c образует бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или трифторборатную соль, или М представляет собой триалкилстаннил или цинк и R9c представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, как показано на схеме 7. Схема 7 Соединения формулы 1g (а именно, формулы 1 а, где R1 представляет собой фенил или пиридил, замещенный GQ1, и G представляет собой простую связь)могут быть получены из соединений формулы 1h(а именно, формулы 1 а, где R1 представляет собой фенил, замещенный Br или I) и соединений формулы 4b, где М с Q1 образует бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или трифторборатную соль, или М представляет собой триалкилстаннил или цинк и Q1 представляет собой фенил или 5- или 6 членное гетероароматическое кольцо), как показано на схеме 8. Схема 8 Реакции схем 6, 7 и 8, как правило, проводят в присутствии палладиевого катализатора и основания необязательно в инертной атмосфере. Палладиевые катализаторы, используемые для реакций схем 6, 7 и 8, как правило, включают палладий в формальном состоянии окисления либо 0 (а именно, Pd(0, либо 2(а именно, Pd(II. В качестве катализаторов для этих реакций пригодными являются широкое разнообразие таких палладийсодержащих соединений и комплексов. Примеры палладийсодержащих соединений и комплексов, пригодных в качестве катализаторов в способах по схемам 7-9, включают PdCl2(PPh3)2(бис(тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0,(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид),Pd(PPh3)4[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II). Способы по схемам 6, 7 и 8 в целом проводят в жидкой фазе, и, вследствие этого, для достижения максимальной эффективности палладиевый катализатор предпочтительно имеет хорошую растворимость в жидкой фазе. Пригодные растворители включают, например, воду, простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан, амиды, такие какN,N-диметилацетамид, и негалогенированные ароматические углеводороды, такие как толуол. Способы по схемам 6-8 могут быть проведены в широком диапазоне температур, находящемся от около 25 до около 200C. Следует отметить температуры от около 60 до около 150C, которые, как пра- 19019955 вило, обеспечивают быстрые продолжительности реакции и высокие выходы продукта реакции. Общие способы и процедуры для сочетаний Стилла, Негиши и Сузуки с арил йодидами, бромидами или хлоридами и арил оловом, арил цинком или арил бороновой кислотой, соответственно, являются хорошо известными в литературе; см., например, Е. Negishi, Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis, Wiley-Interscience, 2002, New York, New York. Соединения формулы 1a, где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, нафталенил,5- или 6-членное гетероароматическое кольцо или 8-10-членную гетероароматическую бициклическую кольцевую систему, могут быть получены из соединений формулы 1b (а именно, формулы 1 а, где R1 представляет собой Н) и соединений формулы 5, где X1 представляет собой Cl, Br или I (предпочтительно, где X1 представляет собой Br или I), как показано на схеме 9. Схема 9 Эти реакции, как правило, проводят в присутствии медного катализатора необязательно в инертной атмосфере. Медный катализатор, используемый для данного способа, как правило, включает медь в металлической форме (например, в виде порошка) или медь в формальном состоянии окисления 1 (а именно, Cu(I. Примеры медьсодержащих соединений, пригодных в качестве катализаторов в способе по схеме 9 включают, но не ограничиваются следующим, Cu, CuI, CuBr, CuCl. Пригодные растворители для способа по схеме 9 включают, например, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, амиды, такие какN,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид. Способ схемы 9 может быть проведен в широком диапазоне температур от 25 до 200C. Следует отметить температуры от 40 до 150C. Способ по схеме 9 может быть проведен в присутствии лиганда. Широкое разнообразие таких медьсвязывающих соединений пригодны в качестве лигандов для данного способа. Примеры пригодных лигандов включают, но не ограничиваются следующим, 1,10-фенанторлин,N,N-диметилэтилендиамин, L-пролин и 2-пиколиновую кислоту. Общие способы и процедуры реакций сочетания типа Ульмана, катализируемых медью, являются хорошо известными в литературе; см., например, Xie, Ma, et al. Org. Lett. 2005, 7, 4693-4695. Соединения формулы 1i могут быть получены из соединений формулы 1b путем карбонилирования с соединениями формулы 6, как показано на схеме 10. Примеры средств карбонилирования формулы 6,пригодных в способе по схеме, 10 включают, но не ограничиваются следующим, алифатические или ароматические карбоновые кислоты, кислотные ангидриды, галогенангидриды, изоцианаты и изотиоцианаты. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, более типично в полярном растворителе,таком как N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидинон. Реакцию, как правило, проводят при температурах от 0 до 180C, более типично при температуре окружающей среды до 150C. Микроволновое излучение может быть эффективным в нагревании реакционной смеси. Схема 10 Соединения формулы 1j могут быть получены путем реакции соединений формулы 1i с алкоксиаминовой солью формулы 7, где X3 представляет собой противоион, такой как галид или оксалат, как показано на схеме 11. Реакция может протекать в спиртовом растворителе, таком как этанол или пропанол,при температурах в диапазоне от 80C до температур флегмы растворителя в течение от 3 до 24 ч. Соединения формулы 1 а, где R1 представляет собой C(=NNR20R23)R18, C(=NNR20C(O)R23)Rl8,C(=NNR20C(O) OR23a) R18 или C(=NNR20C(O) NR20R23) R18, могут быть получены из соединений формулы 1i и соответствующим образом замещенного гидразина способом, показанным на схеме 11. Соединения формулы 1 а, где R1 представляет собой C2-C6-алкинил, C2-C6-галогеналкинил илиC=CR10, могут быть получены из соединений формулы Id (а именно, формулы 1 а, где R1 представляет собой Cl, Br или I) и замещенных алкинов формулы 8 путем реакции сочетания Соногашира, как показано на схеме 12. Сочетания Соногашира хорошо известны в литературе. Смотри, например,K. Sonogashira, Sonogashira Alkyne Synthesis. Vol 2, p. 493 в Е. Negishi, Handbook of Organopalladuim Соединения формулы 1d могут быть получены из соединений формулы 1b путем галогенирования,используя, например, жидкий бромин или N-галосукцинимиды (9), как показано на схеме 13. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, более типично в галогенированном растворителе, таком как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан. Реакцию, как правило, проводят при температурах в диапазоне от 0 до 80C, более типично при температуре окружающей среды. Схема 13 Соединения формулы 1k (а именно, формулы 1 а, где R3 и R4 взяты вместе для образования необязательно замещенного карбоциклического кольца R-1, где m равно 2), могут быть получены из соединений формулы 11 (а именно, формулы 1, где R3 и R4 взяты вместе для образования необязательно замещенного ароматического кольца R-2, где Z представляет собой CH=CH) путем восстановления с применением водорода в присутствии катализатора металла группы платины или оксида металла, как показано на схеме 14. Как правило, металл группы платины представляет собой платину или палладий или их оксиды, и восстановление проводят в инертном растворителе (см., например, Kappe, Thomas, et al. Heterocycles 1995, 40, 681-9). Приемлемые растворители включают, но не ограничиваются следующим, метанол, этанол, тетрагидрофуран и метил-трет-бутиловый эфир. Реакцию, как правило, проводят при температуре окружающей среды и при давлении приблизительно 100 кПа. Схема 14- 21019955 Соединения формулы 11 могут быть получены из соединений формулы 2 (где R3 и R4 взяты вместе со смежно связанными атомами азота и углерода для образования кольца R-1 и Z представляет собойCH=CH) с помощью способов, показанных на схемах 1-5. Соединения формулы 1 а также могут быть получены путем алкилирования соединений формулы 10 с применением соответствующим образом замещенных алкилирующих средств и оснований, таких как карбонат калия, как показано на схеме 15 (см., например, Карре, Т. et al. Monatschefte fur Chemie, 1971,102, 412-424 и Urban, M.G.; Arnold, W. Helvetica Chimica Acta, 1970, 53, 905-922). Алкилирующие средства включают, но не ограничиваются следующим, алкил хлориды, бромиды, йодиды и эфиры сульфокислоты. Широкое разнообразие оснований и растворителей может применяться в способе по схеме 15, и эти основания и растворители хорошо известны из уровня техники. Схема 15 Соединения формулы 10 могут быть получены из соединений формулы 2 а способами, аналогичными тем, которые показаны на схемах 1-5. Соединения формулы 2 а являются коммерчески доступными или могут быть получены общими способами, известными из уровня техники Специалисту в данной области техники будет ясно, что соединения формулы 2, где R3 и R4 взяты вместе для образования кольца R-2 и, где Ra представляет собой подкласс R2 заместителей, содержащих терминальную CH2 группу, могут быть получены общими способами, хорошо известными из уровня техники. Например, схема 16 иллюстрирует способ, где соединение формулы 12 является ацилированным с соединением формулы 13 в присутствии приемлемого основания. Полученное промежуточное соединение формулы 14 восстанавливают приемлемым реагентом, таким как дикарбонат, для получения соединения формулы 11. Схема 16 Соединения формулы 11 а (соединения формулы 11, где Z представляет собой CH=CH) могут быть получены путем прямой реакции вытеснения альфа-галопиридиновых соединений формулы 15 подходящими аминами формулы 16, как показано на схеме 17. Примеры альфа-галопиридиновых соединений,пригодных в способе по схеме 17 включают, но не ограничиваются следующим, 2-фторпиридин и 2-хлорпиридин. Примеры подходящих аминов включают, но не ограничиваются следующим,2,2,2-трифторэтиламин и 5-аминометил-2-хлорпиридин. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, более типично в полярном растворителе, таком как N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидинон. Реакцию, как правило, проводят при температурах от 0 до 250C, более типично при температуре окружающей среды до 150C. Альтернативно, реакция может быть проведена в запаянной трубке в лабораторном микроволновом реакторе; типичные температуры реакции составляют от 200 до 240C. Хлористо-водородные соли соединений формулы 15 являются подходящими исходными материалами для данного способа. Соединения формулы 11 могут быть получены путем реакции восстановительного аминирования между аминами формулы 12 и приемлемым альдегидами формулы 17. Эти реакции проводят либо в одностадийную реакцию или путем ступенчатой реакции через иминовое промежуточное соединение формулы 18, как показано на схеме 18. Примеры аминных соединений, пригодных в способе по схеме 18,включают, но не ограничиваются следующим, 2-аминопиридин и 2-аминотиазол. Примеры пригодных альдегидов в способе по схеме 18 включают, но не ограничиваются следующим, 6-хлорникотинальдегид. Примеры пригодных восстановителей в способе по схеме 18 включают, но не ограничиваются следующим, борогидрид натрия, борогидрид цинка и цианоборогидрид натрия. Общие способы и процедуры реакций восстановительного аминирования хорошо известны в литературе; см., например, Abdel-Magid,et al. J. Org. Chem. 1996, 61(11), 3849-3862. Схема 18 Альтернативный способ получения соединений формулы 11 показан на схеме 19. В способе по схеме 19 соединения формулы 12 защищены пригодными защитными группами, такими как, но не ограничиваются следующим, трет-бутоксикарбонил, ацетил или формил, для образования промежуточного соединения формулы 20, где PG представляет собой защитную группу. Соединение формулы 20 затем алкилируют с приемлемым реагентом формулы 21 (где Ra представляет собой подкласс R2 заместителей,содержащих терминальную CH2 группу, и X5 представляет собой уходящую группу, такую как галоген) для получения промежуточного соединения формулы 22. Защитную группу удаляют для получения соединения формулы 11. Условия для образования и удаления защитных групп на аминной функциональной группе являются известными в литературе (см., например, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Соединения формулы 1, где X и/или Y представляют собой S могут быть получены из соответствующих соединений формулы 1 а с помощью общих способов, известных из уровня техники, включая обработку тионирующими реагентами, такими как P4S10 или реагент Лавессона (2,4-бис-(4 метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид). Альтернативно, малоновые кислоты формулы 3 а могут быть обработаны P2S6(CH3)2, как описано в J. Am. Chem. Soc. 1988, 110 (4), 1316-1318. Полученные серные производные малоновой кислоты могут затем использоваться для получения соединений формулы 1, где X и/или Y представляют собой S с помощью способа по схеме 1.- 23019955 Схемы 1-19 иллюстрируют способы получения соединений формулы 1, имеющих различные заместители, обозначенные для R1, R2, R3 и R4. Соединения формулы 1, имеющие R1, R2, R3 и R4 заместители,отличные от тех, которые конкретно обозначены для схем 1-19, могут быть получены общими способами, известными из уровня техники синтетической органической химии, включая способы, аналогичные тем, что описаны для схем 1-19. Примеры промежуточных соединений, пригодных в получении соединений по данному изобретению показаны в табл. от 1-1 до 1-19. Следующие сокращения применяются в таблицах, которые следуют ниже: Me означает метил, Et означает этил и С(О)O(2,4,6-трихлорфенил) означает