Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA), или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат, представленный структурной формулой VI

Рисунок 1

в которой R1 представляет собой водород;

R2 представляет собой водород, СООН, -C(=NH)-OH, гидроксил, цианогруппу, OCOR, С2-6алкенил или OSO2CF3;

R9 представляет водород;

R10 представляет водород, СН=СНСО2Н, CH=CHCO2R, галоген, циано, фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, С2-6алкенил, С1-6алкил или C1-6галогеналкил;

R11 представляет собой водород, галоген, циано или SO2R;

R6 представляет собой водород, галоген или С16-алкил;

R7 представляет собой водород или галоген;

R3 и R8 представляют водород;

R' представляет собой водород, Alk или COR;

R" представляет собой водород, Alk или COR;

R представляет собой С16-алкил, С16-галогеналкил, С16-дигалогеналкил, С16-тригалогеналкил, арил, С26-алкенил;

Alk представляет собой линейную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, разветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода или циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода и

где указанный арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил.

2. Агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA) по п.1, представляющий собой

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2H)-он;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;

4-бром-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он;

4-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидроксиизохинолин-1(2Н)-он;

4-хлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;

4-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидроксиизохинолин-1(2Н)-он;

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-йодизохинолин-1(2Н)-он;

8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-он;

6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2H)-он;

2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидрокси-4-йодизохинолин-1(2Н)-он;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидрокси-6-метилфенил)изохинолин-1(2H)-он;

2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидроксиизохинолин-1(2H)-он;

2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-8-гидрокси-6-метоксиизохинолин-1(2H)-он;

4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2H)-он;

4-бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-он;

4-хлор-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2H)-он;

4-бром-6,8-дигидрокси-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)изохинолин-1(2H)-он;

4,5-дибром-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-6-гидроксиизохинолин-1(2H)-он;

4-(1,2-дибромэтил)-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2H)-он;

6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-илтрифторметансульфонат;

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2Н)-он;

6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;

6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;

4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;

6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2H)-он;

6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-4-винил-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;

4-хлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;

4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;

8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;

4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-трифторметансульфонат;

4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил;

6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он;

4-(6-ацетокси-4-бром-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенилацетат;

4-(4-бром-6-метокси-1-оксоизохинолин-2(1Н)-ил)фенилацетат;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбимидная кислота;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоксилат;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоновая кислота;

2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-4-винилизохинолин-1(2H)-он;

2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил;

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8-винилизохинолин-1(2Н)-он;

4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8-винилизохинолин-1(2H)-он;

(E)-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(проп-1-енил)изохинолин-1(2Н)-он;

(Е)-этил 3-(8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акрилат;

(Е)-3-(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту;

(Е)-3-(6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту;

5-бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-он (соединение 12k);

5-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 12m);

8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-карбонитрил (соединение 12q);

6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-5-(трифторметилсульфонил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 14b);

4,5-дибром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 14е);

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-он (соединение 15а);

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 15b);

6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2Н)-он (соединение 15g);

6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2Н)-он (соединение 15h) или

4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил 4-(трифторметил)бензоат.

3. Агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA) по пп.1, 2, где указанный NRBA представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

4. Агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA) по пп.1, 2, где указанный NRBA представляет собой конформационный изомер.

5. Агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA) по п.1, где С2-6алкенил представляет -СН=СН2.

6. Агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA) по п.1, где С1-6галогеналкил представляет собой CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3.

7. Фармацевтическая композиция, включающая агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA), по любому из пп.1, 2, и пригодный носитель или разбавитель.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, включающая агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA), по любому из пп.1, 2, для лечения, отсрочки возникновения, сокращения заболеваемости или снижения серьезности остеопороза, переломов костей, потери минеральной плотности костной ткани (BMD); сердечно-сосудистой болезни; симптомов или клинических осложнений, связанных с менопаузой; болезни Альцгеймера; приливов (ощущения жара в климактерический период), чувствительности молочных желез, потери волос; воспаления; для лечения, отсрочки возникновения, сокращения заболеваемости, уменьшения рецидивов или снижения серьезности рака простаты, болезни, расстройства или состояния простаты, рака молочной железы, внутриматочного рака, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, лейкемии или лимфомы; для лечения, отсрочки возникновения, сокращения заболеваемости или уменьшения числа предраковых предшественников поражений при аденокарциноме простаты; для лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний, периферических сосудистых расстройств и кишечных сосудистых расстройств, ишемии в ткани, окислительного повреждения; для лечения, подавления или сокращения заболеваемости или патогенеза глазной болезни или расстройства; для профилактики повреждений, обусловленных ракционноспособными частицами.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой заболевание, расстройство или состояние простаты представляет собой дисплазию простаты, гиперплазию простаты или простатит.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой предраковые предшественники аденокарциномы простаты представляют собой простатическую интраэпителиальную неоплазию (PIN, ПИН).

11. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой окислительное повреждение связано или обусловлено раковыми заболеваниями, кожными расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, множественным склерозом, амиотрофическим латеральным склерозом, сосудистыми заболеваниями, ударом, старческим слабоумием, атеросклерозом, артритом или старческой дегенерацией желтого пятна.

12. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой названная глазная болезнь или расстройство представляет собой ретинопатию или глаукому.

13. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой реакционноспособная частица включает реакционноспособные кислородные промежуточные продукты и названный агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA), стимулирует или повышает активность клеточной супероксидной дисмутазы.

14. Фармацевтическая композиция по п.8, где глазное заболевание или расстройство представляет собой дегенерацию желтого пятна.

15. Фармацевтическая композиция, включающая агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA), по любому из пп.1, 2, для улучшения липидного профиля.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой улучшение включает снижение уровней циркулирующих триглицеридов, уровней холестериновых липопротеинов низкой плотности (LDL) или повышение уровней холестериновых липопротеинов высокой плотности (HDL) либо снижение отношения уровней холестериновых липопротеинов низкой плотности (LDL) к уровням холестериновых липопротеинов высокой плотности (HDL).

17. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой субъект дополнительно страдает атеросклерозом, преждевременным старением, болезнью Альцгеймера, ударом, токсическим гепатитом, вирусным гепатитом, периферической сосудистой недостаточностью, почечной недостаточностью, гипергликемией, гипертонией, стенозом, рестенозом, артериосклерозом, болезнью коронарной артерии, стенокардией, инфарктом миокарда, сердечной гипертрофией, застойной сердечной недостаточностью.

Текст

Смотреть все

Изобретение относится к новому классу веществ, связывающих ядерные рецепторы (NRBA). Вещества, связывающие ядерные рецепторы, можно применять для использования в предотвращении и/или лечении ряда заболеваний и состояний, включая предотвращение и лечение рака, такого как рак простаты и рак молочной железы, остеопороз, гормональные заболевания,воспалительные заболевания, связанные с окислительным стрессом заболевания, такие как болезнь Паркинсона и инсульт, неврологические расстройства, заболевания глаз, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение. Область техники Настоящее изобретение относится к новому классу веществ, связывающих ядерные рецепторы,(NRBA). Вещества, связывающие ядерные рецепторы, можно применять в предотвращении и/или лечении ряда заболеваний и состояний, включая, среди прочего, предотвращение и лечение гормональных заболеваний, включая заболевания простаты, рак, мочеполовые и желудочно-кишечные заболевания,воспаления, остеопороз, заболевания периферической сосудистой системы, неврологические аффективные расстройства, связанные с окислительными повреждениями заболевания, такие как синдром Паркинсона и инсульт, заболевания глаз, нейродегенерация, артрит, рак простаты, доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП), приливы, рак груди, заболевания с нарушениями ангиогенеза, рак мочевого пузыря, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение. Уровень техники Суперсемейство ядерных рецепторов гормонов, активируемых лигандами факторов транскрипции,присутствует в различных тканях и отвечает за множество эффектов в этих тканях. Суперсемейство ядерных рецепторов (NR) в настоящее время включает приблизительно 48 различных белков, большинство из которых, как предполагают, функционируют в качестве активируемых лигандами факторов транскрипции, реализующих разнообразные биологические ответы путем регуляции экспрессии генов. Члены этого семейства включают рецепторы для небольших эндогенных липофильных молекул, таких как стероидные гормоны, ретиноиды, витамин D и тиреоидный гормон. Суперсемейство ядерных рецепторов (NR) включает подсемейство ядерных рецепторов стероидов,включая рецептор минералокортикоидов (MR) (или рецептор альдостерона), рецепторы эстрогенов (ER),ER-альфа (ER-) и ER-бета (ER-), рецепторы андрогенов (AR), рецепторы прогестерона (PR), рецепторы глюкокортикоидов (GR) и другие. Также очень близки по структуре связанные с эстрогеном рецепторы (ERR) ERR-, ERR- и ERR-. Ядерные рецепторы стероидов выполняют в организме важные функции, некоторые из которых связаны с гомеостазом транскрипции, балансом воды и электролитов, ростом,развитием и заживлением ран, репродуктивной функцией, ответом на стресс, иммунологическими функциями и когнитивными функциями. Эффекты могут опосредоваться событиями в цитозоле, митохондриях или в ядре. Соответственно соединения, которые модулируют активность ядерных рецепторов стероидов (то есть действуют как антагонисты, агонисты, частичные антагонисты, частичные агонисты) являются важными фармацевтическими агентами, которые имеют специфическое применение в ряде методов, а также в лечении и предотвращении широкого ряда заболеваний и расстройств, модулируемых активностью ядерных рецепторов стероидов. Например, ER- присутствует среди прочих тканей в мозге,костях, иммунной системе, желудочно-кишечном тракте, легких, яичнике, эндометрии, простате, сосудах, мочеполовых путях, слюнных железах и т.п. Роль ER- в этих тканях подтверждена наблюдаемыми фенотипами в мышах с нокаутом по ER-. Патологии указанных тканей можно лечить путем введения селективных лигандов ER-. В некоторых случаях ER- функционирует как антагонист ER- благодаря гетеродимеризации с ER-. Например,агонисты ER- могут блокировать пролиферативное влияние ER- на ткани, например простату и молочную железу, в которых ER-, как известно, стимулирует неоплазию. В дополнение к ингибированию опосредуемого ER- роста ER- независимо ингибирует пролиферацию и вызывает дифференцировку при раке простаты и других типах рака. Предполагают, что ER- будет антагонистом пролиферативного эффекта AR для ткани простаты. Гипертрофия и гиперплазия/дисплазия простаты может возникнуть при сочетании стимуляции пролиферации андрогенами и/или инактивации ER- локально синтезируемыми эстрогенами. Гипертрофия или гиперплазия/дисплазия часто приводят к ряду заболеваний простаты, таким как ДГП, воспалительная атрофия простаты (предшествует неоплазии), ИНП и рак простаты. Можно ожидать, что введение экзогенных агонистов ER- окажет на простату антипролиферативное действие,что будет полезно при лечении или предотвращении указанных заболеваний простаты. Кроме того, в лечении многих из указанных заболеваний для избирательных лигандов ER- можно ожидать уменьшения побочных эффектов по сравнению с лигандами, неселективными в отношении изоформ. Не зависящее от уровня липидов влияние эстрогенов на сосуды хорошо известно и подтверждается кардиопротективным действием у женщин до менопаузы благодаря эндогенным эстрогенам. Эстрогены вызывают прямую вазодилатацию (то есть уменьшение сократимости сосудов или сосудистого тонуса) в разнообразных сосудистых тканях, что приводит к снижению системного сопротивления сосудов и улучшает микроциркуляцию. Эстрогены также уменьшают пролиферацию клеток сосудов, миграцию,вазореактивность, гипертрофический ремоделинг и сосудистый фиброз. Хотя полагают, что в сосудах функционируют и ER- и ER-, делеция ER- у мышей с нокаутом гена приводит к повышению кровяного давления и умеренной гипертрофии сердца, указывая на то, что ER- играет роль в поддержании сосудистого тонуса и пролиферации. В совокупности эти факты указывают на то, что агонисты ER- могут иметь терапевтическое применение при гипертонии и ряде других сердечно-сосудистых заболеваний,таких как атеросклероз и застойная сердечная недостаточность. Считают, что некоторые быстрые эффекты эстрогенов, особенно в сосудах, не зависят от экспрессии белков (то есть внегеномными). Члены подсемейства ядерных рецепторов стероидов демонстрируют значительную гомологию друг с другом и обладают аналогичными ДНК- и лигандсвязывающими доменами. Учитывая близкое сходство лигандсвязывающих доменов ядерных рецепторов стероидов, не удивительно, что множество природных и синтетических молекул обладают способностью модулировать активность более чем одного ядерного рецептора стероидов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения NRBA могут также иметь антиоксидантную активность. Многие процессы, которые происходят in vivo, например окислительное фосфорилирование, приводят к образованию ряда активных форм кислорода (АФК), которые являются свободными радикалами и/или неустойчивыми молекулами, такими как супероксид (О 2-) и пероксид водорода(Н 2 О 2). Такие АФК реагируют с рядом эндогенных макромолекул, таких как ДНК, липиды и белки, приводя к их окислению и нарушению функции. Со временем окислительные повреждения накапливаются,создавая или усугубляя различные возрастные патологии. Примеры некоторых связанных с окислительным стрессом патологий включают без ограничения нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, множественный склероз, амиотрофический боковой склероз, многие типы рака, включая рак простаты и кишечника, заболевания сосудов, такие как инсульт и различные возрастные деменции, а также атеросклероз. Такие молекулы, как аскорбиновая кислота (витамин С), полифенолы, например, содержащиеся в вине, и фитоэстрогены, такие как генистеин и куместрол из продуктов на основе сои, имеют функциональные группы, которые могут быть окислены АФК. Эта химическая реакция возвращает АФК в неопасные формы, такие как кислород (О 2) и вода, ограничивая патологический ущерб, наносимый клеточному окружению. Дополнительно, опосредуемые ER антиоксидантные эффекты наблюдали по индукции экспрессии таких ферментов, как супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза, которые инактивируют АФК. Таким образом полагают, что применение антиоксидантов на регулярной основе будет оказывать антивозрастное действие. Сочетание антиоксидантной, противовоспалительной и антипролиферативной/стимулирующей дифференцировки активностей NRBA согласно настоящему изобретению может сделать их особенно эффективными хемопрофилактическими агентами для ряда возрастных заболеваний. Краткое описание изобретения В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено вещество, связывающее ядерный рецептор (NRBA) или конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат указанного NRBA или любое их сочетание, представленное структурной формулой VIR7 представляет собой водород или галоген;Alk представляет собой линейную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, разветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода или циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода и где указанный арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен агент, связывающий ядерные рецепторы (NRBA), улучшающий липидный профиль у пациента. В одном варианте реализации улучшение липидного профиля у пациента включает снижение уровня циркулирующих триглицеридов, уровня холестерола в липопротеинах низкой плотности (ЛНП) или их сочетание. В другом варианте реализации улучшение липидного профиля у пациента включает повышение уровня холестерола в липопротеинах высокой плотности (ЛВП). В другом варианте реализации улучшение липидного профиля у пациента включает уменьшение отношения ЛНП к ЛВП. В некоторых вариантах реализации такой пациент может также страдать от атеросклероза и связанных с ним болезней, преждевременного старения, болезни Альцгеймера, инсульта, токсического гепатита, вирусного гепатита, периферической сосудистой недостаточности, заболевания почек, гипергликемии или любого их сочетания. В одном варианте реализации настоящего изобретения соединения предназначены для лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, расстройств мозгового кровообращения, периферических сосудистых расстройств у пациента, включающий введение указанному пациенту или фармацевтически приемлемой соли, гидрата NRBA или любого их сочетания. В одном варианте реализации настоящего изобретения соединения пригодны для лечения ишемии в ткани пациента, включающий введение указанному пациенту NRBA или фармацевтически приемлемой соли, гидрата. В другом варианте реализации соединения настоящего изобретения пригодны для (i) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести остеопороза, переломов костей и/или снижения минеральной плотности кости (МПК) у пациентов; (ii) лечения, задержки начала,уменьшения заболеваемости или снижения остроты сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов; (iii) снижения выраженности симптомов и/или клинических осложнений симптомов, связанных с менопаузой у пациентов-женщин; (iv) лечения, задержки начала, уменьшения заболеваемости или снижения остроты нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона; (v) лечения,задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести приливов, болезненности груди и/или потери волос у пациента; (vi) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов, или снижения тяжести рака простаты у пациента и предотвращения метастазов рака простаты; (vii) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения числа предраковых предшественников аденокарциномных изменений простаты; (viii) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести рака груди у пациента; (ix) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести рака кишечника у пациента; (х) лечения, задержки начала,уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести лейкемии или лимфомы у пациента; (xi) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев, уменьшения или прекращения рецидивов либо снижения тяжести рака мочевого пузыря у пациента; (xii) лечения,задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести воспаления у пациента; (xiii) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести неврологических расстройств у пациента; (xiv) лечения, задержки начала или уменьшения частоты случаев либо снижения тяжести заболевания глаз у пациента; (xv) лечения, подавления, ингибирования или уменьшения риска атеросклероза у пациента; (xvi) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести ишемии у пациента; (xvii) лечения, задержки начала, уменьшения частоты случаев или снижения тяжести окислительных повреждений у пациента; с использованием веществ, связывающих ядерные рецепторы, согласно настоящему изобретению. Соединения настоящего изобретения обеспечивают снижение выраженности или предотвращения повреждений, обусловленных активными формами кислорода у пациента, изобретение включает этап введения пациенту NRBA настоящего изобретения. В соответствии с этим аспектом соединения улучшают или предохраняют от повреждений в результате получения соединений активного кислорода, и введение NRBA вызывает или повышает в клетках активность супероксиддисмутазы, каталазы или других противоокислительных ферментов. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде композиции, включающей NRBA согласно настоящему изобретению. Краткое описание чертежей Фиг. 1 иллюстрирует влияние 12b и 12u на пролиферацию клеток LNCaP (рак простаты); фиг. 2 иллюстрирует влияние 12b и 12u на пролиферацию клеток С-26 (рак кишечника); фиг. 3 иллюстрирует влияние 12b и 12u на рост стромальных клеток LNCaP ксенографтной опухоли спустя 10, 14 и 21 день; фиг. 4 иллюстрирует влияние 12 у (фиг. 4 А) и 12u (фиг. 4 В) на адгезию макрофагов к клеткам эндотелия; на фиг. 5 показаны константы связывания 12b (A), 12f (В), 12h (C), 12p (D), 12s (E), 12u (F), 12y (G),12z (H) и эстрадиола (последняя клетка) с ER- (заштриховано) и ER- (сплошная окраска); фиг. 6 иллюстрирует активацию ER- и ER- при дозах соединения 121: 0,1, 1, 10, 100, 1000 нМ; фиг. 7 иллюстрирует действие соединения 12b на объем вызванного каррагенаном отека лапы крысы (то есть вызванный каррагенаном отек лапы в качестве модели острого воспаления); на фиг. 8 показан протокол обработки для измерения быстрой (внегеномной) релаксации кольца аорты под действием NRBA согласно настоящему изобретению; на фиг. 9 показаны кривые концентрация-ответ, полученные в соответствии с фиг. 8 для 14m, 12u и 12 у; на фиг. 10 показан протокол обработки для измерения ответа задержки сужения кольца аорты, вызываемого фенилэфрином (ФЭ); на фиг. 11 показаны кривые концентрация-ответ, полученные в соответствии с фиг. 10 для 12 у, 12z и 14l; на фиг. 12 показан протокол измерения влияния длительной инкубации кольца аорты с NRBA согласно настоящему изобретению и пример графика для соединения 14l; фиг. 13 - ингибирование пролиферации ГМКАК лигандом 14l ER-. Пролиферацию клеток измеряли с использованием калориметрического теста WST-I. Измеряли оптическую плотность при 450 нм и выражали ее в процентах от оптической плотности в контрольных лунках, содержащих только клетки на момент нулевого дня (GO); фиг. 14 - флюоресцентное детектирование внутриклеточных АФК. Не вполне сплошной монослой из клеток ARPE-19 предварительно обработали соответствующими веществами с ICI или без него перед тем, как обработать т-БГП для окислительного стресса, как описано в разделе "Методы". Значения для клеток, обработанных только красителем, вычитали из необработанных значений флюоресценции. Флюоресценцию выражали относительно клеток, содержащих краситель в присутствии только окислителя. Каждую обработку веществом проводили троекратно и показывали на графике +/- стандартное отклонение. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает новые вещества, связывающие ядерные рецепторы, композиции, содержащие такие вещества. Настоящее изобретение обеспечивает NRBA. В одном варианте реализации NRBA относится к соединению, которое влияет на активность рецептора эстрогенов. В одном варианте реализации NRBA демонстрирует активность в качестве агониста, либо в другом варианте реализации антагониста, либо в другом варианте реализации частичного агониста, либо в другом варианте реализации частичного антагониста рецептора эстрогенов. В одном варианте реализации NRBA оказывает влияние на рецептор эстрогенов (например, ER-, ER- или ERR) тканеспецифическим образом. В некоторых вариантах реализации NRBA согласно настоящему изобретению может проявлять активность в качестве агониста рецептора эстрогенов в некоторых тканях (например, кость, мозг и/или сердце) и в качестве антагониста в других типах тканей, например в молочной железе и/или матке. В одном варианте реализации NRBA согласно настоящему изобретению будет иметь IC50 или ЕС 50 по отношению к ER- и/или ER- примерно до 10 мкМ согласно определению в тестах на трансактивацию ER- и/или ER-, известных в данной области, или в других вариантах реализации, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации NRBA демонстрировали значения ЕС 50 илиIC50 (как агонисты или антагонисты) приблизительно 5 или менее 5 мкМ. Обнаружили, что типичные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют активность агониста или антагониста в отношении рецептора эстрогенов. Соединения согласно настоящему изобретению в некоторых вариантах реализации показывают значения IC50 или ЕС 50 в качестве антагонистов или агонистов ER- и/или ER приблизительно 5 или менее 5 мкМ, или в некоторых вариантах реализации приблизительно 500 нМ,или в других вариантах реализации приблизительно 1 нМ. Измерения проводили в тестах на трансактивацию ER- и/или ER-. Термин "IC50" в некоторых вариантах реализации относится к концентрацииNRBA, которая снижает активность мишени (например, ER- или ER-) до половины от максимального уровня. Термин "ЕС 50" в некоторых вариантах реализации относится к концентрации NRBA, которая обеспечивает эффект, равный половине максимального. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются монофенолами или веществами, не относящимися к фенолам. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются имеющими заместители изохинолинами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются имеющими заместители изохинолинонами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению являются имеющими заместители дигидроизохинолинонами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения NRBA обладают селективностью в отношении ER-. В некоторой реализации настоящего изобретения NRBA являются агонистами ER-. В некоторой реализации настоящего изобретения NRBA являются частичными агонистами ER-. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения NRBA являются антагонистами ER-. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения NRBA обладают антиоксидантной активностью. В некоторых вариантах реализации антиоксидантная активность не зависит от активности связывания ядерного рецептора. В некоторых вариантах реализации NRBA согласно настоящему изобретению демонстрируют не связанную с геномом передачу сигнала в клетке. В некоторых вариантах реализации NRBA согласно настоящему изобретению демонстрируют передачу сигнала, связанную с митохондриями. В одном варианте реализации изобретение описывает соединение, представленное структурной формулой VIR7 представляет собой водород или галоген;Alk представляет собой линейную алкильную группу с 1-7 атомами углерода, разветвленную алкильную группу с 1-7 атомами углерода или циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода и где указанный арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4 гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-2-(4-гидроксифенил)-6 метоксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-гидроксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 4-бром-2-(4-фторфенил)-6 гидроксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-хлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 4-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6 гидроксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-йодизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6 метоксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 5-бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4 гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 5-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6 гидрокси-4-йодизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метилфенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)6-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидроксиизохинолин-1(2 Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 2-(3-фтор-4 гидроксифенил)-8-гидрокси-6-метоксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-8 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-хлор-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин 1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6,8 дигидрокси-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 4,5-дибром-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)-6 гидроксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-5-(трифторметилсульфонил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-(1,2-дибромметил)-6-5 019833 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил трифторметансульфонат. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4,5-дибром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4 винилизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо 1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-метокси-2-(4 метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2 дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1 оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8 карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-4-винил-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-хлор-6-гидрокси-2-(4 гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 8-гидрокси-6 метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-хлор-6-метокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8 ил трифторметансульфонат. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-хлор-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой изохинолин-1,6-диол. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4 метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-(6-ацетокси-4-бром-1-оксоизохинолин-2(1 Н)-ил)фенилацетат. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-(4-бром-6-метокси-1-оксоизохинолин-2(1 Н)-ил)фенилацетат. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбимидовую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой метил 4-бром-6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоксилат. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1 оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоновую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-4-винилизохинолин-1(2 Н)он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 2-(3-фтор-4 гидроксифенил)-6,8-дигидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8 винилизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-8-винилизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой (Е)-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4(проп-1-енил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой (Е)-этил 3-(8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4 ил)акрилат. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой (Е)-3-(6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой (Е)-3-(6,8-дигидрокси-2-(4 гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)акриловую кислоту. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 5-бром-8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6 метоксиизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 5-бром-6,8 дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 8-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1-оксо-1,2 дигидроизохинолин-5-карбонитрил. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-5-(трифторметилсульфонил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4,5-дибром-6,8 дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6-гидрокси-2-(4 гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретенияNRBA представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-(4 метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он. В другом варианте реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2 Н)-он. В других вариантах реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой 4-хлор-6-метокси-2-(4 метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил 4-(трифторметил)бензоат. Термин "алкил" в одном варианте реализации относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая неразветвленные, разветвленные и циклические алкильные группы. В одном варианте реализации алкильная группа включает 1-12 атомов углерода. В другом варианте реализации алкильная группа включает 1-7 атомов углерода. В другом варианте реализации алкильная группа включает 1-6 атомов углерода. В другом варианте реализации алкильная группа включает 1-4 атома углерода. В другом варианте реализации циклоалкильная группа включает 3-8 атомов углерода. В другом варианте реализации циклоалкильная группа включает 3-12 атомов углерода. В другом варианте реализации разветвленный алкил замещен алкильными боковыми цепями от 1 до 5 атомов углерода. В другом варианте реализации разветвленный алкил замещен галогеналкильными боковыми цепями, включающими от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа может не содержать заместителей или содержать галоген, галогеналкил, гидроксил, циано, алкоксикарбонил, амид, алкиламид, диалкиламид, нитрогруппу, амин, алкиламин, диалкиламин, карбоксил,тиол и/или тиоалкил. Группа "алкенил" относится в другом варианте реализации к ненасыщенному углеводороду, содержащему линейную цепь, разветвленную цепь и циклические группы, включающие одну или более двойных связей. Алкенильная группа может включать одну двойную связь, две двойные связи, три двойные связи и т.п. В другом варианте реализации алкенильная группа включает 2-12 атомов углерода. В другом варианте реализации алкенильная группа включает 2-6 атомов углерода. В другом варианте реализации алкенильная группа включает 2-4 атома углерода. В другом варианте реализации алкенильная группа представляет собой винил (-СН=СН 2). Примеры алкенильных групп включают винил, пропенил, бутенил, циклогексенил и т.п. Алкенильная группа может не иметь заместителей или содержать галоген, гидроксил, циано, алкоксикарбонил, амид, алкиламид, диалкиламид, нитрогруппу, амин, алкиламин, диалкиламин, карбоксил, тиол и/или тиоалкил. Группа "галогеналкил" относится в другом варианте реализации к определенной ранее алкильной группе, которая включает в качестве заместителей один или более атомов галогена, например F, Cl, Br или I. Группа "арил" относится в другом варианте реализации к ароматической группе, включающей по крайней мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может не иметь заместителей или нести одну или более групп, выбранных из галогена,галогеналкила, гидроксила, циано, алкоксикарбонила, амида, алкиламида, диалкиламида, нитрогруппы,амина, алкиламина, диалкиламина, карбоксила, тиола и/или тиоалкила. Неограничивающими примерами арильных колец являются фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и т.п. Группа "гидроксил" относится в другом варианте реализации к группе ОН. В некоторых вариантах реализации, если R1, R2 или R3 соединений согласно настоящему изобретению представляют собой OR,то R не является ОН. В одном варианте реализации термин "галоген" относится к галогену, такому как F, Cl, Br или I. В другом варианте реализации термин "фенол" относится к спиртовому (ОН) производному бензола. Группа "гетероцикл" относится в другом варианте реализации к кольцевой структуре, содержащей в дополнение к атомам углерода в качестве части кольца атомы серы, кислорода, азота или любое их сочетание. В другом варианте реализации гетероцикл является 3-12-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероцикл является 6-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероцикл является 5-7-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероцикл является 4-8-членным кольцом. В другом варианте реализации гетероциклическая группа может не иметь заместителей или нести галоген,галогеналкил, гидроксил, алкокси, карбонил, амид, алкиламид, диалкиламид, циано, нитрогруппу, СООН, амин, алкиламин, диалкиламин, карбоксил, тиол и/или тиоалкил. В другом варианте реализации гетероциклическое кольцо может быть сопряжено с другим насыщенным или ненасыщенным циклоалкильным или гетероциклическим 3-8 членным кольцом. В другом варианте реализации гетероциклическое кольцо является насыщенным кольцом. В другом варианте реализации гетероциклическое кольцо является ненасыщенным кольцом. Примеры гетероциклических групп включают пиридин, пиперидин,морфолин, пиперазин, тиофен, пиррол или индол. В одном варианте реализации 5-14-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо с заместителями или без них включает фенил, нафталин, антрацен, пиридин,пиперидин, тиофен, морфолин, пиперазин, пиримидин, циклогексил, циклогептил, пиррол, пиразол, фу-7 019833 ран, оксазол, хинолин, пиразин или индол. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены NRBA или конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает конформационный изомер NRBA. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую соль NRBA. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает гидратNRBA. В другом варианте реализации изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую описанный ранее NRBA или его конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат. В одном варианте реализации NRBA являются чистыми (Е)-изомерами. Изобретение включает"фармацевтически приемлемые соли" соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть получены в реакции соединения согласно настоящему изобретению с кислотой или основанием. Пригодные фармацевтически приемлемые соли аминов формул I-XII можно получить из неорганических кислот или из органических кислот. В одном варианте реализации примеры неорганических солей аминов включают бисульфаты, бораты, бромиды, хлориды, гидросульфаты, гидроброматы, гидрохлораты, 2-гидроксиэтилсульфонаты (гидроксиэтансульфонаты), йодаты, йодиды, изотионаты, нитраты,персульфаты, фосфаты, сульфаты, сульфаматы, сульфанилаты, соли сульфоновых кислот (алкилсульфонаты, арилсульфонаты, галогензамещенные алкилсульфонаты, галогензамещенные арилсульфонаты),сульфонаты и тиоцианаты. В одном варианте реализации настоящего изобретения примеры органических солей аминов можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аромаалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются ацетаты, аргинаты,аспартаты, аскорбаты, адипаты, антранилаты, альгенаты, алканкарбоксилаты, замещенные алканкарбоксилаты, альгинаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бутираты, бикарбонаты, битартраты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклогексилсульфаматы, циклопентанпропионаты, эдетаты кальция, камзилаты, карбонаты, клавуланаты, циннаматы, дикарбоксилаты, диглюконаты, додецилсульфаты,дигидрохлориды, деканоаты, энантуаты, этансульфонаты, эдетаты, эдизилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, формиаты, фториды, галактуронаты, глюконаты, глутаматы, гликолаты, длюкураты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, глицептаты, гликолиларсанилаты, глютараты, глютаматы, гептаноаты, гексаноаты, гидроксималеаты, гидроксикарбоновые кислоты, гексилрезорцинаты, гидроксибензоаты, гидроксинафталаты, гидрофториды, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, метилен-бис-(бетаоксинафтоаты), малонаты, манделаты, мезилаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфонаты, малеаты калия, мукаты, монокарбоксилаты, митраты, нафталинсульфонаты, 2 нафталинсульфонаты, никотинаты, напсилаты, N-метилглюкамины, оксалаты, октаноаты, олеаты, памоаты, фенилацетаты, пикраты, фенилбензоаты, пивалаты, пропионаты, фталаты, фенилацетат, пектинаты,фенилпропионаты, пальмитаты, пантотенаты, полигалактуронаты, пируваты, хиноаты, салицилаты, сукцинаты, стеараты, сульфанилаты, субацетаты, тартраты, теофилинацетаты, р-толуолсульфонаты (тозилаты), трифторацетаты, терефталаты, таннаты, теоклаты, тригалогенацетаты, триэтйодиды, трикарбоксилаты, ундеканоаты и валераты. В одном варианте реализации примеры неорганических солей карбоновых кислот или фенолов можно выбрать из аммония, щелочных металлов, включая литий, натрий, калий, цезий; щелочноземельных металлов, включая кальций, магний, алюминий; цинк, барий, холин, четверичный аммоний. В другом варианте реализации примеры органических солей карбоновых кислот или фенолов можно выбрать из аргинина, органических аминов, включая алифатические органические амины, алициклические органические амины, ароматические органические амины, бензатины, трет-бутиламины, бенэтамины (N-бензилфенэтиламин), дициклогексиламины, диметиламины, диэтаноламины, этаноламины,этилендиамины, гидрабамины, имидазолы, лизины, метиламины, мегламины, N-метил-D-глюкамины,N,N'-дибензилэтилендиамины, никотинамиды, органические амины, орнитины, пиридины, пиколы, пиперазины, прокаин, трис-(гидроксиметил)метиламины, триэтиламины, триэтаноламины, триметиламины,трометамины и мочевины. В одном варианте реализации соли можно получить стандартными средствами, такими как реакция вещества в форме свободного основания или свободной кислоты с одними или более эквивалентами подходящего основания или кислоты в растворителе или среде, в которых соль является нерастворимой,или в таком растворителе, как вода, который удаляют под вакуумом или путем замораживания, сушки или замены ионов в существующей соли на другие ионы или пригодную ионообменную смолу. В одном варианте реализации фармацевтически приемлемая соль NRBA, включающего кольцо пиперидина, является солью HCl или солью амина, как было описано выше. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемая соль NRBA, включающего кольцо пирролидина, является солью HCl или солью амина, как было описано выше. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемая сольNRBA, включающего кольцо морфолина, является солью HCl или солью амина, как было описано выше. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемая соль NRBA, включающего кольцо пиперазина, является солью HCl или солью амина, как было описано выше, или другой солью, что понятно для специалиста в данной области. Фармацевтически приемлемые соли в других вариантах реализации настоящего изобретения можно получить из фенольных соединений путем обработки неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. В другом варианте реализации сложные эфиры фенольных соединений можно получить из алифатических и ароматических карбоновых кислот, например сложные эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения NRBA согласно настоящему изобретению будет включать соединения, перечисленные в табл. 1. Согласно некоторым вариантам NRBA согласно настоящему изобретению будут обладать селективной аффинностью к конкретному ядерному рецептору гормона, при этом родство к другим ядерным рецепторам будет варьировать. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения активность NRBA согласно настоящему изобретению будет варьировать, например некоторые NRBA обладают большей активностью в отношении стимулирования роста костей, в то время как некоторые проявляют большую антагонистическую активность и т.д. Очевидно, что все такие NRBA следует рассматривать как часть настоящего изобретения. Согласно некоторым вариантам NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять неселективную аффинность к ядерному рецептору или к связыванию с ядерным рецептором, который согласно некоторым вариантам реализации изобретения представляет собой молекулу рецептора эстрогенаи/или рецептора эстрогена . Согласно некоторым вариантам реализации этого изобретения NRBA могут проявлять селективную аффинность к ядерному рецептору, такому как ER-. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения NRBA могут проявлять селективную аффинность к рецепторам, которые не перемещаются к ядру клетки. Согласно некоторым вариантам NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять агонистическую активность. Согласно некоторым вариантамNRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять антагонистическую активность. Согласно некоторым вариантам NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять антипролиферативную активность. Согласно некоторым вариантам NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять противовоспалительную активность. Согласно некоторым вариантам NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять противоокислительную активность. Согласно некоторым вариантам NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять сосудорасширяющую активность. Согласно некоторым вариантам реализации NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять продифференцировочную активность. Примеры связывания агонистической и антагонистической активности, антипролиферативной и противовоспалительной активности в отношении ER- и ER- для типичных NRBA приведены ниже, при этом приведена активность в контексте конкретных применяемых экспериментальных условий, которые представляют только определенные варианты реализации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают изобретение. Очевидно, что хотя указанные соединения могут проявлять определенную активность в конкретных применяемых экспериментальных условиях в зависимости от конкретных применяемых клеток и т.д., указанные соединения могут обладать альтернативной,отличной или частичной активностью в других экспериментальных условиях. Согласно некоторым вариантам реализации NRBA согласно настоящему изобретению могут проявлять агонистическую активность в отношении конкретного рецептора и антагонистическую активность в отношении другого рецептора или наоборот, или согласно некоторым вариантам реализации NRBA могут проявлять агонистическую активность к конкретному рецептору в определенных экспериментальных условиях и, тем не менее, проявлять антагонистическую активность к этому же рецептору в других экспериментальных условиях, или наоборот либо согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения NRBA могут проявлять агонистическую активность в отношении конкретного рецептора в конкретной ткани и,тем не менее, проявлять антагонистическую активность в отношении этого же рецептора в другой ткани,или наоборот и т.д. Очевидно, что один рассматриваемый вид активности NRBA согласно настоящему изобретению не должен ограничивать соединение исключительно указанной активностью/условием/тканью, но, напротив, представляет собой пример одного вида активности для указанногоNRBA. Как известно, стероидные ядерные рецепторы гормона оказывают быстрые, тканеспецифические эффекты, опосредуемые рецепторами клеточной поверхности и цитозольными рецепторами путем белокбелкового взаимодействия или фосфорилирования киназ, которые известны как негеномные эффекты. Например, как известно, NRBA оказывают определенное быстрое действие на сердечно-сосудистую систему и центральную нервную систему, которые могут опосредоваться отдельными рецепторами. Предполагаемые рецепторы для данных негеномных эффектов включают различные рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCRs), такие как GPRl 30, а также рецепторы, связанные с мембранами клеток, или цитозольные ядерные рецепторы. NRBA согласно настоящему изобретению могут также связываться с рецепторами, участвующими в этих негеномных эффектах, делая возможным дифференциальное фармакологическое применение активности геномных, негеномных и тканеселективных видов активности стероидных рецепторов. По существу, указанные NRBA могут проявлять широкий спектр специфических и направленных стероидных ответов, что расширяет их потенциал в качестве веществ с полезными медицинскими свойствами. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения NRBA представляет собой негеномный агонист, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения негеномный антагонист,или согласно некоторым вариантам реализации изобретения негеномный частичный агонист ядерного рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения NRBA представляют собой тканеселективные, негеномные ядерные рецепторы, такие как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения тканеселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные тканеселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения NRBA представляют собой неселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов, таких как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения неселективные негеномные антагонисты ядерных рецепторов, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные неселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретенияNRBA представляют собой неселективные негеномные агонисты ядерных рецепторов, таких как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения антагонисты, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные агонисты. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения NRBA представляют собой модуляторы тканеселективных геномных ядерных рецепторов, таких как, например, агонисты рецептора эстрогена или андрогена, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения антагонисты, или согласно некоторым вариантам реализации изобретения частичные агонисты. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, NRBA представляют собой геномные агенты, которые селективно трансрепрессируют гены, регулируемые ядерными рецепторами. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения селективную трансактивацию осуществляют тканеселективным способом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения NRBA представляют собой геномные агенты, которые селективно трансрепрессируют гены, регулируемые ядерными рецепторами. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения селективную трансрепрессию осуществляют тканеселективным способом. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения NRBA разделяют по их способности воздействовать на негеномный процесс, а не на геномные процессы, или наоборот. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения NRBA разделяют по их способности воздействовать на трансактивацию, а не на трансрепрессию, или наоборот. Описание настоящего изобретения раскрывает общие и конкретные способы получения (синтеза)изохинолинонов и изохинолин-6-олов. Некоторые варианты реализации процедур синтеза некоторых из NRBA представлены ниже Промежуточное соединение 4 можно получить тремя различными путями, используя в качестве исходного материала 2-(2-карбоксивинил)бензойной кислоту (соединение 1) через стадию а; или используя в качестве исходного материала из 3-фенилакриловой кислоту (соединение 2) и азид натрия (стадия b) с получением ацильного производного соединения 3, с последующей перестановкой Курциуса и стадией циклизации (стадия с) в присутствии дифенилого эфира и трибутиламина при 230 С с получением соединения 4; или используя в качестве исходного материала 2-йодбензонитрил (соединение 10) с помо- 10019833 щью реакции Соногаширы (стадия i) с последующим метанолизом (стадия j) с получением соединения 4. Соединение 4 далее подвергают реакции сочетания с йодзамещенным соединением формулы А(стадия d) с получением соединения 5, которое далее можно бромировать, хлорировать или йодировать(применяя NBS, NCS или NIS соответственно) с последующими дальнейшими замещениями и получением требуемого соединения 8 или соединения 8' с R2 группой (стадия f) или с получением сульфонового соединения 9, с использованием реагента P2S5 (стадия h). Соединения 8 или 9 можно деметилировать с помощью BBr3 с образованием фенольных продуктов, однако, если проводят стадию h, то фенол должен быть защищен. Альтернативным образом, соединение 4 можно бромировать, хлорировать или йодировать (применяя NBS, NCS или NIS соответственно) и затем подвергать замещению (стадия е) с получением требуемой группы R2 соединения 6 или 6'. Соединение 6 или 6' можно связывать с йодзамещенным соединением формулы А (стадия d), получая соединение 8 или 8', или ОН группу соединения 6 или 6' дополнительно замещают (стадия g) с получением требуемой X группы соединения 7 или соединения 7'. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ синтеза для получения 4-галогенированных изохинолинонов. Например, один пример реализации процедуры синтеза соединения согласно настоящему изобретению 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин 1(2 Н)-она (12b) является следующим:(обратным холодильником). В колбу добавляли 80 мл сухого метиленхлорида. Образовавшуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток в виде масла высушивали в вакууме в течение ночи. Бледно-желтый твердый кислый хлорид растворяли в 20 мл 1,4-диоксана и по каплям при перемешивании добавляли к суспензии 19.50 г (0.30 моль) азида натрия в 80 мл смеси 1,4-диоксан/вода (1:1) при температуре 0 С. Во время добавления температуру поддерживали на уровне 0 С. После завершения добавления кислого хлорида смесь дополнительно перемешивали при 0 С в течение 1 ч и затем разбавляли 75 мл воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (240 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до приблизительно 100 мл. Раствор разбавляли 20 мл фенилового эфира и далее концентрировали с целью удаления оставшегося метиленхлорида. В 500-мл 3-горловую круглодонную колбу, оборудованную впускным клапаном для аргона,дефлегматором, дополнительной воронкой и внутренним термометром, помещали 29 мл трибутиламина и 80 мл фенилового эфира. Раствор нагревали до 230 С и на протяжении 3 ч из воронки по каплям при перемешивании добавляли ацилазид в 20 мл фенилового эфира. Во время добавления температуру орошения постепенно уменьшали до 200 С. После завершения добавления дистиллят собирали в воронку(15 мл 1:1 смеси трибутиламин/фениловый эфир), пока температура не достигла 230 С. После нагревания в течение еще 1 ч при 230 С смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь при перемешивании смешивали с 500 мл гексана. Твердое вещество фильтровали и промывали гексаном (2100 мл). Бледно-желтое твердое вещество повторно кристаллизовали из этилацетата/метанола (9/1 об.) с получением чистого бледно-желтого кристаллического вещества, 15.28 г, 87.2% выход. MC: 198.1 [M+Na]+. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)11.06 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.5 Гц), 7.14-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J=2.5 Гц),7.05-7.03 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J1=9.0 Гц, J2=2.5 Гц), 6.47 (d, 1H, J=7.0 Гц), 3.86 (s, 3H). Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она. 6-Метоксиизохинолин-1-ол (2.00 г, 11.42 ммоль), 4-йоданизол (4.01 г, 17.13 ммоль), йодид меди(I)(0.44 г, 2.28 ммоль), L-пролин (0.53 г, 4.57 ммоль) и безводный карбонат калия (3.16 г, 22.84 ммоль) помещали в 250-мл сухую трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Реакционную колбу вакуумировали и повторно заполняли сухим аргоном. Через шприц добавляли 50 мл безводного метилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 130 С в течение 20 ч. Добавляли 50 мл воды, чтобы погасить реакцию, и осаждали желтое твердое вещество. Бледножелтое твердое вещество фильтровали, промывали водой (220 мл) и высушивали на воздухе. Полученное бледно-желтое твердое вещество очищали методом испарительной колоночной хроматографии (си- 11019833[М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО d6, 300 МГц)8.14 (d, 1H, J=8.7 Гц), 7.39-7.34 (m, 3 Н), 7.19 (d, 1H, J=2.4 Гц),7.13-7.03 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J=7.5 Гц), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). Синтез 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он 14q. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (0.50 г, 1.78 ммоль) помещали в 250-мл сухую одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и септами. С помощью шприца в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли ацетонитрил (10 мл). N-Бромсукцинимид или NBS(0.33 г, 1.87 ммоль) добавляли порциями в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (310 мл). Органические фазы разделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/EtOAc=2/3 об.) с получением белого твердого продукта, 0.55 г, 85.9% выход. МС: 360.4 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)8.14 (d, 1H, J=8.7 Гц), 7.39-7.34 (т, 3 Н), 7.19 (d, 1H, J=2.4 Гц), 7.13-7.03 (т, 3 Н), 6.62 (dd, 1H, J=7.5 Гц),3.89 (s, 3 Н), 3.81 (s, 3 Н). Синтез 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она 12b. 4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (0.22 г, 61 ммоль) помещали в 150-мл сухую одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и септами. С помощью шприца добавляли метиленхлорид (30 мл). По каплям при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли трибромид бора (1.83 мл 1.0 М раствор метиленхлорида). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, CH2Cl2/MeOH=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.10 г, 49.4% выход. МС: 334.2 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H,J=8.7 Гц), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.09 (d, 1H, J=21. Гц), 7.04 (dd, 1H, J1=8.7 Гц, J2=2.4 Гц), 6.84(d, 2H, J=8.7 Гц). Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ синтеза для получения 6,8-дигидроксиизохинолинонов. Один пример вариантов реализации настоящего изобретения обеспечивает способ синтеза 4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она. Синтез 6,8-диметоксиизохинолин-1-ола. Смесь транс-3,5-диметоксикоричной кислоты (15 30 г, 73 48 ммоль) и тионилхлорида (13,11 г, 0,11 моль) помещали в 250-мл одногорловую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и дефлегматором. К указанной смеси добавляли сухой метиленхлорид (800 мл). Образовавшийся раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток высушивали в вакууме в течение ночи с получением бледно-желтого твердого вещества,хлорида транс-3,5-диметоксикоричной кислоты. Бледно-желтый твердый кислый хлорид растворяли в 20 мл 1,4-диоксана и добавляли по каплям в течение 1 ч к суспензии 14,33 г (0,22 моль) азида натрия в 80 мл смеси 1:1 ( об.) 1,4-диоксан/вода при температуре 0 С. Во время добавления температуру поддерживали на уровне 0 С в ледяной бане. После завершения добавления кислого хлорида смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 С и затем разбавляли 75 мл воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (340 мл), объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом магния с последующей фильтрацией и концентрированием до приблизительно 100 мл. Раствор разбавляли 20 мл фенилового эфира и далее концентрировали с целью удаления оставшегося метиленхлорида (ацилазид транс-3,5-диметоксикоричной кислоты). В 500-мл трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную впускным клапаном для азота, дефлегматором, воронкой, внутренним термометром и магнитной мешалкой, помещали 29 мл трибутиламина и 80 мл фенилового эфира. Раствор нагревали до 230 С и из воронки по каплям на протяжении 3 ч добавляли ацилазид в 40 мл фенилового эфира. Во время добавления температуру нагрева постепенно уменьшали до примерно 200 С. Затем после завершения добавления температуру поднимали до 230 С. После нагревания в течение еще 1 ч при 230 С смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в 500 мл гексана при перемешивании. Твердое вещество фильтровали и промывали гексаном(2100 мл). Бледно-желтое твердое вещество высушивали и повторно кристаллизовали из смеси этилацетат/метанол с получением бледно-желтого кристаллического вещества, 10.58 г, 70.2% выход. МС: m/z 228.2 [M+Na]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10.71 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=6.9 Гц), 6.63 (d, 1H, J=2.4 Гц),6.47 (d, 1H, J=2.4 Гц), 6.31 (d, 1H, J=6.9 Гц), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). Синтез 6,8-диметокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она. 6,8-Диметоксиизохинолин-1-ол (1.59 г, 7.75 ммоль), 4-йоданизол (2.72, 11.62 ммоль), йодид меди(I)(0.30 г, 1.55 ммоль), L-пролин (0.36 г, 3.10 ммоль) и безводный карбонат калия (2.14 г, 15.50 ммоль) помещали в 250-мл сухую трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Систему вакуумировали и повторно заполняли сухим аргоном. Затем с помощью шприца в атмосфере азота добавляли безводный метилсульфоксид (50 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали до 120 С в течение 20 ч. Добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (520 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (310 мл) и высушивали над безводным MgSO4 с последующей фильтрацией и концентрированием с получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель,EtOAc) с получением бледно-желтого твердого продукта, 2.12 г, 88.0% выход. МС: m/z 312.9 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)7.31-7.26 (m, 3 Н), 7.02 (d, 2H, J=8.7 Гц), 6.71 (d, 1H, J=2.4 Гц), 6.54 (d, 1H,J=2.4 Гц), 6.45 (d, 1H, J=7.8 Гц), 3.87 (s, 3 Н), 3.81 (s, 3 Н), 3.79 (s, 3 Н). Синтез 8-гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она. 6,8-Диметокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (2.25 г, 7.23 ммоль) и LiCl (6.12 г, 144.54 ммоль) помещали в 150-мл сухую промытую аргоном трехгорловую колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. С помощью шприца добавляли безводный ДМФ (30 мл). Реакционную смесь нагревали до 140 С в вакууме в течение 20 ч. Затем реакцию гасили путем добавления 30 мл раствора 2 N HCl. Раствор экстрагировали EtOAc (330 мл). Экстракты объединяли и высушивали над безводным MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc) с получением белого твердого продукта, 1.80 г, 83.7% выход. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)12.98 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3 Н), 7.06 (d, 2H, J=9.0 Гц), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.45(d, 1H, J=2.1 Гц), 3.85 (s, 3 Н), 3.82 (s, 3 Н). Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4(трифторметил)бензоата. 8-Гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (0.60 г, 2.02 ммоль) помещали в 250-мл сухую трехгорловую колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную септами. Шприцем в атмосфере азота добавляли безводный ДМФ (15 мл). Раствор охлаждали до 0 С в ледяной бане. Добавляли NaH (0.12 г, 3.03 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин. Затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь снова охлаждали до 0 С в ледяной бане. С помощью шприца при перемешивании при 0 С добавляли 4 трифторметилбензоилхлорид. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Реакцию гасили путем добавления 20 мл насыщенного NH4Cl раствора. Раствор разбавляли 20 мл воды и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор экстрагировали этилацетатом (320 мл). Экстракты промывали соляным раствором (20 мл) и высушивали над безводным MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/EtOAc=1/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.93 г, 98.1% выход. МС: m/z 492.1 [M+Na]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)8.25 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.93 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.40 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.23 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.21 (d,1H, J=2.4 Гц), 7.01 (d, 1H, J=2.4 Гц), 6.98 (d, 2H, J=8.7 Гц), 6.67 (d, 1H, J=7.5 Гц), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). Синтез 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4-(трифторметил)бензоата. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4-(трифторметил)бензоат (0.51 г, 1.09 ммоль) и N-бромсукцинимид (0.23 г, 1.30 ммоль) помещали в 150-мл сухую, промытую аргоном одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную с помощью перегородок. Шпри- 13019833 цем при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ацетонитрил (15 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/EtOAc=1/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.54 г, 90.0% выход. МС: m/z 572.1 [M+Na]+. 1H ЯМР(ДМСО-d6, 300 МГц)8.26 (d, 2H, J=8.1 Гц), 7.93 (d, 2H, J=8.4 Гц), 7.28 (d, 2 Н, J=8.7 Гц), 7.21 (d, 1 Н,J=2.1 Гц), 7.20 (d, 1 Н, J=2.4 Гц), 6.97 (d, 2 Н, J=9.0 Гц), 3.98 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3H). Синтез 4-бром-6,8-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она. 4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-4-(трифторметил)бензоат (0.47 г, 0.86 ммоль) помещали в 250-мл сухую одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную с помощью перегородок. Шприцем при комнатной температуре добавляли безводный метиленхлорид (20 мл). По каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляли BBr3 (8.60 мл 1.0 М CH2Cl2 раствора, 8.60 ммоль). Образовавшийся раствор нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Слой CH2Cl2 отделяли и водный слой экстрагировалиEtOAc (320 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали способом колоночной хроматографии (силикагель,CH2Cl2/MeOH=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.05 г, 16.7% выход. МС: m/z 347.8 [МН]-. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)13.12 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.7 Гц), 6.85 (d, 2H, J=8.7 Гц), 6.61 (d, 1H, J=2.1 Гц), 6.37 (d, 1H, J=2.1 Гц). Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ синтеза для получения 4-алкенилизохинолинонов. Один пример вариантов реализации изобретения обеспечивает способ синтеза соединения 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2 Н)-она 14f. Синтез 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-винилизохинолин-1(2 Н)-она (14f). 4-Бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (0.60 г, 1.81 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (42 мг, 0.036 ммоль), карбонат калия (0.25 г, 1.81 ммоль) и пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (0.22 г, 0.91 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Шприцем в атмосфере азота добавляли безводный 1,2-диметоксиэтан (10 мл) и воду (3 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию гасили путем добавления 20 мл воды при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом/метанолом (9/1 об.) (220 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (210 мл) и высушивали над безводным MgSO4 с последующей фильтрацией, концентрированием и получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, CH2Cl2/MeOH=19/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.44 г, 87.0% выход. Т.пл. С (разлагается). МС: m/z 280.0 [М+Н]+. 1 Н ЯМР(ДМСО-d6, 300 МГц)10.43 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.7 Гц), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=8.7 Гц),7.10 (d, 1H, J=2.1 Гц), 7.01 (dd, 1H, J1=8.7 Гц, J2=2.1 Гц), 6.88 (dd, 1H, J1=17.4 Гц, J2=10.8 Гц), 6.85 (d, 2H,J=8.7 Гц), 5.64 (dd, 1H, J1=17.4 Гц, J2=1.2 Гц), 5.26 (dd, 1H, J1=10.8 Гц, J2=1.2 Гц). Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ синтеза для получения 4-карбонитрильных производных 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинов. Например, в настоящем изобретении предложены способы синтеза 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2 дигидроизохинолин-4-карбонитрила 14h. Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрила 14g. 4-Бром-6-Метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (0.80 г, 2.22 ммоль), Zn(CN)2 (0.40 г,3.42 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0.20 г, 0.22 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0.49 г, 0.89 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Затем шприцем в атмосфере азота добавляли безводный диметилформамид (30 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали до 100 С в течение 5 ч. Добавляли воду (30 мл),- 14019833 чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (220 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (310 мл) и высушивали над безводным MgSO4 с последующей фильтрацией и концентрированием с получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/гексан=1/1 об.) с получением бледно-желтого твердого продукта, 0.63 г, 92.6% выход. Т.пл. С (разлагается). МС: m/z 307.0 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)8.48 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=9.0 Гц), 7.43 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.27 (dd, 1H, J1=8.7 Гц, J2=2.4 Гц), 7.08 (d,1H, J=2.4 Гц), 7.06 (d, 2H, J=8.7 Гц), 3.97 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). Синтез 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбонитрила 14h. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-4-карбонитрил (0.45 г, 1.47 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и впускным клапаном для аргона. Шприцем при перемешивании при комнатной температуре добавляли BBr3 (9.0 мл 1.0 М CH2Cl2 раствор, 9.0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч реакцию гасили путем добавления 20 мл воды. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, экстрагировали EtOAc (320 мл). Органические фазы разделяли, объединяли и высушивали над безводным MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, CH2Cl2MeOH=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.28 г, 68.5% выход. Т.пл. С (разлагается). МС: m/z 279.0 [МН-Н]+. Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10.86 (s,1H), 9.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.7 Гц), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.09 (dd, 1H, J1=8.7 Гц, J2=2.4 Гц), 7.04 (d, 1H, J=2.4 Гц), 6.85 (d, 2H, J=8.7 Гц). Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ синтеза для получения 8-карбонитрильных производных 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинов. Например, в настоящем изобретении предложены способы синтеза 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2 дигидроизохинолин-8-карбонитрила 14k Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-илтрифторметансульфоната 14d. 8-Гидрокси-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (2.10 г, 7.06 ммоль) растворяли в 30 мл безводного диметилформамида в 250 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной магнитной мешалкой, впускным клапаном для аргона и герметизированной резиновыми пробками. Раствор охлаждали до 0 С в ледяной бане. В атмосфере азота в 4 порции добавляли гидрид натрия (0.37 г 60% вес. в минеральном масле, 9.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения раствора до 0 С снова порциями добавляли N-фенил-бис-(трифторметансульфонамид) (2.65 г, 7.41 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли 50 мл воды. Раствор экстрагировали этилацетатом (350 мл). Органические фазы разделяли, объединяли, промывали соляным раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/ EtOAc=1/1 об.) с получением белого твердого продукта, 2.85 г, 94.1% выход. Т.пл. С (разлагается). МС: m/z 452.1 [M+Na]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)7.52 (d, 1H, J=7.2 Гц), 7.38 (d, 1H, J=2.4 Гц), 7.34(s, 3 Н). Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил 14i. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил-трифторметансульфонат (0.43 г, 1.00 ммоль), Zn(CN)2 (0.14 г, 1.20 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (92 мг, 0.1 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0.22 г, 40 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Затем шприцем в атмосфере азота добавляли безводный диметилформамид (20 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали до 100 С в течение 4 ч. Добавляли воду (20 мл), чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (430 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором (310 мл) и высушивали над безводным MgSO4 с последующей фильтрацией, концентрированием и получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель,EtOAc/гексан=3/2 об.) с получением белого твердого продукта, 0.23 г, 75.2% выход. Т.пл. С (разлагается). МС: m/z 307.2 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)7.63 (d, 1 Н, J=2.1 Гц), 7.54 (d, 1 Н, J=2.1 Гц),7.51 (d, 1 Н, J=7.5 Гц), 7.38 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.06 (d, 2H, J=8.7 Гц), 6.71 (d, 1 Н, J=7.5 Гц), 3.95 (s, 3 Н), 3.82(s, 3 Н). Синтез 4-бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил 14j. Соединение 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил (0.22 г,0.72 ммоль) и N-бромсукцинимид (0.15 г, 0.86 ммоль) помещали в 150-мл сухую, промытую аргоном одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и герметизированную резиновой пробкой. Шприцем при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли ацетонитрил (10 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 4 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/EtOAc=2/3 об.) с получением белого твердого продукта, 0.23 г, 83.3% выход. Т.пл. С (разлагается). МС: m/z 387.1 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)8.01 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2.4 Гц), 7.43 (d, 1H, J=2.4 Гц), 7.42 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.07 (d, 2H, J=8.7 Гц), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). Синтез 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил 14k. 4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбонитрил (0.15 г, 0.39 ммоль) помещали в 100-мл сухую и промытую аргоном одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, дефлегматором и впускным клапаном для аргона. Шприцем при комнатной температуре добавляли безводный хлорбензол (10 мл). Шприцем при перемешивании при комнатной температуре добавляли BBr3 (0.59, 2.33 ммоль). Образовавшийся раствор нагревали до 120 С в течение 4 ч. Добавляли 10 мл воды, чтобы погасить реакцию. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор экстрагировали EtOAc (520 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным MgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали способом колоночной хроматографии (силикагель, СН 2 О 2/МеОН=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.05 г, 36.0% выход. Т.пл. С (разлагается). МС: m/z 357.1 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)11.40 (s, 1H), 9.79(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=2.1 Гц), 7.38 (d, 1H, J=2.1 Гц), 7.26 (d, 2H, J=8.7 Гц), 6.86 (d, 2H, J=8.7 Гц). Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения предложен способ синтеза соединения 14 о. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения способ синтеза 14 р соединения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения способы синтеза соединений 14 хМЕ, 14 хМЕАС и 14 хАС. Шприцем добавляли хлорбензол (30 мл). При комнатной температуре по каплям при перемешивании в атмосфере азота добавляли трибромид бора (6 экв., чистый). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, CH2Cl2/MeOH=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.10 г, 49.4% выход. МС: 334.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H,J=8.7 Гц), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.09 (d, 1H, J=21. Гц), 7.04 (dd, 1H, J1=8.7 Гц, J2=2.4 Гц), 6.84(d, 2H, J=8.7 Гц). Синтез 4-бром-2-(4-гидроксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2 Н)-он 12 с. 4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он 14q получали, как описано выше. Соединение 14q помещали в 150-мл сухую одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и септами. Шприцем добавляли хлорбензол (30 мл). При перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям трибромид бора (3 экв., чистый). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали 50 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, C2H2Cl2/MeOH=9/1 об.) с получением белого твердого продукта,0.10 г, 49.4% выход. МС: 334.2 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.12 (d,1H, J=8.7 Гц), 7.71 (s, 1H), 7.22 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.09 (d, 1H, J=21. Гц), 7.04 (dd, 1H, J1=8.7 Гц, J2=2.4 Гц),6.84 (d, 2H, J=8.7 Гц). Синтез 4-(6-ацетокси-4-бром-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)фенилацетата 14 хАС и 4-(4-бром-6 метокси-1-оксоизохинолин-2(1 Н)-ил)фенилацетата 14 хМЕАС. К раствору соединения 12b или соединения 12 с (0.3 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана при 0 С в атмосфере азота по каплям добавляли безводный ацетилхлорид (0.9 ммоль) и затем триэтиламин (0.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Для гашения реакции добавляли воду (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и соляным раствором, высушивали безводным MgSO4, концентрировали при пониженном давлении, очищали методом испарительной колоночной хроматографии, применяя в качестве элюента смесь EtOAc/гексана(1/3 об.) с получением требуемого продукта. Синтез 4-бром-6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она 14 хМЕ. 6-Метоксиизохинолин-1-ол получали, как описано выше, с последующим снятием защиты метоксигруппы с помощью хлорбензола и трибромида бора (6 экв., чистый), добавляемых по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре с получением изохинолин-1,6-диола 14v. Соединение 14v (11.5 ммоль) реагировало с 4-йоданизолом (4.01 г, 17.13 ммоль), йодидом меди(I) (0.44 г, 2.28 ммоль). L-пролин (0.53 г, 4.57 ммоль) и безводный карбонат калия (3.16 г, 22.84 ммоль) помещали в сухую 250-мл трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Реакционную колбу вакуумировали и повторно заполняли сухим аргоном. 50 мл безводного метилсульфоксида добавляли через шприц. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 130 С в течение 20 ч. Добавляли 50 мл воды, чтобы погасить реакцию, и осаждали твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (220 мл) и высушивали на воздухе. Полученное твердое вещество очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением коричневого твердого продукта 6-гидрокси-2-(4 метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она 14w. Соединение 14w (1.8 ммоль) помещали в 250-мл сухую одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и септами. Шприцем в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли ацетонитрил (10 мл). В атмосфере азота при комнатной температуре порциями добавляли N-бромсукцинимид или NBS (0.33 г, 1.87 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (310 мл). Органические фазы разделяли,высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/EtOAc=2/3 об.) с получением белого твердого вещества 4-бром-6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-она 14 хМЕ. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения способы синтеза соединений 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбимидовой кислоты 14 уАМ, метил-4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоксилата 14 уМЕ и 4-бром-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-карбоновой кислоты 14z. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения способы синтеза 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2 Н)-она (15 а). Синтез 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2 Н)-она. 4-Бром-6-метокси-2-(4-метоксифенил)изохинолин-1(2 Н)-он (0.52 г, 1.44 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (83 мг, 0.07 ммоль), карбонат калия (0.22 г, 1.00 ммоль) и фенилбороновую кислоту (0.21 г, 1.73 ммоль) помещали в 150-мл сухую и промытую аргоном трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. Шприцем в атмосфере азота добавляли 1,2 диметоксиэтан (10 мл) и воду (3 мл). Реакционный раствор перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакцию гасили путем добавления 30 мл воды при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом (320 мл). Экстракты объединяли, промывали соляным раствором(210 мл) и высушивали над безводным MgSO4 и 2 г 3-(диэтилентриамино)пропил функционализованного силикагеля с последующей фильтрацией и концентрированием с получением желтого остатка. Желтый остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат=2/3 об.) с получением белого твердого продукта, 0.50 г, 98.0% выход. МС: m/z 358.3[М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)8.30 (d, 2H, J=9.0 Гц), 7.55-7.40 (m, 8H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H,J1=9.0 Гц, J2=2. 4 Гц), 7.05 (d, 2H, J=9.0 Гц), 6.94 (d, 1H, J=2.4 Гц), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). Синтез 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2 Н)-она(15 а). 6-Метокси-2-(4-метоксифенил)-4-фенилизохинолин-1(2 Н)-он (0.36 г, 1.01 ммоль) помещали в 150 мл сухую одногорловую колбу, оборудованную мешалкой и септами. Шприцем добавляли метиленхлорид (30 мл). При перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре по каплям добавляли трибромид бора (5.0 мл 1.0 М раствора метиленхлорида). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли 20 мл воды, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали этилацетатом (320 мл). Органические фазы разделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали методом испарительной колоночной хроматографии (силикагель, CH2Cl2/MeOH=9/1 об.) с получением белого твердого продукта, 0.29 г, 87.9% выход. МС: 330.2 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10.31 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.19 (d, 1H,J=8.7 Гц), 7.52-7.39 (m, 5H), 7.28 (d, 2H, J=8.7 Гц), 7.18 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J1=8.7 Гц, J2=2.4 Гц), 6.876.82 (m, 3H). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения следующие соединения синтезировали с применением реакций сочетания Сузуки, как описано для соединения 15 а. Синтез 6-метоксиизохинолин-1-ола. Смесь 17.82 г (0.10 моль) транс-3-метоксикоричной кислоты и тионилхлорида (14.28 г, 0.12 моль) помещали в 250-мл одногорловую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и дефлегматором. В колбу добавляли 80 мл сухого метиленхлорида. Образовавшуюся смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток в виде масла вы- 19019833 сушивали в вакууме в течение ночи. Бледно-желтый твердый кислый хлорид растворяли в 20 мл 1,4 диоксана и добавляли по каплям при перемешивании к суспензии с температурой 0 С 19.50 г (0.30 моль) азида натрия в 80 мл смеси 1,4-диоксан/вода (1:1). Во время добавления температуру поддерживали на уровне 0 С. После завершения добавления кислого хлорида смесь перемешивали при 0 С в течение еще 1 ч, затем разбавляли 75 мл воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (240 мл). Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до примерно 100 мл. Раствор разбавляли 20 мл фенилового эфира и далее концентрировали с целью удаления оставшегося метиленхлорида. В 500-мл трехгорловую круглодонную колбу, оборудованную впускным клапаном для аргона, дефлегматором, дополнительной воронкой и внутренним термометром, помещали 29 мл трибутиламина и 80 мл фенилового эфира. Раствор нагревали до 230 С и при перемешивании на протяжении 3 ч из воронки по каплям добавляли ацилазид в 20 мл фенилового эфира. Во время добавления температуру орошения постепенно уменьшали до 200 С. После завершения добавления дистиллят собирали в воронку (15 мл 1:1 смеси трибутиламин/фениловый эфир), пока температура не достигала 230 С. После нагревания в течение еще 1 ч при 230 С смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь при перемешивании выливали в 500 мл гексана. Твердое вещество фильтровали и промывали гексаном (2100 мл). Бледно-желтое твердое вещество повторно кристаллизовали из этилацетата/метанола (9/1 об.) с получением чистого бледно-желтого кристаллического вещества, 15.28 г, 87.2% выход. МС: 198.1 [M+Na]+. 1 Н ЯМР(ДМСО-d6, 300 МГц)11.06 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.5 Гц), 7.14-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J=2.5 Гц), 7.057.03 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J1=9.0 Гц, J2=2.5 Гц), 6.47 (d, 1H, J=7.0 Гц), 3.86 (s, 3H). Синтез 6-метокси-1-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)изохинолина. К раствору 6-метоксиизохинолин-1-ола (1.00 г, 5.71 ммоль) в ацетоне добавляли K2CO3 (4.73 г,34.26 ммоль) и N-хлорэтилпиперидин гидрохлорид (1.37 г, 7.42 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор испаряли до сухости. Остаток гидролизовали путем добавления воды, затем экстрагировали этилацетатом. Органические фазы разделяли и высушивали над безводнымMgSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали методом испарительной хроматографии (силикагель; метиленхлорид/метанол=9/1 об.) с получением желтого маслянистого продукта, 1.50 г, 92.0% выход. МС: 287.2 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)8.11 (d, 1H, J=9.0 Гц), 7.39(d, 1H, J=7.5 Гц), 7.10-7.13 (m, 2 Н), 6.51 (d, 1H, J=7.5 Гц), 4.02 (t, 2H, J=6.6 Гц), 3.86 (s, 3H), 2.55 (t, 2H,J=6.5 Гц), 2.41 (br, 4H), 1.52-1.44 (m, 4 Н), 1.37-1 14 (m, 2 Н). Синтез 1-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)изохинолин-6-ола 13 а. 6-Метокси-1-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)изохинолин (0.60 г, 2.10 ммоль) растворяли при комнатной температуре в 30 мл сухого CH2Cl2. При перемешивании шприцем при комнатной температуре по каплям добавляли BBr3 (10.50 ммоль, 10.50 мл 1.0 М CH2Cl2 раствор). Реакционный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0 С в ледяной бане и гидролизовали путем добавления воды. EtOAc добавляли с целью разделения раствора. Органическую фазу отделяли; водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали соляным раствором и высушивали над безводным MgSO4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали методом испарительной колоночной хроматографии, применяя силикагель с CH3OH/CH2Cl2 (1/9 об.) с получением белого твердого продукта, 40 г, 70.2% выход. МС: 273.2 [М+Н]+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10.29 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8.7 Гц), 7.32 (d, 1H, J=7.2 Гц), 6.93 (d, 1H, J=8.4 Гц), 6.87 (s, 1H), 6.43(d, 1H, J=7.2 Гц), 4.03 (s,br, 2H), 2.62 (s, br, 2H), 2.50 (s.br, 2H), 1.49-1.39 (m, 6H). Фармацевтические композиции В настоящем документе "фармацевтическая композиция" означает "терапевтически эффективное количество" активного ингредиента, т.е. соединения согласно настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. "Терапевтически эффективное количество" в настоящем документе обозначает количество, которое обеспечивает терапевтический эффект для данного состояния и режима введения. В настоящем документе термин "введение" обозначает осуществление контакта субъекта с соединением согласно настоящему изобретению. Согласно настоящему изобретению введение можно осуществить in vitro, т.е. в пробирке или in vivo, т.е. в клетке или ткани живых организмов, например людей. Согласно одному варианту реализации изобретения настоящее изобретение включает введение соединений согласно настоящему изобретению в организм субъекта. Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, можно вводить субъекту любым способом, известным специалисту в данной области, например пероральным, парентеральным, интраваскулярным, в опухоль (параканцерально), трансмукозальным, трансдермальным, внутримышечным, интраназальным, внутривенным, интрадермальным, подкожным, подъязычным, интраперитонеальным, интравентрикулярным, интракраниальным, интравагинальным способами, посредством ингаляции, ректальным, внутриопухолевым или любым другим способом, который позволяет вводить рекомбинантный вирус/композицию в ткань (например, иглой или катетером). Альтернативным образом, для нанесения на клетки слизистой оболочки, для кожного или глазного введения может потребоваться топическое введение. Еще один способ введения осуществляют с помощью аспирационного или аэрозольного состава. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально и соответственно готовят в форме,подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого вещества или жидкого препарата. Подходящие твердые пероральные составы включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, шарики, порошки и т.п. Подходящие жидкие составы для перорального введения включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. Согласно одному варианту настоящего изобретения NRBA соединения изготавливают в форме капсулы. В соответствии с этим вариантом реализации, помимо соединения согласно настоящему изобретению, композиции согласно настоящему изобретению включают инертный носитель или разбавитель, твердую желатиновую капсулу. Фармацевтические композиции изобретения могут представлять собой микронизированные капсулы, которые включают частицы, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, при этом в настоящем документе термин "микронизированный" относится к частицам, имеющим размеры частиц менее чем 200 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 100 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 60 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 36 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 16 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 10 мкм, или согласно еще одному варианту реализации изобретения менее чем 6 мкм. Кроме того, фармацевтические композиции могут вводиться путем внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции жидкого препарата. Подходящие жидкие составы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. Согласно одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят внутривенно и соответственно изготавливают в форме, подходящей для внутривенного введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят внутриартериально и соответственно изготавливают в форме, подходящей для внутриартериального введения. Согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят внутримышечно и соответственно изготавливают в форме, подходящей для внутримышечного введения. Кроме того, согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят топически на поверхность тела и соответственно изготавливают в форме, подходящей для топического введения. Подходящие топические составы включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и т.п. Для топического введения соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически приемлемые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и т.п., приготавливают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него. Кроме того, согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят в виде суппозитория, например ректального суппозитория или уретального суппозитория. Кроме того, согласно еще одному варианту реализации изобретения фармацевтические композиции вводят путем подкожной имплантации шарика. Согласно дополнительному варианту реализации шарик обеспечивает контролируемое высвобождение соединения, описанного в настоящем документе, в течение длительного периода времени. Согласно дополнительному варианту реализации фармацевтические композиции вводят интравагинальным способом. Согласно еще одному варианту реализации изобретения активное соединение можно вводить в везикуле, в частности в липосоме (см., Langer, Science 249:1627-1633 (1990), Treat et al., in Liposomes in theLopez-Berestein, там же, p. 317-327; см., в общем, там же). Применяемые в настоящем документе "фармацевтически приемлемые носители или разбавители" хорошо известны специалистам в данной области. Носитель или разбавитель может представлять собой твердый носитель или разбавитель для твердых составов, жидкий носитель или разбавитель для жидких составов или их смеси. Твердые носители/разбавители включают, но не ограничиваются перечисленными, камедь, крахмал(например, кукурузный крахмал, пептизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннитол, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат (например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси. Согласно одному варианту реализации изобретения композиции согласно настоящему изобретению могут включать соединение согласно настоящему изобретению или любую их комбинацию вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Очевидно, что настоящее изобретение включает любой пример соединения, описанного в настоящем документе, который в некоторых вариантах реализации изобретения называют "соединением согласно настоящему изобретению". Подходящие наполнители и носители могут являться согласно вариантам реализации изобретения твердыми или жидкими, и их вид, в общем, выбирают на основе применяемого способа введения. Для введения композиции можно также применять липосомы. Примеры подходящих твердых носителей включают лактозу, сахарозу, желатин и агар. Пероральные дозируемые формы могут содержать подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, дезинтеграторы, красители, ароматизаторы, вещества, вызывающие текучесть, и плавкие вещества. Жидкие дозируемые формы могут содержать, например, подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие вещества, разбавители, подсластители, загустители и плавкие вещества. Парентеральные и внутривенные формы должны также включать минералы и другие вещества, чтобы сделать их совместимыми с выбранным видом инъекции или системы введения. Конечно, можно также применять другие наполнители. Для жидких составов фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, циклодекстрины, эмульсии или суспензии, в том числе солевые и буферизованные среды. Примерами масел являются масла нефтяного, животного,растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло из печени рыбы. Парентеральные наполнители (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия,лактат Рингера и нелетучие масла. Внутривенные наполнители включают жидкие и питательные добавки, добавки электролита, такие как добавки, основанные на декстрозе Рингера и т.п. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или без добавления. В целом, вода, солевой раствор, водная декстроза и связанные растворы сахара и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоли, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъецируемых растворов. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и масло из печени рыбы. Кроме того, композиции могут также включать связующие вещества (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую смолу, гидроксипропилцеллюлозу,гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтеграторы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, гуаровую смолу, крахмал гликолят натрия), буферные вещества (например, трис-HCL, ацетат, фосфат) с различными рН и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции поверхностями, детергенты (например, Твин 20, Твин 80, Pluronic F68, соли желчных кислот), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), вещества, усиливающие проникновение, солюбилизирующие вещества (например, кремофор, глицерин, полиэтиленглицерин,бензалконий хлорид, бензилбензоат, циклодекстрины, эфиры сорбита, стеариновые кислоты), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), вещества, увеличивающие вязкость (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, гуаровую смолу), подсластители (например, аспартам, лимонную кислоту), консерванты (например, тимеросал, бензиловый спирт, парабены), красители, смазывающие вещества (например, стеариновую кислоту, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), вещества, увеличивающие текучесть (например,коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы(например, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), вещества, образующие покрытия и пленки (например, этилцеллюлозу, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательные вещества. Согласно одному варианту реализации изобретения предлагаемые в настоящем документе фармацевтические композиции являются композициями с контролируемым высвобождением, т.е. композиции,в которых соединения согласно настоящему изобретению высвобождаются в течение определенного периода времени после введения. Композиции с контролируемым или замедленным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирных кислотах, восках, маслах). Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением, т.е. композицию, в которой все соединение высвобождается сразу же после введения. Согласно еще одному варианту реализации фармацевтическую композицию можно вводить в системе с контролируемым высвобождением. Например, вещество можно вводить с применением внутривенной инфузии, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. Согласно одному варианту реализации изобретения можно применять насос(1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:674 (1989. Согласно еще одному варианту реализации изобретения можно применять полимерные материалы. Согласно еще одному варианту реализации систему с контролируемым высвобождением можно разместить вблизи терапевтической мишени, т.е. мозга, соответственно потребуется только часть системной дозы (см., например, Goodson, in Medical Applications of описаны в обзоре Langer (Science 249:1627-1633 (1990. Композиции также могут включать введение активного вещества в гранулярные препараты полимерных соединений или на зернистые препараты полимерных соединений, таких как полимолочные кислоты, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., или на липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, "тени" эритроцита или сферопласты. Такие композиции будут оказывать влияние на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения in vivo. Изобретение также включает зернистые композиции, покрытые полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами) и соединением, сопряженным с антителами, направленными против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антиген, или сопряженным с лигандами тканеспецифических рецепторов. Изобретение также включает соединения, модифицированные путем ковалентного присоединения водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, поливинилового спирта, поливинилпирролидона или полипролина. Как известно, модифицированные соединения имеют, по существу, более длинные периоды полураспада в крови после внутривенной инъекции, чем соответствующие немодифицированные соединения (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982 и Katre et al., 1987). Такие модификации могут также увеличить растворимость соединения в водном растворе, устранить агрегацию, усилить физическую и химическую стабильность соединения и значительно уменьшить иммуногенность и реактивность соединения. В результате, необходимую биологическую активность in vivo можно достичь путем менее частого введения таких аддуктов полимер-соединение или при более низких дозах, чем в случае немодифицированного соединения. Приготовление фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области, и осуществляется, например, с помощью процессов смешивания, гранулирования или формования таблеток. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически переносимые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и т.п., смешивают с добавками, обычно применяемыми с этой целью, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и переводят обычными способами в подходящие для введения формы, такие как таблетки, покрытые таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически переносимые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и т.п., переводят, при необходимости, в раствор, суспензию или эмульсию с веществами, подходящими и обычно применяемыми с этой целью, например солюбилизаторами или другими веществами. Активный компонент можно ввести в композицию в виде нейтрализованной фармацевтически приемлемой солевой формы. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты(образованные со свободными аминогруппами полипептида или молекулами антитела), которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винно-каменная, миндальная и т.п. Соли, образованные из свободных карбоксильных групп, можно также получать из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или трехвалентного железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.п. Для применения в медицине соли соединения должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако при получении соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей можно применять и другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению включают соли присоединения кислоты, которые можно, например,получить путем смешивания раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислот, метансульфокислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винно-каменная кислота, карбоновая кислота или фосфорная кислота. Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно настоящему изобретению. Согласно одному варианту реализации изобретения такие композиции можно применять в пероральной тестостероновой заместительной терапии. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложена композиция, включающая два или более соединений согласно настоящему изобретению или их полиморфы, изомеры, гидраты, соли, N-оксиды и т.д. В настоящем изобретении также предлагают композиции и фармацевтические композиции, которые включают соединение согласно настоящему изобретению в отдельности или в комбинации с прогестином или эстрогеном или согласно еще одному варианту реализации изобретения хемотерапевтическое соединение, остеогенное или миогенное соединение или другие вещества, подходящие для применения, как описано в настоящем документе. Согласно одному варианту реализации изо- 23019833 бретения композиции согласно настоящему изобретению будут включать подходящий носитель, разбавитель или соль. Согласно одному варианту реализации способы согласно настоящему изобретению могут включать введение соединения согласно настоящему изобретению при различных дозировках. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят при дозировке 0.1-200 мг в день. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят в дозе 0.1-10 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.1-26 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.1-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.3-16 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.3-30 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.6-26 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.6-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.76-16 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 0.76-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 1-6 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 1-20 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 3-16 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 30-60 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 30-76 мг, или согласно еще одному варианту реализации изобретения 100-2000 мг. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в различных дозировках. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят в дозе 1 мг. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят в дозе 6, 10, 16, 20, 26, 30, 36, 40, 46, 50, 56, 60, 66, 70, 76, 80, 86, 90, 96 или 100 мг. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат а) любое соединение, описанное в настоящем документе; и b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; что, очевидно, включает конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат соединения согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит а) любые соединения, описанные в настоящем документе, в том числе их конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат; b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; с) вещество, способствующее текучести; и d) смазывающее вещество. Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит а) любые соединения, описанные в настоящем документе, в том числе их конформационный изомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат; b) моногидрат лактозы; с) микрокристаллическую целлюлозу; d) стеарат магния и е) коллоидный диоксид кремния. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения в способах согласно настоящему изобретению используют композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, которые имеют то преимущество, что эти соединения являются нестероидными лигандами для рецептора эстрогена и проявляют эстрогенную активность in vivo. Согласно этому аспекту применение таких соединений не сопровождается серьезными побочными эффектами, обеспечивает удобные способы введения и уменьшает стоимость производства, при этом сами соединения являются перорально биодоступными, не проявляют существенную перекрестную реактивность с другими нежелательными стероидными рецепторами и могут иметь длинные биологические периоды полураспада. Что касается введения млекопитающим, и особенно людей, предполагают, что врач определит фактическую дозировку и продолжительность лечения, которые будут наиболее подходящими для пациента и могут варьировать с возрастом, массой и реакцией конкретного пациента. Согласно одному варианту реализации изобретения композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы или согласно другим вариантам реализации изобретения водные или неводные суспензии или эмульсии. Согласно одному варианту реализации изобретения композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, инъецируемые органические эфиры, например этилолеат, или циклодекстрины. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие вещества. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать стерильную воду или любую другую стерильную инъецируемую среду. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложены соединения и композиции, в том числе любые описанные в настоящем документе модификации, для применения в любом из способов согласно настоящему изобретению, как описано в настоящем документе. Согласно одному варианту реализации изобретения соединение согласно настоящему изобретению или композиция, содержащая это соединение, будут иметь применение при ингибировании, подавлении, усилении или стимулировании требуемой реакции у субъекта, как очевидно специалисту в данной области. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции могут также включать дополнительные активные ингредиенты, чья активность является полезной для конкретного состояния, с целью лечения которого и вводят соединение, описанное в этом изобретении. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения в способах согласно настоящему изобретению используют композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, которые имеют то преимущество, что эти соединения являются нестероидными лигандами для рецептора эстрогена и проявляют эстрогенную активность in vivo. Согласно этому аспекту применение таких соединений не сопровождается серьезными побочными эффектами, обеспечивает удобные способы введения и уменьшает стоимость производства, при этом сами соединения являются перорально биодоступными, не проявляют существенную перекрестную реактивность с другими нежелательными стероидными рецепторам и могут иметь длинные биологические периоды полураспада. Что касается введения млекопитающим и особенно людям, предполагают, что врач определит фактическую дозировку и продолжительность лечения, которые будут наиболее подходящими для пациента и могут варьировать с возрастом, массой и реакцией конкретного пациента. Согласно одному варианту реализации изобретения композиции для введения могут представлять собой стерильные растворы или согласно другим вариантам реализации изобретения водные или неводные суспензии или эмульсии. Согласно одному варианту реализации изобретения композиции могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, инъецируемые органические эфиры, например этилолеат или циклодекстрины. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать увлажняющие, эмульгирующие и/или диспергирующие вещества. Согласно еще одному варианту реализации изобретения композиции также могут включать стерильную воду или любую другую стерильную инъецируемую среду. Биологическая активность NRBA. Как будет очевидно специалисту в данной области, это изобретение направлено на описанные в настоящем документе композиции. Согласно изобретению подходящим образом замещенные соединения можно применять для а) лечения депрессии, гипогонадизма, остеопороза, потери волос, остеопении, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и изменений настроения и когнитивной способности; b) лечения эндометриоза, рака молочной железы, рака матки и рака яичников; с) лечения диабетической нефропатии; d) лечения диабетической невропатии; е) лечения диабетической ретинопатии; и/или других клинических терапевтических и/или диагностических участков, при этом термин "лечение" включает любой вариант реализации изобретения, как описано в настоящем документе. Согласно настоящему изобретению соединения могут использоваться а) в лечении у субъекта нарушения, связанного с поражением костей; b) увеличения у субъекта костной массы; с) улучшения у субъекта липидного профиля; d) лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний; е) улучшения у субъекта двигательных возможностей и передвижения; f) лечения субъекта, имеющего дисменорею, изобретение включает стадию введения вышеуказанному субъекту соединения согласно настоящему изобретению, конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения, описанные в настоящем документе, и/или композиции, включающие это соединение, можно использовать для практического применения и лечения заболеваний, при которых необходимо улучшение когнитивных способностей,уменьшение или лечение депрессии или других нейропротективных эффектов. Согласно одному варианту реализации изобретения термин "когнитивные способности" относится к процессу познания, особенно к процессу осознания, осмысления, размышления, обучения и суждения. Когнитивные способности связаны с такими областями знаний, как психология, лингвистика, вычислительная техника, неврология, математика, экология и философия. Согласно одному варианту реализации изобретения "настроение" относится к характеру или состоянию ума. Как установлено в настоящем документе изменения означают любое изменение, позитивное или негативное, когнитивной способности и/или настроения. Согласно одному варианту реализации изобретения "депрессия" относится к заболеванию, которое затрагивает тело, настроение и мысли, которые влияют на манеру питания и сна пациента и его чувства по отношению к самому себе и мысли о разных вещах. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или переедание, потерю эмоциональности, опустошенность, чувства безнадежности, пессимизма, вины или беспомощности, социальную самоизоляцию, усталость, нарушения сна, концентрирование на неприятностях, воспоминаниях или принятиях решений,беспокойное состояние, раздражительность, головные боли, нарушения пищеварения или хроническую боль. Согласно одному варианту реализации изобретения способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъекта, который является человеком. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой млекопитающее. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой животное. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой беспозвоночное животное. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой позвоночное животное. Согласно одному варианту реализации изобретения субъект является мужчиной или самцом. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект является женщиной или самкой. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, хотя способы, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения пациентов мужского и женского пола, для некоторых способов пациенты женского пола реагируют на введение некоторых соединений более эффективно, как описано и показано в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения или композиции настоящего документа можно применять для лечения пациентов мужского и женского пола, реакция пациентов мужского пола на введение некоторых соединений в некоторых способах согласно настоящему изобретению может являться более выраженной. Соединения, описанные в настоящем документе, и/или композиции, включающие это соединение,можно использовать для лечения заболеваний и/или состояний, связанных с проблемами либидо или эректильной дисфункции у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения субъект представляет собой пациента мужского или женского рода. Согласно одному варианту реализации изобретения "либидо" может относиться к сексуальному желанию. Согласно одному варианту реализации изобретения термин "эректильный" относится к способности эрегировать или выпрямляться. Эректильная ткань представляет собой ткань, которая может значительно расширяться и становиться твердой за счет расширения многочисленных кровеносных сосудов, которые в ней находятся. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения NRBA согласно настоящему изобретению расслабляет гладкие мышцы в кавернозных тканях клитора или пениса. Соединение, описанное в настоящем документе, и/или конформационный изомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат могут использоваться для осуществления изменения гормонозависимового состояния субъекта. Гормонозависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединений и/или композиций,описанных в настоящем документе, в том числе способами согласно настоящему изобретению, включают те состояния, которые связаны со старением, гипогонадизмом, уменьшением эритроцитопоэза, остеопорозом и любыми другими состояниями, обусловленными низкими уровнями эстрогена. Гормонозависимые состояния, которые можно лечить с помощью соединений и/или композиций,описанных в настоящем документе, и в том числе способом согласно изобретению могут включать состояния, характеризующиеся повышенными уровнями эстрогена, в том числе гирсутизм, бесплодие, синдром поликистозных яичников, карциному эндометрия, рак молочной железы, облысение мужского типа, рак предстательной железы, рак яичек и другие состояния, известные специалисту в данной области. Что касается указанных состояний, субъекту можно вводить соединение, описанное в настоящем документе, в отдельности или в комбинации с другим терапевтическим препаратом, как очевидно специалисту в данной области. Соединения также могут быть использованы для лечения рака у субъекта, снижения частоты случаев или тяжести либо патогенеза рака у субъекта, замедления прогрессирования, пролонгирования ремиссии или замедления начала рака у субъекта, изобретение включает стадию введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные раки представляют собой гормонозависимые опухоли или опухоли, зависимые от рецептора андрогена (злокачественные или доброкачественные), связанные с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, например рак предстательной железы, яичника, молочной железы, матки, яичка или другой вид рака. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения NRBA, описанный в настоящем изобретении, подавляет развитие кровеносных сосудов у пациентов, страдающих от рака. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения NRBA, описанный в настоящем изобретении, подавляет развитие кровеносных сосудов и тем самым лечит связанные с этим заболевания, в том числе согласно некоторым вариантам реализации изобретения дегенерацию желтого пятна и другие связанные с ним состояния, как очевидно опытному специалисту. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединения могут быть использованы для лечения предракового предшественника или повреждения у субъекта, снижения частоты случаев предраковыми предшественниками или повреждениями у субъекта, изобретение включает стадию введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные предраковые предшественники представляют собой опухоли, зависимые от андрогенного рецептора, которые обнаруживают в чувствительной к гормонам ткани, или они связаны с репродуктивной тканью у мужчин или женщин, такой как ткань в предстательнойжелезе, яичнике, молочной железе, матке, яичке или других тканях. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные предраковые предшественники включают любую местную внутриэпителиальную неоплазию,например, предстательной железы, шейки и т.д. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные способы могут быть полезными в лечении неоплазии или пред-неоплазии, дисплазии или гиперплазии ткани, такой как репродуктивная ткань у мужчин или женщин. Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены соединения и/или композиции, используемые при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН)."ВРН (доброкачественная гиперплазия предстательной железы)" представляет собой незлокачественное разрастание предстательной железы и является наиболее распространенной незлокачественной пролиферативной патологией, которую находят в любом внутреннем органе и которая является основной причи- 26019833 ной частоты заболеваемости у взрослых мужчин. ВРН встречается у более 75% мужчин старше 50 лет,достигая 88% распространения на девятом десятке жизни. ВРН часто приводит к постепенному сдавливанию части мочеиспускательного канала, который проходит через предстательную железу (простатический мочеиспускательный канал). Это приводит к тому, что пациенты испытывают частые позывы к мочеиспусканию вследствие неполного опорожнения мочевого пузыря и крайней необходимости мочеиспускания. Затруднение мочеотделения может также привести к общему отсутствию контроля над мочеиспусканием, в том числе затруднению начала мочеиспускания, в случае такой необходимости, затруднению в предотвращении мочеотделения из-за неспособности опорожнить мочевой пузырь, состоянию,известному как недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, что может привести к непроходимости мочевых путей и мочевой недостаточности. Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способ лечения недержания мочи вследствие переполнения мочевого пузыря. Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены соединения, композиции, используемые для ингибирования продуцирования лютеинизирующего гормона (LH) у мужчин или женщин. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения такое ингибирование тем самым уменьшает циркуляцию тестостерона и размер предстательной железы у мужчин или согласно некоторым вариантам реализации изобретения такое ингибирование приводит к лечению бесплодия у мужчин или женщин. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения используют для лечения, замедления начала, снижения частоты случаев рака предстательной железы или снижения степени тяжести рака предстательной железы у больного раком предстательной железы, включающий введение соединения формулы VI вышеуказанному субъекту. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения агонисты ER- можно применять для лечения, замедления начала, снижения частоты случаев рака предстательной железы или снижения степени тяжести рака предстательной железы у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретенияER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12b, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12f, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12h, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист,описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12 р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12s, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12u, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12z, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию. Согласно одному варианту реализации изобретения вводят субъекту конформационный изомер,фармацевтически приемлемую соль, гидрат соединения формулы VI. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение 12b, 12f, 12h, 12p, 12s, 12u, 12y или 12z. Согласно настоящему изобретению соединения и/или композиции используют для уменьшения риска развития рака предстательной железы у млекопитающего путем введения субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ER- агонисты могут быть полезными при уменьшении риска развития рака предстательной железы у млекопитающего. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12b, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12f, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12h, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ERагонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12 р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12s, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12u, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12z, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, замедления начала, снижения частоты случаев или уменьшения количества предраковых предшественников аденокарциномы (аденокарциномных поражений) предстательной желе- 27019833 зы у млекопитающего, включающий введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно еще одному варианту реализации изобретения предраковый предвестник аденокарциномы предстательной железы представляет собой внутриэпителиальную неоплазию предстательной железы (PIN). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ER- агонисты могут быть полезными при лечении, замедлении начала, снижении частоты случаев или уменьшении количества предраковых предшественников аденокарциномы предстательной железы у млекопитающего. Согласно другому варианту реализации ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12b, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12f, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12h, приведенное в табл. 1. Согласно другому варианту реализации ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12 р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12s, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12u, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12z, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию. Согласно настоящему изобретению предложены соединения и/или композиции для лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения частоты случаев рака яичек млекопитающего,изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера,фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения, подавления, ингибирования или снижения частоты случаев, мочеполового нарушения, заболевания или состояния у млекопитающего, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ER- агонисты могут быть полезными при лечении, предотвращении, подавлении, ингибировании или снижении частоты случаев рака яичек у млекопитающего. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12b, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист,описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12f, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12h, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12 р, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12s, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12u, приведенное в табл. 1. Согласно еще одному варианту реализации изобретения ER- агонист, описанный в настоящем изобретении, представляет собой соединение 12z, приведенное в табл. 1, или любую их комбинацию. Согласно одному варианту реализации в соответствии с этими аспектами изобретения соединения и/или композиции являются подходящими для лечения, подавления, ингибирования, уменьшения риска развития латентного рака предстательной железы. Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения, замедления начала, снижения частоты случаев, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести заболевания, нарушения или состояния предстательной железы у субъекта, изобретение включает введение вышеуказанному субъекту NRBA-соединение, описанное в этом изобретении. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI. Согласно еще одному варианту реализации изобретения заболевание, нарушение или состояние предстательной железы представляет собой простатическую дисплазию, простатическую гиперплазию или воспаление предстательной железы. Очевидно, что любое из применений может быть осуществлено путем введения композиции, содержащей указанное соединение или соединения, и представляет собой варианты реализации настоящего изобретения. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции пригодны при лечении рака или предракового предшественника либо гиперплазии. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения такая неоплазия, пред-неоплазия или гиперплазия может затрагивать собой любой тип клеток, такой как, например, эпителиальная клетка. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные раки, предраковые повреждения или гиперпластические повреждения, на которые могут положительно воздействовать NRBA или композиции согласно настоящему изобретению, могут включать повреждения щитовидной железы, печени, мочевого пузыря, почки, ткани головы и шеи, поджелудочной железы, мочеполового тракта, желудочно-кишечного тракта, нервной и опорной ткани или их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации соединения и композиции согласно настоящему изобретению являются полезными при введении на ранней предраковой стадии. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения и композиции согласно настоящему изобретению являются полезными при введении на более поздних стадиях заболевания, например для предотвращения метастазирования из первичной опухоли. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соединения, композиции и способы согласно настоящему изобретению являются полезными при введении на любой или на разных стадиях канцерогенеза у субъекта или на предраковых стадиях либо их комбинациях. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести карциномы у субъекта, изобретение включает введение субъекту соединения формулы VI или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата. Согласно другому варианту реализации соединение представляет собой соединение формулы VI. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения соединения и/или композиции используют для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) у субъекта, изобретение включает стадию введения субъекту соединения, описанного в настоящем документе, и/или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата в количестве, эффективном для лечения ВРН у субъекта. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI. Согласно настоящему изобретению раскрывается использование соединения, описанного в настоящем документе, или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата для лечения, снижения степени тяжести, снижения частоты случаев или уменьшения патогенеза кахексии и/или кахексии, связанной с раком. Рак включает адренокортикальную карциному, рак анального канала,рак мочевого пузыря, опухоль мозга, глиому ствола мозга, опухоль мозга, астроцитому мозжечка, церебральную астроцитому, эпендимоглиому, медуллобластому, супратенториальную первичную нейроэктодермальную опухоль, опухоли гипофиза, гипоталамическую глиому, рак молочной железы, карциноидную опухоль, карциному, шейный рак, рак толстой кишки, внутриматочный рак, рак пищевода, внепеченочный рак желчных протоков, опухоли Юинга (Pnet), внечерепную герминому, глазной рак, внутриглазную меланому, рак желчного пузыря, рак желудка, герминому, экстрагонадную, трофобластную опухоль матки, рак головы и шеи, гипофарингеальный рак, карциному островковых клеток, рак гортани,лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, рак ротовой полости, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легкого, лимфому мелких клеток, лимфому, связанную со СПИД, (первичную) лимфому центральной нервной системы, лимфому кожных Т-клеток, заболевание Ходжкина, заболевание неХоджкина, злокачественную мезолиому, меланому, карциному из клеток Меркеля, метастазирующую плоскоклеточную карциному, множественную миелому, неоплазии плазматических клеток, грибовидные микозы, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания, рак носоглотки, нейробластому, ротоглоточный рак, остеосаркому, яичниковый эпителиальный рак, герминому яичников, опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности, рак поджелудочной железы, экзокринный рак поджелудочной железы, карциному островковых клеток, рак околоносовых пазух и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак пениса, феохромоцитомный рак, питуитарный рак, неоплазию плазматических клеток, рак предстательной железы, рабдомиосаркому, ректальный рак, рак клеток почечного эпителия, рак слюнных желез, синдром Сезари, кожный рак, лимфому кожных Т-клеток, кожный рак, саркому Капоши, кожный рак, меланому, рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, рак яичек, тимому,злокачественный рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, саркому, необычный детский рак, рак влагалища, рак вульвы, опухоль Вильмса или любую их комбинацию. Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложено использование соединения или его конформационного изомера, фармацевтически приемлемой соли, гидрата для лечения,снижения степени тяжести, снижения частоты случаев, замедления начала рака легких. Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI, в частности, для лечения, снижениястепени тяжести, снижения частоты случаев, замедления начала немелкоклеточного рака легкого. Рак толстой кишки является вторым по частоте диагностирования злокачественным заболеванием в Соединенных Штатах, а также второй наиболее распространенной причиной смерти от рака. Диеты с большим содержанием холестерина имеют существенную эпидемиологическую связь с раками толстой кишки, на которые, в свою очередь, можно воздействовать путем введения соединений, которые модулируют ядерные вещества, связывающие гормоны, в частности соединения, которые модулируют рецепторы, связывающие компоненты стероидогенного пути, в частности, как описано в настоящем документе. Согласно настоящему изобретению соединения и/или композиции используют для лечения, предотвращения рецидива, подавления, снижения частоты случаев, замедления начала, уменьшения рецидива или снижения степени тяжести рака толстой кишки у субъекта, изобретение включает введение субъ- 29

МПК / Метки

МПК: A01N 43/42, A61K 31/555, A01N 55/02

Метки: вещества, ядерные, рецепторы, связывающие

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-19833-veshhestva-svyazyvayushhie-yadernye-receptory.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Вещества, связывающие ядерные рецепторы</a>

Похожие патенты