Способы и композиции для перорального введения белковых и пептидных терапевтических средств
Формула / Реферат
1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая масло или смесь масел, включающее(-ую) твердые частицы, суспендированные в масле или смеси масел, где твердые частицы содержат:
a) полисахарид в тесной нековалентной ассоциации с наночастицами диоксида кремния, имеющими гидрофобную поверхность, где размер наночастиц диоксида кремния составляет 1-100 нм; и
b) белок или пептид, имеющий терапевтическую активность, нековалентно ассоциированный с упомянутыми наночастицами диоксида кремния и полисахаридом.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере одно масло из смеси масел имеет температуру плавления по меньшей мере 5-10°С.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где полисахарид содержит разветвленный полисахарид.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция является безводной.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где размер наночастиц диоксида кремния составляет 5-30 нм.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанные наночастицы диоксида кремния модифицированы путем покрытия их поверхности углеводородом.
7. Фармацевтическая композиция по п.3, где разветвленный полисахарид выбран из группы, включающей амилопектин, крахмал и гликоген.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где полисахарид содержит линейный полисахарид, выбранный из группы, включающей целлюлозу, хитин, альфа-глюкан, бета-глюкан и их производные.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая структурный белок, выбранный из группы, включающей эластин, коллаген, кератин и фибриноген.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая структурный белок, выбранный из группы, включающей эластин, коллаген, кератин и фибриноген.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, где наночастицы диоксида кремния имеют температуру плавления не менее 600°С.
12. Фармацевтическая композиция по п.3, где разветвленный полисахарид имеет температуру плавления не более 400°С.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая аминокислоту, выбранную из группы, включающей аргинин, лизин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и гистидин.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где смесь масел выбрана из натуральных растительных масел и их синтетических аналогов.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где масло дополнительно содержит антиоксидант.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, где масло имеет температуру плавления по меньшей мере 5-10°С.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая дополнительный масляный компонент.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая воск.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой инсулин.
20. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой эритропоэтин.
21. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой глатирамер ацетат.
23. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой аполипопротеин А-1-миметический пептид.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой моноклональное антитело против белка CD20.
25. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, белок фактора некроза опухоли (TNF), интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферон-гамма.
26. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-25, где вес упомянутых твердых частиц составляет не более 25% объема фармацевтической композиции.
27. Способ введения белка или пептида, имеющего терапевтическую активность, субъекту, нуждающемуся в этом, при котором субъекту перорально вводят фармацевтическую композицию по п.1.
28. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой фермент.
29. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой пептидный гормон.
30. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой антитело.
31. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой инсулин.
32. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой эритропоэтин.
33. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста.
34. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой глатирамер ацетат.
35. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой аполипопротеин А-1-миметический пептид.
36. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой моноклональное антитело против белка CD20.
37. Способ по п.27, где белок или пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, белок фактора некроза опухоли (TNF), интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферон-гамма.
38. Способ производства фармацевтической композиции по п.1 для пероральной доставки, причем способ включает этапы, на которых:
a) смешивают в сухом виде наночастицы диоксида кремния, имеющие гидрофобную поверхность, размер которых составляет 1-100 нм, с полисахаридом;
b) смешивают белок или пептид, имеющий терапевтическую активность, с маслом и
c) смешивают смесь, полученную на этапе а), со смесью, полученной на этапе b).
39. Способ по п.38, где полисахарид содержит разветвленный полисахарид.
40. Способ по п.39, где полисахарид содержит линейный полисахарид.
41. Способ по п.38, где структурный белок дополнительно добавляют к смеси наночастиц диоксида кремния и полисахарида.
42. Способ по п.39, где структурный белок дополнительно добавляют к смеси наночастиц диоксида кремния и полисахарида.
43. Способ по п.38, где дополнительный масляный компонент добавляют вслед за добавлением масла.
44. Способ по п.38, где воск дополнительно добавляют вслед за добавлением масла.
45. Способ по п.38, где белок или пептид находится в сухой лиофилизированной форме перед этапом b).
46. Способ по п.38, где белок или пептид растворяют в водном растворе перед этапом b).
Текст
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ БЕЛКОВЫХ И ПЕПТИДНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, составленную для пероральной доставки, содержащую нековалентно ассоциированную смесь в форме частиц фармакологически инертных наночастиц диоксида кремния, имеющих гидрофобную поверхность, полисахарид и биологически активный белок или пептид, суспендированные в масле. Изобретение дополнительно обеспечивает способы ее производства и терапевтические способы, использующие ее для пероральной доставки терапевтического белка или пептида.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ОШАДИ ДРАГ АДМИНИСТРЕЙШН ЛТД. (IL) Область техники Данное изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим однородную смесь ингредиентов в форме твердых частиц в масляном носителе. Предпочтительно композиции являются безводными. В частности, фармацевтические композиции содержат нековалентно ассоциированную однородную смесь в форме частиц фармакологически инертных наночастиц диоксида кремния, имеющих гидрофобную поверхность, полисахарид и биологически активный белок или пептид,где смесь в форме частиц суспендирована или заключена в масле или смеси масел. Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы ее производства и терапевтические способы, использующие то же для пероральной доставки активного белка или пептида. Предпосылки данного изобретения Медицинское применение белковых лекарственных средств ограничено тремя основными недостатками. Первым является их короткое биологическое время полужизни, которое требует, в некоторых случаях, частых введений. Вторым является быстрый распад, который происходит в слизистых тканях,которые обычно покрывают полости тела. И, наконец, большинство белковых лекарственных средств представляют собой большие молекулы и, вследствие этого, не пересекают свободно кишечный эпителий. В результате биологическая доступность перорально введенных лекарственных средств на основе белка обычно крайне низкая. Вследствие этого, наиболее общим способом введения белковых лекарственных средств является парентеральный путь. При этом, кроме неудобства для пациентов, системы парентеральной доставки также более дорогостоящие с точки зрения изготовления и введения лекарственного средства. Вследствие этого имеется неудовлетворенная медицинская потребность эффективного энтерального способа введения белковых лекарственных средств, которые обеспечат защиту от биологического распада и/или усилят его транспорт через барьеры слизистой. Хотя были развиты сложные энтеральные фармацевтические системы, такие как интраназальные системы, пероральное введение являлось более подходящим, имея основное преимущество удобства повышенного соблюдения больным режима и схемы лечения. ДНКаза, например, нестабильна в присутствии воды, окислительного стресса, температурных колебаний и условий кислого рН. Максимальная активность наблюдается в области рН 6-8. Эти характеристики создают трудности для перорального введения ДНКазы. Единственные легкодоступные способы доставки активной ДНКазы в плазму осуществляются посредством инъекции (IV (внутривенная), SC(подкожная) или IM (внутримышечная. РНКазу можно деактивировать при помощи взаимодействия между различными областями молекулы РНКазы, и таким образом нуждается в составах, допускающих предотвращение этого типа взаимодействия. Примеры биологически активных белков включают, но неограничиваются, факторы роста, цитокины, пептидные гормоны, анальгетические пептиды, ферменты, факторы свертывания крови, пептидные нейротрансмиттеры, антитела, и могут включать синтетические полимеры аминокислот. Отдельные примеры биологически активных белков или пептидов включают гипофизарный гормон роста, эритропоэтин, ДНКазу, РНКазу и моноклональные антитела среди других. Биополимеры и их применение в доставке активных средств. Биополимеры, такие как полисахариды, известны много лет. Полисахариды широко применяются в качестве наполнителей в пероральных лекарственных формах, как раскрыто, например Vandecruys, в патенте США 6667060 и Blouquin в заявке на патент США 20040115264. Эти ссылки ни раскрывают,ни предлагают применение биополимеров в комбинации с наночастицами или маслом. Наночастицы и их применение в доставке активных средств. Наночастицы диоксида кремния хорошо известны в данном уровне техники в качестве фармацевтических наполнителей и их применение раскрыто, например, Muhlhofer в патенте США 6322765 и Tennent в патенте США 6698247 среди многих других. Покрытие комплекса наночастица-биополимер маслом или полезность того же в пероральном введении активных средств ни раскрыто, ни предложено. Способы для придания гидрофобной поверхности наночастицам хорошо известны в данном уровне техники и описаны, например, в Chung et al. Hydrophobic modification of silica nanoparticle by using aerosolspray reactor. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 236 (2004) 73-79. Дополнительные способы включают способ обратных мицелл (Fu X., Qutubuddin S., Colloids Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects 179: 65, 2001), способ жидкого осаждения (Krysztafkiewicz A., Jesionowski T., Binkowski S., Colloids Surf.A: Physicochem. Eng. Aspects 173:73, 2000) и золь-гель способ (Jean J., Yang S., J. Am. Ceram. Soc. 83(8): 1928, 2000; Zhang J., Gao L., Ceram. Int. 27: 143, 2001). Ни раскрыто, ни предложено применение наночастиц в комбинации с биополимерами, покрытие комплекса наночастицы-биополимер маслом или полезность того же в пероральном введении активных средств. Патенты США 7105229, 6989195, 6482517, 6638621, 6458387, 7045146 и 5462866 среди многих других раскрывают применение наночастиц или микрочастиц в качестве наполнителей для белков. Эти ссылки ни раскрывают, ни предлагают тесную нековалентную ассоциацию наночастиц с биополимером или заключение матрицы наночастица-полимер в масляное покрытие.Pai в патентном документе США 2007/0154559 раскрывает перорально вводимую композицию,включающую в себя наночастицы, содержащие заряженное водорастворимое лекарственное средство в совокупности с противоионным веществом, липидом, полимером и эмульгатором. Композиции сформованы при помощи (а) ионного связывания лекарственного средства с противоионом; (b) добавления липида, полимера и солюбилизирующего средства; растворения всей смеси и введения раствора в водный раствор, включающий в себя эмульгатор; и (с) удаления солюбилизирующего средства. Allen в патентном документе США 2006/0177495 и 2003/0235619 раскрывает доставку наполнителей для доставки активного средства, содержащих наночастицы, составленные из поддающегося биологическому разложению гидрофобного полимера, образующего сердцевину, и внешнего амфифильного слоя, окружающего полимерную сердцевину и включающего стабилизирующий липид.Shastri в патентном документе США 2006/0083781 раскрывает наночастицы, содержащие липид и полимер, содержащий ионную или ионизируемую часть. Эти композиции также значительно отличаются от композиций по данному изобретению тем, что, в числе прочего, (а) полимер не находится снаружи наночастиц, а предпочтительнее формирует часть их; и (b) масло формирует часть наночастиц вместо покрытия смеси наночастица-полимер. Кроме того, ни раскрыта, ни предложена исключительная структура композиций матрицы-носителя по данному изобретению.Alonso Fernandez в международной заявке WO 96/37232 раскрывает способы для приготовления коллоидных систем через образование ионных липид-полисахаридных комплексов. Коллоидные системы стабилизируются через образование ионного комплекса на границе, содержащей положительно заряженный аминополисахарид и отрицательно заряженный фосфолипид. Эти композиции также значительно отличаются от композиций по данному изобретению тем, что, в числе прочего, (а) полимер не находится снаружи наночастиц, а предпочтительнее формирует часть их; и (b) масло образует часть наночастиц вместо покрывания их. Кроме того, ни раскрыта, ни предложена исключительная структура матрицыносителя по данному изобретению.Tan и др. в патенте США 6548264 раскрывают покрытые диоксидом кремния наночастицы и способ изготовления покрытых диоксид кремнием наночастиц. Готовят покрытые диоксид кремнием наночастицы при помощи осаждения наноразмерных сердцевин из реагентов, растворенных в водном пространстве микроэмульсии вода-в-масле. Добавляют реактивный силикат, чтобы покрыть сердцевины диоксидом кремния. Силикатное покрытие можно дополнительно дериватизировать белком. Gurny в патентном документе США 2007/0275969 раскрывает фармацевтические композиции для перорального введения фармацевтических средств с низкой растворимостью в воде. Фармацевтические средства растворены с полимером, из которого образованы наночастицы. В косметических составах обычно применяют композиции, содержащие эмульсии вода-в-масле,включающие в себя водную фазу, диспергированную в масляной фазе. Существуют многочисленные примеры, в которых наночастицы диоксида кремния, а также полисахариды, включены в жидкую жирную фазу. Патент США 6228377, например, раскрывает эмульсии вода-в-масле, включающие в себя жидкую жирную фазу, которая содержит гидрофобный или гидрофильный испаренный диоксид кремния, разветвленный полисахаридалкильный эфир, эмульгирующее поверхностно-активное вещество и масло. Эти композиции значительно отличаются от композиций по данному изобретению в том, что они включают фазу воды и поверхностно-активные вещества, которые служат наиболее важным структурирующим фактором композиции. Дополнительные методологии Способы для перорального введения биологически активных белков и пептидов являются объектом обширных научно-исследовательских работ, но, как было доказано, в целом неэффективны на сегодняшний день. Многие методологии предотвращения распада перорально введенных белков были предложены, включая применение частиц оболочки сердцевины (Gower в патенте США 7090868) и нанотрубки(Dennis в патенте США 7195780). Липосомы применялись в качестве носителя для перорально введенных белков, а также водных эмульсий и суспензий (Watkins в патенте США 7316818; WO 06/062544; патенте США 6071535 и патенте США 5874105) и газонаполненные липосомы (Unger и др. в патенте США 6551576; патенте США 6808720 и патенте США 7083572). Другая композиция содержит нанокапли, диспергированные в водной среде (патентный документ США 2007/0184076). Дополнительные методологии обнаружены Ben-Sason в международных заявках WO 06/097793, WO 05/094785 и WO 03/066859, которые описывают матрицы-носители, включающие в себя пептидэффекторы, которые обеспечивают проникновение через биологические барьеры для введения гидрофобных белков; и Guerrero Gomez-Pamo в ЕР 0491114 В 1, который описывает препарат нековалентных белково-полисахаридных комплексов для перорального введения биологически активных веществ, стабилизированных осадками органических солей. Ни одна из этих ссылок не раскрывает или не предлагает тесную нековалентную ассоциацию наночастиц с биополимером или матрицей наночастица-полимер,заключенной в масляном покрытии. В дополнение к различиям, изложенным выше, ни одна из ссылок выше не раскрывает или не предлагает улучшенную биологическую усвояемость композиций по данному изобретению. Краткое описание изобретения Данное изобретение обеспечивает композиции матрицы-носителя, пригодные для пероральной доставки белкового или пептидного активного средства, содержащего твердые частицы, содержащие фар-2 018461 макологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, в тесной нековалентной ассоциации с полисахаридом и белком или пептидом, где твердые частицы суспендированы в, заключены в или диспергированы в масле. Данное изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие биологически активный белок или пептид в ассоциации с этой композицией матрицы-носителя, способы производства того же, фармацевтические композиции, содержащие то же в ассоциации с биологически активным белком, и терапевтические способы, использующие это же. Эффективный пероральный носитель для белковых лекарственных средств должен быть в состоянии защитить его содержание от люминальной и щеточно-каемочной пептидазы и быть способным к облегчению поглощения белкового лекарственного средства, которое обычно представляет собой субъект с большим молекулярным весом, через желудочно-кишечный (GI) эпителий. Здесь впервые раскрыто, что композиции по данному изобретению делают возможной пероральную биологическую доступность биологически активных белков и пептидов. Поскольку в композициях известного уровня техники была достигнута очень незначительная, если вообще достигнута, терапевтическая активность с пероральными составами пептидных или белковых средств, данное изобретение разрешает адсорбцию переносимого пептидного или белкового средства в большом круге кровообращения. В одном аспекте данное изобретение обеспечивает композицию матрицы-носителя для пероральной доставки активного средства белка или пептида, содержащего фармакологически инертные наночастицы диоксида кремния, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц диоксида кремния составляет 1-100 нм, в тесной нековалентной ассоциации по меньшей мере с одним разветвленным полисахаридом, и где комплекс наночастица диоксида кремния-полисахарид заключен в, диспергирован в или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления масло композиции матрицы-носителя содержит множество масел. В другом варианте осуществления вес твердых частиц, включая наночастицы диоксида кремния и разветвленный полисахарид, составляет не более 25% общего веса композиции. Предпочтительно, чтобы вес полисахаридов был больше, чем вес диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления вес полисахаридов будет, по меньшей мере, вдвое больше, чем диоксида кремния, в других вариантах осуществления вес полисахаридов будет в 5 раз больше, чем диоксида кремния, в еще других вариантах осуществления вес полисахаридов будет по меньшей мере в 10 раз больше, чем вес наночастиц диоксида кремния. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В одном предпочтительном варианте осуществления по данному изобретению полисахарид содержит разветвленный полисахарид. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид выбран из группы, включающей амилопектин, крахмал и гликоген. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид представляет собой крахмал. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую(а) фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, в тесной нековалентной ассоциации с биополимером, содержащим полисахарид; и (b) биологически активный белок или пептид, нековалентно прикрепленный к наночастицам и биополимеру; где матрица, образованная наночастицами, биополимером и биологически активным белком или пептидом, заключена в масле. В соответствии с предпочтительными в настоящее время вариантами осуществления биополимер содержит смесь полисахаридов. В соответствии с более предпочтительными вариантами осуществления биополимер включает по меньшей мере один тип разветвленного полисахарида. В одном варианте осуществления биологически активный белок или пептид нековалентно прикреплен к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера. В другом варианте осуществления гидрофобные и гидрофильные части биологически активного белка или пептида контактируют с гидрофобными поверхностями наночастиц и гидрофильными поверхностями биополимера соответственно. В другом варианте осуществления гидрофобная часть биологически активного белка или пептида также нековалентно прикреплена к гидрофобным частям биополимера. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция матрицы-носителя по данному изобретению удерживается вместе посредством нековалентных сил (фиг. 1). В другом варианте осуществления нековалентные силы между компонентами матричной композиции позволяют матричной композиции самокомпоноваться после того, как смешивают вместе компоненты, как описано выше. В другом варианте осуществления нековалентные силы обуславливают то, что наночастицы и биополимер образовывают однородную смесь. В другом варианте осуществления матричная композиция проявляет упорядоченную,фрактальную структуру. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления комплекс наночастица-биополимер диспергирован в масляной фазе матричной композиции. В другом варианте осуществления масляная фаза наполнена комплексом наночастица-биополимер матричной композиции. Как представлено в данном документе, данное изобретение обеспечивает композиции, где наночастицы и биополимер образуют матрицу, которая наполнена и полностью окружена масляной фазой. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Ссылка на наночастицы по данному изобретению, как имеющие "гидрофобную" поверхность,включает наночастицы, имеющие поверхность, модифицированную в гидрофобную. В другом варианте осуществления наночастицы модифицируют посредством покрытия поверхности углеводородом. В другом варианте осуществления покрытие обуславливает то, что наночастицы выставляют углеводородные части на их поверхности. Способы для придания наночастицам гидрофобной поверхности хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит смесь масел, выбранных из натуральных растительных масел и их синтетических аналогов. В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит дополнительный масляный компонент. Выражение "дополнительный масляный компонент" включает дополнительное масло или смесь масел, как описано где-либо еще в данном документе. В другом варианте осуществления дополнительный масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит третье масло или смесь масел в дополнение к вышеописанным добавочному маслу или смеси масел. В другом варианте осуществления третий масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит воск. В одном варианте осуществления белок или пептид фармацевтической композиции представляет собой эритропоэтин. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста. В другом варианте осуществлениябелок или пептид представляет собой глатирамер ацетат. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой аполипопротеин А 1-миметический пептид. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой моноклональное антитело. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой моноклональное антитело против белка CD20. В другом варианте осуществления белок или пептид выбраны из группы, включающей кальцитонин, белок фактора некроза опухоли (TNF), интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферон-гамма. В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению, составленная для перорального введения по данному изобретению, находится в форме,выбранной из мягкой гелевой капсулы, жесткой желатиновой капсулы и суспензии. В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ введения биологически активного белка или пептида субъекту, нуждающемуся в этом, при котором перорально вводят субъекту фармацевтическую композицию по данному изобретению, в результате чего вводят биологически активный белок или пептид субъекту. В определенных вариантах осуществления активный белковый или пептидный ингредиент в фармацевтической композиции по данному изобретению способен достигать кровоток субъекта после перорального введения с более чем 20% интактной биологической активности, предпочтительно более 30% биологической активности сохраняется интактной, более предпочтительно по меньшей мере 40% биологической активности сохраняется интактной, наиболее предпочтительно по меньшей мере 50% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 60% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 70% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 80% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 90% биологической активности сохраняется интактной. Не желая связываться любой теорией или механизмом действия, полагают, что эти свойства обусловлены защитой активного средства от пищеварительных ферментов и механических сил в кишечнике посредством наполнителей фармацевтических композиций по данному изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечивать кратковременное высвобождение. "Кратковременное высвобождение", которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 8-12 ч с максимальной активностью 4 ч после введения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечить среднее по времени высвобождение. "Среднее по времени высвобождение", которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 12-18 ч с максимальной активностью 4-6 ч после введения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечить долговременное высвобождение. "Долговременное высвобождение", которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 18-48 ч с максимальной активностью 4-8 ч после введения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечивать очень долговременное высвобождение. "Очень долговременное высвобождение", которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 18-72 ч с максимальной активностью 6-8 ч после введения. В другом варианте осуществления композиции по данному изобретению более длитель-4 018461 ного высвобождения проявляют более низкий пик с более длинным хвостом после пиковой активности. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способ производства композиции матрицыносителя, причем способ включает этапы, на которых (а) смешивают в сухом виде наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; и (b) смешивают наночастицы и биополимер в масле. Предпочтительно наночастицы и биополимер образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен в масле. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-500000 нм. В некоторых определенных вариантах осуществления размер частиц составляет 100-50000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ производства фармацевтической композиции, причем способ включает этапы, на которых (а) смешивают в сухом виде фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; (b) растворяют или диспергируют биологически активный белок или пептид в масле и (с) смешивают однородную смесь наночастиц и биополимера в масле, в результате чего наночастицы, биополимер и белок или пептид заключатся в масле. Предпочтительно наночастицы, биополимер и белок или пептид образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен, диспергирован, погружен или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид прикреплен к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-50000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Следует четко понимать, что в объеме данного изобретения композиции могут содержать более одного биологически активного белка или пептида. Например, каждый из белков или пептидов можно смешать по меньшей мере с одним маслом и затем объединить с однородной смесью сухих наполнителей в форме частиц. Масло или смесь масел, используемых для каждого белка или пептида, могут быть одинаковыми или различными. В альтернативных вариантах осуществления можно объединить два или более различных пептида или белка в единую смесь твердых наполнителей в форме частиц и затем смешать с масляными компонентами. В альтернативных вариантах осуществления можно по отдельности объединить два или более активных белка или пептида с наполнителями в форме частиц, и затем эти отдельные смеси можно дополнительно смешать вместе с масляными компонентами. Как представлено в данном документе, способы были разработаны, чтобы составить ряд биологически активных белков и пептидов в перорально вводимой форме. В определенных предпочтительных вариантах осуществления компоненты смешивают в определенном порядке для того, чтобы производить композиции покрытой маслом матрицы-носителя, которые защищают активный ингредиент от пищеварительных процессов в желудке и тонкой кишке. Биополимер, особенно разветвленный, выдерживает гидравлическое и механическое напряжения, проявляющиеся во время пищеварения. Масляное покрытие создает физический барьер, который обеспечивает дополнительную защиту от пищеварительных ферментов. Кроме того, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, композиции матрицыносителя по данному изобретению преобразованы в пищеварительной системе до частиц, меньших по размеру, но подобных в структуре к первоначальной композиции (фиг. 2), которые абсорбируются подобным образом к хиломикронам и достигают кровоток без претерпевания пресистемного метаболизма в печени. Биологическая активность белков и пептидов после перорального введения в значительной степени сохраняется в композициях по данному изобретению. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - представленная структура матрицы-носителя, включающая в себя рибонуклеазу и полисахарид. Вверху: макроструктура, включающая в себя разветвленную волокнистую структуру полисахарида или биополимера, наполненная гидрофобными наночастицами диоксида кремния. Внизу: изображение микроструктуры. Фиг. 2 - схематическое изображение структуры, образованной в тонкой кишке благодаря совместному действию гидродинамических и ферментных процессов. Фиг. 3 А - ДНКазная активность в мышиной плазме после перорального введения быстро высвобождающейся ДНКазной матричной композиции. Фиг. 3 В - ДНКазная активность в человеческой плазме после перорального введения 75 мг ДНКазной пероральной композиции по данному изобретению. Каждая линия представляет различный субъект перед (первая точка) и после приема внутрь ДНКазной пероральной композиции. Фиг. 4 - РНКазная активность в мышиной плазме после инъекции РНКазы или перорального введения РНКазной матричной композиции. Первая полоса в каждой серии: перорально введенная РНКаза. Вторая полоса в каждой серии: инъецированная РНКаза. Третья полоса в каждой серии: РНКазная перо-5 018461 ральная композиция по данному изобретению. Фиг. 5 А - снимок световой микроскопии состава IV матрицы-носителя инсулина (пример 6). Фиг. 5 В - эффект перорального введения пероральных композиций инсулина Actrapid по данному изобретению на уровень глюкозы в крови (BGL) у диабетических (STZ (стрептозоцин)-обработанных) мышей. Различные символы представляют отдельных мышей. Фиг. 6 - эффект перорального введения пероральных композиций инсулина NovoRapid по данному изобретению на BGL у диабетических (STZ-обработанных) мышей. Различные символы представляют отдельных мышей. Фиг. 7 - BGL уровни у STZ-обработанных мышей после введения 25 IU Insulin (от BIOCON) в PBS(физиологический раствор с фосфатным буфером) (кормление через зонд). Различные символы представляют отдельных мышей. Фиг. 8 А - кривая эффекта дозы к пероральным композициям инсулина по данному изобретению(средние концентрации глюкозы крови на основе по меньшей мере 5 мышей). Фиг. 8B-D - данные отдельных мышей при 2 (В), 5 (С) и 10 (D) IU. Фиг. 8 Е - эффект SC-инъецированного инсулина на STZ мышей. Фиг. 8F - эффект 12 IU композиции инсулина на обычных мышах. Изгиб на фиг. 8B-J показывает время введения. Горизонтальные оси: время. Вертикальные оси: средний BGL уровень, мг/дл, изменяющийся от 0-500 (А-Е) или 0-160 (F). Различные символы представляют отдельных мышей. Фиг. 8G, H, I сравнение 10 (G), 5 (Н) или 2 (I) IU пероральной композиции инсулина по данному изобретению в зависимости от инъекции такого же количества инсулина. Фиг. 9 - эффективность композиций инсулина на здоровых (А) и диабетических (В) людях. Фиг. 9 А- 30 IU Actrapid относительно состава матрицы-носителя инсулина кратковременного высвобождения вводили в 12:00 ч, отмеченных полосой на графике фиг. 9 В. Ежедневные средние уровни глюкозы в крови. Gluco-Rite вводили на 1-12 дни. Пероральную композицию инсулина по данному изобретению впервые вводили на 13 день и продолжали в течение 14 дней. Фиг. 10 - токсикологическое исследование композиций инсулина. Микроскопическое исследование печени (А); почки (В) и двенадцатиперстной кишки (С). В каждом случае левые фотоснимки являются контрольными образцами, а правые фотоснимки - обработанными образцами. Для фиг. 10 А, В верхние и нижние фотоснимки составляют 40 и 200 увеличение соответственно. Для фиг. 10 С верхние и нижние фотоснимки составляют 100 и 200 увеличение соответственно. Фиг. 11 А - схема для анализа HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) липополисахарида (LPS). Фиг. 11 В - результаты анализа: положительная контрольная сыворотка: мышь, инъецированная 1 мг LPS (кривая А); отрицательная контрольная сыворотка: мышь без обработки (кривая В); сыворотка из мыши, получившей перорально (с помощью кормления через зонд) пероральную композицию инсулина по данному изобретению на 1-15 дни вместе с 1 мг LPS на 14 и 15 дни (кривая С); и из мыши,получившей перорально на 1-15 дни 1 мл PBS, включающий в себя 1 мг LPS на 14 и 15 дни (кривая D). Фиг. 12 - уровень образования ретикулоцита у крыс после введения композиции матрицы-носителя эритропоэтина (ЕРО) по данному изобретению. Вертикальная ось - относительное число ретикулоцитов(% ретикулоцитов (незрелых эритроцитов) от зрелых красных кровяных телец). Фиг. 13 - ЕРО концентрация в крысиной сыворотке после перорального введения 150 IU ЕРО пероральной композиции по данному изобретению. Фиг. 14 - изображение спирального колеса аполипопротеин А-1 миметических пептидов 3F-2 и 3F14. Колесо проектируют вдоль оси спирали от N до С конца с гидрофобным краем по нисходящей линии. Первичная структура приведена выше каждой диаграммы колеса. Аминокислотная композиция обоих пептидов является одинаковой. Последовательности различны. Знаки плюса и минуса обозначают заряды на аминокислотах при нейтральном рН. Жирный черный обозначает ароматические остатки. Детальное описание изобретения Данное изобретение представляет композиции матрицы-носителя, содержащие фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, в тесной нековалентной ассоциации с полисахаридом или высокомолекулярным структурным белком, где комплекс, включающий наночастицу,суспендирован в, заключен в, диспергирован в масле. Данное изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие биологически активный белок или пептид в ассоциации с композицией матрицы-носителя, способы производства того же, фармацевтические композиции, содержащей то же в ассоциации с биологически активным белком, и терапевтические способы применения того же. В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает композицию матрицыносителя, содержащую фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность,в тесной нековалентной ассоциации с биополимером, содержащим полисахарид, где диаметр наночастиц составляет 1-100 нм, и комплекс наночастица-биополимер заключен, диспергирован, погружен или суспендирован в масле, и где диаметр частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-500000 нм. В определенных предпочтительных вариантах осуществления диаметр частиц составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления масляная фаза композиции матрицы-носителя содержит множество ма-6 018461 сел. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция матрицы-носителя удерживается вместе посредством нековалентных сил (фиг. 1). В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, нековалентные силы между компонентами матричной композиции позволяют матричной композиции самокомпоноваться, когда смешивают вместе компоненты, как описано в данном документе. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, матрица-носитель включает твердую фазу, включающую в себя по меньшей мере два твердых фармакологически инертных материала (наночастицы диоксида кремния и полисахариды) с различными свойствами. В другом варианте осуществления нековалентные силы обуславливают то, что наночастицы и биополимер образуют однородную смесь. В другом варианте осуществления матричная композиция проявляет упорядоченную, фрактальную структуру. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления комплекс наночастица-биополимер диспергирован в масляной фазе матричной композиции. В другом варианте осуществления масляная фаза наполнена комплексом наночастица-биополимер матричной композиции. Как представлено в данном документе, данное изобретение обеспечивает композиции, где наночастицы и биополимер образуют матрицу, которая наполнена и полностью окружена масляной фазой. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Масло, имеющее твердые частицы, заключенные, диспергированные, погруженные или суспендированные в нем, которое используется в данном документе, ссылается на твердые частицы, которые контактируют с маслом. Композиция в целом не должна быть гомогенной по отношению к распределению твердых частиц. Предпочтительно твердые частицы способны стать заключенными, диспергированными,погруженными или суспендированными в масле при взбалтывании. Твердые частицы не должны быть полностью гомогенными, а предпочтительно отличаются тем, что включают в себя ингредиенты, предусмотренные в данном документе, и их тесным контактом с маслом по данному изобретению. Композиции, где твердые частицы агломерированы, подпадают под объем данного изобретения. Наночастицы. Наночастицы по способу и композициям данного изобретения предпочтительно фармакологически инертны. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из материалов, которые признаны безвредными (GRAS). В другом варианте осуществления наночастицы являются нетоксичными. В другом варианте осуществления наночастицы являются нетератогенными. В другом варианте осуществления наночастицы являются биологически инертными. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления наночастицы представляют собой наночастицы диоксида кремния. В одном предпочтительном варианте осуществления наночастицы представляют собой испаренные наночастицы диоксида кремния. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из оксида цинка. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из углерода. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из титана. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из другого вещества с твердостью, подобной таковой наночастиц диоксида кремния. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления наночастицы представляют собой наночастицы, содержащие диоксид кремния. "Наночастицы, содержащие диоксида кремния", предпочтительно относятся к наночастицам, содержащим диоксид кремния, силикат или их комбинацию. "Диоксид кремния" означает диоксид кремния. Наночастицы, содержащие диоксид кремния, коммерчески доступны, например, в качестве тонкоизмельченного диоксида кремния с чистотой 99,99%. Специалисту в данной области будет понятно, что более низкий класс чистоты диоксида кремния также соответствует данному изобретению. "Силикат" относится к соединению, включающему кремний и кислород, например, в тетраэдр SiO4. В другом варианте осуществления выражение относится к соединению, включающему анион, в котором один или более центральных атомов кремния окружены электроотрицательными лигандами. Неограничивающие примеры силикатов представляют собой гексафторсиликат, силикат натрия (Na2SiO3), силикаты алюминия, силикаты магния и т.д. Следует понимать, что наночастицы в структурах по данному изобретению могут быть как одного типа, так и нескольких типов, при условии, что, если присутствует несколько типов, по меньшей мере один тип представляет собой наночастицы, содержащие диоксид кремния. В другом варианте осуществления в основном все наночастицы представляют собой наночастицы,содержащие диоксид кремния. Диоксид кремния широко известен в качестве безопасной пищевой добавки (Тринадцатый доклад Объединенного комитета ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам, серии докладов Заседания Питания ФАО; из Объединенного комитета ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам, в Риме, 27 мая 4 июня, 1969). Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Ссылка на наночастицы по данному изобретению, как имеющая "гидрофобную" поверхность, показывает в одном варианте осуществления, что по меньшей мере 40% поверхности наночастицы являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 50% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 60% поверхности являются гидрофобны-7 018461 ми. В другом варианте осуществления по меньшей мере 70% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 80% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 90% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 95% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 50-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 60-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 70-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 80-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 90-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 95-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-60% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-50% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-70% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-80% поверхности являются гидрофобными. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления ссылка на наночастицы как имеющие "гидрофобную" поверхность включает наночастицы с поверхностью, модифицированной в гидрофобную. В другом варианте осуществления модифицируют наночастицы посредством покрытия поверхности углеводородом. В другом варианте осуществления покрытие обуславливает то, что наночастицы выставляют углеводородные части на своей поверхности. В другом варианте осуществления углеводородные части выбраны из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, Т-бутил, пентил и изопентил. В другом варианте осуществления покрытие обуславливает то, что наночастицы выставляют метальные части на своей поверхности. Способы для придания гидрофобной поверхности наночастицам хорошо известны в известном уровне техники и описаны, в числе прочего, в данном документе. Как известно в данном уровне техники, можно химически модифицировать поверхность испаренного диоксида кремния посредством химической реакции, порождая снижение числа силанольных групп. В частности, можно заменить силанольные группы гидрофобными группами, чтобы получить гидрофобный диоксид кремния. Гидрофобными группами могут быть триметилсилоксигруппы, которые получены, в частности, посредством обработки испаренного диоксида кремния в присутствии гексаметилдисилазана. Диоксиды кремния, обработанные таким образом, известны как "силилат диоксида кремния" согласно CTFA (Ассоциация по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам) (6th edition, 1995). Они продаются, например, по рекомендации "Aerosil R812" компании Degussa и "CAB-OSIL TS-530" компании Cabot; диметилсилилокси- или полидиметилсилоксановые группы, которые получают, в частности, обработкой испаренного диоксида кремния в присутствии полоидиметилсилоксана или диметилдихлорсилана. Диоксиды кремния, обработанные таким образом, известны как "диметилсилилат диоксида кремния" согласноCTFA (6th edition, 1995). Они продаются, например, по рекомендации "Aerosil R972", "Aerosil R974" компании Degussa, "CAB-OSIL TS-610" и "CAB-O-SIL TS-720", компании Cabot. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления наночастицы композиций по данному изобретению практически нерастворимы в воде. "Практически нерастворимы" относится в другом варианте осуществления к веществу, имеющему растворимость менее чем 100 ч./млн вес./вес. (ppm). В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 200 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 80 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 60 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 50 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 40 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 30 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 20 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 15 ppm. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 10 ppm. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления диаметр наночастиц по способам и композициям по данному изобретению составляет 5-30 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 740 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 2-400 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 2-300 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 3-200 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 4-150 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 4-100 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 5-50 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 5-40 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 6-25 нм включительно. В другом варианте осуществления средний диаметр гидрофобных наночастиц диоксида кремния, используемых в данном изобретении, составляет 10-11 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 5 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 6 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 7 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 8 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 9 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 10 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 12 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 14 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 16 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 18 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 20 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет другой диаметр, попадающий в область,раскрытую в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления наночастицы по данному изобретению попадают в область температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В конкретных вариантах осуществления, наночастицы имеют температуру плавления (Tm) свыше 600 С. В другом варианте осуществления Tm составляет 600-4500 С. Предпочтительно Tm составляет 800-4500 С. В другом варианте осуществления Tm является любой Tm, попадающей в область, раскрытую в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Придание гидрофобной поверхности наночастице. Способы для придания гидрофобной поверхности наночастицам хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в Chung et al. Hydrophobic modification of silica nanoparticle by usingaerosol spray reactor. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 236 (2004) 73-79. Дополнительные способы включают способ обратных мицелл (Fu X., Qutubuddin S., Colloids Surf. A: Physicochem. Eng.Aspects 179: 65, 2001), способ жидкого осаждения (Krysztafkiewicz A., Jesionowski T., Binkowski S., Colloids Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects 173:73, 2000) и золь-гель способ (Jean J., Yang S., J. Am. Ceram.Soc. 83(8): 1928, 2000; Zhang J., Gao L., Ceram. Int. 27: 143, 2001). Дополнительные способы описаны в патентном документе США 2007/0172426, который представляет способы придания гидрофобной поверхности наночастице посредством объединения их с материалом, имеющим первый край, который абсорбируется к поверхности наночастицы, и второй край, который простирается от наночастицы и придает гидрофобность частицам. Материал может быть в целом алифатическим соединением, имеющим полярную концевую группу. Первый конец каждой молекулы соединения может включать карбоксильную группу, аминогруппу, силан и т.д., который абсорбируется к поверхности частицы. Второй конец каждой молекулы соединения может включать алкановую группу,которая простирается от частицы. Материалы, используемые для обеспечения гидрофобного слоя поверхности, включают насыщенные жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и их ненасыщенные варианты, такие как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линоленовая кислота. Силаны, такие как октадецил трихлорсинал, также могут быть широко применены, чтобы функционализировать оксидные поверхности. Слой гидрофобной поверхности обеспечивают смешиванием наночастиц в объеме гидрофобного покрывающего материала, подходящего для покрытия частиц. Обычно используют избыток гидрофобного покрывающего материала так, что наночастицы образуют суспензию в гидрофобном покрывающем материале. Каждая наночастица потом проявляет гидрофобный слой на ее поверхности. Дополнительные способы для использования углеводородного поверхностно-активного вещества для покрытия наночастиц описаны в патентном документе США 2006/0053971. Дополнительные способы описаны в патентном документе США 2007/0098990. Раскрытые способы используют многочисленные органические кислоты, в которых первая кислота представляет собой низкомолекулярную органическую карбоновую кислоту и вторая кислота представляет собой высокомолекулярную органическую карбоновую кислоту. Содержание каждой из вышеупомянутых заявок на патент настоящим включено ссылкой. Биополимеры. Биополимер по способам и композициям по данному изобретению предпочтительно представляет собой разветвленный биополимер. "Разветвленный", которое используется в данном документе, включает оба полимера, которые естественно разветвлены, и те, которые разветвили посредством физической обработки, такой как термическая и/или ультразвуковая обработка. В общем, разветвленные полимеры определены как полимеры, где заместитель подгруппы мономера заменяют другой ковалентно связанный цепью полимера. В другом варианте осуществления разветвленный биополимер представляет собой сшитый полимер. В другом варианте осуществления разветвленный биополимер не является сшитым. Неограничивающими примерами разветвленных полимеров являются гликоген и амилопектин, формы крахмала, полученные у животных и растений, соответственно. Структуры гликогена и амилопектина изображены ниже В другом варианте осуществления биополимер представляет собой волокнистый биополимер. "Волокнистый полимер" относится к полимеру в форме сетей раздельных нитевидных частей. Неограничивающими примерами волокнистых полимеров являются гуаровая смола (обнаруженная, например, уBenefiber), коллаген, кератин, фибрин и эластин. Биополимеры могут быть как естественно волокнистыми, так и сделанными волокнистыми физической и химической обработкой. Каждый тип разветвленного и волокнистого биополимера представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биополимер композиции по данному изобретению попадает в область температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В другом варианте осуществления биополимер имеет температуру плавления ниже 400 С. В другом варианте осуществления Tm ниже 350 С. В другом варианте осуществления Tm ниже 300 С. В другом варианте осуществления Tm ниже 250 С. В другом варианте осуществления Tm ниже 200 С. В другом варианте осуществления Tm ниже 150 С. В другом варианте осуществления Tm составляет 100-400 С. В другом варианте осуществления Tm составляет любую Tm, попадающую в диапазон, раскрытый в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Предпочтительно биополимер в способах и композициях по данному изобретению выбран из группы, включающей полисахарид и высокомолекулярный структурный белок. Полисахариды."Сахарид" относится к любому простому углеводу, включающему моносахариды, производные моносахарида, аналоги моносахарида, сахара, включая те, которые образуют отдельные звенья в полисахариде. "Моносахарид" относится к полигидроксиальдегиду (альдоза) или полигидроксикетону (кетоза) и их производным и аналогам."Полисахарид" относится к полимерам, образованным от приблизительно 500 до свыше 100000 сахаридными звеньями, соединенными друг с другом полуацетальными или гликозидными связями. Полисахарид может быть или неразветвленной цепью, однократно разветвленной или многократно разветвленной, где каждая ветвь может иметь дополнительные вторичные разветвления, и моносахариды могут быть стандартными D- или L-циклическими сахарами в пиранозной (6-членное кольцо) или фуранозной(5-членное кольцо) форме, такой как D-фруктоза и D-галактоза, соответственно или они могут быть производными циклического сахара, например аминосахарами, такими как D-глюкозамин, дезоксисахарами,такими как D-фукоза или L-рамноза, фосфатами сахара, такими как D-рибоза-5-фосфат, сахарными кислотами, такими как D-галактуроновая кислота, или многократнопроизводными сахарами, такими как Nацетил-D-глюкозамин, N-ацетилнейраминовая кислота (сиаловая кислота) или N-сульфат-D-глюкозамин. При выделении из природы полисахаридные препараты содержат молекулы, которые однородны в молекулярном весе. Полисахариды включают, среди других соединений, галактоманнаны и производные галактоманнана; галакто-рамногалактуроны и производные галакто-рамногалактурона, и галактоарабиногалактурон, и производные галакто-арабиногалактурона. Полисахарид, используемый в способах по данному изобретению, в другом варианте осуществления представляет собой природный полисахарид. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой синтетический полисахарид. Неограничивающие примеры синтетических полисахаридов можно найти в патенте США 6528497 и в Okada M. et al. Polymer journal, 15 (11); 821-26 (1983). В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой разветвленный полисахарид. Это выражение понятно специалистам в данной области, и оно может ссылаться на любое количество и структуру ветвей в этих связях между мономерами моносахарида. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой природный разветвленный полисахарид. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой синтетический разветвленный полисахарид. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса полисахарида составляет по мень- 10018461 шей мере 100 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 150 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 200 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 300 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 400 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 500 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 600 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 800 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 150-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 200-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-800 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-600 кДа. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления полисахарид выбран из группы, включающей крахмал, декстрин,целлюлозу, хитин, альфа-глюкан и бета-глюкан и их производные. Типично, целлюлоза, декстрин, крахмал и гликоген являются полимерами глюкозы и, таким образом, имеют формулу (C6H10O5)n. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой крахмал, который имеет нижеприведенную структуру. Неограничивающими примерами крахмала являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, чистый крахмал и крахмал из водорослей. В другом варианте осуществления крахмал представляет собой любой другой крахмал, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой декстрин. "Декстрин" в другом варианте осуществления относится к низкомолекулярному углеводу, производимому в результате гидролиза крахмала. В другом варианте осуществления выражение относится к линейному -(1,4)-связанномуD-глюкозному полимеру, начинающемуся с -(1,6) связи или смеси того же. Декстрины широко коммерчески доступны, и их можно производить, в числе прочего, посредством расщепления разветвленных амилопектина или гликогена с -амилазой. Неограничивающий пример декстрина представляет собой мальтодекстрин, имеющий нижеприведенную структуру. В другом варианте осуществления декстрин представляет собой другой декстрин, известный в известном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой целлюлозу. Неограничивающий пример крахмала представляет собой -целлюлозу, которая имеет нижеприведенную структуру. В другом варианте осуществления целлюлоза представляет собой любую другую целлюлозу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой хитин. Неограничивающий пример хитина имеет молекулярную формулу (C8H13NO5)n и имеет нижеприведенную структуру. В другом варианте осуществления хитин представляет собой любой другой хитин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой альфа-глюкан. Альфа-глюканы по данному изобретению могут представлять собой линейные или разветвленные полимеры глюкозы с альфа 1-2, альфа 1-3, альфа 1-4 и/или альфа 1-6 гликозидными связями. Например, альфа-глюканы, такие как альфа-амилоза, полученные из растений, представляют собой неразветвленные линейные глюкозные полимеры с альфа 1-4 гликозидными связями, и альфа-глюканы, такие как амилопектин, полученные из растений, представляют собой разветвленные глюкозные полимеры с альфа 1-4 гликозидными связями в остове и альфа 1-6 связями в местах ветвления. В другом варианте осуществления альфа-глюкан представляет собой любой другой альфа-глюкан, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой бета-глюкан. "Бета-глюкан" относится к тем полисахаридам, которые содержат D-глюкопиранозильные единицы, которые связаны(13) или (14) бета-связями. Бета-глюканы встречаются в природе в зерне многих хлебных злаков,таких как овес и ячмень. Молекулярный вес бета-глюкановых молекул, встречающихся в зерновых, типично составляют 200-2000 кДа. В другом варианте осуществления бета-глюкан представляет собой любой другой бета-глюкан, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления Tm полисахарида композиции по данному изобретению попадает в область температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В другом варианте осуществления полисахарид имеет Tm ниже 400 С. В другом варианте осуществления Tm представляет собой другую Tm или диапазон Tm, определенный в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению дополнительно содержит дополнительный биополимер, представляющий собой линейный биополимер. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер представляет собой линейный полисахарид. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер представляет собой линейный высокомолекулярный структурный белок. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер выбран из группы, включающей хитин, целлюлозу, линейный альфа-глюкан и линейный бета-глюкан. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер выбран из группы, включающей хитин, амилозу,целлюлозу и бета-глюкан. Неограничивающий пример такой комбинации представляет собой амилопектин, разветвленный биополимер и хитин, линейный полисахарид. Другие разветвленные и линейные биополимеры, раскрытые в данном документе, также подходят. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления способов и композиций по данному изобретению биополимер композиции представляет собой линейный полисахарид. В данном варианте осуществления не требуется присутствия разветвленного биополимера. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер из способов и композиций по данному изобретению представляет собой волокно, предпочтительно пищевую клетчатку. Определение выражения "волокно" и "пищевая клетчатка", которое используется в данном документе, включает недоступные углеводы, непереваримый остаток и полисахариды растительной клетки и лигнин, все из которых устойчивы к гидролизу человеческими пищеварительными ферментами. Предпочтительные волокна выбраны из группы, включающей гуаровую смолу, пектин, фруктоолигосахариды и их производные. Небольшие количества других непереваримых соединений, таких как фитаты, таннины, сапонины и кутин,можно включить в пищевую клетчатку, поскольку эти соединения являются непереваримыми и ассоциированными с полисахаридами пищевой клетчатки. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой нерастворимое волокно. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой линейное нерастворимое волокно. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой растворимое волокно. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой линейное растворимое волокно. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит разветвленный биополимер, линейный полисахарид и нерастворимое волокно. В другом варианте осуществления ком- 12018461 позиция по данному изобретению содержит разветвленный биополимер, полипептид и нерастворимое волокно. Пример такового представляет собой композицию, содержащую амилопектин, разветвленный полисахарид; кератин, полипептид и целлюлозу, нерастворимое волокно. Другие разветвленные полисахариды, полипептиды и нерастворимые волокна, раскрытые в данном документе, также подходят. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит разветвленный полисахарид, линейный полисахарид и нерастворимое волокно. Пример такового представляет собой композицию, содержащую амилопектин, разветвленный полисахарид; хитин, линейный полисахарид и целлюлозу, нерастворимое волокно. Другие разветвленные и линейные полисахариды и нерастворимые волокна,раскрытые в данном документе, также подходят. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Структурные белки. Согласно определенным вариантам осуществления сухие твердые ингредиенты в форме частиц композиций могут дополнительно содержать структурный белок. Структурный белок по способам и композициям по данному изобретению представляет собой высокомолекулярный (MW) структурный белок. В некоторых вариантах осуществления структурный белок содержит и гидрофильные, и гидрофобные остатки, которые взаимодействуют с гидрофобной и гидрофильной областями, соответственно биологически активного белка или пептида. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса структурного белка составляет по меньшей мере 100 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 150 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 200 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 300 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 400 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 500 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 600 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 800 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет по меньшей мере 1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 1001000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 150-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 200-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-800 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-600 кДа. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения."Структурный белок" в одном варианте осуществления относится к белку, включенному для структуры, которую он придает композиции матрицы-носителя. В другом варианте осуществления структурный белок по данному изобретению испытывает недостаток терапевтической активности. В другом варианте осуществления выражение относится к белку, который придает структуру клетке, клеточной мембране или внеклеточной мембране in vivo. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой волокнистый белок. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой склеропротеин. В другом варианте осуществления структурный белок выбран из группы,включающей эластин, коллаген, кератин и фибриноген. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой любой другой волокнистый белок или склеропротеин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой эластин. Неограничивающие примеры эластиновых белков описаны, в числе прочего, в инвентарных номерах базы данныхGenBank NP 031951, NP786966 и ААС 98394. В другом варианте осуществления эластин представляет собой любой другой эластин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой коллаген. Неограничивающие примеры коллагеновых белков включают те, зашифрованные обозначениями генов COL3A1,COL14A1, COL11A2, COL5A2, COL11A1, COL5A1, COL4A6, COL4A5, COL4A4, COL4A3, COL4A2,COL1A2, COL5A3, COL18A1, COL12A1, COL19A1, COL24A1, COL4A1 и COL2A1. В другом варианте осуществления коллаген представляет собой любой другой коллаген, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой кератин. Неограничивающие примеры кератиновых белков включают кератин 18, кератин 14, кератин 3 и кератин 86 (Инвентарные номера в базе данных GenBank Р 05783, Р 02533, P12035, O43790 соответственно. В другом варианте осуществления кератин представляет собой любой другой кератин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой фибриноген. Фибриноген представляет собой гликопротеин, состоящий их трех пар полипептидов: две альфа-, две бета- и две гамма-цепи. Неограничивающие примеры фибриногеновых альфа-, бета- и гамма-цепей описаны, в числе прочего, в Инвентарных номерах базы данных GenBank P02671, Р 02675 и Р 02679. В другом варианте осуществления фибриноген представляет собой любой другой фибриноген, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления Tm структурного белка композиции по данному изобретению попадает в диапазон температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В другом варианте осуществления структурный белок имеет Tm ниже 400 С. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Масла и масляные покрытия. Твердая фаза в форме частиц композиций по данному изобретению окружена, погружена в, заключена в, диспергирована в или суспендирована в масляном носителе. Типично, масляная фаза, в добавлении к покрытию твердой фазы, пропитывает твердую фазу, которая содержит наночастицы, биополимер и фармакологически активную молекулу. Ссылка на "масло", "масляный слой", "масляную фазу" или"масляное покрытие" не исключает присутствие дополнительного компонента или компонентов, применимых в способах по данному изобретению (например, жирорастворимый вспомогательный фактор или антиоксидант). Предпочтительно выражение показывает, что масло, масляный слой, масляная фаза или покрытие первично содержит фармацевтически приемлемый масляный носитель, в котором другие компоненты смешаны и/или растворены. Масляный носитель может состоять как из одного, так и множества типов масел, как описано дополнительно в данном документе. В другом варианте осуществления покрытие включает в основном липиды и/или масла. В другом варианте осуществления покрытие композиции содержит фармацевтически приемлемый масляный носитель. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой природное масло. В другом варианте осуществления масло представляет собой смесь натуральных растительных масел. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой сезамовое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой оливковое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой льняное масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой масло энотеры. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой силиконовое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой масло облепихи крушинной. В другом варианте осуществления масляный носитель выбран из группы, включающей сезамовое масло,оливковое масло, льняное масло, масло энотеры, силиконовое масло и масло облепихи крушинной. В другом варианте осуществления масляный носитель включает, но неограничивается, масло, выбранное из группы, включающей подсолнечное масло, кукурузное масло, соевое масло, масло жожоба, кабачковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, абрикосовое масло, масло австралийского ореха и касторовое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель имеет животное происхождение, такое как ланолин. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой синтетическое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой жирный спирт. В определенных предпочтительных вариантах осуществления масляный носитель представляет собой 2-октилдодеканол. В определенных других предпочтительных вариантах осуществления масляный носитель выбран из группы, включающей сложный эфир жирной кислоты и фенилсиликон. В определенных более предпочтительных вариантах осуществления масляный носитель выбран из группы, включающей фенилтриметикон, дифинилдиметикон и поли-метилфенилсилоксан. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой другое подходящее масло, известное в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления масло содержит в основном природные липиды и/или масла. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения."Множество масел" относится в другом варианте осуществления к двум или более маслам. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит три или более масел. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит четыре или более масел. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит более четырех масел. В другом варианте осуществления масляная фаза содержит смесь масел, выбранных из натуральных растительных масел. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления масляный компонент по данному изобретению содержит компонент, способный к стимулированию секреции желчных солей или желчных кислот, когда проглатывается субъектом. В другом варианте осуществления желчестимулирующий компонент представляет собой масло. В другом варианте осуществления компонент представляет собой оливковое масло или их экстракт. В другом варианте осуществления компонент представляет собой любую другую желчную соль/кислоту, стимулирующую липид-растворимое вещество, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления носитель представляет собой желчную соль/кислоту, стимулирующее вещество. В другом варианте осуществления стимулирующее вещество желчной соли/кислоты представляет собой вещество, отделенное от носителя. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления масляный компонент по данному изобретению содержит существенное количество одного или более антиоксидантов. Например, масло облепихи крушинной (облепиха) содержит существенное количество бета-каротина. В другом варианте осуществления можно использовать любое другое масло, обогащенное одним или более антиоксидантами. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления масляные компоненты композиций по данному изобретению могут включать масло с относительно высокой температурой плавления. Согласно некоторым вариантам осуществления масляный компонент по данному изобретению содержит компонент, который имеет температуру плавления (Tm) по меньшей мере 5-10 С. В другом варианте осуществления компонент с высокой Tm представляет собой жидкость при комнатной температуре. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой компонент с высокой Tm. В другом варианте осуществления компонент с высокой Tm включен в добавление к другому масляному носителю. Неограничивающий пример масла с высокой Tm представляет собой масло жожоба. В другом варианте осуществления масло с высокой Tm представляет собой любое другое масло с высокой температурой плавления, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления масло с высокой Tm используют как большую часть масляного носителя в матрице-носителе по данному изобретению. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит дополнительный масляный компонент. Как представлено в данном документе, смешивание многочисленных масляных компонентов композиций по данному изобретению согласно способам, раскрытым в данном документе, обеспечивает самоупорядочивание или самоорганизацию матричной структуры благодаря конкурирующей адсорбции и минимизации свободной энергии. Выражение "дополнительный масляный компонент" включает масло или смесь масел, как описано где-либо еще в данном документе. В другом варианте осуществления масляный носитель дополнительного масляного компонента представляет собой оливковое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой другое подходящее масло, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления дополнительный масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид включен в дополнительное масло или смесь масел, вместо первого добавляемого масла или смеси масел. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид объединен с антиоксидантом и маслом (первое добавляемое масло или дополнительное масло либо смесь масел) перед добавлением к твердой фазе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления дополнительное масло, масло или смесь масел имеют более высокую вязкость, чем первое добавляемое масло или смесь масел. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, применение масла с более высокой вязкостью или смесь масел на этом этапе делает возможной самоупорядочивание или самоорганизацию структуры благодаря конкурирующей адсорбции и минимизации свободной энергии. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит третье масло или смесь масел. В другом варианте осуществления третий масляный компонент содержит антиоксидант. В другом варианте осуществления третий масляный компонент представляет собой сезамовое масло. В другом варианте осуществления третий масляный компонент представляет собой другое подходящее масло, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления третье масло, масло или смесь масел имеют более высокую вязкость, чем дополнительное масло или смесь масел. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления в высокой степени проникающий масляный носитель включен во внешнее масло или смесь масел. Неограничивающие примеры в высокой степени проникающих масел представляют собой сезамовое масло, масло чайного дерева (Melaleuca), лавандовое масло, миндальное масло и масло виноградных косточек. В другом варианте осуществления в высокой степени проникающий масляный носитель промотирует эффективный транспорт веществ в кровь. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления матричная композиция или фармацевтическая композиция по данному изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемый воск. Выражение "воск" означает липофильное соединение, твердое при комнатной температуре (25 С), с обратимым твердым/жидким превращением состояния, имеющим температуру плавления более или равную 30 С, которая может доходить до 120 С. С помощью перевода воска в жидкое состояние (плавление) можно привести его в состояние, смешивающееся с любыми присутствующими маслами и образовать микроскопически гомогенную смесь, но при возвращении температуры смеси до комнатной температуры получается рекристаллизация воска в маслах смеси. Воск может представлять собой натуральный воск, например пчелиный воск, воск, полученный их растительных материалов, или синтетический воск, приготовленный эстерификацией жирной кислоты и длинноцепочечного спирта. Другие подходящие воски включа- 15018461 ют нефтяные воски, такие как парафиновый воск. В другом варианте осуществления воск стабилизирует композицию матрицы-носителя. В другом варианте осуществления включение воска облегчает образование таблетки, включающей в себя композицию матрицы-носителя. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Фармацевтические композиции. В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (а) фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность,где размер наночастиц составляет 1-100 нм, в тесной нековалентной ассоциации с биополимером, содержащим полисахарид; и (b) биологически активный белок или пептид, нековалентно прикрепленный к наночастицам и биополимеру; где матрица, образованная наночастицами, биополимером и биологически активным белком или пептидом, заключена, диспергирована, погружена или суспендирована в масле. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид нековалентно прикреплен к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид также нековалентно прикреплен к гидрофобным поверхностям биополимера. В другом варианте осуществления размер частиц фармацевтической композиции после его образования, но перед глотанием составляет 100-500000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-5000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Различные компоненты фармацевтических композиций по данному изобретению, а именно наночастицы, биополимеры и масла, описаны в данном документе выше. В другом варианте осуществления масляная фаза композиции матрицы-носителя содержит множество масел. В другом варианте осуществления общий вес твердых частиц, включающих в себя наночастицы, биополимер и белок или пептид составляет не более 25% общего веса композиции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция матрицы-носителя удерживается вместе посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, нековалентные силы между компонентами матричной композиции делают возможной то, что матричная композиция самокомпонуется, когда смешивают вместе компоненты, как описано в данном документе. В другом варианте осуществления нековалентные силы обуславливают то, что наночастицы, биополимер и белок/полипептид образуют однородную смесь. В другом варианте осуществления матричная композиция проявляет упорядоченную, фрактальную структуру. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления комплекс наночастица-биополимер-белок/пептид диспергирован в масляной фазе матричной композиции. В другом варианте осуществления масляная фаза наполнена комплексом наночастица-биополимер-белок/пептид матричной композиции. Как представлено в данном документе, данное изобретение обеспечивает композиции, где наночастицы, биополимер и белок или пептид образуют матрицу, которая наполнена и полностью окружена масляной фазой. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Белки и полипептиды, подходящие в качестве активных средств в композициях по данному изобретению."Белок или пептид с терапевтической активностью", который используется в данном документе,ссылается на белок или пептид, который проявляет активность, которая может быть терапевтической у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных предпочтительных вариантах осуществления выражение включает белки и пептиды, известные как те, что проявляют биологическую активность в целом,неограничиваясь их составом в композициях по данному изобретению. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой гликопротеин или гликозилированный белок. В другом варианте осуществления белок или пептид является не гликозилированным. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой любой другой тип белка или пептида, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Молекулярный вес (MW) биологически активного белка или пептида составляет в другом варианте осуществления меньше 100 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 90 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 80 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 70 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 60 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 50 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 45 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 40 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 35 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 30 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 25 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет меньше 20 кДа. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления MW биологически активного белка или пептида составляет больше 100 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-5000 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-4000 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 1003000 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-2000 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-1500 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-1000 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-800 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-700 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-600 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-500 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100400 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-300 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-200 кДа. В другом варианте осуществления MW составляет 100-150 кДа. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой синтетический полимер неизвестного или переменного MW. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Как представлено в данном документе, биологически активные белки и пептиды разнообразного молекулярного веса могут быть включены в композиции матрицы-носителя по данному изобретению. Например, использовали инсулин (MW 5808); рибонуклеазу (MW 14000) и дезоксирибонуклеазу (MW более чем 30000 Да). В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид выбран из группы,включающей фактор роста, цитокин, пептидный гормон, анальгетический пептид, фермент, небольшой пептид, пептид фактора свертывания крови и пептидный нейротрансмиттер. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой синтетический полимер. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой любой другой тип биологически активного белка или пептида, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой фактор роста. Неограничивающие примеры факторов роста представляют собой тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста стволовых клеток (SCF), фактор роста гепатоцитов (HGF), трансформирующий фактор роста (TGF), фактор роста нервов (NGF), фактор роста эпидермиса (EGF), фактор роста фибробластов (FGF) и инсулиноподобный фактор роста (IGF). В другом варианте осуществления фактор роста представляет собой любой другой тип фактора роста, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активные белки или пептиды представляют собой цитокин. Неограничивающими примерами цитокина являются фактор некроза опухоли, интерферон и интерлейкин. В другом варианте осуществления цитокин представляет собой любой другой тип цитокина, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой гемопоэтический фактор. Неограничивающими примерами гемопоэтических факторов являются эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, макрофагоцитарный колониестимулирующий фактор и тромбопоэтин. В другом варианте осуществления гемопоэтический фактор представляет собой любой другой тип гемопоэтического фактора, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой пептидный гормон. Неограничивающими примерами пептидных гормонов являются высвобождающий гормон лютеинизирующего гормона (LH-RH), высвобождающий гормон тиреотропного гормона (TRH), соматостатин, гипофизарный гормон роста, пролактин, адренокортикотропный гормон (АСТН), меланоцитостимулирующий гормон (MSH), тиреостимулирующий гормон (TSH), лютеинизирующий гормон (LH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), вазопрессин, окситоксин, кальцитонин, гормон околощитовидной железы (РТН), глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, лактоген человеческой плаценты, человеческий хорионический гонадотропин (HCG), церулин, мотилин, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1). В другом варианте осуществления пептидный гормон представляет собой любой другой тип пептидного гормона, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой анальгетический пептид. Неограничивающими примерами анальгетических пептидов являются энкефалин, эндорфин, динорфин, киоторфин. В другом варианте осуществления анальгетический пептид представляет собой любой другой тип анальгетического пептида, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок представляет собой фермент. Как представлено в данном документе, композиции по данному изобретению делают возможным введение ферментов, в то же время сохраняя существенную фракцию их каталитической активности. Неограничи- 17018461 вающими примерами ферментов являются ДНКаза, РНКаза, супероксиддисмутаза (SOD), урокиназа,тканевой активатор плазминогена (ТРА), аспарагиназа, калликреин и пируватдегидрогеназа. В другом варианте осуществления фермент представляет собой любой другой тип фермента, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой нейротрансмиттер. Неограничивающими примерами пептидных нейротрансмиттеров являются бомбезин, нейротензин, брадикинин и вещество Р. В другом варианте осуществления нейротрансмиттер представляет собой любой другой тип нейротрансмиттера, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой антикоагулирующий пептид. В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой антитело. В другом варианте осуществления антитело представляет собой моноклональное антитело. В другом варианте осуществления антитело представляет собой антитело против фактора некроза опухоли (TNF). Антитела анти-TNF являются коммерчески доступными и включают Infliximab, Etanercept и Adalimumab. В другом варианте осуществления антитело представляет собой любое другое антитело антиTNF, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления антитело против карциноэмбрионального антигена (СЕА). В другом варианте осуществления антитело против антигена карциномы яичника СА 125. В другом варианте осуществления антитело представляет собой любое другое антитело, имеющее терапевтическую активность, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой фрагмент антитела. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой Fc фрагмент. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой Fab фрагмент. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой легкую цепь. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой тяжелую цепь. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой любой другой тип фрагмента антитела, известного в данном уровне техники. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой фрагмент анти-TNF антитела. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой фрагмент любого другого антитела, имеющего терапевтическую активность, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой антитело,соединенное с фармацевтическим средством. В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой цитокин. В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой белок доминант-отрицательного фактора некроза опухоли (TNF). В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой белок фактора некроза опухоли (TNF). В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой радиоактивный изотоп. В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой любое другое фармацевтическое средство, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления конъюгат антитело-фармацевтического средства проявляет активность против вирусной инфекции. В другом варианте осуществления конъюгат антитело-фармацевтического средства проявляет активность против бактериальной инфекции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой фрагмент антитела, соединенный с фармацевтическим средством. В другом варианте осуществления биологически активный пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, эритропоэтин, гипофизарный гормон роста, белок доминант-отрицательного фактора некроза опухоли (TNF), интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма и антитело фактора некроза анти-опухоли (TNF). В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой ДНКазу. Выражение включает эндодезоксирибонуклеазы и эксодезоксирибонуклеазы. ДНКазы представляют собой фосфодиэстеразы, способные к гидролизованию полидезоксирибонуклеиновой кислоты в отдельные 3'- или 5'-фосфат дезоксинуклеотиды согласно гидролизу дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК). Неограничивающими примерами ДНКазы являются ДНКаза I, ДНКаза II и белки с последовательностями, изложенными в Инвентарных номерах базы данных GenBank YP001911052, САА 62587,Q8WZ79 и NP650672. В другом варианте осуществления ДНКаза представляет собой любую другую ДНКазу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой РНКазу. Выражение включает эндорибонуклеазы и эксорибонуклеазы. РНКазы представляют собой ферменты, способные к разрушению поли-РНК. Неограничивающими примерами РНКаз являются РНКаза А, РНКаза Н, РНКаза I, РНКаза III, РНКаза L, РНКаза Р, РНКаза PhyM, РНКаза Т 1, РНКаза Т 2,РНКаза U2, РНКаза VI, РНКаза V, PNPase, РНКаза РН, РНКаза II, РНКаза R, РНКаза D, РНКаза Т, олигорибонуклеаза, эксорибонуклеаза I и эксорибонуклеаза II. В другом варианте осуществления РНКазу вводят вместе с антиоксидантом. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста. Гипофизарный гормон роста представляет собой полипептидный гормон,обычно имеющий длину в 191 аминокислоту, секретируемый человеческим аденогипофизом (передняя доля гипофиза), и также известная как GH или соматотропин. Ряд неограничивающих примеров гипофизарных гормонов роста излагается в Инвентарных номерах базы данных GenBank NM000515,NM022559, NM022560, NM022561 и NM022562. В другом варианте осуществления гипофизарный гормон роста представляет собой любой другой гипофизарный гормон роста, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собойCopaxone. Сополимер 1 (Сор 1), также известный как Copaxone и глатирамер ацетат, представляет собой лекарственное средство для лечения множественных склерозов. Оно содержит синтетический полимер L-аланина, L-лизина, L-глутаминовой кислоты и L-тирозина со средней мольной долей 0,141,0,427, 0,095 и 0,338 соответственно и со средним молекулярным весом 5000-9000 Да. В добавление к сополимеру 1 Copaxone содержит 40 мг/мл маннитола, который повышает проницаемость ВВВ (гематоэнцефалический барьер). Copaxone хорошо известен в данном уровне техники и описан, например, вJacobs L. et al. Advances in specific therapy for multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol. 7:250-4, 1994. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит Copaxone в качестве биологически активного полипептида и дополнительно содержит маннитол. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой аполипопротеин А-1 миметический пептид. Аполипопротеин А-1 миметические пептиды хорошо известны в данном уровне техники и описаны, например, в Ou J. et al. (L-4F, an apolipoprotein A-1 mimetic,dramatically improves vasodilation in hypercholesterolemia and sickle cell disease. Circulation, 107:2337-41,2003). Неограничивающий пример аполипопротеина А-1 миметического пептида представляет собой L4F. Структуры дополнительного аполипопротеин А-1 миметического пептида изображены на фиг. 14. В другом варианте осуществления аполипопротеин А-1 миметический пептид представляет собой любой другой аполипопротеин А-1 миметический пептид, известный в данном уровне техники. Каждый аполипопротеин А-1 миметический пептид представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой ритуксимаб. Ритуксимаб (Rituxan) представляет собой терапию, которая селективно целится в CD20 положительные В-клетки. Применение ритуксимаба хорошо известно в данном уровне техники, и описано, например, в Ramos-Casals M. et al. A systematic review of the off-label use of biological therapies in systemic autoimmune diseases. Medicine (Baltimore). 87:345-64, 2008. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляют собой кальцитонин. Неограничивающие примеры кальцитониновых пептидов изложены в Инвентарных номерах базы данных GenBank NM001741, NM001033953 и NM001033952. В другом варианте осуществления кальцитонин представляют собой любой другой кальцитонин, известный в данном уровне техники. В другом варианте осуществления применяют кальцитонин-включающие композиции для лечения остеопороза. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой эритропоэтин. Ряд неограничивающих примеров эритропоэтиновых пептидов изложены в Инвентарных номерах базы данных GenBank NM000799 и АМ 933611. Другие неограничивающие примеры эритропоэтина представляют собой эпоэтин альфа, коммерчески доступный как Eprex, Epogen и Procrit; Recormon (эпоэтин бета); Aranesp (дарбэпоэтин альфа) и Mircera (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета). В другом варианте осуществления эритропоэтин представляет собой любой другой эритропоэтин,известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой интерферон-альфа. Ряд неограничивающих примеров интерферон-альфа белков изложен в Инвентарных номерах базы данных GenBank NM024013, NM000605, NM002170, NM002173, NM021057,NM002175, NM021268, NM002172, NM006900, NM002171, NM021002, NM002169, NM021068. В другом варианте осуществления интерферон-альфа представляет собой любой другой интерферональфа, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой интерферон-бета. Ряд неограничивающих примеров интерферон-бета белков изложен в Инвентарных номерах базы данных GenBank NM002176, DJ418445 и AL390882. В другом варианте осуществления интерферон-бета представляет собой любой другой интерферон-бета, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой интерферон-гамма. Ряд неограничивающих примеров интерферон-гамма белков изложен в Инвентарных номерах базы данных GenBank NM000619, ВС 070256, V00543 и X13274. В другом варианте осуществления интерферон-гамма представляет собой любой другой интерферон-гамма, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой уреазу. Ряд неограничивающих примеров уреазных белков изложен в инвентарных номерах базы данныхGenBank AF468788 и М 65260. В другом варианте осуществления уреаза представляет собой любую другую уреазу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой каталазу. Ряд неограничивающих примеров каталазных белков изложен в инвентарных номерах базы данных GenBank NM001752 и NM012520. В другом варианте осуществления каталаза представляет собой любую другую каталазу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный полипептид представляет собой пептидомиметик или подобную небольшому белку цепь, предназначенную для воспроизведения пептида. В другом варианте осуществления "пептидомиметик" относится к пептиду, включающему в себя неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог. В другом варианте осуществления аминокислотный аналог представляет собой D или L остаток, имеющий следующую формулу: NH-CHR-CO, где R представляет собой алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, бензильную группу,замещенную бензильную группу, ароматическую группу или замещенную ароматическую группу и гдеR не соответствует боковой цепи природной аминокислоты. Это выражение также ссылается на Dаминокислотную копию природных аминокислот. Аминокислотные аналоги хорошо известны в данном уровне техники; большое количество этих аналогов коммерчески доступны. В другом варианте осуществления применение неприродных аминокислот в пептиде имеет преимущество большей устойчивости к распаду посредством ферментов, которые не распознают их. Альтернативно, функциональную группу можно добавлять к боковой цепи, удалять из боковой цепи или обменять с другой функциональной группой. Примеры неконсервативных замен этого типа включают добавление амина или гидроксила, карбоновой кислоты к алифатической боковой цепи валина, лейцина или изолейцина, обмен карбоновой кислоты в боковой цепи аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты на амин или удаление аминогруппы в боковой цепи лизина или орнитина. В еще одной альтернативе боковая цепь замещающей аминокислоты может иметь существенно различные стерические и электронные свойства от функциональной группы аминокислоты, которую замещали. Примеры таких модификаций включают триптофан для глицина, лизина для аспарагиновой кислоты и-(СН 2)4 СООН для боковой цепи серина. Аминокислотный аналог можно заместить аминокислотными остатками в соединениях данного изобретения как консервативными, так и неконсервативными заменами. Эти пептидомиметические органические фрагменты или заменяют аминокислотные остатки незаменимых и заменимых аминокислот,или действуют в качестве спейсерных групп в пептидах вместо удаленных аминокислот (заменимых аминокислот). Пептидомиметические органические фрагменты часто имеют стерические, электронные или конфигурационные свойства, подобные замещенной аминокислоте, и применяют такие пептидомиметики для замены аминокислот в определяющих положениях, и считаются консервативными заменами. Тем не менее, такие сходства не обязательно необходимы. Единственным ограничением на применение пептидомиметиков является то, что пептиды сохраняют свои терапевтические свойства. Пептидомиметики можно производить согласно методам органического синтеза. Примеры подходящих пептидомиметиков включают D-аминокислоты соответствующих L-аминокислот; тетразол; изостеры с амидными связями; LL-3-амино-2-пропенидон-6-карбоновая кислота. Дополнительно подходящие пептидомиметики включают гидроксил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 карбоксилат; гистидинизохинолонкарбоновая кислота (HIC); (2S,3S)метилфенилаланин, (2S,3R)метилфенилаланин, (2R,3S)метилфенилаланин и (2R,3R)метилфенилаланин. Вышеупомянутые примеры пептидомиметиков не предназначены быть ограничивающими. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Дополнительные компоненты. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит антиоксидант. В другом варианте осуществления антиоксидант представляет собой фармацевтически приемлемый антиоксидант. В другом варианте осуществления антиоксидант выбран из группы, включающей витамин Е, супероксиддисмутаза (SOD), омега-3 и бета-каротин. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит энхансер биологически активного белка или пептида. В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит кофактор биологически активного белка или пептида. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит поверхностно-активное вещество фармацевтического класса. Поверхностно-активные вещества хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в Handbook of Pharmaceutical Excipients(eds. Raymond С. Rowe, Paul J. Sheskey, and Sian С. Owen, copyright Pharmaceutical Press, 2005). В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой любое другое поверхностно-активное вещество, известное в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит эмульгатор фармацевтического класса или эмульгирующее вещество (смягчающее средство). Эмульгаторы и эмульгирующие вещества хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего,в Handbook of Pharmaceutical Excipients (там же). Неограничивающими примерами эмульгаторов и эмульгирующих веществ являются Eumulgin, Eumulgin B1 PH, Eumulgin B2 РН, гидрогенизированное касторовое масло, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт. В другом варианте осуществления эмульгатор или эмульгирующее вещество представляет собой любой другой эмульгатор или эмульгирующее вещество, известные в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит стабилизатор фармацевтического класса. Стабилизаторы хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в Handbook of Pharmaceutical Excipients (там же). В другом варианте осуществления стабилизатор представляет собой любой другой стабилизатор, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит аминокислоту, выбранную из группы, включающей аргинин, лизин, аспартат, глутамат и гистидин. В другом варианте осуществления аналоги и модифицированные варианты аргинина, лизина, аспартата,глутамата и гистидина включены в выражениях "аргинин", "лизин", "аспартат", "глутамат" и "гистидин" соответственно. В другом варианте осуществления аминокислота обеспечивает дополнительную защиту рибонуклеазы или других активных молекул. В другом варианте осуществления аминокислота промотирует взаимодействие биологически активного белка или пептида с клеткой-мишенью. В другом варианте осуществления аминокислота содержится в масляном компоненте композиции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, которые смешивают с композицией матрицы-носителя. В другом варианте осуществления наполнители включают один или более дополнительных полисахаридов. В другом варианте осуществления наполнители включают один или более восков. В другом варианте осуществления наполнители обеспечивают композиции желаемый вкус. В другом варианте осуществления наполнители влияют на консистенцию лекарственного средства и конечную лекарственную форму, такую как гелевая капсула или твердая желатиновая капсула. Неограничивающие примеры наполнителей включают противовспенивающие средства (диметикон,симетикон); противомикробные консерванты (бензалконий хлорид, бензетония хлорид, бутилпарабен,цетилпиридиния хлорид, хлорбутанол, хлорокрезол, крезол, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, фенилмеркурнитрат, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия,сорбиновая кислота, тимеросал, тимол); хелатирующие средства (эдетат двунатрия, этилендиаминтетрауксусная кислота и соли, эдетовая кислота); покрывающие средства (натрий карбоксиметилцеллюлоза,целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинил ацетат фталат, шеллак,сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин); красящие вещества (карамелевый, красный, желтый, черный или смеси, оксид железа); комплексообразующие средства (этилендиаминтетрауксусная кислота и соли (EDTA), эдетовая кислота, гентизиновая кислота, этаноламид,оксихинолин сульфат); высушивающие средства (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния); эмульгирующие и/или солюбилизирующие средства (акация, холестерин, диэтаноламин (вспомогательное вещество), глицерилмоностеарат, спирты ланолина, лецитин, моно- и диглицериды, моноэтаноламин диацетат, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитанмонолаурат,сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, стеариновая кислота, троламин,эмульгирующий воск); ароматизирующие вещества и отдушки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, глутамат натрия, масло из цветков померанца, перечная мята, масло перечной мяты, спиртовой раствор перечной мяты, розовое масло, концентрированная розовая вода, тимол, настой толуанского бальзама, ваниль, настой ванили, ванилин); увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); полимеры (например, целлюлозаацетат, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); суспендирующие и/или загустители (акация, агар, альгиновая кислота, алюминия моностеарат, бентонит, очищенный бентонит, густая водная суспензия бентонита,карбомер 934 р, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия 12, каррагенан, целлюлоза микрокристаллическая и карбоксиметилцеллюлоза натрия,декстрин, желатин, гуаровая смола, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магнийалюминиевый силикат, метилцеллюлоза, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликольальгинат, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния,альгинат натрия, трагакант, ксантановая камедь); подслащивающие вещества (аспартам, декстраты, декстроза, наполнитель декстроза, фруктоза, маннит, сахарин, кальция сахарин, натрия сахарин, сорбит,раствор сорбита, сахароза, сжимаемый сахар, кондитерский сахар, сироп). Этот список не предназначен быть исключительным, а лишь представляет классы наполнителей и отдельные наполнители, которые можно применять в композициях для перорального применения по данному изобретению. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления по данному изобретению. В другом варианте осуществления вес твердых частиц композиции по данному изобретению составляет не более 33% от веса масляной фазы. В случае матрицы-носителя, не включающей в себя активное соединение, твердые частицы состоят из наночастиц и биополимера. В случае фармацевтической композиции матрицы-носителя твердые частицы состоят из наночастиц, биополимера и активного соединения. Вес масляной фазы равняется весу масляного носителя плюс дополнительные масла, смешанные с ним и веществами, растворенными в нем, если это имеет место, для всех масляных компонентов объединили. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 30% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 25% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 20% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 15% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 10% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 8% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 5% от веса масляной фазы. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 75% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 50% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 30% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 25% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 20% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 15% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 10% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 8% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 6% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 5% от общего веса композиции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Способы введения. В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ введения биологически активного белка или пептида субъекту, нуждающемуся в этом, при котором перорально вводят субъекту фармацевтическую композицию по данному изобретению, в результате чего вводят биологически активный белок или пептид субъекту. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой ДНКазу. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой РНКазу. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой кальцитонин. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой эритропоэтин. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, эритропоэтин, гипофизарный гормон роста, доминантотрицательный фактор некроза опухоли (TNF) белок, фактор некроза опухоли (TNF) белок, интерферональфа, интерферон-бета и интерферон-гамма. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой любой другой биологически активный белок или пептид, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Размер, свойства и классификация биологически активного белка или пептида могут быть любыми из тех, что описаны в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Способы составления. В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ производства композиции матрицы-носителя, способ, включающий этапы, на которых осуществляют (а) сухое смешивание наночастиц, имеющих гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; и (b) смешивание наночастиц и биополимера в масле. Предпочтительно наночастицы и биополимер образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен,диспергирован, погружен или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-500000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-5000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Способы составления по данному изобретению включают варианты осуществления, где дополнительные компоненты присутствуют на этапе (а). В другом варианте осуществления более одного типа биополимера присутствует вместе с наночастицами. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид и пищевая клетчатка присутствуют вместе с наночастицами. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид и линейный полисахарид присутствуют вместе с наночастицами. В другом варианте осуществления разветвленный биополимер, линейный полисахарид и нерастворимое волокно присутствуют вместе с наночастицами. В другом варианте осуществления способ производства композиции матрицы-носителя включает этап, на котором осуществляют смешивание наночастиц диоксида кремния, имеющих гидрофобную поверхность, и биополимера, содержащего полисахарид, и высокомолекулярного структурного белка в масле, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером. В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ производства фармацевтической композиции, способ, включающий этап, на котором осуществляют (а) сухое смешивание фармакологически инертных наночастиц, имеющих гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; (b) растворение биологически активного белка или пептида в масле; и (с) смешивание наночастиц и биополимера в масле, где наночастицы, биополимер и белок или пептид заключены, диспергированы, погружены или суспендированы в масле. Предпочтительно наночастицы, биополимер и белок или пептид образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен, диспергирован, погружен или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид прикрепляется к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-5000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления этап (b) вышеупомянутого способа включает этап непосредственного растворения лиофилизированого белка или пептида в масле или масляной смеси. В другом варианте осуществления раствор биологически активного белка или пептида смешивают с маслом или масляной смесью, и водную фазу можно затем удалить. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид образует суспензию при смешивании с маслом или масляной смесью. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид растворяют в масле или масляной смеси. Как представлено в данном документе, заряженные белки и пептиды с ожидаемой низкой растворимостью в масле, такие как Copaxone, способны включится в масло-включающие матричные композиции по данному изобретению. Не желая связываться любой теорией или механизмом действия, это может быть следствием адсорбции пептидов на твердой фазе композиций по данному изобретению. Адсорбция, вероятно, опосредована взаимодействием гидрофобных областей пептида с поверхностью наночастицы, в то время как гидрофильные области пептида взаимодействуют с гидрофильными областями полисахарида, каждый посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления белок или пептид смешивают с маслом в присутствии спирта. В другом варианте осуществления присутствует полиэтиленгликоль. В другом варианте осуществления полиэтиленгликоль имеет молекулярный вес 200-8000 Да. В другом варианте осуществления белок или пептид смешивают с маслом в присутствии перфторуглерода. В другом варианте осуществления перфторуглерод является жидким при комнатной температуре. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления белок или пептид смешивают с маслом в безводных условиях. В другом варианте осуществления присутствует влага. В другом варианте осуществления водный раствор белка или пептида смешивают с маслом. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществле- 23018461 ния данного изобретения. Свойства и классификация наночастиц, биополимера и биологически активного белка или пептида вышеупомянутых способов могут быть любыми из тех, что описаны в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. "Масло", на которое ссылаются в способах по данному изобретению, может ссылаться или на отдельное масло, смесь масел, или на масляную фазу. Как описано в данном документе, смесь масел или масляная фаза будет типично содержать масляный носитель. В другом варианте осуществления смесь масел или масляная фаза дополнительно содержит дополнительное масло или масла или дополнительный компонент или компоненты. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления этап (а) способа составления по данному изобретению дополнительно содержит этап подтверждения того, что наночастицы и биополимер надлежащим образом гомогенизированы. В другом варианте осуществления используют любой из следующих трех тестов: (а) смесь выглядит гомогенной; (b) объем смеси меньше, чем сумма объемов двух компонентов; и (с) смесь не опускается при помещении на поверхность неподвижного тела из воды. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Этап, на котором осуществляют сухое смешивание в другом варианте осуществления, совершают,применяя мешалку с большими сдвиговыми усилиями. В другом варианте осуществления этап, на котором осуществляют смешивание, совершают, применяя высокоскоростную мешалку. В другом варианте осуществления этап, на котором осуществляют смешивание, совершают, применяя любые другие способы, подходящие для образования гомогенной твердой фазы из наночастиц и биополимера. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления способ составления по данному изобретению дополнительно содержит этап, на котором осуществляют добавление дополнительного масла после добавления первого добавляемого масла или смеси масел. Выражение "дополнительное масло" включает масло или смесь масел, как описано где-либо еще в данном документе. В другом варианте осуществления дополнительный масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид включен в дополнительное масло или смесь масел, вместо первого добавляемого масла или смеси масел. В другом варианте осуществления дополнительное масло, масло или смесь масел имеют более высокую вязкость, чем первое добавляемое масло или смесь масел. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, применение масла или масляной смеси с более высокой вязкостью на этом этапе делает возможной образование упорядоченных структур в композиции. В другом варианте осуществления способ по данному изобретению дополнительно содержит этап,на котором осуществляют добавление третьего масла или смеси масел после добавление вышеописанного дополнительного масла или смеси масел. В другом варианте осуществления третий масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления способ составления по данному изобретению дополнительно содержит этап, на котором осуществляют добавление фармацевтически приемлемого воска после добавления первого добавляемого масла или смеси масел. В другом варианте осуществления воск представляет собой вещество со свойствами, подобными пчелиному воску. В другом варианте осуществления воск представляет собой вещество, имеющее следующие свойства: (а) пластический (тягучий) при нормальной температуре окружающей среды; (b) имеющий температуру плавления выше приблизительно 45 С(113 F); (с) низкая вязкость при плавлении по сравнению с типичными пластиками; (d) нерастворимый в воде и (е) гидрофобный. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления воск представляет собой пчелиный воск. В другом варианте осуществления воск стабилизирует композицию матрицыносителя. В другом варианте осуществления включение воска облегчает образование таблетки, включающей в себя композицию матрицы-носителя. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления воск нагревают как часть способа по данному изобретению. В другом варианте осуществления воск размельчают. В другом варианте осуществления воск и нагревают,и размельчают. В другом варианте осуществления нагревание и/или размельчение осуществляют перед смешиванием с другими компонентами. В другом варианте осуществления воск сохраняется горячим, в то время как начинают смешивание с другими компонентами. В другом варианте осуществления нагревание и/или размельчение осуществляют во время смешивания с другими компонентами. В другом варианте осуществления нагревание и/или размельчение осуществляют оба перед и во время смешивания с другими компонентами. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления хорошо проникающий масляный носитель включают во внешнее масло или смесь масел. В другом варианте осуществления хорошо проникающий масляный носитель промотирует эффективный транспорт веществ в кровь. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. В другом варианте осуществления способ составления по данному изобретению дополнительно содержит этап, на котором осуществляют включение аминокислоты в масло или смесь масел. В другом варианте осуществления аминокислоту включают в последнее добавляемое масло или смесь масел. В другом варианте осуществления аминокислота представляет собой заряженную аминокислоту. В другом варианте осуществления аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и производные из них. В другом варианте осуществления включают антиоксидант, энхансер или кофактор. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Как представлено в данном документе, способы были разработаны, чтобы составить разнообразие биологически активных белков и пептидов в перорально вводимой форме. В определенных предпочтительных вариантах осуществления компоненты смешивают в определенном порядке для того, чтобы изготовить суспензию композиции матрицы-носителя, которая защищает активный ингредиент от пищеварительных процессов в желудке. Не желая быть связанными любой теорией механизма действия, биополимер, особенно когда разветвлен, абсорбирует гидравлическое и механическое напряжения, испытываемые во время пищеварения. Масляное покрытие создает физический барьер, который обеспечивает дополнительную защиту от пищеварительных ферментов. Не желая связываться любой теорией или механизмом действия, секрет желчных кислот обуславливает дисперсию масляной суспензии в более мелкие частицы, которые могут быть абсорбированы в тонкой кишке. Размер наночастиц влияет на степень дисперсии твердой фазы в масле благодаря исключительной структуре матрицы-носителей по данному изобретению. В то время как размер частиц уменьшается после прохождения желудка и вхождения в тонкую кишку, частицы сохраняют размер 30-1000 нм,очень большой, чтобы являться субстратом для липаз и пептидаз, сохраняя защитный эффект композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления частицы сохраняют размер 30-700 нм после прохождения желудка и вхождения в тонкую кишку (фиг. 2). Преимущественно липид-покрытые частицы этого размера абсорбируются подобным образом к хиломикронам посредством млечных сосудов, которые представляют собой лимфатические сосуды, происходящие в ворсинках тонкой кишки. Частицы, абсорбированные таким образом, могут достигать кровотока без претерпевания пресистемного метаболизма, в значительной степени сохраняя биологическую активность активного средства. Следующие формулы и информация представляют рекомендации специалистам в данной области для осуществления данного изобретения. Соответственные количества наночастиц и биополимера вычисляют согласно следующему уравнению: В приведенном выше уравненииVISF и VII SF представляют собой объемы наночастиц и биополимера соответственно;EbISF представляет собой энергию молекулярной связи наночастиц (типично больше 3 эВ);EbIISF представляет собой энергию самой слабой молекулярной или водородной связи в биополимере. Матрицы-носители для любого интересующего белка или пептида можно сконструировать, используя следующие принципы. 1. Требуемую концентрацию активного средства в конечном составе определяют на основании предшествующего опыта, фармакокинетики и фармакодинамики. 2. На основании вышеупомянутого оценивают молярную концентрацию активного вещества и общую площадь поверхности наночастиц и биополимера. 3. Эффективную площадь поглощения активного вещества оценивают на основании молекулярного веса и трехмерной структуры активного вещества. В случае глобулярной молекулы эффективная площадь поглощения составляет 30-40% сферической поверхности молекул. В случае вытянутой молекулы эффективную площадь поглощения оценивают так же, как площадь одной полосы с длиной молекулы и шириной самой широкой молекулярной ветви молекулы. Другие молекулы определяются как комбинация обоих геометрий. 4. Толщину защитного масляного слоя оценивают на основании трехмерной структуры активной молекулы. Она должна равняться по меньшей мере 10-кратному диаметру глобулярной молекулы или максимальному размеру ветви вытянутой молекулы. Толщину масляного покрытия матриц-носителя по данному изобретению определяют посредством следующих свойств масла или смеси масел: (а) вязкость и температура плавления; (b) кислотность и (с) концентрация полярных групп. 5. Вычисляют расчетную площадь наночастиц, необходимых для образования матрицы-носителя по данному изобретению. Площадь должна быть по меньшей мере в 10 раз выше, чем расчетная эффективная площадь поглощения активного вещества, которая определяется на этапе 3. 6. Вычисляют расчетную площадь биополимера, необходимую для образования матрицы-носителя по данному изобретению. Площадь должна быть по меньшей мере в 10 раз выше, чем таковая у наноча- 25018461 стиц, которая определяется на этапе 5. 7. Выбирают первое масло, в которое добавляют активную молекулу, предпочтительно масло,имеющее относительно низкую вязкость и низкую концентрацию полярных групп. Подходящие примеры представляют собой масло энотеры, сезамовое масло и силиконовое масло. 8. Введение обоих твердых фаз в это масло приводит к адсорбции наночастиц на поверхности биополимера. Это сохраняет целостность защитного масляного слоя. 9. Добавляют второй масляный компонент. Выбирают второе масло на основании его вязкости, соизмеримого с желаемой скоростью высвобождения активной молекулы из матрицы-носителя. 10. Добавляют третий масляный компонент для того, чтобы улучшить взаимодействие между активной молекулой и ее мишенью и дополнительно защитить активную молекулу от распада. Например,масло облепихи крушинной содержит существенное количество антиоксидантов, витамин Е и бетакаротин, которые защищают активную молекулу от активных радикалов и окисления. Принципы по данному изобретению иллюстрируются при помощи следующих неограничивающих примеров. Примеры Пример 1. Композиции матрицы-носителя ДНКазы среднего по времени высвобождения. Следующий состав (состав I ДНКазы) был разработан для среднего по времени высвобождения ДНКазы. 30 мл масла жожоба и 120 мл масла облепихи крушинной (Oblepicha) объединили в химическом стакане и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. 7 г ДНКазы перемешали в масляной смеси при 20 об/мин в течение 2 мин, затем при 50 об/мин в течение 5 мин. 18 г рисовых полисахаридов (Ambrotose, Mannatech Inc., Coppell, TX 75019, USA) взвесили при помощи аналитических весов, объединили с 3 г испаренного гидрофобного диоксида кремния R972 (Degussa Inc.), и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между Ambrotose и диоксидом кремния определяли посредством способности смеси всплывать после помещения на поверхности химического стакана, наполненного водой. Смесь Ambrotose/диоксид кремния добавили к раствору масло-ДНКаза и перемешивали в течение 15 мин при 50 об/мин. Добавили 75 мл оливкового масла и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 3 мин. Объем довели до 300 мл сезамовым маслом и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 20 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8 С). В некоторых экспериментах продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы,как таковые, коммерчески доступные от Shionogi and Company, Ltd., Japan. В дополнительных экспериментах витамин Е включен в любое одно из масел, применяемых, чтобы покрывать матрицу. Пример 2. Композиции матрицы-носителя ДНКазы медленного высвобождения. Следующий состав (состав II ДНКазы) изготовили, чтобы обеспечить долговременное высвобождение. 60 мл масла жожоба и 120 мл масла облепихи крушинной (Oblepicha) объединили в химическом стакане и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. 6 г ДНКазы перемешивали в масляной смеси при 20 об/мин в течение 2 мин, затем 50 об/мин в течение 5 мин. 3 г Benefiber(Novartis Nutrition GmbH, Germany) и 1,2 г гидрофобного выпаренного диоксида кремния R972 (DegussaInc.) смешивали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между Benefiber и диоксидом кремния определяли посредством способности смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. Смесь Benefiber/диоксида кремния затем добавляли к раствору масло-ДНКаза и перемешивали в течение 25 мин при 50 об/мин. Добавили 75 мл оливкового масла и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 3 мин. Объем довели до 300 мл сезамовым маслом и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 20 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8 С). В некоторых экспериментах продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы. Пример 3. Профили высвобождения in vivo композиции матрицы-носителя ДНКазы у мышей. Экспериментальные способы. ДНКазную активность в человеческой сыворотке исследовали при помощи чувствительного анализа одной радиальной ферментной диффузии (SRED). В способе одной радиальной ферментной диффузии(SRED) для анализа дезоксирибонуклеазы I точно измеренный объем ферментного раствора диспергируют в круглой лунке в агарозном гелевом слое, в котором ДНК и бромид этидия равномерно распределены. Круглая темная зона образуется, когда фермент диффундирует от лунки радиально в гель и усваивает субстрат ДНК. Диаметр темной окружности гидролизованной ДНК увеличивается в размере со временем и коррелирует линейно с количеством фермента, примененного к лунке. Способ анализа может определить количества ДНКазы I в 1 мкл образцах сыворотки от пикограмм до фемтограмм в течение 30 мин. Одна единица анализируемого фермента соответствует 0,6 нг очищенной человеческой ДНКазы I. Экспериментальные условия применяли, придерживаясь таковых, которые описаны в Nadano D., et al.,Clinical Chemistry 39: 448-452, 1993. Экспериментальные результаты, показанные на фиг. 3 В, получали,- 26018461 применяя SRED способ. ДНКазную активность в мышиной сыворотке, результаты которой показаны на фиг. 3 А, измеряли, применяя Samson-Med Bio-Assay. Данные в табл. 1 получали, применяя способ Burton для измерения уровней ДНК, как указано далее. Стандартный ДНК раствор (Sigma Cat. No D-1626) разбавили до 5, 10, 20 и 50 мкг/мл в 10 ммоль/л трис(гидроксиметиламинометан)-HCl буфере, рН 8,0, с 10 ммоль/л MgCl2, чтобы получить стандартную кривую, применяя дифениламинный способ (Burton K., Determination of DNA concentration with diphenylamine (DPA). In Methods in Enzymology ed. Grossman, L.Moldave, K. Vol. XIIB, p. 163-166. New York:Academic Press. 1968). Количество ДНК в человеческой сыворотке определяли, как указано далее: 200 мкл образца плазмы смешали с 200 мкл 1N HClO4 и 600 мкл DPA (дифениламин). Образцы инкубировали при 37 С в течение 20 ч и затем центрифугировали в течение 10 мин (15000 г, 25 С). 300 мкл супернатанта перенесли в 96-луночный планшет и измерили абсорбцию образца при 600 нм. Результаты Сравнение между in vivo ДНКазной активностью быстро высвобождающейся ДНКазной композиции по данному изобретению (также называемой пероральной ДНКазой Oshadi), инъецированной ДНКазы и перорально введенной ДНКазы. В то время как 50% первичной ДНКазной активности пероральной ДНКазы Oshadi удерживались после 12 ч, никакой активности не обнаружили после только 6 ч для обоих инъецированной и перорально введенной ДНКазы (фиг. 3 А). В другом эксперименте вводили 75 мг вышеописанной средней по времени пероральной композиции матрицы-носителя ДНКазы людям и измеряли сывороточную ДНКазную активность. Сильнодействующую активность наблюдали у всех субъектов на 4, 8 и 12 ч после введения (фиг. 3 В). В другом эксперименте 20 мг/день вышеописанной средней по времени ДНКазной композиции матрицы-носителя вводили перорально 4 людям в течение одной недели и концентрацию свободной ДНК в сыворотке измеряли в каждом субъекте независимо. Все субъекты проявили снижение концентрации свободной ДНК в сыворотке крови (табл. 1). Таблица 1 Сравнение концентрации свободной ДНК в человеческой сыворотке перед и после обработки ДНКазой Вышеприведенные примеры показывают, что скорость высвобождения матричных композиций по данному изобретению можно легко модулировать по желанию согласно потребностям субъекта и терапевтического средства. Пример 4. Приготовление композиция матрицы-носителя РНКазы (состав I РНКазы). 12 г рисовых полисахаридов Ambrotose взвесили аналитическими весами, объединили с 4 г гидрофобного диоксида кремния R972 и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между Ambrotose и диоксидом кремния определили способностью смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. 120 мл льняного масла и 60 мл масла облепихи крушинной (Oblepicha) объединили в химическом стакане и перемешивали в течение 2 минут при 100 об/мин с магнитной мешалкой. 8 г РНКазы взвесили аналитическими весами и перемешали в масляной смеси при 20 об/мин в течение 1 мин, затем при 50 об/мин в течение 3 мин. Смесь Ambrotose/диоксида кремния затем добавили к раствору масло-РНКаза и перемешали в течение 20 мин при 50 об/мин. Затем добавили 60 мл оливкового масла и перемешивали смесь при 50 об/мин в течение 4 мин. Размельчили 10 таблеток "Plus" сухих аминокислот (L-глутаминовая кислота, глицин, L-лизин, L-аргинин; от Mannatech Inc., Coppell, ТХ 75019, USA), просеяли, чтобы удалить инородные частицы, затем перемешали в смеси при 20 об/мин в течение 30 мин. Объем довели до 400 мл сезамовым маслом и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 5 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8 С). В некоторых экспериментах продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы. Пример 5. Профиль высвобождения in vivo композиции матрицы-носителя РНКазы. РНКазную активность измеряли, применяя Samson-Med Bio-Assay, как указано далее: 30 мкл сыворотки инкубировали в течение 10 мин с 1 мг дрожжевой РНК. Снижение концентрации РНК наблюдали и измеряли фотометрически. Результаты. Сравнение между in vivo РНКазной активностью введенной РНКазной композиции матрицыносителя (состав III - пример 4) (также называемой пероральной РНКазой Oshadi), инъецированной РНКазой и перорально введенной РНКазой (контроль). РНКазную активность измерили через 3, 6 и 17 ч после введения РНКазы. В то время как состав продолжал передавать РНКазную активность в течение всего тестируемого времени (17 ч), активность инъецированной РНКазы достигла фоновых уровней РНКазы после лишь 6 ч. В добавление, максимальная РНКазная активность в тестируемые моменты времени была в 3 раза выше в композиции матрицы-носителя РНКазы, чем инъецированной РНКазы. Перорально введенная РНКаза не предоставила никакой обнаруживаемой активности (фиг. 4). Пример 6. Приготовление композиции матрицы-носителя инсулина. Композицию матрицы-носителя (состав V) Actrapid изготовили, применяя следующие ингредиенты: оливковое масло, 11 мл,Benefiber, 3 г,инсулин Actrapid, 9 мл,масло Oblepicha, 9 мл,гидрофобный диоксид кремния R972, 1,2 г,сезамовое масло, до 75 мл.Benefiber (Novartis Nutrition GmbH, Germany) и диоксид кремния поместили в химический стакан и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между Benefiber и диоксидом кремния определили при помощи способности смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. Добавили инсулин Actrapid и перемешивали в течение 15 мин при 50 об/мин. Сезамовое масло и масло облепихи крушинной (Oblepicha) объединили в химическом стакане и интенсивно перемешали при низкой установке в течение 15 мин. Оливковое масло добавили к маслам и перемешали стеклянной палочкой. Твердофазную смесь и масляную смесь объединили и смешали при 100 об/мин с магнитной мешалкой. Объем довели до 75 мл сезамовым маслом и перемешали стеклянной палочкой. В опытах на животных композицию вводили посредством кормления через зонд. Продукт содержал 12 IU/мл инсулина и был упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы. Дополнительную композицию матрицы-носителя инсулина (состав VI) приготовили при помощи инсулина NovoRapid, применяя вышеприведенный протокол. В этом случае инсулин NovoRapid применяли вместо инсулина Actrapid. Дополнительный состав Actrapid (состав II) при помощи следующих ингредиентов разработан для кратковременного высвобождения инсулина: инсулин Actrapid, 1 мл,оливковое масло, 1,5 мл,Ambrotose,0,7 г,диоксид кремния R972, 0,1 г,масло Oblepicha, 1,5 мл,масло энотеры, вплоть до 5 мл. 0,7 г рисовых полисахаридов (Ambrotose, Mannatech Inc., Coppell, TX 75019, USA) объединили с 0,1 г гидрофобного испаренного диоксида кремния R972 (Degussa Inc.), и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между Ambrotose и диоксидом кремния определили посредством способности смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. Добавили 1 мл инсулина Actrapid и перемешивали в течение 15 мин при 50 об/мин. Добавили 1,5 мл оливкового масла и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. Добавили масло облепихи крушинной (Oblepicha) и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. Объем довели до 5 мл маслом энотеры и перемешивали при 50 об/мин в течение 20 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8 С). В отдельном приготовлении количество ингредиентов удвоили, получая одинаковые результаты. Конечная концентрация инсулина составила 20 IU/мл. Для человеческого введения продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы. Дополнительную композицию матрицы-носителя инсулина (состав IV) приготовили, применяя инсулин BIOCON, применяя следующий протокол и ингредиенты, изложенные в табл. 2, применяя способы подобные тем, что изложены в предыдущем примере. Снимок световой микроскопии композиции показан на фиг. 5 А. 1. Смешать Oblepicha + оливковое масло + 1/3 сезамового масла. 2. Добавить порошок инсулина Insugen (BIOCON) в смесь масел и перемешать. 3. Смешать волокно + хитин + амилопектин + диоксид кремния. 4. Добавить смесь этапа 3 к смеси масел и инсулина этапа 2 и перемешать. 5. Добавить остаток сезамового масла и перемешать. Таблица 2 Ингредиенты для приготовления композиции матрицы-носителя BIOCON Пример 7. Эффективность пероральной композиции инсулина по данному изобретению у диабетических мышей. Материалы и экспериментальные способы. Диабет индуцировали при помощи стрептозотоцина у взрослых самцов BALB/c мышей (7-10 недельного возраста), весом 23-28 г. Контрольных мышей подобрали по возрасту и весу. Обработка стрептозотоцин (STZ)-индуцированного диабета. Диабет индуцировали при помощи 2 инъекций 500 и 700 мкл 1,5 мг/мл стрептозотоцина, разделенных 48 ч, у взрослых самцов BALB/c мышей(7-10 недельного возраста), среднего веса 23-28 г. Необработанные мыши приблизительно того же возраста и веса применяли в качестве контроля. Определили величину уровней глюкозы в крови (BGL) через 48 ч после STZ инъекции посредством стандартного глюкометра FreeStyle (Abbot Diabetes Cere Inc.,Alameda, CA) из образцов венозной крови хвоста. Композиции инсулина вводили перорально мышам посредством кормления через зонд (1 мл объема), без предварительной депривации еды или воды. Во время эксперимента мышей снабжали едой и водой как обычно. Композиции: в первом эксперименте использовали составы V и VI, описанные в примере 6. Во втором эксперименте использовали состав IV, описанный в примере 6. Концентрация инсулина в крови. Концентрации инсулина в крови детектировали при помощиELISA (Human Insulin ELISA kit, Linco). Группы обработки. 1. Контрольная группа 1: без STZ обработки, без введения инсулина. 2. Контрольная группа 2: без STZ обработки, пероральная композиция инсулина по данному изобретению, вводимая посредством кормления через зонд. 3. Контрольная группа 3: STZ обработанные, без введения инсулина. 4. Диабетические (STZ обработанные) мыши; инсулин, вводимый посредством SC инъекции. 5. Диабетические (STZ обработанные) мыши; инсулин вводили посредством кормления через зонд. 6. Диабетические (STZ обработанные) мыши; инсулин вводили, применяя пероральную композицию инсулина по данному изобретению посредством кормления через зонд. 7. Диабетические (STZ обработанные) мыши; матрица-носитель (без инсулина) вводили посредством кормления через зонд контроля. Результаты В первом эксперименте диабет индуцировали стрептозотоцином (STZ) у взрослых самцом BALB/c мышей с последующим введением Actrapid - (12 IU) и NovoRapid - (9,5 IU), основанных на композициях инсулина (состав V и состав VI) по данному изобретению. Обе композиции значительно понижали уровни глюкозы в крови (фиг. 5 В и 6 соответственно). В отличие от этого, STZ-обработанные мыши,которые получали пустые композиции матрицы-носителя (без инсулина), перорально введенный инсулин Actrapid или NovoRapid, или которым давали 25 IU инсулина (BIOCON) в PBS (кормление через зонд) (фиг. 7), не проявили значительное понижение в уровнях глюкозы в крови. Нормальные мыши (неSTZ-обработанные), которые получали композиции инсулина, не проявили значительное понижение в уровне глюкозы в крови. Нормальные и диабетические мыши, инъецированные инсулином, в отличие от этого, проявили симптомы гипогликемии, которые были в некоторых случаях губительными. Во втором эксперименте композицию инсулина (состав IV) по данному изобретению вводили перорально STZ-обработанным мышам посредством кормления через зонд (1 мл объема) в дозировках 2-10IU. Доза-ответное понижение в уровнях глюкозы в крови наблюдали в течение 9-12 ч; тем не менее уровни редко падали ниже 100 мг/дл (фиг. 8A-D). Присутствие человеческого инсулина в крови, вслед за введением композиции инсулина матрицы-носителя, подтвердили при помощи ELISA. В отличие от это- 29
МПК / Метки
МПК: A61K 9/54, A61K 9/16, A61K 9/50
Метки: введения, белковых, композиции, терапевтических, способы, пептидных, перорального, средств
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-18461-sposoby-i-kompozicii-dlya-peroralnogo-vvedeniya-belkovyh-i-peptidnyh-terapevticheskih-sredstv.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способы и композиции для перорального введения белковых и пептидных терапевтических средств</a>
Устойчивые к порче композиции опиоидных агонистов для перорального введения
Номер патента: 4876
Опубликовано: 26.08.2004
Авторы: Ошлек Бенджамин, Райт Кертис, Хэддокс Дж.Дэвид
МПК: A61K 31/485, A61P 25/04
Метки: композиции, перорального, опиоидных, порче, агонистов, введения, устойчивые
Формула / Реферат:
1. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из указанной лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из указанной интактной лекарственной...
Бензконденсированные гетероариламидные производные тиенопиридинов, применяемые в качестве терапевтических агентов, фармацевтические композиции, включающие их, и способы их применения
Номер патента: 8255
Опубликовано: 27.04.2007
Авторы: Палмер Синтия Луиза, Дил Джудит Гейл, Хэ Минин, Лоу Цзихун, Кания Роберт Стивен, Коллинс Майкл Рэймонд, Криппс Стефан Джеймс, Роминес Уилльям Генри III, Чжоу Жу
МПК: C07D 495/04, A61K 31/4365, A61P 35/00...
Метки: композиции, применения, агентов, их, терапевтических, способы, тиенопиридинов, включающие, фармацевтические, бензконденсированные, применяемые, гетероариламидные, качестве, производные
Формула / Реферат:
1. Соединение, представленное формулой I где Y является -NH-, -O-, -S- или -СН2-; Z является -O-, -S- или -N-; R14 является C1-C6алкилом, C1-C6алкиламино, C1-C6алкилгидрокси, C3-C10циклоалкилом, С3-C10циклоалкиламино, C1-C6алкилC3-C10циклоалкилом или метилуреидогруппой; R15 и R17 независимо являются Н, галогеном или C1-C6алкилом, незамещенным или замещенным одним или более R5; R16 является Н или C1-C6алкилом, когда Z является N, и R16...
Применение гликозаминогликанов для перорального введения и композиции гликозаминогликанов
Номер патента: 18333
Опубликовано: 30.07.2013
Автор: Пиццони Анджело
МПК: A61K 31/716, A61K 31/728, A61K 31/726...
Метки: применение, композиции, гликозаминогликанов, введения, перорального
Формула / Реферат:
1. Композиция для профилактики или лечения эзофагита у людей, содержащая хондроитинсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, гиалуроновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль и биоадгезивное вещество.2. Композиция по п.1, в которой как гиалуроновая кислота, так и хондроитинсульфат находятся в виде их натриевых или калиевых солей.3. Композиция по любому из пп.1 и 2, в которой эзофагит является следствием повышенной кислотности...
Способы и композиции для введения агонистов trpv1
Номер патента: 12599
Опубликовано: 30.10.2009
Авторы: Чанда Санджей, Джэмисон Джин, Мухаммад Навид, Блэй Кит
МПК: A61F 13/00, A61K 9/70
Метки: способы, агонистов, композиции, введения, trpv1
Формула / Реферат:
1. Способ доставки агониста TRPV1 в эпидермис и дерму млекопитающего, включающий контактирование поверхности кожи или слизистой оболочки с композицией, включающей агонист TRPV1 и по меньшей мере первый и второй усилитель проницаемости, где первым усилителем проницаемости является пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, а вторым усилителем проницаемости является этилолеат, олеиновая кислота или олеиловый спирт. 2. Способ по п.1, в...
Бензонафтиридины в качестве бронхиальных терапевтических средств
Номер патента: 1551
Опубликовано: 23.04.2001
Авторы: Амшлер Германн, Босс Хильдегард, Ульрих Вольф-Рюдигер, Бер Томас, Гёбель Карл-Йозеф, Гуттерер Биате, Зандерс Карл, Мартин Томас, Хефнер Дитрих, Клей Ханс-Петер, Хатцельманн Армин, Флоккерци Дитер, Беуме Рольф
МПК: C07D 471/04, A61P 11/00, A61K 31/47...
Метки: средств, качестве, бронхиальных, бензонафтиридины, терапевтических
Формула / Реферат:
1. Соединения формулы I в которой R1 обозначает С1-С4алкил, R2 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или С1-С4алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором, R3 обозначает гидроксил, С1-С4алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или С1-С4алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором, или в которой R2 и R3 совместно обозначают С1-C2алкилендиоксигруппу, R4...
Предыдущий патент: Фармацевтическая композиция, которая содержит соль стронция, витамин d и циклодекстрин
Следующий патент: Трициклические соединения как модуляторы синтеза tnf-α и как ингибиторы pde4
Случайный патент: Ингибиторы вируса гепатита с