Применение гликозаминогликанов для перорального введения и композиции гликозаминогликанов

ПРИМЕНЕНИЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ Настоящее изобретение относится к композиции для профилактики или лечения эзофагита у людей,которая содержит хондроитинсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и биоадгезивное вещество. Предлагаемая композиция предпочтительно находится в жидкой форме и вводится перорально. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к применению ассоциации гликозаминогликанов - гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата - для получения вводимых перорально композиций для профилактики или лечения заболеваний верхней части желудочно-кишечного тракта и для регенерации повреждения эпителия верхней части желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, композиции для перорального введения, получаемые таким образом, предназначены для профилактики или лечения гастрита и эзофагита, вызванных, в частности, желудочным рефлюксом, или для лечения повреждений эндотелия пищевода. Изобретение также относится к практически безбелковым перорально вводимым композициям для профилактики или лечения заболеваний верхней части желудочно-кишечного тракта, содержащим ассоциацию гликозаминогликанов - гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата - в смеси с фармацевтическим носителем в вводимых перорально, предпочтительно жидких композициях, содержащих также по меньшей мере один биоадгезивный агент. Уровень техники Гликозаминогликаны представляют собой семейство полисахаридов, образованных повторением уроновой кислоты, глюкуроновой или идуроновой кислоты, соединнных 14 или 1 3 связями с остатком гексозамина - глюкозамином или галактозамином. Остатки гексозамина и уроновой кислоты могут быть по-разному сульфатированы. Кроме гепарина и гепарансульфата в семейство гликозаминогликанов также включены дерматансульфат, гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат. Физиологически гликозаминогликаны организованы в протеогликаны, образованные белковым ядром, в которых гликозаминогликан связан множеством связей. Эти структуры отвечают за регулирование биохимических реакций путм поглощения или высвобождения белков и факторов роста (J.F. Kennedy, С. A. White, Bioactive Carbohydrates, 1983, Ellis Horwood Ltd., 211-227). Конкретно, хондроитинсульфат локализуется в хрящах и эпителии, подобном слизистой желудка или уротелию. Хондроитинсульфат придат эластичность хрящам и регулирует их прочность, тогда как в слизистой и эпителии он защищает сам эпителий от агрессивного действия кислоты в случае эпителия желудка или калия в случае уротелия. В патологиях, при которых количество хондроитинсульфата является низким, таких как гастрит или интерстициальный цистит, введение хондроитинсульфата помогает уменьшить воспаление и коррелирует повреждения, обусловленные низким содержанием хондроитинсульфата. Средняя молекулярная масса экстрагируемого хондроитинсульфата обычно составляет от 10000 до 50000 Да. Биосинтетический хондроитинсульфат может быть получен, исходя из полисахарида К 4, например, по способу, описанному в ЕР 1304338. Его средняя молекулярная масса составляет от 12000 до 15000 Да, хотя могут быть получены продукты с более низкой или более высокой молекулярной массой. Гиалуроновая кислота встречается в природе в виде регулярной несульфатированной макромолекулы, образованной линейной дисахаридной последовательностью глюкуроновой кислоты, 1-3 связанной сN-ацетилглюкозамином, тогда как хондроитинсульфат находится главным образом в двух разных формах: в виде хондроитин-4-сульфата (или ChSA) и хондроитин-6-сульфата (или ChSC). Хондроитинсульфат образован повторением дисахаридов, содержащих глюкуроновую кислоту, соединнную 1 3 связью с галактозамином, который сульфатирован или в положении 4, или в положении 6. Кластеры ChSA иChSC находятся в одной и той же молекуле. Иногда в полисахаридной цепи может присутствовать небольшое количество дисульфатированных и несульфатированных дисахаридов. Протеогликаны, содержащие хондроитинсульфат, образованы остовом гиалуроновой кислоты, на который привиты белковые цепи (белковое ядро), несущие разветвления цепей хондроитинсульфата. Таким образом, образуется макромолекула с высокой вязкостью, е вязкость обусловлена очень высокой молекулярной массой, а также структурными характеристиками е компонентов. Средняя молекулярная масса экстрагируемой гиалуроновой кислоты составляет порядка 105-106 Да. Если не указано иное, в настоящем описании термины "гиалуроновая кислота" и "хондроитинсульфат" обозначают гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфат в форме натриевой соли; дозировки, приведнные ниже в настоящем описании, относятся к гиалуронату натрия и хондроитинсульфату натрия. Известный уровень техники В ЕР 136782 описана ассоциация гиалуроновой кислоты или е натриевой, калиевой, магниевой и кальциевой соли и хондроитинсульфата или его натриевой, калиевой, магниевой и кальциевой соли, используемая для лечения интерстициального цистита. В указанном документе упоминаются ассоциации в водном буфере при рН 7-8, в которых концентрация активных компонентов составляет от 0,1 до 10%, но конкретно описаны композиции, в которых хондроитинсульфат составляет 5,3 мас.%, а гиалуронат составляет 4,2 мас.% от общей массы композиции. В патенте США 2006/234978 описано применение раствора, содержащего как гиалуроновую кислоту, так и хондроитинсульфат (необязательно также с глюкозамином), для лечения интерстициального цистита. Описанные в указанном патенте количества хондроитинсульфата и гиалуроновой кислоты составляют 0,5-1,5 г и 10-50 мг соответственно на единицу дозирования. В патенте США 2004/0224384 (см. также патенты США 2003/0091652; 6780841 и 7091180) описан гидролизованный ферментами коллаген типа II, используемый перорально или местно для лечения заболеваний соединительной ткани и восстановления упругоэластичных свойств кожи. Указанный гидролизованный коллаген получают из грудинного хряща цыпленка, и он состоит из смеси фрагментов, молекулярная масса которых составляет от около 50 до около 10000 Да, содержащих 67% белка (общее содержание азота 12,1%), 18% углевода и 0,1% жира. Углеводная часть в основном образована деполимеризованным хондроитинсульфатом и гиалуроновой кислотой (по меньшей мере 20% и по меньшей мере 10% соответственно от всего гидролизованного коллагена) и протеогликанами (3% от всего гидролизованного коллагена). В патенте США 2005182022 (см. также патентСША 6924273) описаны хондропротекторные/регенерирующие композиции для введения, особенно композиции в виде корма для породистых животных (лошадей), участвующих в скачках, которые содержат гиалуроновую кислоту в чистом виде или в смеси с хондроитинсульфатом и/или глюкозамином вместе с желатинизирующим средством, таким как производное целлюлозы. Конкретно, в этом документе описана композиция, содержащая 1 мас.% гиалуроната натрия, 4 мас.% хондроитинсульфата и 1% натрийкарбоксиметилцеллюлозы, и лекарственные формы, содержащие 200 мг хондроитинсульфата и 100 мг гиалуроновой кислоты. Суточная доза гиалуроновой кислоты, рекомендуемая для человека, составляет от 7 до 40 мг. В публикации международной заявки WO 00/67799 (см. также ЕР 1173218; 1614431 и патент США 6610667) описана композиция для профилактики или лечения заболеваний пищевода, вызванных рефлюксом, содержащая альгинат и два типа камедей (камеди ксантан/каррагинан и галактоманнан/глюкоманнан). Указанная композиция обладает сильными биоадгезивными свойствами и способна прилипать к нужным участкам пищевода, обеспечивая таким образом защитный эффект и эффект непосредственного заживления. Однако описанные композиции являются очень вязкими, так как даже в случае жидких препаратов вязкость изменяется в интервале от 500 до 10000 мПа. Известно также, что хондроитинсульфат представляет собой эффективный ингибитор индуцированного пепсином повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающий способностью залечивать язву желудка и двенадцатиперстной кишки (см., например, Crandall L.A et al., Proc.Soc Exp. Biol. Medd 30, 704-708, 1933). Сущность изобретения Показано, что ассоциацию хондроитинсульфата и гиалуроновой кислоты можно использовать для изготовления лекарственных средств для борьбы с заболеваниями верхней части желудочно-кишечного тракта. Такие заболевания, конкретно гастрит, гастродуоденит и эзофагит, как правило, обусловлены гиперацидностью (повышенной кислотностью) или нежелательным действием лекарств. Лекарственные средства представляют собой вводимые перорально композиции для профилактики или лечения заболеваний верхней части желудочно-кишечного тракта и для регенерации родственных эпителиальных тканей. В частности, показано, что композиции для перорального введения, полученные с использованием ассоциации хондроитинсульфата и гиалуроновой кислоты в смеси с фармацевтическим носителем, предотвращают эзофагит в случае желудочного рефлюкса или позволяют лечить эзофагит или патологии,при которых повреждение эпителия пищевода обусловлено нежелательными эффектами лекарств. Показано также, что путем объединения хондроитинсульфата и гиалуроновой кислоты в фармацевтическом носителе, содержащем по меньшей мере один растворимый в воде биоадгезивный агент, получают новые вводимые перорально жидкие композиции с вязкостью от 30 до 100 мПа, подходящие для удобного введения человеку, которые являются чрезвычайно эффективными для профилактики или лечения эзофагита. Выражение "практически безбелковый", относящееся к композициям по настоящему изобретению,указывает, что активные ингредиенты, содержащиеся в них, представляют собой очищенные продукты,содержащие меньше 1% белка. Подробное описание Объектом настоящего изобретения является применение ассоциации хондроитинсульфата или его фармацевтически приемлемой соли и гиалуроновой кислоты или е фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств для борьбы с заболеваниями верхней части желудочно-кишечного тракта у человека, конкретно, для получения вводимых перорально (съедобных) композиций для профилактики или лечения заболеваний верхней части желудочно-кишечного тракта. Конкретно, указанные лекарственные средства представляют собой композиции для перорального введения. Объектом настоящего изобретения является также способ профилактики или лечения верхней части желудочно-кишечного тракта у человека, включающий введение человеку, который нуждается в такой профилактике или таком лечении, эффективного количества композиции для перорального введения,содержащей хондроитинсульфат и гиалуроновую кислоту в смеси с фармацевтическим носителем. Указанные заболевания верхней части желудочно-кишечного тракта в основном представляют собой заболевания, обусловленные повышенной кислотностью или нежелательными эффектами лекарств,и включают эзофагит, гастрит и гастродуоденит. Гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфат по настоящей рецептуре предпочтительно используют в виде соли щелочного металла, такой как натриевая или калиевая соль, предпочтительно в виде натриевой соли. Способ осуществляют путм перорального введения указанному человеку от 80 до 200 мг гиалуроновой кислоты и от 150 до 500 мг хондроитинсульфата один-четыре раза в день в виде указанной фармацевтической композиции. Для применения по назначению ассоциацию хондроитинсульфата и гиалуроновой кислоты смешивают с фармацевтическими носителями, обычно используемыми для перорально вводимых композиций. Таким образом, ещ одним объектом настоящего изобретения является композиция гликозоаминоглюканов для перорального введения, содержащая:(b) хондроитинсульфат в смеси с фармацевтическим носителем. Указанные композиции для перорального введения, содержащие гиалуроновую кислоту или е фармацевтически приемлемую соль и хондроитинсульфат или его фармацевтически приемлемую соль,являются практически безбелковыми. Средняя молекулярная масса компонента (а) гиалуроновой кислоты обычно составляет не менее 105 Да. Средняя молекулярная масса активного ингредиента (b) составляет от 5000 до 50000, преимущественно от 10000 до 50000, предпочтительно от 12000 до 30000. Композиции по изобретению находятся в соответствующих стандартных формах для перорального введения, таких как таблетки, порошки или грануляты в саше или подходящим образом отмеренные растворы или суспензии, вводимые перорально. Указанные стандартные лекарственные формы содержат от 80 до 200 мг гиалуроновой кислоты и от 150 до 500 мг хондроитинсульфата. Следовательно, согласно одному варианту осуществления изобретение относится к композиции гликозоаминоглюканов для перорального введения, содержащей(a) от 80 до 200 мг гиалуроновой кислоты или е фармацевтически приемлемой соли, средняя молекулярная масса которой составляет не менее 105 Дa; и(b) от 150 до 500 мг хондроитинсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, средняя молекулярная масса которых составляет от 5000 до 50000 Да; в смеси с фармацевтическим носителем. Носители для таблеток включают, например, различные виды крахмала, целлюлозу и их производные; вещества, способствующие скольжению, такие как тальк, стеариновая кислота или стеарат магния; разбавители, такие как тальк, порошковая целлюлоза, лактоза, полиэтиленгликоль, крахмал, такой как маисовый или кукурузный крахмал, маннит, сорбит; разрыхлители, такие как микрокристаллическая целлюлоза или кросповидон; лиганды, такие как метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; подслащивающие вещества, такие как сахароза, декстроза, маннит, сахарин; или вещества, придающие вкус и аромат, такие как природные или синтетические масла. Носители для таблеток, которые измельчаются перорально (путм жевания), включают, например,вещества, способствующие скольжению, вызывающие агрегацию агенты, подслащивающие, придающие вкус и аромат, биоадгезивные или разрыхляющие вещества. Носители для жидких, обычно водных суспензий или растворов включают, например, антиоксиданты, такие как метабисульфит натрия или сульфит натрия; загустители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; консерванты, такие как метилпарабен, этилпарабен,этилендиаминотетраацетат натрия, бензоат натрия или соль щелочного металла и сорбиновой кислоты, а также придающие вкус и аромат и подслащивающие вещества. Подслащивающие вещества, содержащиеся в пероральных жевательных таблетках и в жидких суспензиях или растворах, могут представлять собой натуральные необязательно восстановленные сахара,такие как сахароза, декстроза, ксилит, маннит или сорбит, или синтетический продукт, такой как натрия сахарин или аспартам. Вещества, придающие вкус и запах, представляют собой синтетические или природные масла, имеющие фармацевтически приемлемые вкус и аромат, природные масла экстрагируют из растений, листьев, цветов, плодов и их сочетаний, таких как листья корицы, мяты перечной, аниса и лимона, плодов горького миндаля, цитрусовых, таких как апельсин и/или лимон, масла из липы и грейпфрута. Также можно с успехом использовать ароматы шоколада, ванили и эвкалипта, а также фруктовые эссенции, конкретно яблочную, грушевую, клубничную, вишнвую, абрикосовую, апельсиновую, лимонную и виноградную. Согласно предпочтительному варианту осуществления композиции по настоящему изобретению изготавливают предпочтительно в виде жидкого препарата, в котором активные ингредиенты смешаны с биоадгезивным агентом, который способен прилипать к стенкам пищевода вместе с активными ингредиентами ассоциации хондроитинсульфата/гиалуроновой кислоты, предупреждая или заживляя таким образом возможные повреждения эпителия. Композиция, приготовленная таким образом, имеет преимущество, которое состоит в е относительно низкой вязкости, т.е. от 30 до 100 мПа. Биоадгезивные молекулы представляют собой вещества, которые очень хорошо известны своей способностью обеспечивать прилипание активных компонентов к местам для действия лекарств, вводи-3 018333 мых местно, или образовывать покрытие на некоторых частях тела. Когда такие биоадгезивные молекулы вводятся в верхнюю часть желудочно-кишечного тракта, естественно, что они очень легко вымываются из места действия лекарства слизью и слюной, иногда вместе с активным компонентом, особенно,если они содержат этот компонент для применения в конкретных местах. Такое вымывание обусловлено низкой прочностью связывания биоадгезивных молекул с поверхностями тканей. В случае раствора такая композиция будет также иметь вязкость, применимую для введения активного компонента с помощью простого контейнера или контейнера для монодозы в воспроизводимой форме, готовой для немедленного использования потребителем. Следовательно, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к жидкой композиции гликозоаминоглюканов для перорального введения, содержащей:(c) по меньшей мере один биоадгезивный полимер при общей концентрации в воде от 3 до 6 мас.%. Так как гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат сами представляют собой полимеры с высокой вязкостью и высокой биоадгезивной активностью, целесообразно использовать полимеры, полностью совместимые с этими активными компонентами. Указанные совместимые биоадгезивные полимеры предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полоксамеров, таких как сополимеры оксида этилена и пропилена, конкретно продукты, известные под торговым наименованием Lutrol, полимеры винилпирролидона, такие как поливинилпирролидон Kw 24-32, соответствующие молекулярной массе 40000, и производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительно указанные водорастворимые вязкие вещества, обладающие хорошими биоадгезивными свойствами, такие как полоксамер (Lutrol), поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлоза, смешивают с гиалуроновой кислотой, молекулярная масса которой составляет от 100 до 3000 кДа и хондроитинсульфатом, молекулярная масса которого составляет от 5 до 40 кДа, и получают прозрачный раствор, вязкость которого составляет от 30 до 100 мПа. Указанный раствор удобно использовать в виде жидкой фармацевтической формы, обладающей высокой активностью для защиты эпителия пищевода,для профилактики и лечения эзофагита, обусловленного или нежелательным действием лекарств, таких как, например, вводимые перорально дифосфонаты, или желудочным рефлюксом. Кроме основных компонентов (а)-(с) предпочтительные композиции по настоящему изобретению могут содержать консерванты для повышения стабильности композиции, а также подслащивающие вещества, вещества, придающие вкус и аромат, и необязательно красители для улучшения и оптимизации органолептических характеристик жидкого препарата для перорального введения. Консерванты, такие как бензоат натрия, сорбиновая кислота и е соли, конкретно сорбат калия,ЭДТК или е соли могут также присутствовать в концентрации от 0,01 до 0,4 мас.%. Подслащивающие вещества могут представлять собой природные необязательно восстановленные сахара, такие как сахароза, декстроза, ксилит, маннит или сорбит, или синтетические продукты, такие как натрия сахарин или аспартам. Процентное содержание синтетических подслащивающих веществ может составлять от 0,1 до 5 мас.%, тогда как содержание природных необязательно восстановленных сахаров может составлять от 10 до 20%, предпочтительно от 15 до 20%. Вещества, придающие вкус и аромат, должен выбирать специалист в области, имеющей отношение к органолептическим свойствам композиций. Вещества, придающие вкус и аромат, могут быть выбраны из группы, состоящей из фармацевтически или диетологически приемлемых ароматов и вкусов синтетических и природных масел, последние экстрагируют из растений, листьев, цветов, плодов и их комбинаций, таких как листья корицы, мяты перечной, аниса и лимона, плоды горького миндаля, цитрусовых,таких как апельсин и/или лимон, масел из липы и грейпфрута. Также можно с успехом использовать ароматы шоколада, ванили и эвкалипта и фруктовые эссенции, конкретно яблочную, грушевую, клубничную, вишнвую, абрикосовую, апельсиновую, лимонную и виноградную. Предпочтительными веществами, придающими вкус и аромат, являются вещества придающие мятный или фруктовый, например виноградный, вишнвый или цитрусовый, конкретно апельсиновый и лимонный вкусы и ароматы или их смеси. Концентрация веществ, придающих вкус и запах, как правило, нанеснных на тврдую матрицу,обычно составляет от 0,5 до 1,55. Концентрация красителей обычно может составлять 0,01-0,02%. Для жидкой композиции рН составляет от 4 до 6, предпочтительно от 4,8 до 5,2. Вязкость раствора составляет предпочтительно от 40 до 70 мПа. Предпочтительные жидкие композиции гликозоаминоглюканов для перорального введения по настоящему изобретению представляют собой преимущественно водные растворы, предпочтительно в дозированной лекарственной форме, каждая единица которой содержит:(c) по меньшей мере один биоадгезивный полимер в общем количестве от 300 до 750 мг, в состав единицы дозирования лекарственной формы входит вода в количестве от 10 до 13 г. Кроме компонентов (а)-(с) указанная дозированная лекарственная форма обычно может также содержать консервант, подслащивающие вещества, вещества, придающие вкус и аромат, и необязательно красящие вещества, процентное содержание которых было упомянуто выше. Конкретно, общее количество указанных консервантов соответствует 0,01-0,4 мас.% концентрации раствора; общее количество указанных подслащивающих веществ соответствует 10-20 мас.% концентрации раствора, когда они представляют собой природные необязательно восстановленные сахара, и 0,1-5 мас.% концентрации раствора, когда они представляют собой синтетические подсластители; общее количество указанных веществ, придающих вкус и аромат, соответствует 0,5-1,5 мас.% концентрации раствора и общее количество указанных красящих веществ соответствует 0,01-0,02 мас.% концентрации раствора. Предпочтительный рН раствора составляет 4,8-5,2. В особенно предпочтительных жидких композициях для перорального введения средняя молекулярная масса указанной гиалуроновой кислоты составляет от 105 до 106 Да, средняя молекулярная масса указанного хондроитинсульфата составляет от 10000 до 50000 Да и рН раствора составляет от 4,8 до 5,2. Единицы дозирования лекарственной формы могут быть герметично упакованы в саше, стеклянные или пластиковые небольшие флаконы или любой другой контейнер, предлагаемый современной технологией, включая многодозовые контейнеры. Предпочтительные жидкие композиции для перорального введения по настоящему изобретению могут быть получены методами, известными в фармацевтической технологии. В указанных жидких композициях для перорального введения по настоящему изобретению как гиалуроновая кислота, так и хондроитинсульфат находятся в виде соли щелочного металла, такой как натриевая или калиевая, предпочтительно в виде натриевой соли. В соответствии со следующим объектом изобретения изобретение относится к способу получения жидкой композиции для перорального введения, который отличается тем, что(A) гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат и ксилит растворяют в воде при нагревании до 60 С и энергичном перемешивании для получения прозрачного раствора, если требуется, создают вакуум(максимумально 0,7 бар). Продолжают перемешивание раствора с умеренной скоростью в течение 30 мин. К раствору прибавляют ранее полученный биоадгезивный полимер или смесь биоадгезивных полимеров, продолжая перемешивание с умеренной скоростью в вакууме (максимумально 0,7 бар) в течение 15 мин. Продолжают перемешивание в течение дополнительных 30 мин. Затем понижают температуру до 25 С;(B) консерванты, подслащивающие вещества, красители и вещества, придающие вкус и аромат,растворяют в воде при перемешивании при комнатной температуре до полной солюбилизации;(C) к раствору, полученному на стадии (А), прибавляют раствор, полученный на стадии (В) при перемешивании с умеренной скоростью при 25 С в течение 15 мин. Измеряют рН и прибавляют 4 М соляную кислоту, чтобы довести рН до 4,8-5,2. Предпочтительные жидкие композиции гликозоаминоглюканов для перорального введения по настоящему изобретению применимы для удобного введения комбинаций гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата также и при высоких дозах в жидкой лекарственной форме, обладающих подходящими биоадгезивными свойствами. Конкретно, они представляют собой композицию для лечения эндотелиальных патологий верхней части желудочно-кишечного тракта и, более конкретно, для профилактики эзофагита в случае гастроэзофагеального рефлюкса или для лечения диагносцированного гастрита и эзофагита. Эффективность этой предпочтительной жидкой композиции гликозоаминоглюканов для перорального введения была клинически доказана для пациентов с симптомами эзофагита и гастрита. Проводилось двойное слепое исследование лекарства по сравнению с плацебо. После эзофагогастроскопии и мочевинного дыхательного теста пациентам вводили композицию по изобретению (пример 1). Результаты,основанные на анализе симптомов, показали статистически значимую эффективность композиции по сравнению с плацебо. Эндоскопические исследования до и после лечения показали положительную динамику воспаления и заживление слизистой оболочки при патологии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. В указанных примерах используют очищенный экстрагируемый гиалуронат натрия со средней молекулярной массой около 106 Да и очищенный экстрагируемый хондроитинсульфат натрия со средней молекулярной массой около 30000 Да. Пример 1.(A) В блендер, снабжнный кожухом и лопастной мешалкой, прибавляют 120 г гиалуроната натрия,300 г хондроитинсульфата натрия, 2160 г ксилита и 6,5 кг деионизированной воды. Поддерживают температуру 60 С и энергично перемешивают до полного растворения. Затем прибавляют 240 г Lutrol F127 и 240 г поливинилпирролидона KW 24-32 при перемешивании и, поддерживая вакуум в течение 15 мин,до получения прозрачного раствора. Продолжают перемешивание в течение дополнительных 30 мин,затем понижают температуру до 25 С.(B) В блендер с магнитной мешалкой прибавляют 9 г бензоата натрия в виде порошка, 18 г сорбата калия в виде порошка, 24 г вещества, придающего вкус и аромат, 18 г красителя и 1,5 г деионизирован-5 018333 ной воды. Продолжают перемешивать с умеренной скоростью до получения прозрачного раствора.(C) В блендер, содержащий раствор, полученный на стадии (А), прибавляют раствор, полученный на стадии (В), продолжая перемешивание с умеренной скоростью и поддерживая температуру 25 С в течение 15 мин. рН раствора составляет 6,8, затем рН понижают действием 4 М соляной кислоты до величины меньше 5,2. Получают 12 кг раствора композиции следующего состава для введения в 1000 единиц дозирования: Пример 2. Повторяют методику, описанную в примере 1, прибавляя на стадии (А) 300 г гидроксипропилцеллюлозы вместо Lutrol F 127, и получают 12 кг раствора композиции следующего состава для введения в 1000 единиц дозирования: Пример 3. Повторяют методику, описанную в примере 1, прибавляя на стадии (А) 100 г гиалуроната натрия,400 г хондроитинсульфата натрия и 400 г Lutrol F127 (поливинилпирролидон не прибавляют), и получают около 12 кг раствора композиции следующего состава для введения в 1000 единиц дозирования: Пример 4. Повторяют методику, описанную в примере 2, прибавляя на стадии (А) 150 г гиалуроната натрия,200 г натриевой соли хондроитинсульфата и 700 г гидроксипропилцеллюлозы, причм поливинилпирролидон также прибавляют на стадии (А) и получают около 12 кг раствора композиции следующего состава для введения в 1000 единиц дозирования: Пример 5. Повторяют методику, описанную в примере 1, прибавляя 400 г гидроксипропилцеллюлозы (поливинилпирролидон не прибавляют) на стадии (А), и получают около 12 кг раствора композиции следующего состава для введения в 1000 единиц дозирования: Пример 6. В пилотном исследовании, где участвовали 20 пациентов (у которых отсутствует Helicobacter) (10 женщин и 10 мужчин), в возрасте от 6 до 82 лет, страдающих симптомами эзофагита и гастрита, для которых характерны изжога, желудочная боль, диспепсия, метеоризм и отрыжка. Одиннадцать из указанных пациентов имели продолжительную рефлюксную болезнь, которую неправильно лечили ингибиторами протонного насоса и антацидами. Пациентов, которым было прекращено любое предшествующее медикаментозное лечение за 5 дней до начала испытаний, лечили композицией, описанной в примере 1. Композицию вводили по следующему графику: одну ложку, т.е. 15 мл раствора каждые 8 ч (в промежутках между примами пищи) и две ложки перед сном на протяжении двух недель. Лечение было полностью безопасным, во время испытаний не было выбывших субъектов и совместимость продукта была очень благоприятной. Эффективность лечения была хорошей, особенно у детей с рефлюксом и у взрослых с билиарным гастритом, вероятно, благодаря быстрой нейтрализации щелочной билиарной жидкости. В результате у 12 пациентов наблюдали полную ремиссию симптомов, у 7 пациентов - уменьшение симптомов на 60% и у одного пациента - на 30%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для профилактики или лечения эзофагита у людей, содержащая хондроитинсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, гиалуроновую кислоту или е фармацевтически приемлемую соль и биоадгезивное вещество. 2. Композиция по п.1, в которой как гиалуроновая кислота, так и хондроитинсульфат находятся в виде их натриевых или калиевых солей. 3. Композиция по любому из пп.1 и 2, в которой эзофагит является следствием повышенной кислотности или нежелательного действия лекарств. 4. Композиция по любому из пп.1 и 3, которая представляет собой жидкую композицию для перорального введения. 5. Композиция по любому из пп.1-4, содержащая:(a) от 80 до 200 мг гиалуроновой кислоты или е фармацевтически приемлемой соли, средняя молекулярная масса которой составляет не менее 105 Da;(b) от 150 до 500 мг хондроитинсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, молекулярная масса которого составляет от 5000 до 50000 Da; и(с) биоадгезивное вещество, выбранное из группы, состоящей из полаксамеров, полимеров винилпирролидона и производных целлюлозы; в смеси с фармацевтическим носителем. 6. Композиция по п.5 в единичной дозированной форме. 7. Композиция по п.6 в жидкой дозированной форме, в которой гиалуроновая кислота присутствует в количестве от 0,75 до 1,5 мас.%, хондроитинсульфат в количестве от 1,5 до 4 мас.%, а биоадгезивное вещество представляет по меньшей мере один биоадгезивный полимер, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, полимеров винилпирролидона и производных целлюлозы, в количестве от 3 до 6 мас.% в воде. 8. Композиция по п.7, содержащая гиалуроновую кислоту в количестве от 80 до 200 мг, хондроитинсульфат в количестве от 150 до 500 мг и биоадгезивный полимер в общем количестве от 300 до 750 мг в воде, количество которой составляет от 10 до 13 г. 9. Композиция по п.8, которая дополнительно содержит консервант, подслащивающие, придающие вкус и аромат и красящие вещества. 10. Композиция по любому из пп.7-9, вязкость которой составляет от 30 до 100 мПа. 11. Композиция по любому из пп.7-10, рН которой составляет от 4 до 6. 12. Композиция по любому из пп.5-11, в которой средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет от 105 до 106 Da, средняя молекулярная масса хондроитинсульфата составляет от 12000 до 50000 Da, а рН раствора составляет от 4,8 до 5,2. 13. Композиция по любому из пп.5-12, в которой как гиалуроновая кислота, так и хондроитинсульфат являются очищенными продуктами. 14. Композиция по любому из пп.5-12, которая является практически безбелковой. 15. Композиция по любому из пп.1, 3-14, в которой как гиалуроновая кислота, так и хондроитинсульфат находятся в форме их натриевых или калиевых солей.