Циклические аминные соединения

Соединение, представленное формулой (I), или его соль, обладает превосходным модулирующим действием на андрогеновый рецептор.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) 017429 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к циклическому аминному соединению, применимому в качестве модулятора андрогенового рецептора. Уровень техники Андроген синтезируется в яичках и коре надпочечников, связывается с андрогеновым рецептором в органе-мишени и проявляет различную физиологическую активность. В химическом отношении любой природный андроген относится к С 19 стероиду. Главным андрогеном в их ряду является тестостерон,который синтезируется, преимущественно, яичками, поглощается клеткой-мишенью и проявляет значительную физиологическую активность. У женских особей основным источником андрогена является кора надпочечников. Андроген участвует в росте и поддержании функционирования полового органа (предстательной железы, везикулярной железы, придатка яичка, семявыносящего протока и так далее), половой дифференциации на стадии эмбриона, образовании сперматозоидов, выраженности вторичных половых признаков (индуцирование маскулинизации, например мышца-скелет, голос, распределение жира и так далее и тому подобное), стимулирование выработки белков в мышце и так далее, костный метаболизм и так далее. Поэтому недостаток андрогена вследствие дисфункции коры надпочечников, кастрации и так далее ведет к недостаточности упомянутых выше действий, приводя, таким образом, к различным заболеваниям и сниженному КЖ (качеству жизни). Для решения данной ситуации, как правило, используют андрогенозаместительную терапию. Помимо тестостерона, был исследован и введен в практическое использование в клинических случаях синтетический андроген, проявляющий различный баланс андрогенового действия. С другой стороны, если андроген участвует в развитии патологии, используют андрогенодепривационную терапию. Например, в случае андрогенозависимого рака предстательной железы, кастрация и введение агониста GnRH снижают уровень тестостерона и усиливают лечебный эффект. Для андрогенозаместительной терапии обычно используют тестостерон и синтетический андроген. Однако они обладают стероидной структурой, которая оказывает значительную нагрузку на печень, или проявляет другое воздействие стероидного гормона. Таким образом, модулятор андрогенного рецептора(в особенности, агонист) с нестероидной структурой считается полезным для улучшения патологии, вызванной недостаточным андрогенным действие (гипогонадизм, климактерическое нарушение у особей мужского пола и так далее) и патологии, при которой, как ожидается, проявится улучшение в результате воздействия андрогена (остеопороз и так далее). Известно, что производное нафталина, содержащее пирролидиновое кольцо, обладает превосходным модулирующим действием на андрогеновый рецептор (WO 2004/16576). Однако в этой ссылке не описано пирролидинбензольное производное, содержащее заместитель в 3-положении пирролидинового кольца. Несмотря на то что производное бензола, содержащее пирролидиновое кольцо, которое проявляет антиандрогенное действие (JP 2002-88073 А и WO 2005/090282), и производное бензола, содержащее пирролидиновое кольцо, которое применимо в случае остеопороза и так далее (WO 2005/108351), известны, соединение, имеющее заместитель в 3-положении пирролидинового кольца, не описано. Описание изобретения Задачи, решаемые данным изобретением Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении соединения, обладающего превосходящим модулирующим действием на андрогеновый рецептор. Способы решения задач Авторами настоящего изобретения были проведены тщательные исследования в свете упомянутых выше проблем и найдено, что циклическое производное аминобензола, представленное формулой (I),неожиданным образом обладает превосходным модулирующим действием на андрогеновый рецептор,что привело к завершению настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение относится [1] к соединению, представленному формулой где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу;R2 представляет собой атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы)R4 представляет собой атом водорода, или атом галогена;R5 представляет собой атом водорода;R6 представляет собой атом водорода;R7 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из гидроксильной группы, C1-6 алкоксигруппы и С 3-6 циклоалкильной группы, или C7-14 аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из атома галогена и цианогруппы;R8 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу или С 3-6 циклоалкильную группу;R9 представляет собой гидроксигруппу, а кольцо А представляет собой пирролидиновое кольцо, которое необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из 1) атома галогена, 2) С 1-6 алкильной,группы, необязательно содержащей гидроксигруппу, 3) С 2-6 алкенильной группы и 4) С 7-14 аралкильной группы, или пирролидиновое кольцо, образующее спиросвязь с С 3-6 циклоалканом, или его соль; [2] к соединению упомянутого выше [1], где формула (I) представляет собой формулу (I') где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу;R2 представляет собой атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена или C1-6 алкоксигруппу;R4 представляет собой атом водорода или атом галогена; каждый из R5 и R6 представляет собой атом водорода;R7 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из гидроксильной группы, C1-6 алкоксигруппы и С 3-6 циклоалкильной группы, или C7-14 аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из атома галогена и цианогруппы;R8 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу; аR10 и R11 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой 1) атом водорода,2) атом галогена, 3) С 1-6 алкильную группу, необязательно содержащую гидроксигруппу, выбранную из группы, состоящей из метила, этила, изобутила и 1-гидрокси-1-метилэтила, 4) С 2-6 алкенильную группу,выбранную из группы, состоящей из 2-метилпроп-2-ен-1-ила или 5) C7-14 аралкильную группу; илиR10 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-6 циклоалкан; [3] к соединению упомянутого выше [2], где R10 и R11 являются одинаковыми, или различными и каждый представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) С 1-6 алкильную группу, выбранную из группы,состоящей из метила, этила и изобутила, 4) С 2-6 алкенильную группу, выбранную из группы, состоящей из 2-метилпроп-2-ен-1-ила, 5) С 7-14 аралкильную группу, или 6) С 1-6 алкильную группу, замещенную гидроксигруппой, выбранной из группы, состоящей из 1-гидроксиметилэтил; или[14] к фармацевтической композиции, содержащей соединение по вышеупомянутому [1];[15] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве модулятора андрогенового рецептора;[16] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве агониста андрогенового рецеп-2 017429 тора;[17] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве ткань-селективного модулятора андрогенового рецептора;[18] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве средства для профилактики,или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии или остеопороза;[19] к применению соединения по вышеупомянутому [1], в качестве суппресанта слабости, усилителя мышечной силы, средства для увеличения мышц, суппресанта кахексии, суппресанта снижения массы тела, средства для профилактики или лечения гипертрофии предстательной железы, амиотрофии или потери мышечной массы, вызванной заболеванием, или агента для снижения массы предстательной железы;[20] к способу профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии, или остеопороза у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения по вышеупомянутому [1];[21] к применению соединения по вышеупомянутому [1] для получения средства для профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии,или остеопороза. Значения заместителей соединения (I) разъяснены далее. Примеры атома галогена для R1, R2, R4, R5 или R6 включают атом фтора, атом хлора, атом бром и атом йода. Примеры алкила в упомянутом выше алкиле, необязательно содержащем заместитель(и) включают низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил,пентил, гексил и так далее) и так далее. Низший алкил представляет собой алкил с количеством атомов углерода от 1 до 6. Примеры алкенила в упомянутом выше алкениле, необязательно содержащем заместитель(и),включают низший алкенил (например, винил, аллил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил и так далее) и тому подобное. Низший алкенил представляет собой алкенил с количеством атомов углерода от 2 до 6. Примеры циклоалкила в упомянутом выше циклоалкиле, необязательно содержащем заместитель(и), включают С 3-8 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогептил, циклооктил и так далее) и тому подобное. Примеры аралкила в упомянутом выше аралкиле, необязательно содержащем заместитель (и),включают C7-14 аралкил (например, бензил, фенилэтил, нафтилметил и так далее). Кольцо А представляет собой пирролидиновое кольцо. Примеры заместителя, который дополнительно может содержать кольцо А, включают заместители,аналогичные заместителям, которые может содержать упомянутый выше алкенил, необязательно содержащий заместитель(и), низший алкил, содержащий гидроксил (например, гидроксиметил, 1 гидрокси-1-метилэтил и так далее), низший алкенил (например, винил, аллил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил и так далее), C6-14 арил (например, фенил, нафтил, антрил и так далее), C7-14 аралкил (например, бензил,фенилэтил, нафтилметил и так далее) и тому подобное, и в подходящем для замещения положении(ях) могут присутствовать от 1 до 3 заместителей. Дополнительно кольцо А необязательно образует спиросвязь с С 3-6 циклоалканом (например, циклопропаном, циклобутаном, циклогексаном). Дополнительно, предпочтительным является соединение формулы (I') где R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, или С 1-6 алкильную группу;R2 представляет собой атом галогена, C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую атом(ы) галогена, или C1-6 алкоксигруппу;R4 представляет собой атом водорода, или атом галогена; каждый из R5 и R6 представляет собой атом водорода;R7 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из гидроксильной группы, С 1-6 алкоксигруппы и С 3-6 циклоалкильной группы, или C7-14 аралкильную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный (ые), из атома галогена и цианогруппы;R8 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу, или С 3-6 циклоалкильную группу; аR10 и R11 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой 1) атом водорода,2) атом галогена, 3) С 1-6 алкильную группу, необязательно содержащую гидрокси-группу, выбранную изR10 и R11, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С 3-6 циклоалкан. Более конкретно, предпочтительными в качестве соединения (I) являются соединения, описанные в упомянутых далее примерах с 1 по 84, и их соли. Способы получения соединения (I) описаны далее. Соединение (I) можно получить способом общего органического синтеза, или согласно известному способу синтеза (например, WO 2004-016576). Например, соединение (I) можно получить, вводя во взаимодействие соединение, представленное формулой (II) где М представляет собой уходящую группу, а остальные символы определены выше, с соединением, представленным формулой (III) где каждый символ определен выше, в присутствии палладиевого катализатора и подходящего лиганда, и снимая защитную группу в том случае, когда она имеется. Соединения (II) и (III), предназначенные для использования в качестве исходных соединений, можно синтезировать известным способом, или способом, аналогичным ему, например способами, приведенными в следующих далее справочных примерах. Упомянутые выше соединения (II) и (III) включают также свои соли, и в качестве таких солей используют соли, аналогичные солям соединения (I), и тому подобное. Дополнительно, группы в соединениях (II) и (III) можно защитить при помощи защитных групп, которые обычно используются в общих органических синтезах, и, при желании, данные защитные группы можно снять после реакции известными способами. В качестве уходящей группы для М можно использовать галоген, например хлор, бром, йод и так далее, трифторметансульфонилокси и так далее. Соединение (III) обычно используют в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (II). Данная реакция также протекает гладко при добавлении, в случае необходимости, основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия,трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин и так далее. В качестве палладиевого катализатора можно использовать ацетат палладия(II), трис (дибензилиденацетон дипалладий(0) и так далее. Из их числа предпочтительным является трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В качестве лиганда, предназначенного для использования в данной реакции, можно использовать трис(ортотолил)фосфин, BINAP, 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9 диметилксантен и так далее. Из их числа предпочтительным является 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9 диметилксантен. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане, толуоле, бензоле, ксилоле, N,N-диметилформамиде (ДМФА) и так далее, или в растворителе на основе их смеси. Реакцию можно проводить в интервале температур примерно от около 0 до 180 С. Продолжительность реакции особенно не ограничена, но обычно она составляет от 0,1 ч до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч. Дополнительно, один или более заместителей в кольце А в соединении (I) можно превратить в другие заместители. Например, можно восстановить карбонильную группу до спирта, перевести спирт в олефин путем дегидратации или алкилировать спирт, получая простой эфир, согласно способу, который известен per se. В случае, когда соединение (I) является соединением, представленным формулой (I') где каждый символ определен выше, соединение (I') можно получить, например, любым из сле-4 017429 дующих способов синтеза с 1 по 3, или аналогичным им способом синтеза. Соединения с (IV) по (XVI) в способах синтеза с 1 по 3 включают также их соли, и в качестве таких солей используют соли, аналогичные солям соединения (I), и так далее. Дополнительно, группы в соединениях с (IV) по (XVI) можно защитить при помощи защитных групп, которые обычно используются в общих органических синтезах, и, при желании, данные защитные группы можно снять после реакции известными способами. Упрощенная схема способа реакции 1 приведена ниже. Соединение (VII), где каждый символ определен выше, можно синтезировать известным способом синтеза (например, J. R. Luly, et al., J. Org. Chem., 52, 1487-1492 (1987), A. Wyslouch., et al., TetrahedronAsymmetry, 3, 1401-1410 (1992), S. Steurer, et al., Eur. J. Org. Chem., 1551-1560 (1999), D. Schirlin, et al.,Tetrahedron, 52, 305-318 (1996, или аналогичным ему способом. Соединение (VII) можно получить, вводя во взаимодействие соединение (IV), где R6-R8 определены выше, а Р представляет собой аминозащитную группу, с соединением (V), или соединением (VI), в которых R10 и R11 определены выше, a R12 представляет собой низший алкил, такой как трет-бутил, и так далее. В качестве аминозащитной группы для Р можно использовать защитные группы, описанные уTheodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis third edition, стр. 494-653. Из числа описанных защитных групп предпочтительной является бензилоксикарбонильная группа (группаZ), или третбутоксикарбонильная группа (группа Boc). В случае использования соединения (V) реакцию можно проводить в соответствии с условиями известной реакции Реформатского (например, Org. React., 22, 423 (1975); Synthesis, 571 (1989. Соединение (V) обычно используют в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (IV). Соединение (VII) можно получить, вводя во взаимодействие соединение (IV) с реагентом Реформатского, полученным из соединения (V) и цинка, обычно в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (V). Для получения реагента Реформатского эффективно одновременное присутствие, как правило, от 0,1 до 1 моль триметилсилилхлорида, или хлорида меди(I) на 1 моль соединения (V). Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол и так далее и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около -40 до 100 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч. При использовании соединения (VI) соединение (VII) можно получить, вводя во взаимодействие соединение (VI) с основанием, таким как диизопропиламид лития и так далее, а затем вводя во взаимодействие полученное соединение с соединением (IV). Помимо диизопропиламида лития, в качестве основания можно использовать гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и так далее. Его количество, предназначенное для использования, обычно составляет от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (VI). Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол и так далее и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около -40 до 100 С, предпочтительно от около-40 до 25 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 ч до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч. Соединение (VIII), где R6 по R11 определены выше, a R13 представляет собой атом водорода, низший алкил, такой как трет-бутил и так далее, можно получить, удаляя аминозащитную группу Р из соединения (VII) способом, который описан, например, у Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groupsin Organic Synthesis third edition, стр. 494-653, или аналогичным ему способом. Чистоту можно повысить, перекристаллизовывая соль соединения (VIII) с неорганической, или органической кислотой. В качестве соли неорганической кислоты можно использовать соль хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и так далее. В качестве соли органической кислоты можно использовать соль муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты,винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и так далее. Соединение (X), где каждый символ определен выше, можно получить, вводя во взаимодействие соединение (VIII) с соединением (IX). Соединение (IX) обычно используют в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (VIII). Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении, в случае необходимости, основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (IX). Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около-40 до 120 С, предпочтительно от 25 до 100 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 ч до 100 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 72 ч. Соединение (I'), где каждый символ определен выше, можно получить реакцией циклизации соединения (X). Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид,уксусная кислота, трифторуксусная кислота и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120 С, предпочтительно от 25 до 80 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч. Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении, в случае необходимости, основания, такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия,гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее,уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты и так далее, в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (X). Упрощенная схема способа реакции 2 представлена далее. Соединение (XIII), где R8 no R11 определены выше, a R14 представляет собой низший алкил, такой-6 017429 как метил, этил, пропил и так далее, или аралкил, такой как бензил и так далее, можно получить вводя во взаимодействие соединение (IV), где каждый символ определен выше с соединением (XI) или с соединением (XII), где каждый символ определен выше, в таких же условиях, как в способе получения соединения (VII). Соединение (XIV), где каждый символ определен выше, можно получить из соединения (XIII) таким же образом, как в случае способа получения соединения (VIII). Соединение (XV), где каждый символ определен выше, можно получить реакцией циклизации соединения (XIV). Реакцию можно осуществлять в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120 С, предпочтительно от 25 до 80 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч. Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении в случае необходимости основания,такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (XIV). Соединение (I') можно получить, вводя во взаимодействие соединение (XV) с соединением (XVI),где каждый символ определен выше, в таких же условиях, как в способе получения соединения (I) из соединения (II) и соединения (III). Упрощенная схема способа реакции 3 представлена далее. Соединение (XX), где каждый символ определен выше, представляющее собой соединение (I'), гдеR7 по R11 являются атомами водорода, можно получить из аминокислоты (XVII), где каждый символ определен выше, следующим способом. Соединение (XVIII) можно получить реакцией конденсации аминокислоты (XVII) и соединения(IX), где каждый символ определен выше. Данную реакцию можно осуществить при использовании соединения (IX), обычно в количестве 1-3 моль на 1 моль соединения (XVII), в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120 С, предпочтительно от 25 до 100 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч. Данную реакцию можно также провести гладко при добавлении в случае необходимости основания,такого как карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин и так далее, в количестве от 1 до 3 моль на 1 моль соединения (XVII). Соединение (XIX) можно получить вводя во взаимодействие соединение (XVIII) с N,N'карбонилдиимидазолом и так далее, получая активный сложный эфир, и вводя во взаимодействие данный сложный эфир с кислотой Мелдрума. Помимо N,N'-карбонилдиимидазола, можно использовать дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, водный карбодиимид (например, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) и изопропилхлорформиат. Особенно предпочтительным является N,N'-карбонилдиимидазол. В случае необходимости данную реакцию можно провести гладко при добавлении, в случае необходимости, 1-гидроксибензотриазола, 4-(N,N-диметиламино)пиридина и так далее. Реакцию можно провести при использовании конденсирующего агента и кислоты Мелдрума, каж-7 017429 дый из которых обычно берут в количестве 1-3 моль на 1 моль соединения (XVIII) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, 1,4-диоксан, толуол,бензол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 120 С, предпочтительно от 25 до 80 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч. Соединение (XX) можно получить восстановлением соединения (XIX). В качестве восстановителя можно использовать боргидрид натрия, боргидрид лития, диизобутилалюминийгидрид и так далее, при этом предпочтение отдается боргидриду натрия. При использовании восстановителя в количестве от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (XIX), реакцию можно провести в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан,толуол, бензол, ксилол и так далее, и растворителе на основе их смеси. Реакцию проводят в интервале температуры от около 0 до 100 С, предпочтительно от 0 до 50 С. Хотя продолжительность реакции особенно не ограничена, она обычно составляет от 0,1 до 100 ч, предпочтительно от 0,5 до 72 ч. Полученное таким образом соединение (I) можно выделить и очистить способами выделения, которые известны per se, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция растворителем, конверсия жидкости, высаливание, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография и так далее. При получении соединения (I) в свободной форме его можно перевести в желательную соль способом, который известен per se, или его модификацией; напротив, если соединение (I) получают в виде соли, его можно перевести в свободную форму, или другую желательную соль способом, который известенper se, или его модификацией. Соединение (I) может представлять собой гидрат или не гидрат. При получении соединения (I) в виде смеси оптически активных форм их можно разделить на требуемые оптически активные формы при помощи способов оптического разделения, которые известныper se. В соединение (I) можно ввести изотопную метку (например, 2 Н, 3 Н, 14 С и так далее) и тому подобное. Пролекарство на основе соединения (I) означает соединение, которое превращается в соединение (I) реакцией при действии фермента, желудочной кислоты и так далее в физиологических условиях в живом теле, то есть соединение, которое превращается в соединение (I) путем окисления, восстановления, гидролиза и так далее в соответствии с ферментом; соединение, которое превращается в соединение (I) путем гидролиза и так далее при действии желудочной кислоты и так далее. Пролекарство на основе соединения (I) можно получить, подвергая аминогруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию,или фосфорилированию (например, соединение, полученное при подвергании аминогруппы в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3 диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию,пивалоилоксиметилированию и трет-бутилированию и так далее); соединение, полученное при подвергании гидроксила в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, полученное при подвергании гидроксила в соединении (I) ацетилированию,пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию,аланилированию, диметиламинометилкарбонилированию и так далее); соединение, полученное при подвергании карбоксильной группы в соединении (I) этерификации, или амидированию (например, соединение, полученное при подвергании карбоксильной группы в соединении (I) этерификации этилом, этерификации фенилом, этерификации карбоксиметилом, этерификации диметиламинометилом, этерификации пивалоилоксиметилом, этерификации этоксикарбонилоксиэтилом, этерификации фталидилом,этерификации 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилом, этерификации циклогексилоксикарбонилэтилом и метиламидированию и так далее) и тому подобное. Любое из данных соединений можно получить из соединения (I) способом, который известен per se. Пролекарство для соединения (I) может также представлять собой пролекарство, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, таких как условия, описанные у IYAKUHIN noHIROKAWA SHOTEN. Соединение (включая пролекарство) настоящего изобретения может образовывать соль. Соль данного соединения особенно не ограничена до тех пор, пока она не ингибирует реакцию. Например, можно упомянуть соль неорганического основания, аммониевую соль, соль органического основания, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль аминокислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей неорганического основания включают соль щелочного металла, такую как соль натрия,соль калия и так далее, соль щелочно-земельного металла, такую как соль кальция, соль магния и так далее, и соль алюминия, соль аммония и так далее. Предпочтительные примеры солей органического основания включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина,диэтаноламина,триэтаноламина,циклогексиламина,дициклогексиламина,N,N'-8 017429 дибензилэтилендиамина и так далее. Предпочтительные примеры солей неорганической кислоты включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей органической кислоты включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей основной аминокислоты включают соли аргинина, лизина, орнитина и так далее, а предпочтительные примеры солей кислотной аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и так далее. Соединение (I) настоящего изобретения, или его соль, или его пролекарство (в дальнейшем называемое иногда сокращенно соединением настоящего изобретения) обладает модулирующим действием на андрогеновые рецепторы, в частности, агонистическим действием на андрогеновые рецепторы, и может быть использовано для профилактики, или лечения заболеваний у млекопитающих, при которых эффективно введение агониста андрогенных рецепторов. Заболевания, при которых эффективно введение агониста андрогенных рецепторов, включают гипогонадизм, остеопороз, гормонорезистентный рак(гиперлипидемию) и так далее. В частности, оно используется для профилактики или лечения гипогонадизма, климактерического нарушения у особей мужского пола, слабости, кахексии или остеопороза. Соединение настоящего изобретения обладает ткань-селективным модулирующим действием на андрогеновые рецепторы и оказывает, например, антагонистическое воздействие на предстательную железу и агонистическое действие на мышцу. Конкретнее, соединение настоящего изобретения оказывает действие, не приводящее к увеличению массы предстательной железы при дозе, при которой увеличивается масса мышцы (например, парного поднимателя ануса и так далее). Более конкретно, оно увеличиает массу предстательной железы примерно на 10% или менее (предпочтительно на 0%, или менее) при дозе,при которой масса парного поднимателя ануса увеличивается примерно на 20% или более (предпочтительно от около 20 до около 50%). В настоящем описании при ссылке на увеличение массы предстательной железы на 0% или менее увеличение на 0% означает, что масса предстательной железы не увеличивается, а увеличение менее чем на 0% означает, что масса предстательной железы уменьшается по своему абсолютному значению. Соответственно, соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве приведенного далее фармацевтического агента.(2) Агент для увеличения мышечной силы или агент для наращивания мышц (оказывающий действие не приковывания к постели пожилых пациентов, ускоренного периода реабилитации и так далее).(4) Суппресант снижения массы тела.(5) Средство для профилактики или лечения гипертрофии предстательной железы (который снижает массу предстательной железы).(6) Средство для профилактики или лечения амиотрофии.(7) Агент для уменьшения массы предстательной железы.(8) Средство для профилактики или лечения потери мышечной массы, вызванной заболеваниями(например, мышечной дистрофией, мышечной атрофией, сцепленной с Х-хромосомой спинальной мышечной атрофией продолговатого мозга (SBMA), кахексией, недостаточным питанием, болезнью Хансена, диабетом, болезнью почек, COPD (хроническими обструктивными легочными заболеваниями), раком, почечной недостаточностью в терминальной стадии, саркопенией (потерей мышечной массы вследствие преклонного возраста), эмфиземой, остеомаляцией, ВИЧ-инфекцией, СПИДом, кардиомиопатией и так далее).(9) Суппресант мышечной силы у особей женского пола в постменопаузальный период.(10) Препарат для подавления минеральной плотности костей у особей женского пола в постменопаузальный период.(11) Суппресант приливов (например, жара, потения и так далее) у особей женского пола в постменопаузальный период.(12) Агент для уменьшения побочных эффектов модуляторов LHRH, таких как агонисты LHRH(13) Суппресант потери мышечной силы после введения фармацевтического агента, такого как модулятор LHRH и так далее.(14) Суппресант уменьшения минеральной плотности костей после введения фармацевтического агента, такого как модулятор LHRH и так далее.(15) Суппресант приливов (например, жара, потения и так далее) после введения фармацевтического агента, такого как модулятор LHRH и так далее. Дополнительно, соединение настоящего изобретения действует как суппресант слабости, агент, повышающий мышечную силу, или агент для наращивания мышц при использовании его в качестве агента для профилактики или лечения гипертрофии предстательной железы или агента для снижения массы предстательной железы. Соответственно, ожидается сокращение периода реабилитации без оставления пожилых пациентов прикованными к постели. Вследствие отсутствия побочных эффектов увеличения массы предстательной железы ожидается предоставление средства для профилактики или лечения рака предстательной железы у пациентов с высокой вероятностью рака предстательной железы. Более того,вследствие отсутствия побочных эффектов вирилизации, его можно применять у особ женского пола, и ожидается предоставление суппресанта потери мышечной силы, или потери минеральной плотности костей у особ женского пола в постменопаузальный период, или суппресанта прилива (жара, потения и так далее) у особ женского пола в постменопаузальный период. Дополнительно также ожидается его использование в качестве агента для уменьшения побочных эффектов агонистов LHRH (лейпрорелин, гозерелин, бузерелин, нафарелин, трипторелин, гонадорелин и так далее) и антагонистов LHRH (ганиреликс, цетрореликс, антареликс, абареликс, сафаголикс и так далее), суппресанта потери мышечной силы или потери минеральной плотности костей после введения данных фармацевтических агентов, или суппресанта прилива (жара, потения и так далее) после введения данных фармацевтических агентов. При помощи соединения настоящего изобретения достигается ингибирование роста и гибель клеток, напротив, путем оказания избыточного стимулирования рака, имеющего приобретенную устойчивость к гормональному лечению за счет гиперчувствительности к андрогену. Таким образом, его можно использовать в качестве агента для профилактики или лечения различных видов рака: рака груди, рака предстательной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, опухоли кости и рака полового члена, при которых приобретается устойчивость к гормонам, и он особенно полезен в качестве средства для профилактики или лечения рака предстательной железы. В качестве гормонорезистентного рака можно упомянуть рак, устойчивый к производным LHRH,предпочтительно рак, устойчивый к агонистам LHRH. Соединение настоящего изобретения проявляет низкую токсичность и может использоваться в качестве фармацевтического агента само по себе, или в качестве фармацевтической композиции в смеси с обычно используемым фармацевтически приемлемым носителем, например, для млекопитающих (например, людей, лошадей, коров, собак, кошек, крыс, мышей, кроликов, свиней, обезьян и так далее). Помимо соединения настоящего изобретения, указанная фармацевтическая композиция может включать другие активные ингредиенты, например, следующие гормональные терапевтические агенты,противораковый агент (например, химиотерапевтические агенты, иммунотерапевтические агенты, или фармацевтические агенты, ингибирующие действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток), противорвотные агенты и так далее. В качестве фармацевтического агента для млекопитающих, таких как люди, соединение настоящего изобретения можно вводить перорально, например, в форме таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков, гранул и так далее или парентерально в форме инъекций, суппозиториев, пилюль и так далее. Примеры парентерального способа введения включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутритканевый, интраназальный, интрадермальный, инстилляционный, внутримозговой, внутриректальный, внутривлагалищный, внутрибрюшинный, внутриопухолевый, околоопухолевое и введение непосредственно в очаг поражения. Доза соединения настоящего изобретения изменяется в зависимости от способа введения, симптомов и так далее. Например, при введении ее перорально в качестве противоракового агента пациенту(масса тела от 40 до 80 кг) с раком груди или раком предстательной железы, ее доза составляет, например, от 0,1 до 200 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от 1 до 100 мг/кг массы тела в день, а более предпочтительно от 1 до 50 мг/кг массы тела в день. Это количество можно вводить однократно или поделенное на 2 или 3 порции в день. Соединение настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально в виде твердой дозированной формы, такой как таблетка, капсула, гранула, порошок и так далее, или жидкого препарата, такого как сироп, инъекция и так далее, путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем. В качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать носители на основе различных органических, или неорганических веществ, которые обычно используются в качестве веществ для препаратов. Например, можно упомянуть эксципиент, смазочное вещество, связующее вещество и разрыхлитель в случае твердых препаратов, растворитель, солюбилизирующие агенты, суспендирующий агент, изотонизирующий агент, буферный раствор и успокаивающее средство в случае жидких препаратов и так далее. В случае необходимости можно использовать добавки к препаратам, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества и так далее.- 10017429 Предпочтительные примеры эксципиета включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и так далее. Предпочтительные примеры смазочного вещества включают стерат магния, стеарат кальция, тальк,коллоидный кремнезем и так далее. Предпочтительные примеры связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и так далее. Предпочтительные примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия и так далее. Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль,макрогол, кунжутное масло, кукурузное мало и так далее. Предпочтительные примеры солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и так далее. Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества,такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицеринмоностеарат и так далее; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и так далее и тому подобное. Предпочтительные примеры изотонизирующего агента включают хлорид натрия, глицерин, Dманнит и так далее. Предпочтительные примеры буферного раствора включают такие буферные растворы, как фосфатный, ацетатный, карбонатный, цитратный и так далее и тому подобное. Предпочтительные примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и так далее. Предпочтительные примеры консерванта включают параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и так далее. Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбиновую кислоту и так далее. Фармацевтическую композицию можно получить стандартным способом, прибавляя соединение настоящего изобретения, как правило, в соотношении от 0,1 до 95% (мас./мас.) по отношению к общему количеству препарата, хотя объект может изменяться в зависимости от дозированной формы, способа введения, носителя и так далее. Дополнительно, сочетание (1) введения эффективного количества соединения настоящего изобретения и (2) с 1 по 3, выбранных из группы, содержащей (i) введение эффективного количества других противораковых агентов, (ii) введение эффективного количества других гормональных терапевтических агентов и (iii) нелекарственную терапию способно предупредить и/или вылечить рак более эффективно. В качестве нелекарственной терапии используют, например, хирургическое вмешательство, гипертензивную химическую терапию с использованием ангиотензина II и так далее, радиотерапию, генную терапию, термотерапию, криотерапию, лазерное прижигание и так далее, и можно сочетать два или более из них. Например, соединение настоящего изобретения можно использовать в сочетании с другими гормональными терапевтическими агентами, другими противораковыми агентами (например, химиотерапевтическим агентом, иммунотерапевтическим агентом (включая вакцину), антителом, препаратами для генной терапии, фармацевтическими агентами, ингибирующими действие факторов клеточного роста и их рецепторов, фармацевтическими агентами, ингибирующими ангиогенез), противорвотными средствами и так далее (далее сокращенно называемыми сопутствующим лекарственными средством). Несмотря на то что соединение настоящего изобретения проявляет превосходное противораковое действие даже при использовании в качестве простого агента, его эффект можно еще более усилить или повысить КЖ пациентов за счет его использования в сочетании с одним или более из упомянутых выше сопутствующих лекарственных средств(а) (совместное многоагентное введение). Примеры гормональных терапевтических агентов включают фосфестрол, диэтилстилбестрол,хлортрианизен, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, даназол, диеногест, азопризнил, аллилэстренол, гестринон, номегестрол, таденан, мепартрицин,ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстроген (например, цитрат тамоксифена, цитрат торемифена и так далее), агент, понижающий регуляцию ER (например, фулвестрант и так далее), человеческий постменопаузальный гонадотропин, фоллитропин, пилюльный препарат, мепитиостан, тестролактон, аминоглутетимид, производное LH-RH (например, агонист LH-RH (например, ацетат госерелина,бусерелин, лейпрорелин и так далее), антагонист LH-RH), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиолсульфонат, ингибитор ароматазы (например, гидрохлорид фадрозола, анастрозол, летрозол, эксеместан,ворозол, форместан и так далее), антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, нилутамид и так далее), ингибитор 5-редуктазы (например, финастерид, дутастерид, эпристерид и так далее), кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и так далее), ингибитор син- 11017429 теза андрогена (например, абиратерон и так далее), ретиноид и препараты, замедляющие метаболизм ретиноида (например, лиарозол и так далее) и так далее. Предпочтительным является производное LHRH. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующий агент, метаболический антагонист, противоопухолевые антибиотики, противоопухолевый агент растительного происхождения, другие химиотерапевтические агенты и так далее. Примеры алкилирующего агента включают азотистый иприт, гидрохлорид N-оксида азотистого иприта, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, тозилат импросульфана, бусульфан, гидрохлорид нимустина, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустинфосфат натрия, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин,цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, альтретамин, амбамустин, гидрохлорид диброспидия, фотемустин, преднимустин, пумитера, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, циностатин стималамер, карбоквон, адозелезин, цисмемустин, бизелезин и так далее. Примеры антиметаболитов включают меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, тиоинозин, метотрексат, эноцитабин, цитарабин, цитарабинокфосфат, гидрохлорид анцитабина, препараты 5-FU (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эмитефур и так далее),аминоптерин, лейковорин кальция, таблоид, бутоцин, фолинат кальция, левофолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин,митогуазон, тиазофрин, амбамустин и так далее. Примеры противоопухолевых антибиотиков включают актиномицин D, актиномицин С, митомицин С, хромомицин A3, гидрохлорид блеомицина, сульфат блеомицина, сульфат пепломицина, гидрохлорид даунорубицина, гидрохлорид доксорубицина, гидрохлорид акларубицина, гидрохлорид пирарубицина, гидрохлорид эпирубицина, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофилин, митотан, гидрохлорид зорубицина, гидрохлорид митоксантрона, гидрохлорид идарубицина и так далее. Примеры противоопухолевого агента растительного происхождения включают этопозид, фосфат этопозида, сульфат винбластина, сульфат винкристина, сульфат виндезина, тенипозид, паклитаксель,досетаксель, DJ-927, винорельбин, иринотекан, топотекан и так далее. Примеры других химиотерапевтических агентов включают собузоксан и так далее. Примеры иммунотерапевтического агента (BRM) включают пицибанил, крестин, шизофиллан,лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофаговый колоннестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K, прокодазол и так далее. В качестве вакцины используют вакцину BCG,PROVENGE, Onyvax-P, PROSTVAC-VF, GVAX, DCVax-Prostate, SAPOIMMUNE, VPM-4-001 и так далее. Примеры антитела включают антитело к EpiCAM, антитело к PSCA и антитело к PSMA. Фактор роста в указанных фармацевтических агентах, ингибирующих действие факторов клеточного роста, или рецепторов факторов клеточного роста может быть любым до тех пор, пока он активирует клеточную пролиферацию, который обычно представляет собой белок с молекулярной массой не более 20000, способный к проявлению активности при низких концентрациях за счет связывания с рецептором. Его примеры включают (1) EGF (эпидермальный фактор роста), или вещества, обладающие,по существу, такой же активностью, что и он [например, EGF, герегулин TGF-, HB-EGF и так далее],(2) инсулин или вещества, обладающие по существу такой же активностью, что и он [например, инсулин,IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2 и так далее], (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью, что и он [например, кислотный FGF, основный FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10 и так далее], (4) другие факторы клеточного роста), HGF (фактор роста гепатоцитов), VEGF (фактор роста сосудистых эндотелиальных клеток) и так далее] и так далее. Примеры рецепторов фактора роста включают любые рецепторы, способные к связыванию с упомянутыми выше факторами клеточного роста, такие как рецептор EGF, HER2, HER3 и HER4, принадлежащие к тому же семейству, что и рецептор EGF, рецептор инсулина, рецептор IGF, рецептор-1FGF, рецептор-2 FGF и так далее. Примеры фармацевтических агентов, ингибирующих действие факторов клеточного роста и их рецепторов, включают трастузумаб (герцептин (торговая марка); антитело HER2), иматинибмезилат,ZD1839, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб и так далее. Примеры фармацевтических агентов, ингибирующих ангиогенез, включают антитела к VEGF(например, бевацизумаб), антитела к рецепторам VEGF, ингибиторы киназы рецептора VEGF (например,SU11248 и так далее), ингибиторы киназы рецептора PDGF, ингибиторы киназы Tie2, талидомид и так далее. Помимо упомянутых выше препаратов можно также использовать L-аспарагиназу, ацеглатон, гид- 12017429 рохлорид прокарбазина, комплексную соль протопорфиринкобальт, ртутную натриевую соль гематопорфирина, стимулятор дифференцировки (например, ретиноид, витамин D и так далее), -блокатор (например, гидрохлорид тамсулозина, нафтопидил, урапидил, алфуцозин, терацозин, працозин, силодозин и так далее), ингибитор сериновой/треониновой киназы, антагонист эндотелинового рецептора (например,атразентан и так далее), ингибитор протеасомы (например, бортезомиб и так далее), ингибитор Hsp90(например, 17-AAG и так далее), спиронолактон, миноксидил, 11-гидроксипрогестерон и ингибирующий резорбцию костей суппресант метастаз (например, золедроновая кислота, алендроновая кислота,памидроновая кислота, этидроновая кислота, ибадроновая кислота, клодроновая кислота). В качестве противорвотного средства можно использовать усилители желудочной моторики, такие как антагонист 5-НТ 3, такой как онданзетрон, гидрохлорид тропизетрона, азазетрон, рамозетрон,гранизетрон, долазетронмезилат, палонозетрон и так далее, антагонисты 5-НТ 4, такие как домперидон,мозаприд, метоклопрамид и так далее; регуляторы моторики желудочно-кишечного тракта, такие как тримебутин и так далее; фенотиазиновые фармацевтические агенты, такие как прохлорперазинмалеат,прометазин, триэтилперазин и так далее; транквилизаторы, такие как галоперидол, хлорпромазин фенолфталинат, диазепам, дроперидол и так далее; стероиды, такие как дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и так далее; а также диметилгидриновую кислоту, дифенгидрамин, гиосцин, гидробромид гиосцина, тетрабеназин и так далее. В качестве упомянутого выше LH-RH производного можно также использовать любое LH-RH производное, или его соль, эффективное в случае гормонозависимого заболевания, в частности, заболевания,зависимого от полового гормона, такого как рак, зависимый от полового гормона (например, рак предстательной железы, рак матки, рак груди, опухоль питуитарной железы, рак печени и так далее), гипертрофия предстательной железы, эндометриоз, миома матки, преждевременная половая зрелость, дисменоррея, аменоррея, предменструальный синдром, синдром поликистоза яичников и так далее, и контрацепции (или бесплодия, при использовании эффекта обратного действия после прекращения приема препарата). Дополнительно, используют также LH-RH производное или его соль, которые эффективны для доброкачественной или злокачественной опухоли, независимой от полового гормона, но чувствительной к LH-RH и так далее. Конкретные примеры LH-RH производного или соли включают пептиды, описанные в Treatmentwith GnRH analogs: Controversies and perspectives (The Parthenon Publishing Group Ltd., published in 1996),JP-A-3-503165, JP-A-3-101695, JP-A-7-97334, JP-A-8-259460 и так далее. Примеры LH-RH производного включают агонист LH-RH и антагонист LH-RH. В качестве антагониста LH-RH используют, например, физиологически активный белок, представленный формулой XD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2, где X является N (4H2-furoyl) Gly, или NAc, А представляет собой остаток, выбранный из NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) NMeAph(Atz), В представляет собой остаток, выбранный из DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur) DhArg(Et2), DAph(Atz) и DhCi,and С представляет собой Lys(Nisp), Arg, или hArg(Et2), или их соль и так далее, в особенности предпочтительно использование абареликса, ганиреликса, цетрореликса, 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1 Н,3 Н)-диона, 5(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-этилуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3d]пиримидин-2,4(1 Н,3 Н)-диона, гидрохлорида 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)6-[4-(3-этлуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1 Н,3 Н)-диона и так далее. В качестве агониста LH-RH используют, например, физиологически активные белки, представленные формулой 5-оксо-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, где Y представляет собой остаток, выбранный из DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal и DHis(ImBzl), a Z является NH-C2H5, или Gly-NH2, или их солью и так далее. Например, они представляют собой ацетат госерелина, бусерелин и так далее. В частности, предпочтительным является белок, где Y представляет собой DLeu, a Z является NH-C2H5 (то есть белок А, представленный 5-оксо-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; лейпрорелин), или его соль (например, ацетат). При указании аминокислоты, белка, защитной группы и тому подобного в полипептиде, описанном в настоящей спецификации, с использованием сокращений, они основаны на сокращениях в соответствии с комиссией IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре, или стандартных сокращениях в данной области. При наличии оптического изомера благодаря аминокислоте, он означает L форму, если не указано иначе. Примеры сокращений являются следующими:DCC: N, N'-дициклогексилкарбодиимид. Из упомянутых выше препаратов предпочтительными сопутствующими лекарственными средствами являются агонист LH-RH (например, ацетат госерелина, бусерелин, лейпрорелин и так далее). При использовании сочетания соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства время введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту введения одновременно или можно вводить в разное время. Дозу сопутствующего лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой и можно выбрать соответствующим образом в зависимости от субъекта введения, способа введения, заболевания, сочетания и так далее. Способ введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства особенно не ограничен и требуется лишь соединить соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство при введении. Примеры подобного способа введения включают следующее:(1) введение одного препарата, полученного при одновременной обработке соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства,(2) одновременное введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, которые получали по отдельности, одним и тем же способом введения,(3) введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, которые получали по отдельности, одним и тем же способом введения в шахматном порядке,(4) одновременное введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, которые получали по отдельности, различными способами введения,(5) введение двух видов препаратов, представляющих собой соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственного средство, которые получали по отдельности, различными способами введения в шахматном порядке (например, введение в порядке соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство или в обратном порядке) и так далее. В дальнейшем для данных способов введения используется общее сокращение в виде сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения.- 14017429 Сопутствующее лекарственное средство настоящего изобретения имеет низкую токсичность и, например, соединение настоящего изобретения и/или упомянутое выше сопутствующее лекарственного средство можно смешивать, согласно способу, который известен per se, с фармакологически известным носителем, получая фармацевтические композиции, такие как таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу),растворы, препараты для инъекций, суппозитории, агенты для продолжительного высвобождения и так далее, которые можно безопасно вводить перорально, или парентерально (например, местно, в прямую кишку, в вену и так далее). Инъекционный препарат можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно, в орган, интраназально, интрадермально, путем инстилляции, интрацеребрально, внутриректально, вагинально и внутрибрюшинно, внутриопухолево, проксимально к опухоли, и так далее, или непосредственно в очаг поражения. В качестве фармакологически приемлемого носителя, который можно использовать для получения сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения, можно использовать носители, сходные с упомянутыми выше фармакологически приемлемыми носителями, которые можно использовать для фармацевтической композиции настоящего изобретения. Соотношение смешивания соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном агенте настоящего изобретения можно выбрать соответствующим образом в зависимости от субъекта введения, способа введения, заболеваний и так далее. Например, содержание соединения настоящего изобретения в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до 20 мас.%, из расчета на препарат в целом. Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 0,01 до 100 мас.%,предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно от около 0,5 до 2 0 мас.% из расчета на препарат в целом. Содержание добавок, таких как носитель и так далее в комбинированном агенте настоящего изобретения изменяется в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 1 до 99,99 мас.%,предпочтительно от около 10 до 90 мас.%, из расчета на препарат в целом. В том случае, когда соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство получают по отдельности, можно применять то же содержание. Данные препараты можно получать методом, известным per se, который обычно используют в способе получения. Например, из соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства можно получить водный препарат для инъекции вместе с диспергирующим агентом (например, Tween 80(производимым Atlas Powder, США), НСО 60 (производимым Nikko Chemicals), полиэтиленгликолем,карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия, гидроксипропилметилцеллюлозой, декстрином и так далее), стабилизатором (например, аскорбиновой кислотой, пиросульфитом натрия и так далее), поверхностно-активным веществом (например, Polysorbate 80, макроголом и так далее), солюбилизатором (например, глицерином, этанолом и так далее), буферным раствором (например, фосфорной кислотой и ее солью со щелочным металлом, лимонной кислотой и ее солью со щелочным металлом, и так далее), изотонизирующим агентом (например, хлоридом натрия, хлоридом калия, маннитом, сорбитом, глюкозой и так далее), регулятором рН (например, хлористоводородной кислотой, гидроксидом натрия и так далее),консервантом (например, этилпарагидроксибензоатом, бензойной кислотой, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом и так далее), растворяющим агентом (например, конц. глицерином, меглумином и так далее), солюбилизирующим агентом (например, пропиленгликолем, сахарозой и так далее), успокаивающим средством (например, глюкозой, бензиловым спиртом и так далее), и так далее или его можно растворить, суспендировать или эмульгировать в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, масло семян хлопчатника, кукрузное масло и так далее, или в солюбилизирующем агенте, таком как пропиленгликоль, и приготовить на его основе инъекционный раствор в масле,при помощи чего получают препарат для инъекций. Для получения препарата для перорального введения эксципиент (например, лактоза, сахароза,крахмал и так далее), разрыхлитель (крахмал, карбонат кальция и так далее), связующее вещество (например, крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и так далее), смазочное вещество (например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000 и так далее) и так далее, например, можно добавить к соединению настоящего изобретения, или сопутствующему лекарственному средству, согласно способу, известному per se, и данную смесь можно подвергнуть формованию, затем, при желании, на формованный продукт можно нанести покрытие при помощи способа, известного per se с целью маскировки вкуса, энтеральных свойств, или прочности, получая препарат для перорального введения. В качестве агента для покрытия можно использовать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, Pluronic F68, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипро- 15017429 пилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксиметилцеллюлозы, Eudoragit (сополимер метакриловой кислоты акриловой кислоты, производимый Rohm, DE), пигмент (например, красный оксид железа, двуокись титана и так далее) и так далее. Препарат для перорального введения может представлять собой любой препарат немедленного высвобождения и препарат длительного высвобождения. Например, для получения суппозитория из соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства можно изготовить масляный или водный, твердый, полутвердый, или жидкий суппозиторий в соответствии со способами, известными per se. В качестве масляного субстрата предназначенного для использования в упомянутых выше композициях, перечислены, например, глицериды высших жирных кислот [например, масло какао, Witepsols (производимые Dynamit Nobel, Германия), и так далее], жирной кислоты со средней цепью [например, Miglyols (производимые Dynamit Nobel, Германия), и так далее] или растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло, масло семян хлопчатника и так далее) и так далее. Дополнительно, в качестве водного субстрата перечислены, например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, а в качестве водного гелевого субстрата, например, природные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и так далее. В качестве упомянутых выше препаратов длительного высвобождения используют микрокапсулы длительного высвобождения. Микрокапсулу длительного высвобождения можно получить при помощи способа, известного perse и, например, предпочтительно получают и вводят препарат длительного высвобождения, такой как препарат, представленный в следующем [2]. Соединение настоящего изобретения предпочтительно формуют в препарат для перорального введения, такой как твердый препарат (например, порошок, гранула, таблетка, капсула) или тому подобное,или формуют в препарат для ректального введения, такой как суппозиторий. В частности, предпочтителен препарат для перорального введения. Из сопутствующего препарата можно получить упомянутую выше лекарственную форму в зависимости от типа препарата.[1] Раствор для инъекций на основе соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и его получение, [2] препарат длительного высвобождения или препарат немедленного высвобождения на основе соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и его получение [3] сублингвальный буккальный или интраоральный быстро дезинтегрирующий агент соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и его получение будут подробно описаны далее.[1] Раствор для инъекций и его получение. Предпочтительным является раствор для инъекций, полученный путем растворения соединения настоящего изобретения, или сопутствующего лекарственного средства, в воде. В этом растворе для инъекций допускается присутствие бензоата и/или салицилата. Раствор для инъекций получают путем растворения соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и при желании бензоата и/или салицилата в воде. В качестве упомянутых выше солей бензойной кислоты и салициловой кислоты используют, например, соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и так далее, соли щелочно-земельных металлов, таких, как кальций, магний и так далее, соли аммония, соли меглумина, соли с солями органических кислот, такие как трометамол и тому подобное, и так далее. Концентрация соединения настоящего изобретения, или сопутствующего лекарственного средства в инъекционном растворе составляет от 0,5 до 50 мас./об.%, предпочтительно от около 3 до 20 мас./об.%. Концентрация бензоата и/или салицилата составляет от 0,5 до 50 мас./об.%, предпочтительно от около 3 до 20 мас./об.%. В этот раствор для инъекций можно соответствующим образом внести добавки, которые обычно используют в растворах для инъекций, например стабилизатор (например, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия и так далее), поверхностно-активное вещество (например, Polysorbate 80, макрогол и так далее), солюбилизатор (например, глицерин, этанол и так далее), буферный раствор (например, фосфорную кислоту и ее соли со щелочными металлами, лимонную кислоту и ее соли со щелочными металлами и так далее), изотонизирующий агент (например, хлорид натрия, хлорид калия и так далее), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, декстрин), регулятор рН (например, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и так далее), консервант (например, этилпарагидроксибензоат, бензойную кислоту и так далее), растворяющий агент (например, конц. глицерин, меглумин и так далее), солюбилизирующий агент (например, пропиленгликоль, сахарозу и так далее), успокаивающий агент (например, глюкозу, бензиловый спирт, и так далее), и так далее. Данные добавки обычно вносят в процентном соотношении, которое обычно используется для инъекционного раствора. Предпочтительно, чтобы рН раствора для инъекций регулировали от рН 2 до 12, предпочтительно от рН 2,5 до 8,0 при помощи добавления регулятора рН. Раствор для инъекций получают растворением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и, при желании, бензоата и/или салицилата и, при необходимости,- 16017429 упомянутых выше добавок в воде. Их можно растворять в любом порядке и можно соответственно растворять таким же образом, как при стандартном способе получения раствора для инъекций. Для получения раствора для инъекций водный раствор для инъекции предпочтительно нагревают,альтернативным образом, можно осуществить, например, стерилизацию фильтрацией, тепловую стерилизацию при высоком давлении и так далее, как в случае обычного раствора для инъекций. Предпочтительно, чтобы водный раствор для инъекции подвергали тепловой стерилизации при высоком давлении при температуре от 100 до 121 С в течение от 5 до 30 мин. Дополнительно можно получить препарат, раствор которого наделен антибактериальным свойством, для того, чтобы его можно использовать в качестве препарата, который делят и вводят за несколько раз.[2] Препарат длительного высвобождения или препарат немедленного высвобождения и их получение. Предпочтительным является препарат длительного высвобождения, который получают, при желании, нанесением покрытия на ядро, содержащее соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство при помощи пленочного агента, такого как нерастворимое в воде вещество,набухающий полимер и так далее. Например, предпочтителен препарат длительного высвобождения для перорального введения при однократном введении в день. В качестве нерастворимого в воде вещества, используемого в качестве пленочного агента, приведены, например, простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и так далее, сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и так далее, поливиниловые сложные эфиры, такие как поливинилацетат, поливинилбутират и так далее, сополимеры акриловой кислоты/метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры этоксиэтилметакрилата/циннамоэтилметакрилата/аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимеры алкиламида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиметакрилаты, полиметакриламиды, сополимеры аминоалкилметакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты), сополимеры глицидилметракрилата, в частности, полимеры на основе акриловой кислоты, такие как Eudoragit (RohmPharma), такие как Eudoragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (сополимер этилакрилата/метилметакрилата/хлорида триметиламмонийметилметакрилата), Eudoragit NE-30D (сополимер метилметакрилата/этилакрилата) и так далее, гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло (например, воск Lubri (Freund Corporation) и так далее) и так далее, воски, такие как карнаубский воск, сложный эфир глицерина и жирных кислот, парафин и так далее, жирные сложные эфиры полиглицерина и так далее. В качестве набухающего полимера предпочтительны полимеры, содержащие кислотную диссоциирующую группу, и оболочку, проявляющую рН-зависимость, и полимеры, содержащие кислотную диссоциирующую группу, которая проявляет небольшое набухание в кислых областях, таких как в желудке,и большое набухание в нейтральных областях, таких как в тонкой кишке и толстой кишке. В качестве полимера, содержащего кислотную диссоциирующую группу и оболочку, проявляющую рН-зависимость, приведены сшитые полимеры полиакриловой кислоты, например, такие как Carbomer 934 Р, 940, 941, 974 Р, 980, 1342 и так далее, поликарбофил, поликарбофил кальция (два последних производятся BF Goodrich), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (все из них производятся Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и так далее. Пленочный агент, используемый в препаратах длительного высвобождения, может дополнительно содержать гидрофильное вещество. В качестве данного гидрофильного вещества можно упомянуть, например, полисахариды, которые могут содержать сульфатную группу, такие как пуллулан, декстрин, альгинат щелочного металла и так далее, полисахариды, содержащие гидроксиалкил, или карбоксиалкил, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и так далее, метилцеллюлоза,поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и так далее. Содержание нерастворимого в воде вещества в пленочном агенте препарата длительного высвобождения составляет от около 30 до около 90% (мас./мас.), предпочтительно от около 35 до около 80%(мас./мас.), более предпочтительно от около 40 до около 75% (мас./мас.), содержание набухающего полимера составляет от около 3 до около 30% (мас./мас.), предпочтительно от около 3 до около 15%(мас./мас.). Дополнительно, пленочный агент может содержать гидрофильное вещество, и в этом случае содержание гидрофильного вещества в пленочном агенте составляет около 50% (мас./мас.) или менее,предпочтительно от около 5 до 40% (мас./мас.), более предпочтительно от около 5 до 35% (мас./мас.). Данный % (мас./мас.) обозначает массовый % из расчета на композицию пленочного агента, которую получают при удалении растворителя (например, воды, низших спиртов, таких как метанол, этанол и так далее) из раствора пленочного агента. Препарат длительного высвобождения получают, изготавливая ядро, содержащее лекарственные средства, примеры которых приведены далее, затем нанося на полученное ядро покрытие при помощи раствора пленочного агента, полученного растворением при нагревании нерастворимого в воде вещества, набухающего полимера и так далее, или растворением, или диспергированием его в растворителе.I. Получение ядра, содержащего лекарственное средство. Форма ядра, содержащего лекарственное средство, на которое требуется нанести покрытие при помощи пленочного агента (в дальнейшем называемое иногда просто ядро), особенно не ограничена и,предпочтительно, данному ядру придают форму таких частиц, как гранулы или мелкозернистые частицы. В случае, когда ядро состоит из гранул или мелкозернистых частиц, средний размер его частиц предпочтительно составляет от около 150 до около 2000 мкм, более предпочтительно от около 500 до около 1400 мкм. Получение ядра можно осуществить обычным способом получения. Например, подходящий эксципиент, связующее вещество, разрыхлитель, смазочное вещество, стабилизатор и так далее смешивают с лекарственным веществом и подвергают данную смесь методу гранулирования путем экструзии из раствора, методу гранулирования в псевдоожиженном слое, или так далее, получая ядро. Содержание лекарственных веществ в ядре составляет от около 0,5 до около 95% (мас./мас.), предпочтительно, от около 5,0 до около 80% (мас./мас.), более предпочтительно от около 30 до около 70%(мас./мас.). В качестве содержащегося в ядре эксципиента используют, например, сахариды, такие как сахароза,лактоза, маннит, глюкоза и так далее, крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, кукурузный крахмал и так далее. Из их числа предпочтительными являются кристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал. В качестве связующего вещества используют, например, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, Pluronic F68, аравийскую камедь, желатин, крахмал и так далее. В качестве разрыхлителя используют, например, карбоксиметилцеллюлозу кальция(ECG505), кроскармеллозу натрия (Ac-Di-Sol), сшитый поливинилпирролидон (Crospovidone), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC) и так далее. Из их числа предпочтительными являются гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения. В качестве смазочного вещества и ингибитора коагуляции используют, например, тальк,стеарат магния и их неорганические соли, а в качестве смазочного вещества используют полиэтиленгликоль и так далее. В качестве стабилизатора используют кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее. Ядро можно также изготовить, в дополнение к упомянутому выше, методом накатного гранулирования, при котором лекарственное средство или смесь лекарственного средства с эксципиентом, смазочным веществом и так далее, порциями прибавляют к частице из инертного носителя, представляющей собой ядро, при распылении в то же время связующего вещества, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, низший спирт (например, метанол, этанол и так далее) и так далее, методом смазывания форм, методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, или методом гранулирования в расплаве. В качестве частицы из инертного носителя можно использовать, например, частицы, изготовленные из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы или восков, а средний размер ее частицы предпочтительно составляет от около 100 до около 1500 мкм. Для разделения лекарственного средства, содержащегося в ядре, и пленочного агента поверхность ядра может быть покрыта защитным средством. В качестве защитного средства используют, например,упомянутые выше гидрофильные вещества, нерастворимые в воде вещества и так далее. В качестве защитного средства предпочтительно используют полиэтиленгликоль и полисахариды, содержащие гидроксиалкил, или карбоксиалкил, более предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Защитное средство может включать, в качестве стабилизатора, кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее, и смазочные вещества, такие как тальк и так далее. В случае использования защитного средства количество покрытия составляет от около 1 до около 15% (мас./мас.), предпочтительно от около 1 до около 10%(мас./мас.), более предпочтительно от около 2 до около 8% (мас./мас.) из расчета на ядро. Покрытие на защитное средство можно нанести обычным способом нанесения покрытия, а конкретно, на защитное средство можно нанести покрытие при помощи нанесения на ядро покрытия методом распыления, например, методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, методом смазывания форм и так далее.II. Нанесение на ядро покрытия при помощи пленочного агента. На ядро, полученное на упомянутой выше стадии I, наносят покрытие при помощи раствора пленочного агента, полученного растворением при нагревании упомянутого выше нерастворимого в воде вещества и рН-зависимого набухающего полимера, и гидрофильного вещества, или растворением, или диспергированием их в растворителе, получая препарат длительного высвобождения. В качестве способа нанесения покрытия на ядро при помощи раствора пленочного покрытия, приведен, например, метод нанесения покрытия распылением и так далее. Композиционное соотношение нерастворимого в воде вещества, набухающего полимера, или гидрофильного вещества в растворе пленочного агента выбирают соответствующим образом так, чтобы содержание данных компонентов в нанесенной пленке представляло собой упомянутое выше содержание- 18017429 соответственно. Количество покрытия пленочного агента составляет от около 1 до около 90% (мас./мас.), предпочтительно от около 5 до около 50% (мас./мас.), более предпочтительно от около 5 до около 35% (мас./мас.) из расчета на ядро (не включая количество покрытия защитного средства). В качестве растворителя в растворе пленочного агента можно использовать воду, или органический растворитель сами по себе, или в виде их смеси. В случае использования в виде смеси соотношение смешивания воды и органического растворителя (вода/органический растворитель: по массе) может изменяться в интервале от 1 до 100%, а предпочтительно составляет от 1 до около 30%. Органический растворитель особенно не ограничен, при условии, что в нем растворяется нерастворимое в воде вещество, и например, используют низшие спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и так далее, низшие алканоны, такие как ацетон и так далее, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен и так далее. Из их числа предпочтительны низшие спирты, а особенно предпочтительны этиловый спирт и изопропиловый спирт. В качестве растворителя для пленочного агента предпочтительно используют воду и смесь воды с органическим растворителем. В этом случае, при необходимости, в раствор пленочного агента для стабилизации данного раствора пленочного агента можно также добавить кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее. Процедуру нанесения покрытия методом распыления можно осуществить обычным методом нанесения покрытия, а конкретно, ее можно осуществить нанесением покрытия методом распыления раствора пленочного агента на ядро при помощи нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, методом смазывания форм и так далее. В этом случае, при необходимости можно также добавить тальк, оксид титана,стеарат магния, стеарат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту и так далее в качестве смазочного вещества, и сложный эфир жирной кислоты и глицерина, гидрированное касторовое масло, триэтилцитрат, цетиловый спирт, стеариловый спирт в качестве пластификатора. После нанесения покрытия при помощи пленочного агента, при необходимости, можно добавить антистатический агент, такой как тальк и так далее. Препарат для немедленного высвобождения может быть жидким (раствор, суспензия, эмульсия и так далее), или твердым (частица, пилюля, таблетка и так далее). Используют пероральные агенты и парентеральные агенты, такие как растворы для инъекций, и так далее, а предпочтительными являются пероральные агенты. Обычно препарат для немедленного высвобождения может включать помимо активного компонента лекарственного средства также носители, добавки и эксципиенты, которые обычно используются в области производства (в дальнейшем иногда сокращенное называемые эксципиентом). Получение предназначенного для использования эксципиента особенно не ограничено при условии, что он является эксципиентом, обычно используемым в качестве эксципиента для лекарственных препаратов. Например, в качестве эксципиента для перорального твердого препарата можно привести лактозу, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу (Avicel PH101, производимую Asahi Kasei Corporation, и так далее), порошкообразный сахар, сахар-песок, маннит, легкую безводную кремниевую кислоту, карбонат магния, карбонат кальция, L-цистеин и так далее, а предпочтительно приведен кукурузный крахмал и маннит. Данные эксципиенты можно использовать отдельно, или в виде сочетания двух или более из них. Содержание эксципиента составляет, например, от около 4,5 до около 99,4 мас./мас.%, предпочтительно от около 20 до около 98,5 мас./мас.%, более предпочтительно от около 30 до около 97 мас./мас.% из расчета на общее количество препарата для немедленного высвобождения. Содержание лекарственного средства в препарата для немедленного высвобождения можно выбрать соответствующим образом в интервале от около 0,5 до около 95%, предпочтительно, от около 1 до около 60% из расчета на общее количество препарата для немедленного высвобождения. В случае, когда препарат для немедленного высвобождения представляет собой пероральный твердый препарат, он обычно включает, помимо упомянутых выше компонентов, также разрыхлитель. В качестве такого разрыхлителя используют, например, карбоксиметилцеллюлозу кальция (ECG-505, производимую Gotoku Yakuhin), кроскармеллозу натрия (например, Actisol, производимую Asahi Kasei Corporation), кросповидон (например, Kollidon CL, производимый BASF), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (производимую Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), карбоксиметилкрахмал (производимый Matsutani Kagaku K.K.), карбоксиметилкрахмал натрия (Exprotab, Kimura Sangyo), частично прежелатинизированный крахмал (PCS, производимый Asahi Kasei Corporation) и так далее, и например, разрыхлители, дезинтегрирующие гранулу за счет поглощения воды при контакте с водой, что вызывает набухание, или образующие канал между эффективным ингредиентом, составляющим ядро, и эксципиентом. Данные разрыхлители можно использовать по отдельности или в виде сочетания двух или более из них. Количество разрыхлителя, предназначенного для использования, выбирают соответствующим образом в зависимости от типа и количества смешивания лекарственного средства, предназначенного для использования, модели высвобождающего свойства и так далее и например, от около 0,05 до около 30 мас./мас.%, предпочтительно от около 0,5 до около 15 мас./мас.% из расчета на общее количество агента быстрого высвобождения.- 19017429 Если препарат для немедленного высвобождения представляет собой пероральный твердый препарат, он может также включать, помимо упомянутой выше композиции, при желании, добавки, обычные в случае твердых препаратов. В качестве такой добавки используют, например, связующее вещество (например, сахарозу, желатин, порошкообразную аравийскую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пуллулан, декстрин и так далее), смазочное вещество (например, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк,легкую безводную кремниевую кислоту (например, Aerosil (Nippon Aerosil, поверхностно-активное вещество (например, анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфат натрия и так далее, неионогенные поверхностно активные вещества, такие как полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и так далее), пигмент (например, смолистое красящее вещество, карамель, красный оксид железа, оксид титана, рибофлавины), при необходимости агент, возбуждающий аппетит (например, подслащивающее вещество, вкусовой агент и так далее), адсобрбент, консервант, смачивающее вещество,антистатик и так далее. Дополнительно в качестве стабилизатора можно также добавить органическую кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и так далее. В качестве упомянутого выше связующего вещества предпочтительно используют гидроксипропилцеллюлозу, полэтиленгликоль и поливинилпирролидон и так далее. Исходя из обычной технологии получения препаратов, препарат для немедленного высвобождения можно получить, смешивая упомянутые выше компоненты и, при необходимости, растирая данную смесь до однородности и формуя ее. Упомянутое выше смешивание осуществляют при помощи обычно используемых методов, например, смешиванием, растиранием и так далее. Конкретно, при получении,например, частицы из препарата для немедленного высвобождении, ее можно получить таким же образом, как в случае упомянутого выше метода получения ядра препарата длительного высвобождения,смешивая компоненты с использованием вертикального гранулятора, универсальной месильной машиныCorporation), и так далее, а затем гранулируя смесь методом гранулирования из раствора, методом гранулирования в псевдоожиженном слое и так далее. Из самого полученного при этом препарата немедленного высвобождения и препарата длительного высвобождения можно получить препараты, или соответствующим образом изготовить препараты с лекарственными эксципиентами и так далее, по отдельности, обычным способом, затем можно вводить одновременно, или можно вводить в виде сочетания с любым интервалом введения, или из них самих можно получить пероральный препарат (например, гранулу, мелкую частицу, таблетку, капсулу и так далее), или изготовить пероральный препарат вместе с лекарственными эксципиентами и так далее. Дополнительно, допустимо получение из них гранул, или мелких частиц, и заполнением ими той же капсулы, которая предназначена для использования в качестве препарата для перорального введения.[3] Сублингвальный, буккальный или внутриоральный быстро дезинтегрирующий агент и его получение. Сублингвальные, буккальные или внутриоральные быстрые дезинтегрирующие агенты могут представлять собой твердые препараты, такие как таблетка и так далее, или могут представлять собой пероральный пластырь (пленку) для слизистой оболочки. В качестве сублингвального, буккального или внутриорального быстро дезинтегрирующего агента предпочтителен препарат, содержащий соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство, и эксципиент. Он может также включать вспомогательные агенты, такие как смазочное вещество, изотонизирующий агент, гидрофильный носитель, диспергируемый в воде полимер, стабилизатор и так далее. Дополнительно, для легкой абсорбции и улучшенной биодоступности может также содержаться -циклодекстрин, или производные -циклодекстрина (например, гидроксипропил-циклодекстрин и так далее) и тому подобное. В качестве упомянутого выше эксципиента приведены лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота и так далее. В качестве смазочного вещества предпочтительными являются стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный оксид кремния и так далее. В качестве изотонизирующего агента приведены хлорид натрия, глюкоза, фруктоза, маннит,сорбит, лактоза, сахароза, глицерин, мочевина и так далее, а в частности, предпочтительным является маннит. В качестве гидрофильного носителя приведены набухающие гидрофильные носители, такие как кристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевая кислота, дикальцийфосфат, карбонат кальция и так далее, а в частности, предпочтительной является кристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза и так далее). В качестве диспергируемого в воде полимера приведены камеди (например, трагакантовая камедь, аравийская камедь, гуаровая камедь), альгинаты (например, альгинат натрия), производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), желатин, водный крахмал, полиакриловые кислоты(например, Carboraer), полиметакриловая кислота, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поликарбофил, аскорбатпальмитаты и так далее, а предпочтительными являются гидро- 20017429 ксипропилметилцеллюлоза, полиакриловая кислота, альгинат, желатин, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и так далее. В частности, предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза. В качестве стабилизатора приведены цистеин, тиосорбит, винная кислота, лимонная кислота, карбонат натрия, аскорбиновая кислота, глицин, сульфит натрия и так далее, а в частности, предпочтительными являются лимонная кислота и аскорбиновая кислота. Сублингвальный, буккальный или внутриоральный быстро дезинтегрирующий агент можно получить, смешивая соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство с эксципиентом при помощи метода, который известен per se. Дополнительно при желании можно добавить упомянутые выше вспомогательные агенты, такие как смазочное вещество, изотонизирующий агент, гидрофильный носитель, диспергируемый в воде полимер, стабилизатор, пигмент, подслащивающее вещество, консервант и так далее. Сублингвальный, буккальный или внутриоральный быстро дезинтегрирующий агент получают, смешивая упомянутые выше компоненты одновременно, или с временным интервалом, затем подвергая смесь таблетировочному формованию под давлением. Для получения подходящей твердости допустимо также увлажнение веществ с использованием растворителя, такого как вода,спирт и так далее, при желании до и после процедуры таблетирования, а после формования вещества сушат, получая продукт. В случае формования в пластырь (пленку) для слизистой оболочки соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство и упомянутый выше диспергируемый в воде полимер(предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), эксципиент и так далее растворяют в растворителе, таком как вода и так далее, а полученный раствор поливают, получая пленку. Дополнительно можно также ввести добавки, такие как пластификатор, стабилизатор, антиоксидант,консервант, пигмент, буферный раствор, подслащивающее вещество и так далее. Для придания пленке подходящей эластичности в ней могут также содержаться гликоли, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и так далее, или для повышения прилипания пленки к внутриротовой выстилающей слизистой оболочке - биоадгезивный полимер (например, поликарбофил, карбопол). При поливке раствор выливают на не адгезивную поверхность, распределяют до однородной толщины (предпочтительно, от около 10 до 1000 мкм) при помощи прикладного инструмента, такого как ракельный нож и так далее, затем раствор сушат, получая пленку. Может быть предпочтительно, чтобы полученную при этом пленку сушили при комнатной температуре либо при нагревании и вырезали требуемый участок. В качестве предпочтительного внутриротового быстро дезинтегрирующего агента используют твердую быстро рассыпающуюся дозированную форму, состоящую из сетчатого каркаса, содержащего соединение настоящего изобретения, или сопутствующее лекарственное средство и водный или диффундирующий в воде носитель, который инертен по отношению к соединению настоящего изобретения, или сопутствующему лекарственному средству. Эту сетчатую структуру получают путем отгонки растворителя из твердой композиции, состоящей из раствора, полученного при растворении соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства, в подходящем растворителе. Предпочтительно, чтобы помимо соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства композиция перорального быстро дезинтегрирующего средства содержала агент, образующий матрицу и вторичный компонент. Примеры агента, образующего матрицу, включают животные белки или растительные белки, такие как желатины, декстрины, белки семян сои, пшеницы, подорожника и так далее; резиноподобные вещества, такие как аравийская камедь, гуаровая камедь, агар-агар, ксантановая камедь и так далее, полисахариды, альгиновые кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, каррагенаны, декстраны, пектины, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон и так далее, вещества, полученные из комплекса желатинаравийская камедь и так далее. Дополнительно содержатся сахариды, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза, трегалоза и так далее, циклические сахариды, такие как циклодекстрин и так далее, неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикат алюминия, аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспартамовая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин, L-фенилаланин и так далее. Один или более из агентов, образующих матрицу, можно ввести в раствор или суспензию перед затвердеванием. Такой агент, образующий матрицу, может присутствовать в виде дополнения к поверхностно-активному веществу или присутствовать при исключении поверхностно-активного вещества. Помимо образования матрицы, агенты, образующие матрицу, способствуют тому, чтобы соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство удерживалось в растворе или суспензии в диффузном состоянии. Композиция может включать вторичные компоненты, такие как консервант, антиоксидант, поверхностно-активное вещество, загуститель, пигмент, регулятор рН, вкусовое вещество, подслащивающее вещество, агент маскировки пищевого вкуса и так далее. В качестве подходящего пигмента приведены красный, черный и желтый оксиды железа и FDС красители, такие как FDС синий 2, FDС красный 40 и так далее, производимые Ellis and Everard. Примеры подходящих вкусовых веществ включают вкус мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грейпфрута, карамели, ванили, вишни, винограда и их сочетания. Примеры подходящего регулятора рН включают лимонную кислоту, винную кислоту, фос- 21017429 форную кислоту, хлористо-водородную кислоту и малеиновую кислоту. Примеры подходящего подслащивающего агента включают аспартам, ацесульфам K и тауматин и так далее. Примеры подходящего агента маскировки пищевого вкуса включают гидрокарбонат натрия, ионообменную смолу, соединения включения циклодекстрина, адсорбирубщие вещества и микрокапсулированный апоморфин. Препарат обычно содержит соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство в количестве от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 30 мас.%, а предпочтительными являются препараты (такие как упомянутый выше сублингвальный агент, буккальный и так далее), в которых может раствориться 90%, или соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства (в воде) в промежутке времени от около 1 до около 60 мин,предпочтительно от около 1 до около 15 мин, более предпочтительно от около 2 до около 5 мин и интраоральные быстро дезинтегрирующие препараты, которые дезинтегрируют в интервале от 1 до 60 с,предпочтительно от 1 до 30 с, более предпочтительно от 1 до 10 с, после помещения в ротовую полость. Содержание упомянутого выше эксципиента в препарате в целом составляет от около 10 до около 99 мас.%, предпочтительно от около 30 до около 90 мас.%. Содержание -циклодекстрина или производного -циклодекстрина в препарате в целом составляет от 0 до около 30 мас.%. Содержание смазочного вещества в препарате в целом составляет от около 0,01 до около 10 мас.%, предпочтительно от около 1 до около 5 мас.%. Содержание изотонизирующего агента в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 90 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 70 мас.%. Содержание гидрофильного носителя в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 50 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 30 мас.%. Содержание диспергируемого в воде полимера в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 30 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 25 мас. %. Содержание стабилизатора в препарате в целом составляет от около 0,1 до около 10 мас.%, предпочтительно от около 1 до 5 мас.%. Упомянутый выше препарат при необходимости может также включать добавки, такие как пигмент, подслащивающий агент, консервант и так далее. Доза комбинированного агента настоящего изобретения изменяется в зависимости от типа соединения настоящего изобретения, возраста, массы тела, состояния, формы лекарственного средства, способа введения, периода введения и так далее и, например, для одного пациента с раком предстательной железы (взрослого, масса тела: около 60 кг) комбинированный агент вводят внутривенно при дозе от около 0,01 до около 1000 мг/кг/день, предпочтительно от около 0,01 до около 100 мг/кг/день, более предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг/кг/день, в частности от около 0,1 до около 50 мг/кг/день, в особенности от около 1,5 до около 30 мг/кг/день, относительно соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства, соответственно, один или распределенным на несколько раз в день. Разумеется, поскольку описанная выше доза изменяется в зависимости от различных условий, иногда может оказаться достаточно количеств, которые меньше описанной выше дозы дополнительно иногда требуется вводить количества, превышающие данный интервал. Количество сопутствующего лекарственного средства можно установить на любом уровне до тех пор, пока побочные эффекты не вызывают проблем. Дневная доза в отношении сопутствующего лекарственного средства изменяется в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, массы тела, разницы в чувствительности субъекта, периода введения, интервала и природы, фармации, типа фармацевтического препарата, типа эффективного ингредиента и так далее и особенно не ограничена, а количество лекарственного вещества обычно составляет, например, в случае перорального введения от около 0,001 до 2000 мг, предпочтительно от около 0,01 до 500 мг, более предпочтительно от около 0,1 до 100 мг на 1 кг млекопитающего, и ее обычно вводят от одного до 4 раз в разделенном виде в день. При введении комбинированного агента настоящего изобретения допустимо, чтобы соединение настоящего изобретения вводили после первоначального введения сопутствующих лекарственных средств или наоборот, хотя их можно вводить одновременно. В случае введения с временным интервалом данный интервал изменяется в зависимости от подлежащего введению эффективного ингредиента, формы лекарственного препарата и способа введения, и, например, если первым вводят сопутствующее лекарственное средство, способ, в виде которого соединение настоящего изобретения вводят в пределах временного интервала от 1 мин до 3 дней, предпочтительно от 10 мин до 1 дня, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства, приведен в качестве примера. При введении первым соединения настоящего изобретения, способ, в виде которого сопутствующее лекарственное средство вводят в пределах временного интервала от 1 мин до 1 дня, предпочтительно от 10 мин до 6 ч, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения соединения настоящего изобретения,приведен в качестве примера. В предпочтительном способе введения, например, сопутствующее лекарственное средство, которое сформовали в препарат для перорального введения, вводят перорально при дневной дозе от около 0,001 до 200 мг/кг, а примерно через 15 мин перорально вводят соединение настоящего изобретения, сформованное в препарат для перорального введения при дневной дозе от около 0,005 до 100 мг/кг. Дополнительно фармацевтическую композицию сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения можно объединить с нелекарственной терапией, такой как (1) хирургическое вмеша- 22017429 тельство, (2) гипертензивная терапия с использованием ангиотензина II и так далее, (3) генная терапия,(4) термотерапия, (5) криотерапия, (6) лазерное прижигание, (7) радиотерапия и так далее. Например, при использовании фармацевтической композиции настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения до и после операции и тому подобного или до и после лечения, объединяющего в себе два или три их вида, можно получить эффекты предупреждения проявления устойчивости, продление срока выживания без болезни, подавление раковых метастаз или рецидива, апотаназии и так далее. Дополнительно, лечение при помощи фармацевтической композиции настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения можно объединить с поддерживающей терапией [(i) введение антибиотика (например, -лактама, такого как панспорин и так далее, макролидов, таких как кларитромицин и так далее) в случае осложнения различными инфекционными заболеваниями, (ii) введение высококалорийного вливания, препарата аминокислот или общего витаминного препарата для улучшения недостаточного питания, (iii) введение морфина для облегчения боли, (iv) введение фармацевтического агента для уменьшения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина, выпадение волос, гепатопатия, ренопатия, DIC, жар и так далее, и (v) введение фармацевтического агента для подавления множественной лекарственной устойчивости рака и так далее]. Конкретные примеры фармацевтического агента для подобной цели, например противорвотного,включают усилители желудочной моторики, такие как антагонисты 5-НТ 3 (например, онданзетрон, гидрохлорид тропизетрона, азазетрон, рамозетрон, гранизетрон, мезилат долазетрона, палонозетрон и так далее), антагонисты рецептора NK1 (например, сендид, СР-99994, СР-100263, СР-122721-1, СР-96345,FK224, RPR100893, NKP608, апрепитант (EMEND (торговая марка и так далее; антагонисты 5-НТ 4 (например, домперидон, мозаприд, метоклопрамид и так далее) и так далее, регуляторы моторики желудочно-кишечного тракта, такие как тримебутин и так далее, фенотиазиновые фармацевтические агенты, такие как малеат прохлорперазина, прометазин, триэтилперазин и так далее, транквилизаторы, такие как галоперидол, фенолфталинат хлорпромазина, диазепам, дроперидол и так далее, стероиды, такие как дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и так далее, а также диметилгидриновая кислот,дифенгидрамин, гиосцин, гидробромид гиосцина, тетрабеназин и так далее. Предпочтительно, фармацевтическую композицию настоящего изобретения или комбинированный агент настоящего изобретения вводят перорально (включая препараты длительного высвобождения),внутривенно (включая болюсы, инфузии и клатраты), подкожно и внутримышечно (включая болюсы,инфузии и препараты длительного высвобождения), чрескожно, внутриопухолево или проксимально до или после проведения описанного выше лечения. Что касается периода введения фармацевтической композиции настоящего изобретения или комбинированного агента настоящего изобретения, до хирургического вмешательства и так далее, например,их можно вводить один раз в интервале примерно от 30 мин до 24 ч перед хирургическим вмешательством и так далее, или в виде 1 до 3 циклов примерно от 3 до 6 месяцев до хирургического вмешательства и так далее. Таким образом, хирургическое вмешательство и так далее можно осуществить просто, например, количество раковой ткани можно сократить, вводя фармацевтическую композицию настоящего изобретения или комбинированный агент настоящего изобретения перед хирургическим вмешательством и так далее. Что касается периода введения фармацевтической композиции настоящего изобретения или комбинированного агента настоящего изобретения после хирургического вмешательства и так далее, например, их можно вводить повторно в интервале примерно от 30 мин до 24 ч после операции и так далее, в виде единицы измерения от нескольких недель до 3 месяцев. Таким образом, эффект хирургического вмешательства и так далее можно повысить, вводя фармацевтическую композицию настоящего изобретения или комбинированный агент настоящего изобретения после хирургического вмешательства и так далее. Примеры Далее настоящее изобретение подробно разъяснено со ссылкой на справочные примеры, примеры,примеры получения и экспериментальные примеры, которые не следует рассматривать как ограничительные. Элюирование в колоночной хроматографии в справочных примерах и примерах осуществляли при наблюдении методом ТСХ (тонкослойная хроматография). При наблюдении методом ТСХ в качестве пластины для ТСХ использовали пластину Kieselgel 60F254 (Merck), растворитель, использованный в качестве элюирующего растворителя, применяли в качестве проявляющего растворителя, а использованный способ детектирования представлял собой УФ-детектор. В качестве силикагеля для колонки использовали силикагель Kieselgel 60F254 (70-230 меш), вновь производимый Merck, или Purif-Pack (SI 60 мкм),Purif-Pack (NH 60 мкм), производимый MORITEX. Спектры ЯМР представлены протонным ЯМР с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта, с использованием VARIAN Gemini-200 (спектрометр типа 200 МГц), VARIAN Mercury-300 (300 МГц), или JMTCO400/54 (тип 400 МГц) (JEOL Ltd.); значения- 23017429 выражены в м.д. Реакцию с использованием аппарата для микроволновой реакции проводили с использованием Emrys Optimizer, производимого Biotage. Спектры инфракрасного поглощения (ИК) измеряли с использованием Paragon 1000, производимого PerkinElmer. Температуру плавления определяли с использованием прибора для определения температуры плавления типа Optimelt, производимого Stanford Research System. Сокращения, использованные в справочных примерах и примерах, означают следующее: с: синглет; ушир.: уширенный; ушир.с: уширенный синглет; д: дуплет; т: триплет; кв: квадруплет; дд: дуплет дуплетов; ддд: дуплет дуплетов дуплетов; дт: дуплет триплетов; д.кв: дуплет квадруплетов; м: мультиплет; Раствор диизопропиламина (6,06 мл) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78 С, прибавляли по каплям раствор н-бутиллитий-гексан (24,9 мл, 1,6 моль/л) и по окончании прибавления по каплям, смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч. Затем прибавляли по каплям раствор 4-бром-2-фтор-1-йодбензола(10,0 г) в ТГФ (50 мл) и перемешивали смесь еще при -78 С в течение 1 ч. Прибавляли по каплям йодистый метил (2,90 мл) при -78 С и перемешивали смесь еще при -78 С в течение 2 ч и нагревали смесь до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (выход: 10,5 г, выход: 100%). 1(336 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (367 мг) и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 100 С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 1,21 г, 89%). 1 Раствор 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила (1,10 г), (4S,5S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5 метилпирролидин-2-она (1,18 г), карбоната цезия (2,51 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (235 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (297 мг) в диоксане (30 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80 С в течение 8 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этил- 24017429 ацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 347 мг,19%). 1 Раствор этил (4S)-4-[(бензилокси)карбонил]амино-3-оксопентаноата (13,8 г), синтезированный согласно методу, описанному в Tetrahedron Letters, vol. 41, стр. 3979-3982, 2000, йодистый метил (8,79 мл) и карбонат калия (13,01 г) в ацетоне (200 мл) перемешивали при кипении в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход: 11,82 г, 78%). 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,22 (3 Н, т, J=7,2 Гц), 1,31 (3 Н, д, J=6,8 Гц), 1,41 (3 Н, с), 1,43 (3 Н, с), 4,06-4,22 К раствору этил 4-[(бензилокси)карбонил]амино-2,2-диметил-3-оксопентаноата (10,5 г) в метаноле (150 мл) прибавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 5,0 г) и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 4,00 г, 87%). 1 Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 135 мг,69%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (199 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4-диона (100 мг), карбоната цезия (346 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (82 мг), и таким же образом, как в справочном примере 3. 1 2-Метокси-4-нитробензонитрил (5,0 г) и порошкообразное железо (7,84 г) суспендировали в этаноле (150 мл) и прибавляли по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту (35 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, нейтрализовывали гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, а полученное твердое вещество промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества краснокоричневого цвета (выход: 3,05 г, 73%). 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 3,86 (3 Н, с), 4,15 (2 Н, ушир.с), 6,16 (1 Н, д, J=2,l Гц), 6,22 (1 Н, дд, J=8,3, 2,1 Гц),7,30 (1 Н, д, J=8,3 Гц). К суспензии йодида меди(II) (4,63 г) в ацетонитриле (50 мл) прибавляли трет-бутилнитрит (3,61 мл) при комнатной температуре, прибавляли туда по каплям раствор 4-амино-2-метоксибензонитрила (3,00 г) в ацетонитриле (30 мл) при 65 С и, по окончании прибавления по каплям, смесь перемешивали еще при 65 С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к водному раствору тиосульфата натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, а полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (выход: 2,56 г, 49%) . 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 3,93 (3 Н, с), 7,24 (1 Н, д, J=8,1 Гц), 7,33 (1 Н, д, J=1,1 Гц), 7,39 (1 Н, дд, J=8,1, 1,1 Гц). Справочный пример 9. 2-Метокси-4-(3,3,5-триметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 330 мг,49%) при использовании 4-йод-2-метоксибензонитрила (835 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4-диона Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (выход: 4,40 г, 55%) при использовании йодида меди(II) (6,14 г), трет-бутилнитрита (4,79 мл) и 4-амино-2(трифторметил)бензонитрила (5,00 г), и таким же образом, как в справочном примере 8. 1 Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 452 мг,59%) при использовании 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (957 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4 диона (350 мг), карбоната цезия (1,21 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (227 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (287 мг), и таким же образом, как в справочном примере 3. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,36 (3 Н, с), 1,42 (3 Н, с), 1,48 (3 Н, д, J=7,0 Гц), 4,68 (1 Н, кв., J=6,8 Гц), 7,86 (1 Н,дд, J=8,7, 1,5 Гц), 7,91 (1 Н, д, J=8,7 Гц), 8,12 (1 Н, д, J=1,5 Гц). Справочный пример 12. 2,6-Дифтор-4-(3,3,5-триметил-2 ,4-диоксопирролидин-1-ил)бензонитрил. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 305 мг,62%) при использовании 4-бром-2,6-дифторбензонитрила (502 мг), 3,3,5-триметилпирролидин-2,4-диона Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 46 мг,6%) при использовании 2-хлор-4-йод-3-метилбензонитрила (894 мг), синтезированного из 4-амино-2 хлор-3-метилбензонитрила таким же способом, как в справочном примере 8, 3,3,5-триметилпирролидин 2,4-диона (350 мг), карбоната цезия (1,21 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (227 мг) и 4,5 бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (287 мг) и таким же способом, как в справочном примере 8. 1 Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества при использовании этил 4-[(бензилокси)карбонил]амино-3-оксогексаноата, и таким же способом, как в справочном примере 4 и справочном примере 5. 1 Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 147 мг,65%) при использовании 4-бром-2-хлорбензонитрила (219 мг), 5-этил-3,3-диметилпирролидин-2,4-диона Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 300 мг,65%) при использовании 4-йод-2-метоксибензонитрила (459 мг), 5-этил-3,3-диметилпирролидин-2,4 диона (250 мг), карбоната цезия (787 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (14 8 мг) и 4,5-бис Указанное в заголовке соединение получали в виде масла бледно-желтого цвета (выход: 298 г, 57%) при использовании 4-йод-2-(трифторметил)бензонитрила (526 мг), 5-этил-3,3-диметилпирролидин-2,4 диона (250 мг), карбоната цезия (787 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (148 мг) и 4,5 бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (186 мг) и таким же способом, как в справочном примере 3. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,77 (3 Н, т, J=7,4 Гц), 1,36 (3 Н, с), 1,38 (3 Н, с), 1,77-1,93 (1 Н, м), 2,02-2,17 (1 Н,м), 4,71 (1 Н, дд, J=6,l, 2,7 Гц), 7,86 (1 Н, дд, J=8,4, 1,9 Гц), 7,91 (1 Н, д, J=8,4 Гц), 8,08 (1 Н, д, J=1,9 Гц). Справочный пример 18. 2-Хлор-4-(5-этил-3,3-диметил-2,4-диоксопирролидин-1-ил)-3-метилбензонитрил.(983 мг),5-этил-3,3 диметилпирролидин-2,4-диона (550 г), карбоната цезия (1,73 г), трис(дибензилиден)дипалладия(0) (325 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (615 мг) в диоксане проводили в микроволновом реакторе при 120 С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывали из смеси ТГФ/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 294 мг, 27%). 1 К раствору этил 4-[(бензилокси)карбонил]амино-2,2-диметил-3-оксопентаноата (5,76 г) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (94 0 мг) при 0 С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/11/3), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (выход: 4,26 г, 74%). 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,01 (3 Н, д, J=6,8 Гц), 1,12-1,40 (10 Н, м), 3,39-3,64 (1 Н, м), 3,76-4,24 (3 Н, м),4,85-5,33 (3 Н, м), 7,22-7,42 (5 Н, м). Справочный пример 20. Этил 4-[(бензилокси)карбонил]амино-2,2-диметил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентаноат. К раствору этил 4-[(бензилокси)карбонил]амино-2,2-диметил-3-гидроксипентаноата (5,7 г) и 2,6 лутидина (2,27 мл) в ТГФ (80 мл) добавляли при охлаждении льдом трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (3,44 мл) и после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=50/12/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла К раствору этил 4-[(бензилокси)карбонил]амино-2,2-диметил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) пентаноата (2,73 г) в метаноле (13 мл) добавляли 10%-ый палладий на угле (содержащий 50% воды, 170 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода, и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в этаноле (20 мл). Добавляли туда 20%-ый раствор (4 мл) этилат натрия-этанол и кипятили смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=10/11/2),получая указанное в заголовке соединение (выход: 700 мг, 44%) и (4RS,5RS)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-он (выход: 380 мг, 24%), каждое из них в виде масла. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 121 мг,75%) при использовании (4RS,5SR)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-она Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (выход: 400 мг,69%) при использовании (4RS,5RS)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3,3,5-триметилпирролидин-2-она Раствор (4S,5S)-4-гидрокси-5-метилпирролидин-2-он (3,0 г) в ТГФ (50 мл) охлаждали до 0 С, прибавляли к нему 2,6-лутидин (4,55 мл) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (6,6 мл) и после нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.