5-членные гетероциклические амиды и их применение для модуляции рецептора p2x7

5-ЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ РЕЦЕПТОРА P2X7 где переменные являются такими, как раскрыто в описании. Такие соединения представляют собой лиганды, которые можно использовать для модуляции специфической активности рецептора Р 2 Х 7in vivo или in vitro, и особо полезны для лечения состояний, связанных с патологической активацией рецепторов у людей, прирученных домашних животных и скота. Обеспечены фармацевтические композиции и применение таких соединений для лечения состояний, имеющих отношение к активации рецептора Р 2 Х 7. 017250 Область изобретения Данное изобретение относится к 5-членным гетероциклическим амидам и родственным соединениям, которые обладают полезными фармакологическими свойствами. Кроме того, изобретение относится к применению таких соединений для лечения состояний, имеющих отношение к активации рецептора Р 2 Х 7, с целью идентификации других агентов, которые связываются с рецептором Р 2 Х 7, и в качестве зондов для детектирования и локализации рецепторов Р 2 Х 7. Предпосылки изобретения Восприятие боли, или ноцицепция, опосредовано периферическими окончаниями группы специализированных сенсорных нейронов, называемых "ноцицепторами". Широко разнообразные физические и химические стимулы вызывают активацию таких нейронов у млекопитающих, что ведет к распознаванию потенциально вредного стимула. Однако результатом неуместной или избыточной активации болевых рецепторов может быть изнуряющая острая или хроническая боль. Невропатическая боль, которая обычно является результатом поражения нервной системы, включает трансмиссию болевых сигналов в отсутствие стимула, боль от обычно безопасного стимула (аллодинию) и усиленную боль от обычно болезненного стимула (гиперальгезию). Считается, что в большинстве случаев невропатическая боль появляется в результате сенсибилизации в периферической и центральной нервной системе после первоначального поражения периферической системы (например, в результате непосредственной травмы или системного заболевания). Невропатическая боль обычно является нестерпимой, простреливающей и с неослабевающей интенсивностью и иногда может быть более изнуряющей,чем первоначальная травма или протекание заболевания, которое ее вызвало. Существующие способы лечения невропатической боли обычно являются субоптимальными. Опиаты, такие как морфин, представляют собой сильно действующие аналгетики, но их применимость ограничена из-за вредных побочных эффектов, таких как физические свойства привыкания и отмены, а также угнетение дыхания, смена настроения и пониженная моторика кишечника с сопутствующим запором, тошнота, рвота и изменениями в эндокринной и автономной нервной системах. Кроме того, невропатическая боль часто нечувствительна или только отчасти чувствительна к схемам приема традиционных опиоидных аналгетиков или к лечению другими лекарственными средствами, например габапентином. Способы лечения, применяющие антагонист N-метил-D-аспартата кетамин или альфа(2)адренергический агонист клонидин, могут уменьшить острую или хроническую боль и позволяют снизить потребление опиоидов, но эти агенты часто плохо переносятся из-за побочных эффектов. Другим общим состоянием, из-за которого существующие способы лечения недостаточны или проблематичны, является воспаление. Преходящее воспаление представляет собой благоприятный механизм, который защищает млекопитающих от инвазивных патогенов. Однако нерегулируемое воспаление вызывает поражение ткани и боль и является первопричиной многих заболеваний, в том числе астмы, а также других аллергических, инфекционных, аутоиммунных, дегенеративных и идиопатических заболеваний. Существующие способы лечения часто демонстрируют низкую, замедленную или только временную эффективность, нежелательные побочные эффекты и/или недостаточную селективность. Сохраняется потребность в новых лекарственных средствах, которые преодолевают один или более недостатков лекарственных средств, применяемых в настоящее время для иммуносупрессии или для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, в том числе аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, фиброгенных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, таких как амиотрофический латеральный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Рецептор Р 2 Х 7 представляет собой лиганд-управляемый ионный канал, который активируется посредством АТФ и присутствует в клетках различных типов, включая микроглию в центральной нервной системе и клетки, вовлекаемые в воспаление и функцию иммунной системы, например иммунные клетки. В частности, Р 2 Х 7 вовлечен в активацию лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, которая ведет к повышенному высвобождению провоспалительных цитокинов (например, TNF-альфа и IL-1 бета) из этих клеток. Последние исследования показывают, что ингибирование активации рецептора Р 2 Х 7 дает терапевтический эффект при воспалительных состояниях (например, при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях, остеоартрите, увеите, астме, хроническом обструктивном заболевании легких и воспалительном заболевании кишечника) или интерстициальном фиброзе. Эти и другие исследования показывают, что антагонисты рецептора Р 2 Х 7 могут находить применение для лечения и профилактики боли, в том числе острой, хронической и невропатической боли, а также различных других состояний, включающих остеоартрит, ревматоидный артрит, артросклероз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Альцгеймера, травматическое повреждение головного мозга, астму, хроническое обструктивное заболевание легких и фиброз внутренних органов (например, интерстициальный фиброз). Для такой терапии требуются антагонисты рецептора Р 2 Х 7 - малые молекулы. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность и обеспечивает дополнительные соответствующие преимущества. Краткое содержание изобретения Настоящее изобретение относится к 5-членным гетероциклическим амидам и родственным соединениям формулы А: Формула А а также фармацевтически приемлемым солям, сольватам (например, гидратам), амидам и сложным эфирам таких соединений. В формуле А. представляет собой 5-членный гетероарильный цикл;X отсутствует или представляет собой С 1-С 6 алкилен, который необязательно является замещенным и предпочтительно замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) гидрокси и-СООН; (ii) С 1-С 8 алкил, (С 3-С 8 циклоалкил), С 0-С 4 алкил, С 1-С 6 аминоалкил, простой С 2-С 8 алкиловый эфир, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, 4-7)-членный гетероциклоалкил)C0-С 4 алкил и фенилС 0-С 2 алкил; (iii) заместители, которые вместе с промежуточными атомами углерода образуют 3-7 членный циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкил; и (iv) заместители, которые вместе с R4 и несколькими промежуточными атомами образуют 4-7-членный гетероциклоалкил; каждый из (ii), (iii) и (iv) необязательно является замещенным, и каждый из (ii), (iii) и (iv) предпочтительно замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, амино, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, моноили ди-(С 1-С 6 алкил)амино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил и (4-7)-членный гетероциклоалкил;Y обозначает С 1-С 8 алкил, C3-С 16 циклоалкил, (4-16)-членный гетероциклоалкил, (6-16)-членный арил или (5-16)-членный гетероарил, каждый из которых необязательно является замещенным и каждый из которых предпочтительно замещен 0-6 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, С 2 С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 аминоалкил, C1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоил, C1-С 6 алкилсульфонил, (C3 С 7 циклоалкил), С 0-С 4 алкил, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминосульфонил и (С 1-С 6 алкил)сульфониламино;R2 обозначает от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, циано, амино,нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 аминоалкил, C1-C6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, C1 С 6 алканоил, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, (С 3-С 7 циклоалкил) С 0-С 4 алкил, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)амино, С 1-С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил,моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминосульфонил и (С 1-С 6 алкил)сульфониламино; каждый R4 независимо обозначает атом водорода, С 1-С 6 алкил, (С 3-С 8 циклоалкил) С 0-С 2 алкил, или вместе с заместителем X образуют (4-7)-членный гетероциклоалкил; иRA обозначает группу формулы -L-A-M, в которой L отсутствует или представляет собой C1 С 6 алкилен, который необязательно модифицирован посредством замены простой связи углерод-углерод на двойную или тройную связь углерод-углерод; указанный алкилен необязательно является замещенным оксо, СООН, -SO3H, -SO2NH2, -РО 3 Н 2, тетразолом или оксадиазолоном; А отсутствует или представляет собой СО, О, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (С 4-С 7 циклоалкил) С 0-С 2 алкил, (4-7)-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; где R6 обозначает атом водорода или С 1-С 6 алкил; и М представляет собой(ii) С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, (4-10)-членный карбоцикл) С 0-С 4 алкил, (4-10)членный гетероцикл)C0-С 4 алкил, С 1-С 6 алканоилокси, С 1-С 6 алканоиламино, С 1-С 6 алкилсульфонил, C1 С 6 алкилсульфониламино, С 1-С 6 алкилсульфонилокси, моно- или ди-С 1-С 6 алкиламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил или моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил; каждый из которых необязательно является замещенным и каждый из которых предпочтительно замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси,простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино, C1 С 6 алкилсульфонил, C1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и (4-7)-членный гетероцикл. В некоторых аспектах настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы I:Y обозначает C4-С 12 циклоалкил, который замещен 0-6 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1 С 6 алкил, С 4-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил) С 0-С 4 алкил, 4-7)-членный гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкил и моноили ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил;R2 обозначает от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, циано, амино,нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 аминоалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, C1 С 6 алканоил, простой C2-С 6 алкиловый эфир, (C3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)амино, C1-С 6 алкилсульфонил, C1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонил,моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил и (С 1-С 6 алкил)сульфониламино; При условии, что R2 не является алкокси или галогеналкоксигруппой, если представляет собой пиразол или имидазол;RA обозначает группу формулы -L-A-M, в которой L и А являются такими, как описано выше, и M обозначает:(ii) С 3-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, 4-10)-членный карбоцикл)С 0-С 4 алкил, 4-7)членный гетероцикл)C0-С 4 алкил, C1-С 6 алканоилокси, C1-С 6 алканоиламино, C1-С 6 алкилсульфонил, C1 С 6 алкилсульфониламино, C1-С 6 алкилсульфонилокси, моно- или ди-С 1-С 6 алкиламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил, или моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил; каждый из которых необязательно является замещенным и каждый из которых предпочтительно замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси,простой С 2-С 6 алкиловый эфир, C1-C6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино, C1 С 6 алкилсульфонил, C1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и (4-7)-членный гетероцикл; при условии, что RA не является незамещенным бензилом; и обозначает пиразол или имидазол и L отсутствует, то (a) А не является О; и если(b) если А отсутствует, то М не является незамещенным или замещенным С 1-С 6 алкокси; и остальные переменные являются такими, как описано для формулы А. В некоторых аспектах настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы А, которые, кроме того, удовлетворяют формуле III: Формула III а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), амидов и сложных эфиров таких соединений. В формуле III:Z1, Z2 и Z3 независимо представляют собой N, NH, СН, S или О; при условии, что не более одного из Z1, Z2 и Z3 выбрано из О и S;W, R2 и R4, являются такими, как описано для формулы А;V обозначает C1-С 6 алкилен, который необязательно является замещенным и предпочтительно замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) C1-С 4 алкил, (C3-С 8 циклоалкил)С 0 С 2 алкил и фенилС 0-С 2 алкил; (ii) заместители, которые вместе с промежуточными атомами углерода образуют (3-7)-членное циклоалкильное или (4-7)-членное гетероциклоалкильное кольцо; и (iii) заместители, которые вместе с R4 и несколькими промежуточными атомами образуют (4-7)-членный гетероциклоалкил;Y обозначает C3-С 16 циклоалкил, (6-16)-членный арил или (5-16)-членный гетероарил, каждый из которых необязательно является замещенным и каждый из которых предпочтительно замещен 0-6 замес-3 017250 тителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1 С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 аминоалкил, C1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир,C1-С 6 алканоил, C1-С 6 алкилсульфонил, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1-С 6 алканоиламино,моноили ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил,моноили ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил и (C1-С 6 алкил)сульфониламино; или (i) каждый R5 независимо обозначает атом водорода, -СООН, С 1-С 6 алкил или (C3 С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, при условии, что по меньшей мере один R5 не является атомом водорода; илиRA обозначает группу формулы -L-A-M, в которойL является таким, как описано для формулы А; А отсутствует или представляет собой СО, О, NR6, S, SO, SO2, CONR6, (С 4-С 7 циклоалкил)C0 С 2 алкил, или 4-7-членный гетероциклоалкил; где R6 обозначает атом водорода или C1-С 6 алкил; и М обозначает 5-10)-членный гетероарил)С 0-С 4 алкил, который необязательно является замещенным и предпочтительно замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C1 С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, простой C2-С 6 алкиловый эфир,C1-C6 алканоиламино,моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1-C6 алкилсульфонил,С 1 С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(C1-C6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1 С 6 алкиламино)карбонил и (4-7)-членный гетероцикл; при условии, что RA не является пирролом. Еще в других аспектах настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы А, которые дополнительно удовлетворяют формуле IV или формуле V Формула V а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), амидов и сложных эфиров таких соединений. В формулах IV и VX обозначает C2-С 6 алкилен, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих:(iii) заместители, которые вместе с промежуточными атомами углерода образуют (3-7)-членный циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкил; и(iv) заместители, которые вместе с R4 и несколькими промежуточными атомами образуют (4-7)членный гетероциклоалкил; каждый из (ii), (iii) и (iv) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, амино, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил,C1-С 6 алкокси, (C3-С 7 циклоалкил)C0-С 4 алкил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил и (4-7)-членный гетероциклоалкил;R2 и R4 являются такими, как описано для формулы А;Y обозначает C3-С 16 циклоалкил, фенил или (6-10)-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно является замещенным и каждый из которых предпочтительно замещен 0-6 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил,С 1-С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 6 алканоил, C1C6 алкилсульфонил,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил,моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1 С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминосульфонилL и А являются такими, как описано для формулы А; и М представляет собой:(ii) С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, 4-10)-членный карбоцикл)С 0-С 4 алкил, 4-7)членный гетероцикл)C0-С 4 алкил, C1-С 6 алканоилокси, С 1-С 6 алканоиламино, С 1-С 6 алкилсульфонил, C1 С 6 алкилсульфониламино, C1-С 6 алкилсульфонилокси, моно- или ди-C1-С 6 алкиламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил, или моно- или ди- (С 1-С 6 алкил)аминокарбонил; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих:(b) С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкенил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, C1-С 6 алкилтио, простой C2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 6 алканоиламино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино,C1-C6 алкилсульфонил,C1-С 6 алкилсульфониламино,моноили ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил,моноили ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил,моноили ди-(С 1 С 6 алкил)аминоС 0-С 2 алкил, фенилС 0-С 2 алкил и 4-7)-членный гетероцикл)С 0-С 4 алкил; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: оксо, амино, галоген, гидрокси,циано, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкенил и C1-С 4 галогеналкил; при условии, что RA не является: (i) пиридазином, который замещен C1-С 6 алкокси, (ii) замещенным или незамещенным бензилом, (iii) незамещенным фенилом или (iv) О-связанным фрагментом. В некоторых аспектах настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы А, которые дополнительно удовлетворяют формуле VI Формула VI а также фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), амидов и сложных эфиров таких соединений. В формуле VIW, и X, и каждый R4 являются такими, как описано для формулы А;Y обозначает С 3-С 16 циклоалкил, (6-16)-членный арил или (5-16)-членный гетероарил, каждый из которых замещен 0-6 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано,амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил,C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, простойR3 обозначает атом водорода, галоген, циано, C1-С 6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 аминоалкил, простой C2-С 6 алкиловый эфир или (С 3 С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил; иRA обозначает фенилС 0-С 4 алкил, (5- или 6-членный гетероцикл)С 0-С 4 алкил, фенилС 0-С 2 алкил-Тили (5- или 6-членный гетероцикл)С 0-С 4 алкил-Т-, где Т обозначает S или О; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих:(ii) С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алкилтио, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди(С 1-С 6 алкил)амино,С 1-С 6 алкилсульфонил,C1-C6 алкилсульфониламино,моноили ди-(С 1 С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(С 1-С 6 алкиламино)карбонил и 4-7)-членный гетероцикл)C0C2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано, C1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкенила и C1-С 4 галогеналкила. В некоторых аспектах настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы А, которые дополнительно удовлетворяют формуле VII-5 017250 Формула VII или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где гетероарильный цикл; при условии, чтоW, R2 и каждый R4 являются такими, как описано для формулы А;V отсутствует или представляет собой С 1-С 5 алкилен, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) -СООН, С 1-С 6 алкил, (C3-С 8 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, C1 С 6 аминоалкил, простой C2-С 6 алкиловый эфир, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, 4-7)членный гетероциклоалкил)C0-С 4 алкил и фенилС 0-С 2 алкил; (ii) заместители, которые вместе с несколькими промежуточными атомами образуют (3-7)-членный циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкил; и (iii) заместители, которые вместе с R4 и несколькими промежуточными атомами образуют (4-7)членный гетероциклоалкил; каждый R5 независимо обозначает (i) -СООН; (ii) (С 3-С 8 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, С 1-С 6 аминоалкил,простой С 2-С 6 алкиловый эфир, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, 4-7)-членный гетероциклоалкил)C0-С 4 алкил и фенилС 0-С 2 алкил; или (iii) вместе с другим фрагментом R5 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-С 8 циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкил; каждый из(ii) или (iii) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, аминокарбонила, С 1-С 6 алкилС 1-С 6 алкокси, моно- или ди-(C1-C6 алкил)амино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминокарбонила и (4-7)-членного гетероциклоалкила; при условии, что по меньшей мере один(i) независимо выбраны из следующих: С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил и (C3 С 8 циклоалкил)С 0-С 2 алкил; или(ii) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил; каждый из (i) и (ii) замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси,галоген, циано, амино, С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1-С 6 алкилсульфонил, C1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил, моноили ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и 4-7-членный гетероцикл; иRA обозначает группу формулы -L-A-M, в которойL и А являются такими, как описано для формулы А; и М обозначает(ii) C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, 4-10)-членный карбоцикл)С 0-С 4 алкил, 4-10)членный гетероцикл)C0-С 4 алкил, C1-С 6 алканоилокси, C1-С 6 алканоиламино, С 1-С 6 алкилсульфонил, C1 С 6 алкилсульфониламино, С 1-С 6 алкилсульфонилокси, моно- или ди-C1-C6 алкиламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил, или моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил; каждый из которых замещен 04 заместителями, независимо выбранными из следующих: оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси,C1-С 6 галогеналкокси, простой C2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)амино,C1-С 6 алкилсульфонил,C1-С 6 алкилсульфониламино,моноили ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и 4-7-членный гетероцикл; при условии, что (i) RA не является метилом, ацетилом или трифторэтаноном; обозначает тиофен, то R11 и R12 не образуют вместе морфолинил; обозначает пиразол, то RA не является бензилом или 4-метилбензилом; и обозначает тиазол, то RA не является незамещенным фенилом, незамещенным пири(iv) если дин-2-илом, незамещенным тиофен-2-илом, незамещенным тиофен-3-илом, 4-метилфенилом, 4 этилфенилом, 4-метоксифенилом, 3,4-диметоксифенилом или 4-(пара-толилоксиметилом). В некоторых аспектах настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы А, которые дополнительно удовлетворяют формуле VIII Формула VIII или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где W и каждый R4 являются такими, как описано для формулы А; представляет собой (3-7)-членный циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкил;Y представляет собой (5-7)-членный гетероциклоалкил, который замещен 0-6 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил,C1-С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, C1-C6 алканоил, C1 С 6 алкилсульфонил,(C3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил,моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1 С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил и (C1-С 6 алкил)сульфониламино;RA обозначает фенилС 0-С 4 алкил, (5- или 6-членный гетероцикл)C0-С 4 алкил, фенилС 0-С 2 алкил-Тили (5- или 6-членный гетероцикл)С 0-С 4 алкил-Т-, где Т обозначает S или О; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих:(ii) С 1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, C1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, C1-С 6 алкилтио, простой C2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 6 алканоиламино, моно- или ди(C1-С 6 алкил)амино,C1-С 6 алкилсульфонил,C1-С 6 алкилсульфониламино,моноили ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и 4-7)-членный гетероцикл)C0 С 2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано, C1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила и C1-С 4 галогеналкила. Еще в других аспектах настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы А, которые дополнительно удовлетворяют формуле IX Формула IX или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где представляет собой 5-членный гетероарильный цикл; при условии, что не является фураном или изоксазолом;Y обозначает (6-16)-членный арил или (5-16)-членный гетероарил, каждый из которых необязательно является замещенным и каждый из которых предпочтительно замещен 0-6 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1 С 6 аминоалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, простой C2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 6 алканоил, C1 С 6 алкилсульфонил,(C3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил,моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1 С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил и (C1-С 6 алкил) сульфониламино;R2 является таким, как описано для формулы А;RA обозначает группу формулы -L-A-M, в которой L, А и М являются такими, как описано для формулы А; при условии, что (i) RA не является метилом; и обозначает тиазол, то RA не является незамещенным фенилом или незамещенным тио-7 017250 В некоторых аспектах 5-членные гетероциклические амиды и родственные соединения формулы А или I-IX, а также другой приведенной в описании формулы(формул) представляют собой антагонисты рецептора Р 2 Х 7 и демонстрируют значение IC50 не более 20, 10, 5, 1 мМ, 500 или 100 нМ в in vitro исследовании по определению активности антагониста рецептора Р 2 Х 7. В некоторых вариантах такие антагонисты рецептора Р 2 Х 7 не демонстрируют детектируемой агонистической активности в in vitro исследовании активности рецептора Р 2 Х 7 (т.е. в исследовании, приведенном в описании в примере 4) при концентрации, равной IC50, 10-кратной IC50 или 100-кратной IC50, и/или при концентрации 2500 нМ. В некоторых аспектах приведенные в описании 5-членные гетероциклические амиды и родственные соединения являются меченными посредством детектируемой метки (например, радиомеченными или связанными с флуоресцеином). В других аспектах настоящее изобретение дополнительно касается фармацевтических композиций,содержащих по меньшей мере один приведенный в описании 5-членный гетероциклический амид или родственное соединение в комбинации с физиологически приемлемым носителем или наполнителем. Другие аспекты касаются способов модуляции (например, понижения) клеточной активации рецептора Р 2 Х 7 или активности, включающих взаимодействие клетки (например, микроглии, астроцита или периферического макрофага или моноцита), которая экспрессирует рецептор Р 2 Х 7 по меньшей мере с одним модулятором рецептора Р 2 Х 7, который раскрыт в описании. Такое взаимодействие может происходить in vivo или in vitro, и обычно его проводят, используя концентрацию модулятора рецептора Р 2 Х 7,которая достаточна для детектируемого изменения активности рецептора Р 2 Х 7 in vitro (которую определяют, применяя исследование, приведенное в примере 4). Кроме того, настоящее изобретение касается способов лечения у пациента состояния, чувствительного к модуляции рецептора Р 2 Х 7, включающих введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из раскрытых в описании антагонистов рецептора Р 2 Х 7. Другие аспекты касаются способов лечения боли у пациента, включающих введение пациенту,страдающему от боли (или находящемуся под риском), терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из раскрытых в описании антагонистов рецептора Р 2 Х 7. Другие аспекты касаются способов лечения воспаления у пациента, включающих введение пациенту, страдающему от воспаления (или находящемуся под риском), терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из раскрытых в описании антагонистов рецептора Р 2 Х 7. Кроме того, представлены способы лечения у пациента неврологических и/или нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, остеоартрита, ревматоидного артрита, артросклероза, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, болезни Альцгеймера,травматического поражения головного мозга, астмы, хронического обструктивного заболевания легких,офтальмологических заболеваний (например, глаукомы), цирроза, волчанки, склеродермы или фиброза внутренних органов (например, интерстициального фиброза), включаюшие введение пациенту, страдающему от (или находящемуся под риском) одного или нескольких из описанных ранее состояний, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из раскрытых в описании антагонистов рецептора Р 2 Х 7. Еще в других аспектах настоящее изобретение касается способов ингибирования у пациента гибели клеток ганглиев сетчатки, включающих введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из раскрытых в описании антагонистов рецептора Р 2 Х 7. Также в описании приведены способы содействия снижению веса у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора Р 2 Х 7, например, но не ограничиваясь этим, антагониста рецептора Р 2 Х 7, который раскрыт в описании. Кроме того, приведены способы идентификации агента, который связывается с рецептором Р 2 Х 7,включающие (a) взаимодействие рецептора Р 2 Х 7 с меченым соединением, которое представляет собой 5 членный гетероциклический амид или родственное соединение, которое раскрыто в описании, в условиях, которые позволяют связывание; соединения с рецептором Р 2 Х 7, генерируя тем самым связанное меченое соединение; (b) детектирование сигнала, который соответствует количеству связанного меченого соединения в отсутствие тестируемого агента; (c) взаимодействиесвязанного меченого соединения с тестируемым агентом; (d) детектирование сигнала, который соответствует количеству связанного меченого соединения в присутствии тестируемого агента, и (e) детектирование уменьшения сигнала, детектируемого на стадии (d), по сравнению с сигналом, детектируемым на стадии (b). В следующих аспектах настоящее изобретение касается способов определения наличия или отсутствия рецептора Р 2 Х 7 в образце, включающих (a) взаимодействие образца с соединением, которое раскрыто в описании, в условиях, которые позволяют модулировать активность рецептора Р 2 Х 7 данным соединением; и (b) детектирование сигнала, показывающего уровень модуляции активности рецептора Р 2 Х 7 данным соединением. Настоящее изобретение также касается упакованных фармацевтических препаратов, содержащих(a) фармацевтическую композицию, которая раскрыта в описании, в контейнере, и (b) инструкции по применению композиции для лечения одного или более состояний, чувствительных к модуляции рецептора Р 2 Х 7, таких как боль, воспаление, неврологическое или нейродегенеративное расстройство, сердеч-8 017250 но-сосудистое расстройство, офтальмологическое расстройство или расстройство иммунной системы,остеоартрит, ревматоидный артрит, артросклероз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Альцгеймера, травматическое поражение головного мозга, астма, хроническое обструктивное заболевание легких и/или фиброз внутренних органов, например интерстициальный фиброз. Еще в одном аспекте настоящее изобретение касается способов получения раскрытых в описании соединений, в том числе промежуточных соединений. Эти и другие аспекты изобретения будут ясны при обращении к следующему далее подробному описанию. Подробное описание Как отмечено выше, настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений. Такие соединения можно применять in vitro или in vivo для модуляции активности рецептора Р 2 Х 7 в различных обстоятельствах. Терминология Соединения обычно раскрыты в описании с применением стандартной номенклатуры. Для соединений, имеющих асимметрические центры, следует понимать, что включены все оптические изомеры и их смеси (пока не указано иное). Кроме того, соединения с двойными связями, углерод-углерод могут встречаться в Z- и Е-формах, при том, что все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение, пока не указано иное. Если соединение существует в различных таутомерных формах, указанное соединение не ограничивается каким-либо одним конкретным таутомером, а точнее, предполагается,что охвачены все таутомерные формы. Некоторые соединения раскрыты в описании с использованием общей формулы, которая включает переменные (например, R1, A, X). Пока не указано иное, каждая переменная в такой формуле определяется независимо от любой другой переменной, и любая переменная,которая встречается в формуле более одного раза, определяется независимо в каждом случае. Используемое в описании выражение "5-членные гетероциклические амиды и родственные соединения" охватывает все соединения формул A, I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII и/или IX, а также соединения других приведенных формул (в том числе энантиомеры, рацематы и стереоизомеры) и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, амиды и сложные эфиры таких соединений."Фармацевтически приемлемая соль" указанного соединения представляет собой соль кислоты или основания, которая подходит для применения при взаимодействии с тканями людей или животных без избыточной токсичности или канцерогенности и предпочтительно без раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения. Такие соли включают соли минеральных и органических кислот основных остатков, таких как амины, а также соли щелочей или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты. Специфические фармацевтически приемлемые анионы для использования при образовании солей включают, но не ограничены этим, ацетат, 2-ацетоксибензоат, аскорбат, бензоат, бикарбонат, бромид, эдетат кальция, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, дифосфат, дитартрат, эдетат, эстолат (этилсукцинат), формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, гидроксималеат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фенилацетат, фосфат,полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, сульфонаты, в том числе безилат (бензолсульфонат), камзилат (камфорсульфонат), эдизилат (этан 1,2-дисульфонат), эзилат (этансульфонат) 2-гидроксиэтилсульфонат, мезилат (метансульфонат), трифлат(трифторметансульфонат) и тозилат (пара-толуолсульфонат), таннат, тартрат, теоклат и триэтиодид. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы для применения при образовании солей включают,но не ограничены этим, аммоний, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин и катионы металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк. Специалисты в данной области идентифицируют дополнительные фармацевтически приемлемые соли приведенных в описании соединений. Вообще, фармацевтически приемлемую соль кислоты или основания можно синтезировать традиционным химическим способом из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент. Кратко говоря, такие соли можно получить при взаимодействии свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей; обычно предпочтительным является использование неводной среды, такой как простой эфир,этилацетат, этанол, метанол, изопропанол или ацетонитрил. Понятно, что каждое приведенное в описании соединение можно, но не требуется, получить в виде сольвата (например, гидрата) или нековалентного комплекса. Кроме того, в область настоящего изобретения включены различные кристаллические формы и полиморфы. Также в описании приведены пролекарства соединений указанных формул. "Пролекарство" представляет собой соединение, которое может не полностью удовлетворять структурным требованиям к приведенным в описании соединениям, но модифицироваться in vivo после введения пациенту, давая соединение приведенной в описании формулы. Например, пролекарство может представлять собой ацилированное производное соединения, которое приведено в описании. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси-, амино- или сульфгид-9 017250 рильные группы связаны с какой-либо группой, которая при введении млекопитающему субъекту отщепляется с образованием свободного гидроксила, амино- или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничены этим, ацетатные, формиатные, бензоатные и пептидные производные спиртовых и аминофункциональных групп в приведенных в описании соединениях. Пролекарства приведенных в описании соединений можно получить, модифицируя присутствующие в соединениях функциональные группы, таким образом, что продукты модификации расщепляются in vivo с образованием исходных соединений. Используемый в описании термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному алифатическому углеводороду. Алкильные группы включают группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода (C1-С 8 алкил), от 1 до 6 атомов углерода (C1-С 6 алкил) и от 1 до 4 атомов углерода (C1-С 4 алкил),такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил,неоопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. "C0-Сnалкил" относится к простой ковалентной связи (C0) или алкильной группе, имеющей от 1 до n атомов углерода; например "C0-С 4 алкил" относится к простой ковалентной связи или C1-С 4 алкильной группе. В некоторых случаях конкретно указан заместитель алкильной группы. Например, термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одним -ОН; термин "аминоалкил" относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одним -NH2. Термин "алкенил" относится к линейным или разветвленным алкеновым группам, которые содержат по меньшей мере одну ненасыщенную двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы включают C2-С 8 алкенильные, С 2-С 6 алкенильные и C2-С 4 алкенильные группы, которые имеют от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода, соответственно, такие как этенил, аллил или изопропенил. Термин"алкинил" относится к линейным или разветвленным алкиновым группам, которые имеют одну или более ненасыщенных связей углерод-углерод, по меньшей мере одна из которых является тройной связью. Алкинильные группы включают C2-С 8 алкинильные, C2-С 6 алкинильные и C2-С 4 алкинильные группы, которые имеют от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода, соответственно. Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе, которая определена выше. C1 С 2 алкилен обозначает метилен или этилен; C0-С 4 алкилен обозначает простую ковалентную связь или алкиленовую группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома углерода; C0-С 2 алкилен обозначает простую ковалентную связь, метилен или этилен."C1-С 6 алкилен, который необязательно модифицирован посредством замены простой связи углеродуглерод на двойную или тройную связь углерод-углерод" представляет собой C1-С 6 алкиленовую группу,которая описана выше, или двухвалентный C2-С 6 алкен или C2-С 6 алкин."Циклоалкил" представляет собой группу, которая содержит один или более насыщенных и/или частично насыщенных циклов, в которых все члены цикла являются атомами углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, мертанил, и частично насыщенные варианты вышеупомянутых, например, циклогексенил, циклоалкильные группы не включают ароматических или гетероциклических колец. Некоторые циклоалкильные группы представляют собой C3-С 7 циклоалкил, в котором циклоалкильная группа содержит единственное кольцо, имеющее от 3 до 7 членов цикла, все из которых являются атомами углерода. "(C3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил" представляет собой C3-С 7 циклоалкильную группу, связанную через простую ковалентную связь или С 1 С 4 алкиленовую группу. Некоторые циклоалкильные группы описаны как получаемые в результате объединения двух заместителей (например, фрагментов R5) вместе с несколькими промежуточными атомами. "Промежуточные атомы" в данном контексте представляют собой любые атомы, которые появляются в цепи ковалентно связанных атомов, соединяющих два заместителя. Если два заместителя связаны с одним атомом углерода, то атом углерода, к которому они присоединены, представляет собой единственный промежуточный атом. Если два заместителя связаны с разными атомами (обычно атомам углерода или азота), то атомы, к которым они присоединены, представляют собой промежуточные атомы, являющиеся дополнительными атомами (если это имеет место), которые необходимы для составления цепи ковалентных соединений между двумя заместителями."(C4-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкилен" представляет собой двухвалентную (C3-С 7 циклоалкил)С 0 С 4 алкильную группу, которая связана через две простые ковалентные связи с двумя определенными фрагментами. Вообще, одна такая простая ковалентная связь находится на циклической части и другая находится на алкиленовой части, если таковая присутствует; по-другому, если алкиленовой группы нет,то обе таких простых ковалентных связи находятся на различных членах цикла. Например, один фрагмент (С 6 циклоалкил) С 2 алкилен представляет собой: Используемый в описании термин "алкокси" обозначает алкильную группу, которая описана выше,связанную через кислородный мостик. Алкоксигруппы включают C1-С 6 алкокси и C1-С 4 алкоксигруппы,- 10017250 которые имеют от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, соответственно. Типичными алкоксигруппами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2 пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Аналогично, термин "алкилтио" относится к алкильной группе, которая описана выше, связанной через мостиковый атом серы, и термин "алкенилтио" относится к алкенильной группе, которая описана выше, связанной через мостиковый атом серы. Термин "оксо" используют в описании для обозначения кислородного заместителя на атоме углерода, в результате чего получается карбонильная группа (C=O). Оксогруппа, которая представляет собой заместитель на неароматическом атоме углерода, дает конверсию -СН 2- в -(C=O)-. Оксогруппа, которая представляет собой заместитель на ароматическом атоме углерода, дает конверсию -СН- в -(C=O)- и может приводить к потере ароматичности. Термин "алканоил" относится к ацильной группе (например, -(C=O)-алкил), в которой атомы углерода составляют линейную или разветвленную алкильную структуру, и где присоединение происходит через углерод кетогруппы. Алканоильные группы имеют указанное количество атомов углерода, при том, что углерод кетогруппы включен в число пронумерованных атомов углерода. Например,С 2 алканоильная группа представляет собой ацетильную группу, имеющую формулу -(С=О)СН 3. Алканоильные группы включают, например, С 1-С 8 алканоильные, C1-С 6 алканоильные и C1-С 4 алканоильные группы, которые имеют от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, соответственно. "С 6 алканоил" относится к -(С=О)Н. Выражение "простой алкиловый эфир" относится к линейному или разветвленному простому эфирному заместителю (т.е. алкильной группе, которая является замещенной алкоксигруппой). Алкилэфирные группы включают С 2-С 8 алкилэфирные, С 2-С 6 алкилэфирные и С 2-С 4 алкилэфирные группы, которые имеют от 2 до 8, 6 или 4 атомов углерода, соответственно. Простой С 2 алкиловый эфир имеет структуру-СН 2-О-СН 3. Термин "алкоксикарбонил" относится к алкоксигруппе, связанной через кетонный (-(C=O)-) мостик(т.е., группе, имеющей общую структуру -(C=O)-O-алкил). Алкоксикарбонильные группы включают C1C8, C1-C6 и C1-C4 алкоксикарбонильные группы, которые имеют от 1 до 8, 6 или 4 атомов углерода, соответственно, в алкильной части группы (т.е. углерод кетонного мостика не включен в указанное число атомов углерода). "С 1 алкоксикарбонил" относится к -(C=O)-О-CH3; С 3 алкоксикарбонил обозначает-(C=O)-О-(СН 2)2 СН 3 или -(C=O)-О-(СН)(СН 3)2. Используемый в описании термин "алканоилокси" относится к алканоильной группе, связанной через кислородный мостик (т.е. группе, имеющей общую структуру -O-(C=O)алкил). Алканоилоксигруппы включают C1-C8, C1-C6 и C1-С 4 алканоилоксигруппы, которые имеют от 1 до 8,6 или 4 атомов углерода, соответственно, в алкильной части группы. Например, "С 1 алканоилокси" относится к -O-(C=O)-CH3. Аналогично, используемый в описании термин "алканоиламино" относится к алканоильной группе,связанной через азотный мостик (т.е. группе, имеющей общую структуру -N(R)-(C=O)-алкил), в которойR обозначает атом водорода или C1-С 6 алкил. Алканоиламиногруппы включают C1-C8, C1-C6 и C1 С 4 алканоиламиногруппы, которые имеют от 1 до 8, 6 или 4 атомов углерода в алканоильной группе, соответственно, в алкильной части группы."Алкилсульфонил" относится к группам формулы - (SO2)алкил, в которых точкой присоединения является атом серы. Алкилсульфонильные группы включают C1-С 6 алкилсульфонильные и C1 С 4 алкилсульфонильные группы, которые имеют от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, соответственно. Метилсульфонил является типичной алкилсульфонильной группой. "C1-С 6 алкилсульфонилС 0-С 4 алкил" представляет собой C1-С 6 алкилсульфонильный фрагмент, который связан через простую ковалентную связь или C1-С 4 алкиленовую группу. "С 1-С 4 галогеналкилсульфонил" представляет собой алкилсульфонильную группу, которая имеет от 1 до 4 атомов углерода и является замещенной по меньшей мере одним атомом галогена (например, трифторметилсульфонил). "C1-С 6 алкилсульфонилокси" относится к C1 С 6 алкилсульфонильному фрагменту, который связан через кислородный мостик. Термин "алкилсульфониламино" относится к группам формулы -N(R)-(SO2)-алкил, в которых R обозначает атом водорода или C1-С 6 алкил и точкой присоединения является атом азота. Алкилсульфониламиногруппы включают С 1-С 6 алкилсульфониламино и С 1-С 4 алкилсульфониламиногруппы, которые имеют от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, соответственно. Метилсульфониламино является типичной алкилсульфониламиногруппой. "С 1-С 6 алкилсульфониламиноС 0-С 4 алкил" представляет собой фрагмент C1-С 6 алкилсульфониламино, связанный через простую ковалентную связь или С 1-С 4 алкиленовую группу. "C1-С 6 галогеналкилсульфониламино" представляет собой алкилсульфониламиногруппу, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода и является замещенной по меньшей мере одним атомом галогена (например, трифторметилсульфониламино)."Аминосульфонил" относится к группам формулы - (SO2)-NH2, в которых точкой присоединения является атом серы. Термин "моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил" относится к группам, которые удовлетворяют формуле -(SO2)-NR2, в которой точкой присоединения является атом серы и в которой один R обозначает C1-С 6 алкил и другой R обозначает атом водорода или независимо выбранный C1- 11017250 С 6 алкил."Алкиламиноалкил" относится к алкиламиногруппе, связанной через алкиленовую группу (т.е. группе, имеющей общую структуру -алкилен-NH-алкил или -алкилен-N(алкил)(алкил, в которой каждый алкил выбран независимо из алкильных, циклоалкильных и (циклоалкил)алкильных групп. Алкиламиноалкильные группы включают, например, моно- и ди-(C1-С 8 алкил)аминоС 1-С 6 алкил, моно- и ди-(C1 С 6 алкил)аминоС 1-С 6 алкил и моно- и ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 1-С 4 алкил. Термин "моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминоС 0-С 6 алкил" относится к моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминогруппе, связанной через простую ковалентную связь или C1-С 6 алкиленовую группу. Далее приведены типичные алкиламиноалкильные группы Понятно, что определение "алкила", которое используется в терминах "алкиламино" и "алкиламиноалкил" отличается от определения "алкила", используемого для всех других алкилсодержащих групп,добавлением циклоалкильных и (циклоалкил)алкильных группы (например, (С 3-С 7 циклоалкил)C0 С 6 алкила). Термин "аминокарбонил" относится к амидной группе (т.е. -(C=O)NH2). Термин "моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминокарбонил" относится к группам формулы -(C=O)-N(R)2, в которых точкой присоединения является карбонил, один R обозначает C1-С 6 алкил, и другой R обозначает атом водорода или независимо выбранный C1-С 6 алкил."Моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонилС 0-С 4 алкил" представляет собой аминокарбонильную группу, в которой один или оба атома водорода замещены C1-С 6 алкилом и которая связана через простую ковалентную связь (т.е. моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил) или C1-С 4 алкиленовую группу(т.е. -(C0-С 4 алкил)-(C=O)N(C1-С 6 алкил)2). Если оба атома водорода замещены таким образом, C1 С 6 алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Термин "аминосульфонил" относится к сульфонамидной группе (т.е. -(SO2)NH2). Термин "моноили ди-(C1-С 8 алкил)аминосульфонил" относится к группе формулы -(SO2)-N(R)2, в которой точкой присоединения является атом серы, один R обозначает C1-С 8 алкил и другой R обозначает атом водорода или независимо выбранный C1-С 6 алкил."Моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонилС 0-С 4 алкил" представляет собой аминосульфонильную группу, в которой один или оба атома водорода замещены C1-С 6 алкилом и которая связана через простую ковалентную связь (т.е. моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил) или C1-С 4 алкиленовую группу(т.е. -(C1-С 4 алкил)-(SO2)N(C1-С 6 алкил)2). Если оба атома водорода замещены таким образом, то C1C6 алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду."Галогеналкил" представляет собой алкильную группу, которая является замещенной 1 или более независимо выбранными галогенами (например, "C1-С 6 галогеналкильные" группы имеют от 1 до 6 атомов углерода). Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничены этим, моно-, ди- или трифторметил; моно-, ди- или трихлорметил; моно-, ди-, три-, тетра- или пентафторэтил; моно-, ди-, три-,тетра- или пентахлорэтил и 1,2,2,2-тетрафтор-1-трифторметилэтил. Типичными галогеналкильными группами являются трифторметил и дифторметил. Термин "галогеналкокси" относится к галогеналкильной группе, которая определена выше и которая связана через кислородный мостик. Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используют для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -CONH2 связан через атом углерода."Карбоцикл" или "карбоциклическая группа" содержит по меньшей мере один цикл, образованный полностью связями углерод-углерод (обозначен в описании как карбоцикл), и не содержит гетероциклов. Пока не указано иное, каждое кольцо в карбоцикле независимо может быть насыщенным, частично насыщенным или ароматическим и необязательно является замещенным, как указано. Карбоцикл обычно имеет от 1 до 3 конденсированных, подвешенных или спироциклов и необязательно дополнительно содержит один или более алкиленовых мостиков; в некоторых вариантах карбоциклы имеют один цикл или два конденсированных цикла. Обычно каждый цикл содержит от 3 до 8 членов цикла (т.е. C3-C8); в некоторых вариантах перечислены C5-С 7 циклы. Карбоциклы, включающие конденсированные, подвешенные или спироциклы, обычно содержат от 9 до 16 членов цикла. Некоторые типичные карбоциклы представляют собой циклоалкилы, которые описаны выше (например, циклогексил, циклогептил или адамантил). Другие карбоциклы представляют собой арилы (т.е. содержат по меньшей мере одно ароматическое кар- 12017250 боциклическое кольцо, с одним или несколькими дополнительными ароматическими и/или циклоалкильными кольцами или без таковых). Такие арильные карбоциклы включают, например, фенил, нафтил(например, 1-нафтил и 2-нафтил), флуоренил, инданил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Некоторые перечисленные в описании карбоциклы представляют собой фенильные группы, связанные через простую ковалентную связь или C1-С 2 алкиленовую группу (например, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил), и обозначаются фенилС 0-С 2 алкил."Гетероцикл" или "гетероциклическая группа" имеет от 1 до 3 конденсированных, подвешенных или спироциклов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероциклическое кольцо (т.е. один или более кольцевых атомов являются гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N, при этом остальные атомы являются атомами углерода). Дополнительные циклы, если таковые присутствуют, могут быть гетероциклами или карбоциклами. Обычно гетероциклическое кольцо содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома; в некоторых вариантах каждый гетероцикл имеет 1 или 2 гетероатома на цикл. Каждое гетероциклическое кольцо обычно содержит от 3 до 8 членов цикла (в некоторых вариантах перечислены циклы, имеющие от 4 или 5 до 7 членов цикла), и гетероциклы, включающие конденсированные,подвешенные или спироциклы, обычно содержат от 9 до 14 членов цикла. Некоторые гетероциклы содержат в качестве члена цикла атом серы; в некоторых вариантах атом серы является окисленным до SO или SO2. Пока не указано иное, гетероцикл может представлять собой гетероциклоалкильную группу(т.е. каждый цикл является насыщенным или частично насыщенным), такую как (4-7)-членный гетероциклоалкил, который обычно содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома, которые независимо выбраны из С, О, N и S; или гетероарильную группу (т.е. по меньшей мере один цикл в группе является ароматическим), такую как (5-10)-членный гетероарил (который может быть моноциклическим или бициклическим) или 6-членный гетероарил (например, пиридил или пиримидил). N-связанные гетероциклические группы присоединены через входящий в их состав атом азота."ГетероциклС 0-С 4 алкил" представляет собой гетероциклическую группу, связанную через простую ковалентную связь или C1-С 4 алкиленовую группу. "4-7)-членный гетероциклоалкил)C1-С 4 алкил" представляет собой гетероциклоалкильный цикл с 4-7 членами цикла, который связан через C1 С 4 алкиленовую группу."4-7)-членный гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкилен" представляет собой двухвалентную (4-7-членный гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкильную группу, которая связана через две простых ковалентных связи с двумя определенными фрагментами. Вообще, одна такая простая ковалентная связь находится на циклической части и другая находится на алкиленовой части, если таковая присутствует; по-другому, если алкиленовая группа отсутствует, обе таких простых ковалентных связи находятся на разных членах цикла. Например, что касается группы RA, если L обозначает (пиперидинил)С 2 алкилен, А отсутствует и М обозначает -СООН, то один образованный таким образом фрагмент RA представляет собой: Используемый в описании термин "заместитель" относится к молекулярному фрагменту, который ковалентно связан с атомом в рассматриваемой молекуле. Например, заместитель в цикле может представлять собой такой фрагмент, как атом галогена, алкильная группа, галогеналкильная группа или другая группа, которая ковалентно связана с атомом (предпочтительно атомом углерода или азота), который является членом цикла. Заместители ароматической группы обычно ковалентно связаны с атомом углерода цикла. Термин "замещение" относится к замене атома водорода в молекулярной структуре заместителем, при условии, что валентность на обозначенном атоме не является избыточной, и при условии, что в результате замещения образуется химически стабильное соединение (т.е. соединение, которое можно выделить, охарактеризовать и исследовать на биологическую активность). Группы, которые определены как "необязательно замещенные", являются незамещенными или замещенными по одному или нескольким доступным положениям, обычно 1, 2, 3, 4 или 5 положениям,одной или несколькими отличными от водорода подходящими группами (которые могут быть одинаковыми или разными). Необязательное замещение также указывают фразой "замещенный 0-X заместителями", где X равно максимальному числу возможных заместителей. Некоторые необязательно замещенные группы являются замещенными независимо выбранными заместителями в количестве от 0 до 2, 3 или 4 (т.е. являются незамещенными или замещены заместителями в количестве до указанного максимального числа). Другие необязательно замещенные группы являются замещенными по меньшей мере одним заместителем (например, замещенными независимо выбранными заместителями в количестве от 1 до 2, 3 или 4). Термин "рецептор Р 2 Х 7 относится к любому рецептору Р 2 Х 7, предпочтительно рецептору млекопитающего, например рецепторам Р 2 Х 7 человека или крысы, раскрытым в патенте США 6133434, а также их гомологам, обнаруженным в других видах."Модулятор рецептора Р 2 Х 7", также обозначаемый в описании как "модулятор", представляет собой соединение, которое модулирует активацию рецептора Р 2 Х 7 и/или активность, опосредованную ре- 13017250 цептором Р 2 Х 7 (например, трансдукцию сигнала). Конкретно приведенные в описании модуляторы рецепторов Р 2 Х 7 представляют собой соединения формулы А и их фармацевтически приемлемые соли,гидраты и сложные эфиры. Модулятор может быть агонистом или антагонистом рецептора Р 2 Х 7. Модулятор считают "антагонистом", если он детектируемым образом ингибирует опосредуемую рецептором Р 2 Х 7 трансдукцию сигнала (например, при проведении типичного исследования, описанного в примере 4); вообще, такой антагонист ингибирует активацию рецептора Р 2 Х 7 при значении IC50 ниже 20 мМ, предпочтительно ниже 10 мМ, более предпочтительно ниже 5 мМ, более предпочтительно ниже 1 мМ, еще предпочтительнее ниже 500 нМ и наиболее предпочтительно ниже 100 нМ в исследовании,приведенном в примере 4. Антагонисты рецептора Р 2 Х 7 включают нейтральные антагонисты и обратные агонисты."Обратный агонист" рецептора Р 2 Х 7 представляет собой соединение, которое снижает активность рецептора Р 2 Х 7 ниже уровня его базовой активности в отсутствие добавляемого лиганда. Обратные агонисты рецептора Р 2 Х 7 также могут ингибировать активность лиганда на рецепторе Р 2 Х 7 и/или связывание лиганда с рецептором Р 2 Х 7. Базовую активность рецептора Р 2 Х 7, а также снижение активности рецептора Р 2 Х 7 в результате присутствия антагониста рецептора Р 2 Х 7 можно определить в исследовании мобилизации кальция (например, в исследовании примера 4)."Нейтральный антагонист" рецептора Р 2 Х 7 представляет собой соединение, которое ингибирует активность лиганда на рецепторе Р 2 Х 7, но не существенно изменяет базовую активность рецептора (т.е. в исследовании мобилизации кальция, которое описано в примере 4, проводимом в отсутствие лиганда,активность рецептора Р 2 Х 7 снижается не более чем на 10%, предпочтительно не более чем на 5% и более предпочтительно не более чем на 2%; наиболее предпочтительно, если детектируемое снижение активности отсутствует). Нейтральные антагонисты рецептора Р 2 Х 7 могут ингибировать связывание лиганда с рецептором Р 2 Х 7. Используемое в описании выражение "агонист рецептора Р 2 Х 7" обозначает соединение, которое повышает активность рецептора Р 2 Х 7 выше уровня базовой активности рецептора (т.е. усиливает активацию рецептора Р 2 Х 7 и/или опосредуемую рецептором Р 2 Х 7 активность, например трансдукцию сигнала). Активность агониста рецептора Р 2 Х 7 можно детектировать, применяя типичное исследование, приведенное в примере 4. Агонисты рецептора Р 2 Х 7 включают АТФ и 2'(3')-О-(4-бензоил-бензоил)аденозин 5'-трифосфат (BzАТФ)."Терапевтически эффективное количество" (или доза) равно количеству, которое после введения пациенту дает пациенту заметную пользу (например, обеспечивает детектируемое облегчение по меньшей мере одного состояния, подвергаемого лечению). Такое облегчение можно детектировать, применяя подходящие критерии, включающие облегчение одного или более симптомов такой боли. Терапевтически эффективное количество или доза обычно дает такую концентрацию соединения в жидкости организма (например, в крови, плазме, сыворотке, спинномозговой жидкости, синовиальной жидкости, лимфе, клеточной интерстициальной жидкости, слезе или моче), которая достаточна для изменения опосредуемой рецептором Р 2 Х 7 трансдукции сигнала (при применении исследования, приведенного в примере 4). Понятно, что заметная польза пациенту может быть очевидна после введения разовой дозы или может стать очевидной после повторного введения терапевтически эффективной дозы согласно предварительно определенной схеме, в зависимости от показания, по которому вводят соединение. Используемое в описании выражение "статистически значимый" подразумевает результаты, отличающиеся от контроля при уровне значимости p0,1, что определяют, применяя стандартное параметрическое исследование статистической значимости, например t-тест Стьюдента."Пациентом" является любой индивидуум, подвергаемый лечению приведенным в описании соединением. Пациенты включают людей, а также других животных, таких как домашние животные (например, собаки и кошки) и скот. Пациенты могут испытывать один или более симптомов состояния, чувствительного к модуляции рецептора Р 2 Х 7, или могут не иметь такого симптома(ов) (т.е. лечение может быть профилактическим у пациента, находящегося, как полагают, под риском развития таких симптомов). 5-членные гетероциклические амиды и родственные соединения Как отмечается выше, настоящее изобретение касается 5-членных гетероциклических амидов и родственных соединений формулы А и других перечисленных формул. В некоторых аспектах такие соединения представляют собой модуляторы, которые можно применять в различных ситуациях, в том числе для лечения состояний, чувствительных к модуляции рецептора Р 2 Х 7, таких как боль. Такие модуляторы также пригодны в качестве зондов для детектирования и локализации рецептора Р 2 Х 7 и в качестве стандартов в исследованиях опосредуемой рецептором Р 2 Х 7 трансдукции сигнала. В некоторых соединениях любых формул А, I, III, IV, V или VI, где Y обозначает:R1 представляет собой от 0 до 6 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил,C2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, (C3 С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, 4-7)-членный гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкил и моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил. Некоторые такие соединения формулы А или формулы I дополнительно удовлетворяют формуле Формула IIc в которых переменные являются такими, как описано выше. В некоторых вариантах формулы А, I и представляет собой 5-членный гетероарильный цикл, который является замещенным именно одним заместителем RA и необязательно является замещенным 0-2 заместителями, представленными как R2. 5-членный гетероарильный цикл, обозначенный как в некоторых вариантах представляет собой пиразол, тиазол, имидазол, оксазол или тиофен. R2 в некоторых вариантах представляет собой нуль заместителей или 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из следующих: галоген, C1-С 6 алкил и С 1-С 6 галогеналкил. Типичные подформулы формул А, I и IIa-c включают, например где каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, СООН, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, C1 С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 аминоалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, C1-С 6 алканоил, простой С 2 С 6 алкиловый эфир,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил,моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1 С 6 алкилсульфонил, C1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил или (C1-С 6 алкил)сульфониламино; Z1, Z2 и Z3 независимо обозначают N, NH,CH, S или О; при условии, что не более одного из Z1, Z2 и Z3 выбрано из О и S; Z4 и Z5 независимо обозначают CH, N, NH, О или S; и Z6 обозначает СН, S или О, при условии, что не более одного из Z4, Z5 иZ6 выбрано из О и S. Понятно, что в этих и любых других приведенных в описании формулах с такими переменными любой фрагмент СН или NH на Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 и/или Z6 может быть замещенным заместителем, представленным RA или R2, и что такое замещение дает замену атома водорода заместителем,представленным RA или R2. В некоторых соединениях, где присутствует переменная R3, каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, галоген, C1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеналкил. В некоторых 5-членных гетероциклических амидах и родственных соединениях формул А, I, IIa-c,VII и других приведенных в описании формул RA обозначает фенилС 0-С 2 алкил, (5-или 6-членный гетероарил)C0-С 4 алкил, фенилС 0-С 2 алкил-Т- или (5-или 6-членный гетероарил)C0-С 4 алкил-Т-, где Т обозначает S или О; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих:(ii) С 1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, C1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, C1-С 6 алкилтио, C2-С 6 алкенилтио, простой C2-С 6 алкиловый эфир, (моно- или ди-C1 С 6 алкиламино)C0-С 4 алкил, С 1-С 6 алкилсульфонил, C1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил и 4-7)-членный гетероциклоалкил)C0-С 4 алкил; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 4 алкил и С 1-С 4 галогеналкил. В некоторых таких соединениях (например, соединениях формулы I или III-c, где представляет собой пиразол или имидазол) Т не является О, и RA не является незамещенным бензилом. В других соединениях RA обозначает фенилС 0-С 2 алкил или (5- или 6-членный гетероарил)С 0-С 4 алкил, необязательно замещенный, как описано выше, при условии, что RA не является незамещенным бензилом. Такие фрагменты RA включают, например, (5- или 6-членный гетероарил)С 0-С 4 алкил, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил,- 16017250 аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алкилтио, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди(C1-С 6 алкил)амино,С 1-С 6 алкилсульфонил,С 1-С 6 алкилсульфониламино,моноили ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и (4-7)-членный гетероцикл, где 5 или 6-членный гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил, имидазолил, или выбран из В некоторых 5-членных гетероциклических амидах и родственных соединениях формул A, I, IIa-IIc и других приведенных в описании формул RA обозначает С 3-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 алкилтио, С 2-С 6 алкенилтио, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алкоксикарбонил, C1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-C1-С 6 алкиламиносульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, 4-7)-членный гетероциклоалкил)C0-С 4 алкил или 4-7)-членный гетероциклоалкил) С 0-С 4 алкил-Т-, где Т обозначает S или О; каждый из которых замещен 0-4 заместителями,независимо выбранными из следующих:(ii) C1-С 6 алкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкилтио, простой C2 С 6 алкиловый эфир, C1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино, C1-С 6 алкилсульфонил, C1 С 5 алкилсульфониламино,моноили ди-C1-С 6 алкиламинокарбонил,моноили ди-C1 С 6 алкиламиносульфонил и (4-7)-членный гетероцикл; каждый из которых замещен 0-4 заместителями,независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, СООН, С 1-С 4 алкила и С 1-С 4 галогеналкила. В некоторых таких соединениях (например, соединениях, где представляет собой пиразол или имидазол);RA не является необязательно замещенным алкокси. В других таких соединениях RA обозначает C3 С 6 алкил, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 4 алкоксикарбонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0 С 4 алкил или 4-7)-членный гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкил; каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: амино, гидрокси, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-С 6 алкил, C1-С 6 гидроксиалкил, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, моно- или ди-(С 1 С 6 алкил)амино,моноили ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил,C1-С 6 алкилсульфонил,C1 С 6 алкилсульфониламино, (4-7)-членный гетероциклоалкил и 5- или 6-членный гетероарил. Типичные такие фрагменты RA включают, например, C3-С 6 алкил, простой C2-С 6 алкиловый эфир и моно- или ди(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, каждый из которых замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкокси,C1-С 6 алканоиламино,C1-С 6 алкилсульфонил,C1 моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино,С 6 алкилсульфонилокси, C1-С 6 алкилсульфониламино и (4-7)-членный гетероцикл. В некоторых таких соединениях RA представляет собой: (i) C3-С 6 алкил, который замещен амино, гидрокси или -СООН; или(ii) моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 2 алкил, который замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, сксо, амино, -СООН и C1-С 4 алкилсульфониламино. В других соединениях формул А, I, IIa-c, VII и других приведенных в описании формул RA обозначает группу формулы в которой L отсутствует или представляет собой C1-С 6 алкилен, который необязательно является оксозамещенным; представляет собой (4-7)-членный гетероциклоалкил, который необязательно конденсирован с фенилом или 6-членным гетероарилом; иR7 обозначает от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из следующих:(ii) C1-С 6 алкил, моно- или ди- (C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, С 1-С 6 алкилсульфонилС 0-С 4 алкил, C1 С 6 алкилсульфониламиноС 0-С 4 алкил и (4-7)-членный гетероцикл; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила,-СООН,C1-С 6 алкила,C1-С 6 алкокси,моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино и(iii) заместители, которые, взятые вместе, образуют мостик формулы -(CH2)q-P-(СН 2)r-, где q и r независимо равны 0 или 1, и P обозначает СН 2, О, NH или S.- 17017250 Некоторые такие фрагменты RA удовлетворяют формуле в которой G обозначает СН или N; s и t независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что сумма s и t составляет величину от 2 до 5; и R8 представляет собой: (i) атом водорода, аминокарбонил, аминосульфонил или -СООН; или (ii) C1-С 6 алкил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, C1 С 6 алкилсульфонилС 0-С 4 алкил, С 1-С 6 алкилсульфониламиноС 0-С 4 алкил или (4-7)-членный гетероцикл; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)амино и С 1-С 6 алкилсульфониламино. Другие такие фрагменты RA включают где R9 представляет собой (i) C1-С 6 алкил, который замещен -СООН; или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, который является незамещенным или замещен 1 или 2 оксо; и R10 обозначает один заместитель,выбранный из следующих: (i)-СООН; (ii) С 1-С 6 алкил, который замещен -СООН; (iii) моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминоС 0-С 2 алкил, С 1-С 6 алкилсульфонил и C1-С 6 алкилсульфониламино; каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо и -СООН; и (iv) C1 С 6 галогеналкилсульфониламино. В некоторых 5-членных гетероциклических амидах и родственных соединениях формул A, I, IIa-IIc и других приведенных в описании формул выполняется одно или более из следующих условий:(a) R2 обозначает от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, С 1-С 6 алкила и C1 С 6 галогеналкила;(b) X обозначает метилен или этилен, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: С 1-С 4 алкил, (С 3-С 8 циклоалкил)С 0-С 2 алкил, фенилС 0-С 2 алкил, и заместители,которые вместе с атомом или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (3-7)-членный циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкильный цикл;(c) Y замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1 С 6 алкокси и моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино; и/или где R1 обозначает от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси,циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил и моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино; и каждый R5 независимо обозначает атом водорода, С 1-С 6 алкил, C3- 18017250 С 7 циклоалкил или фенил; или два R5 вместе с атомом или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C3-С 8 циклоалкил. Некоторые такие типичные соединения удовлетворяют одной из следующих подформул: где m равно 0 или 1, и каждый R3 является таким, как описано выше. Типичные подформулы формулы III включают, например: где каждый R3 независимо представляет собой атом водорода, галоген, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-Сбадкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1 С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алканоил, простой C2 С 6 алкиловый эфир,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил,моноили ди-(С 1-С 6 алкил)амино,C1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил или (С 1-С 6 алкил)сульфониламино; Z1, Z2 и Z3 являются такими, как описано для формулы III; Z4 и Z5 независимо обозначают СН, N, NH, О или S; и Z6 обозначает СН, S или О, при условии, что не более одного из Z4, Z5 и Z6 выбрано из О и S. Понятно, что любой СН или NH на Z1, Z2,Z3, Z4, Z5 и/или Z6 может быть замещен заместителем, представленным RA или R2, и что такое замещение,результатом которого является замещение атома водорода заместителем, представленным RA или R2. В некоторых соединениях, где присутствует переменная R3, каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, С 1-С 4 алкил или С 2-С 4 галогеналкил. В некоторых соединениях формул А и III RA обозначает (5-или 6-членный гетероарил)С 0-С 4 алкил или (5- или 6-членный гетероарил)С 0-С 4 алкил-Т-, где Т обозначает S или О; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино, галоген, гидрокси, циано,аминокарбонил, аминосульфонил и -СООН; и (ii) С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 гидроксиалкил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алкилтио, С 2-С 6 алкенилтио, простой С 2 С 6 алкиловый эфир, (моно- или ди-С 1-С 6 алкиламино)С 0-С 4 алкил, C1-С 6 алкилсульфонил, C1 С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминосульфонил, фенилС 0-С 4 алкил и 4-7)-членный гетероцикл)С 0-С 4 алкил; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 4 алкил и С 1 С 4 галогеналкил. Типичные такие группы RA включают (5- или 6-членный гетероарил)С 0-С 4 алкил, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, С 1-С 6 галогеналкил, C1 С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алкилтио, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1 С 6 алканоиламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино, C1-С 6 алкилсульфонил, C1-С 6 алкилсульфониламино,моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и (4-7)-членный гетероцикл, где 5- или 6-членный гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил, имидазолил или выбран из В некоторых соединениях формулы III (или ее подформул) выполняется одно или более из следующих условий:(a) R2 обозначает от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из галогена, C1-С 6 алкила и C1 С 6 галогеналкила;(b) V обозначает метилен или этилен, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: С 1-С 4 алкил, (C3-С 8 циклоалкил)С 0-С 2 алкил, фенилС 0-С 2 алкил и заместители,которые вместе с атомом или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют (3-7)-членный циклоалкильный цикл или (4-7)-членный гетероциклоалкильный цикл;(d) Y обозначает С 3-С 16 циклоалкил, (6-10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, циано,амино, C1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси и моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино;(e) Y обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил; каждый из которых необязательно конденсирован с 5-7-членным карбоциклом или с (5-7)-членным гетероциклом; каждый из фенилов, гетероарилов, карбоциклов и гетероциклов замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, С 1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, C1 С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси и моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино; и/или где представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил (например, пиридил, пиразолил или пиримидинил);J и K независимо представляют собой СН или N;R1 обозначает от 0 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси,циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил и моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино; или два заместителя, представленные как R1, вместе с несколькими промежуточными кольцевыми атомами образуют конденсированный (4-7)-членный карбоцикл или конденсированный (4-7)-членный гетероцикл; каждый R5 независимо обозначает атом водорода, C1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или фенил; или обаR5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-С 8 циклоалкил; и каждый R5a независимо обозначает атом водорода, C1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или фенил; или оба R5a вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-С 8 циклоалкил. В этих формулах и других, где появляются переменные J и K, если J или K обозначают СН, то атом углерода в кольцевом положении может необязательно быть замещенным заместителем, представленным R1. Например, если оба J и K обозначают СН, то заместители, представленные R1, могут присутствовать в любых положениях 2-6 получаемого фенильного фрагмента (при том, что положение 1 является точкой присоединения к С(R5)(R5. Типичные подформулы формулы III включают, например: где R3 является таким, как описано выше. В некоторых таких соединениях каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, циано,амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, C1 С 6 алканоил, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, (C3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил или моно- или ди-(C1 С 6 алкил)амино. В других таких соединениях каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген,С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеналкил. Типичные подформулы формул IV и V включают, например где каждый R3 является таким, как описано выше. В некоторых таких соединениях каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил,-СООН, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, C1 С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, C1-С 6 алканоил, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, (C3 С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил или моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино. В других таких соединениях каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, C1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеналкил. В некоторых соединениях формул IV и V и их подформул RA обозначает (5- или 6-членный гетероарил)С 0-С 4 алкил, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил и -СООН; и (ii) С 1-С 6 алкил, C2 С 6 алкенил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, C1-С 6 алкилтио,простой С 2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино, C1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкиламино)карбонил и 4-7)-членный гетероцикл)С 0-С 2 алкил, каждый из которых замещен 04 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано, С 1-С 4 алкила, C2 С 4 алкенила и С 1-С 4 галогеналкила. В некоторых таких соединениях (5- или 6-членный гетероарил)C0 С 4 алкил (который является незамещенным или замещенным, как описано выше) представляет собой тиазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил или пиридазинил. В некоторых соединениях формул IV и V и их подформул Y обозначает фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, C2 С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 аминоалкил, C1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, простой C2-C6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоил, С 1-С 6 алкилсульфонил, (C3 С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино; и R4 обозначает атом водорода или С 1 С 4 алкил. В некоторых таких соединениях -X-Y представляет собой где J и K независимо обозначают СН или N; R1 обозначает от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, C1- 22017250 С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1 С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, и моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино; и каждый R5 независимо обозначает атом водорода, С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, фенил, или вместе с другим R5, присоединенным к тому же атому углерода, и с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3 С 8 циклоалкил. Некоторые соединения формулы V дополнительно удовлетворяют формулам в которых RA обозначает (5- или 6-членный гетероарил)C0-С 4 алкил, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил и -СООН; и (ii) С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил,С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алкилтио, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоиламино,моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино, С 1-С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил, моно- или ди-(С 1-С 6 алкиламино)карбонил и 4-7)-членный гетероцикл)C0 С 2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано, С 1-С 4 алкила, C2-С 4 алкенила и C1-С 4 галогеналкила; J и K независимо обозначают СН или N; R1 обозначает от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил и моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино; каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, C1 С 6 алкил или С 1-С 4 галогеналкил; и каждый R5 независимо обозначает атом водорода, С 1-С 6 алкил, C3 С 7 циклоалкил или фенил; или два R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуютC3-С 8 циклоалкил. В некоторых соединениях формул IV, V или VI и их подформул по меньшей мере один R5 не является атомом водорода (например, оба R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 8 циклоалкил). В некоторых соединениях формулы VI R3 обозначает атом водорода, галоген, С 1-С 4 алкил или C1 С 4 галогеналкил. В других соединениях формулы VI -W-X-Y представляет собой где J и K независимо обозначают СН или N; R1 обозначает от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, C1 С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил и моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино; и каждый R5 независимо обозначает атом водорода, С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или фенил; или вместе с другим фрагментом R5 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 8 циклоалкил. Некоторые соединения формул III-VI дополнительно удовлетворяют формулам: В некоторых соединениях формулы VI RA обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино и галоген; и (ii) С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино и 4-7)-членный гетероцикл)С 0-С 2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо,амино, галогена, гидрокси, циано, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила и C1-С 4 галогеналкила. В других соединениях формулы VI RA обозначает (5-7)-членный гетероциклоалкил, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино и галоген; и (ii) C1 С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси,простой С 2-С 6 алкиловый эфир, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино и 4-7)-членный гетероцикл)С 0 С 2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано, С 1-С 4 алкила, C2-С 4 алкенила и C1-С 4 галогеналкила. Некоторые соединения формулы VI дополнительно удовлетворяют формулеJ и K независимо обозначают СН или N;R1 обозначает от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси,циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил и моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино;R3 обозначает атом водорода, галоген, С 1-С 4 алкил или C1-С 4 галогеналкил; каждый R5 независимо обозначает (i) атом водорода; (ii) С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, (4-7)членный гетероциклоалкил или фенил; или (iii) вместе с другим фрагментом R5 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-С 8 циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкил; каждый из (ii) или (iii) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, амино, аминокарбонила, С 1-С 6 алкилС 1-С 6 алкокси, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминокарбонила и (4-7)-членного гетероциклоалкила; иRA обозначает (5-7)-членный гетероциклоалкил, фенил или 5-или 6-членный гетероарил, каждый иа которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих:(ii) С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино и 4-7)-членный гетероцикл)C0-С 2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо,амино, галогена, гидрокси, циано, C1-С 4 алкила, C2-С 4 алкенила и C1-С 4 галогеналкила. В некоторых соединениях один фрагмент R5 обозначает N-связанную 5- или 6-членную гетероцик- 24017250 лоалкильную группу (например, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил или пирролидинил), каждый из которых является незамещенным или замещенным одним заместителем, таким как гидрокси, галоген, аминокарбонил, С 1-С 4 алкокси, моно- или ди- (С 1-С 4 алкил)амино или 4-7-членный гетероциклоалкил. В некоторых соединениях формулы VII V отсутствует или представляет собой метилен. В других соединениях формулы VII представляет собой пиразол, тиазол, имидазол, оксазол или тиофен. Некоторые соединения формулы VII дополнительно удовлетворяют формуле в которой Z1, Z2 и Z3 независимо обозначают N, NH, CH, S или О; при условии, что не более одного из Z1, Z2 и Z3 выбраны из О и S. Некоторые такие соединения удовлетворяют одной или нескольким из следующих формул: в которых каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, C1 С 6 гидроксиалкил, C1-С 6 аминоалкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 галогеналкокси, C1-С 6 алканоил, простой С 2 С 6 алкиловый эфир,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил,моноили ди-(C1-С 6 алкил)амино,C1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил или (C1-С 6 алкил)сульфониламино. Другие соединения формулы VII дополнительно удовлетворяют формуле в которой Z4 и Z5 независимо представляют собой СН, N, NH, О или S; и Z6 обозначает СН, S или О; при условии, что не более одного из Z4, Z5 и Z6 выбрано из О и S. Некоторые такие соединения дополнительно удовлетворяют формуле в которой R3 является таким, как описано выше. В некоторых вариантах приведенной выше подформулы формулы VII каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеналкил. В других таких подформулах и формуле VII RA является таким, как описано выше, или RA обозначает С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C1 С 6 алкокси, C1-С 6 алкилтио, С 2-С 6 алкенилтио, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алкоксикарбонил, C1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-С 1-С 6 алкиламиносульфонил, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, 4-7)-членный гетероциклоалкил)C0-С 4 алкил или 4-7)-членный гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкил-Т-, где Т обозначает S или О; каждый из которых замещен 0-4 заместителями,независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино, галоген, гидрокси, аминокарбонил, аминосуль- 25017250 фонил и -СООН; и (ii) С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 алкилтио, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино, С 1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-С 1-С 6 алкиламинокарбонил, моно- или диС 1-С 6 алкиламиносульфонил и (4-7)-членный гетероцикл; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: галоген, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, C1-С 4 алкил и C1-С 4 галогеналкил, при условии, что если представляет собой пиразол или имидазол, то RA не является необязательно замещенным С 1-С 6 алкокси. В некоторых таких соединениях RA обозначает C1-C6 алкил, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, C1-С 4 алкоксикарбонил, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)аминоС 0-С 4 алкил или 4-7)-членный гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкил; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: амино, гидрокси, оксо, аминокарбонил, аминосульфонил, С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, моно-или ди-(С 1-С 6 алкил)амино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил, C1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алкилсульфониламино, (4-7)-членный гетероциклоалкил и 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых соединениях формулы VII и ее подформул где R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-7)-членный гетероциклоалкил, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: гидрокси, галоген, циано, амино, С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино,С 1-С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминосульфонил, моноили ди-(С 1-С 6 алкиламино)карбонил и (4-7)-членный гетероцикл; и каждый R5 независимо обозначает атом водорода, С 1-С 6 алкил, С 3-С 7 циклоалкил или фенил; или вместе с другим фрагментом R5 и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 8 циклоалкил или (4-7)-членный гетероциклоалкил. Некоторые такие соединения дополнительно удовлетворяют одной из следующих формул: где m равно 0 или 1. В некоторых таких соединениях фрагменты R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 8 циклоалкил. В некоторых соединениях формулы VIII R3 обозначает галоген, циано, С 1-С 4 галогеналкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил; и/или Y обозначает пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых является замещенным 0-2 заместителями, независимо выбранными из С 1-С 6 алкилов. В других таких соединениях где x равно 0, 1 или 2; и М обозначает СН 2, NH, S или О. Типичные такие соединения имеют формулу: где R13 обозначает атом водорода или С 1-С 4 алкил. В других соединениях формулы VIII RA обозначает фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино и галоген; и (ii) С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино и 4-7)-членный гетероцикл)С 0-С 2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо,амино, галогена, гидрокси, циано, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила и С 1-С 4 галогеналкила. В других таких соединениях RA обозначает 5-7-членный гетероциклоалкил, который замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино и галоген; и (ii) С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, простой С 2-С 6 алкиловый эфир,моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)амино и 4-7)-членный гетероцикл)С 0-С 2 алкил, каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано,С 1-С 4 акила, С 2 С 4 алкенила и С 1-С 4 галогеналкила. В некоторых соединениях формулы IX обозначает пиразол, тиазол, имидазол, оксазол или тиофен. Типичные такие соединения дополнительно удовлетворяют формулам в которых каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, -СООН, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, C2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, C1 С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 аминоалкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алканоил, простой C2 С 6 алкиловый эфир,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил,моноили ди-(С 1-С 6 алкил)амино,C1 С 6 алкилсульфонил, С 1-С 6 алканоиламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминокарбонил, моно- или ди-(C1 С 6 алкил)аминосульфонил или (С 1-С 6 алкил)сульфониламино; в некоторых таких соединениях каждый R3 независимо обозначает атом водорода, галоген, C1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеналкил. Типичные фрагментыRA включают, например, фенилС 0-С 2 алкил, (5- или 6-членный гетероарил)C0-С 4 алкил, фенилС 0-С 2 алкилТ- или (5- или 6-членный гетероарил)C0-С 4 алкил-Т-, где Т обозначает S или О; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из следующих: (i) оксо, амино, галоген, гидрокси, циано, аминокарбонил, аминосульфонил и -СООН; и (ii) С 1-С 6 алкил, C2-С 6 алкенил, С 1-С 6 гидроксиалкил, C1 С 6 галогеналкил, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеналкокси, С 1-С 6 алкилтио, C2-С 6 алкенилтио, простой С 2 С 6 алкиловый эфир, (моно- или ди-С 1-С 6 алкиламино)С 0-С 4 алкил, C1-С 6 алкилсульфонил, C1 С 6 алкилсульфониламино, моно- или ди-(С 1-С 6 алкил)аминосульфонил и 4-7)-членный гетероциклоалкил)C0-С 4 алкил; каждый из которых замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена,гидрокси, амино, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, -СООН, C1-С 4 алкила и C1-С 4 галогеналкила. Типичные группы Y включают, например,- 27017250 где J и K независимо обозначают СН или N; и R1 обозначает от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующих: галоген, гидрокси, циано, амино, нитро, аминокарбонил, аминосульфонил, C1 С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, С 1-С 6 гидроксиалкил, С 1-С 6 алкокси, C1 С 6 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил и моно- или ди-(C1-С 6 алкил)амино. Типичные приведенные в описании 5-членные гетероциклические амиды и родственные соединения включают, но не ограничены этим, соединения, конкретно описанные в примерах 1-3. Понятно, что перечисленные в описании конкретные соединения являются только типичными и не предполагают ограничения объема настоящего изобретения. Кроме того, как отмечается выше, все соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в виде свободной кислоты или основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, в настоящем изобретении специально рассматриваются другие формы, такие как гидраты и пролекарства таких соединений. В некоторых аспектах настоящего изобретения приведенные в описании 5-членные гетероциклические амиды и родственные соединения детектируемым образом изменяют (модулируют) активность рецептора Р 2 Х 7, которую определяют, применяя такое исследование, как исследование, изложенное в описании в примере 4. Дополнительные исследования, которые можно применять для этой цели, включают исследования, в которых определяют высвобождение IL-1; исследования, в которых определяют поглощение мембранопроникающего флуоресцентного красителя, например YO-PRO1; исследования, в которых определяют поглощение красителя люциферового желтого; исследования, в которых определяют поглощение бромида этидия; и исследования, в которых используют визуализацию кальция для детектирования активности Р 2 Х 7; все эти исследования хорошо известны в данной области. Некоторые приведенные в описании модуляторы детектируемым образом модулируют активность рецептора Р 2 Х 7 при микромолярных концентрациях, при наномолярных концентрациях или при субнаномолярных концентрациях. Как отмечается выше, в некоторых вариантах предпочтительны соединения, которые являются антагонистами рецептора Р 2 Х 7. Значения IC50 для таких соединений можно определить, применяя стандартное in vitro исследование мобилизации кальция, опосредуемой рецептором Р 2 Х 7, которое приведено в примере 4. Кратко говоря, клетки, экспрессирующие рецептор Р 2 Х 7, взаимодействуют с рассматриваемым соединением и с индикатором внутриклеточной концентрации кальция (например, с проникающим через мембрану кальций-чувствительным красителем, таким как Fluo-3, Fluo-4 или Fura-2 (Invitrogen,Carlsbad, CA), каждый из которых генерирует флуоресцентный сигнал, когда связан с Са). Такое взаимодействие предпочтительно осуществляют, проводя одну или несколько инкубации клеток в буфере или культуральной среде, содержащей соединение и индикатор (каждое из них или оба) в растворе. Контакт сохраняют в течение времени, достаточного для того, чтобы позволить красителю войти в клетки(например, 1-2 ч). Клетки промывают или фильтруют, удаляя избыток красителя, и затем проводят взаимодействие с агонистом рецептора Р 2 Х 7 (например, АТФ или 5'-трифосфат 2'(3')-O-(4-бензоилбензоил)аденозином, например, при концентрации, равной ЕС 50) и определяют флуоресцентную реакцию. Если клетки, контактирующие с агонистом, взаимодействуют с соединением, которое является антагонистом рецептора Р 2 Х 7, то флуоресцентная реакция обычно снижается по меньшей мере на 20%,предпочтительно по меньшей мере на 50% и более предпочтительно по меньшей мере на 80%, по сравнению с клетками, которые взаимодействуют с агонистом в отсутствие исследуемого соединения. В некоторых вариантах приведенные в описании антагонисты рецептора Р 2 Х 7 не демонстрируют детектируемой агонистической активности в in vitro исследовании агонизма рецептора Р 2 Х 7 при концентрации соединения, равной IC50. Некоторые такие антагонисты не демонстрируют детектируемой агонистической активности в in vitro исследовании агонизма рецептора Р 2 Х 7 при концентрации соединения, которая в 100 раз выше IC50. Модуляцию активности рецептора Р 2 Х 7 можно также исследовать, применяя in vivo исследование по облегчению боли, которое приведено в примере 5, или по-другому. В таких функциональных исследованиях приведенные в описании модуляторы предпочтительно оказывают статистически значимый специфический эффект на активность рецептора Р 2 Х 7. В некоторых вариантах предпочтительными являются неседативные модуляторы. Другими словами, доза модулятора, которая равна двукратной минимальной дозе, достаточной для обеспечения болеутоления на животной модели по определению облегчения боли (такой как модель, приведенная в описании в примере 5), вызывает только преходящую (т.е. длящуюся в течение не более 1/2 времени облегчения боли) или предпочтительно статистически незначимую седацию в исследовании седации на животной модели (с применением метода, описанного Fitzgerald et al. (1988) Toxicology 49 (2-3): 433-9). Предпочтительно, чтобы доза, которая равна пятикратной минимальной дозе, достаточной для обеспечения болеутоления, не вызывала статистически значимой седации. Более предпочтительно, чтобы приведенный в описании модулятор не вызывал седации при внутривенных дозах менее 25 мг/кг (предпочтительно менее 10 мг/кг) или при пероральных дозах менее 140 мг/кг (предпочтительно менее 50 мг/кг,- 28017250 более предпочтительно менее 30 мг/кг). Если требуется, приведенные в описании соединения можно оценить по некоторым фармакологическим свойствам, включая, но не ограничиваясь этим, пероральную биодоступность (предпочтительные соединения являются перорально биодоступными в той степени, которая позволяет достигать терапевтически эффективных концентраций соединения при пероральных дозах ниже 140 мг/кг, предпочтительно ниже 50 мг/кг, более предпочтительно ниже 30 мг/кг, еще более предпочтительно ниже 10 мг/кг, еще более предпочтительно ниже 1 мг/кг и наиболее предпочтительно ниже 0,1 мг/кг), токсичность (предпочтительное соединение является нетоксичным при введении субъекту терапевтически эффективного количества), побочные эффекты (предпочтительное соединение дает побочные эффекты, сравнимые с эффектами плацебо, при введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения), связывание белка сыворотки и период полураспада in vitro и in vivo (предпочтительное соединение демонстрирует период полураспада in vivo, допускающий введение дозы четыре раза в день, предпочтительно три раза в день, более предпочтительно два раза в день и наиболее предпочтительно введение дозы один раз в день). Кроме того, может быть желательна дифференциальная проницаемость гематоэнцефалического барьера для модуляторов, используемых для лечения боли или нейродегенеративного заболевания посредством модуляции активности рецептора Р 2 Х 7 ЦНС, при условии, что общие дневные пероральные дозы, которые описаны выше, обеспечивают такую модуляцию в терапевтически эффективном объеме,при том, что для лечения боли, опосредуемой периферическими нервами, или некоторых воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита) могут быть предпочтительны низкие уровни применяемых модуляторов в головном мозге (т.е. такие дозы не обеспечивают в головном мозге (например,спинномозговой жидкости) уровни соединения, достаточные для существенного модулирования активности рецептора Р 2 Х 7). Для оценки этих свойств и идентификации указанных выше соединений с целью конкретного применения можно применять рутинные исследования, которые хорошо известны в данной области. Например, исследования, применяемые для прогнозирования биодоступности, включают транспорт через монослои клеток кишечника человека, включая монослои клеток Caco-2. Проницаемость гематоэнцефалического барьера соединения у людей можно прогнозировать по уровням соединения в головном мозге лабораторных животных, которым вводят данное соединение (например, внутривенно). Связывание белка сыворотки можно прогнозировать на основании исследований по связыванию альбумина. Период полураспада соединения обратно пропорционален частоте дозирования соединения. In vitro периоды полураспада соединений можно прогнозировать на основании исследований микросомального периода полураспада, как описано, например, в примере 7 публикации патентной заявки США 2005/0070547. Как отмечается выше, приведенные в описании предпочтительные соединения нетоксичны. Вообще, термин "нетоксичный" следует понимать в относительном смысле и предполагается, что он относится к некоторому веществу, которое одобрено управлением по контролю за продуктами и лекарствами США ("FDA") для введения млекопитающим (предпочтительно людям) или при соблюдении установленных критериев допущено к утверждению FDA для введения млекопитающим (предпочтительно людям). Кроме того, весьма предпочтительное нетоксичное соединение обычно удовлетворяет одному или нескольким из следующих критериев: (1) не ингибирует существенно производство клеточного АТФ; (2) не увеличивает существенно сердечные интервалы QT; (3) не вызывает существенного увеличения печени или (4) не вызывает существенного высвобождения ферментов печени. Используемое в описании соединение, которое существенно не ингибирует производство клеточного АТФ, представляет собой соединение, которое удовлетворяет критериям, установленным в примере 8 публикации патентной заявки США 2005/0070547. Другими словами, клетки, обработанные, как раскрыто в описании, 100 мкМ такого соединения, демонстрируют уровни АТФ, которые составляют по меньшей мере 50% от уровней АТФ, детектируемых в необработанных клетках. В более предпочтительных вариантах такие клетки демонстрируют уровни АТФ, которые составляют по меньшей мере 80% от уровней АТФ, детектируемых в необработанных клетках. Соединение, которое существенно не увеличивает сердечные интервалы QT, представляет собой соединение, которое не дает статистически значимого увеличения сердечных интервалов QT (что определяют методом электрокардиографии) у морских свинок, минисвинок или собак после введения дозы,которая обеспечивает концентрацию данного соединения в сыворотке, равную ЕС 50 или IC50. В некоторых предпочтительных вариантах доза 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 или 50 мг/кг, вводимая парентерально или перорально, не дает статистически значимого увеличения сердечных интервалов QT. Соединение не вызывает существенного увеличения печени, если ежедневная обработка лабораторных грызунов (например, мышей или крыс) в течение 5-10 дней при дозе, которая приводит к концентрации данного соединения в сыворотке, равной EC50 или IC50, дает в результате увеличение отношения массы печени к массе тела, которое составляет не более 100% относительно подходящих контролей. В более предпочтительных вариантах такие дозы не вызывают увеличения печени более чем на 75% или 50% выше подходящих контролей. Если используют млекопитающих не грызунов (например, собак),такие дозы не будут вызывать повышения отношения массы печени к массе тела более 50%, предпочтительно не более 25% и еще предпочтительнее не более 10% относительно подходящих необработанных