Соединения-агонисты гетероциклических рецепторов (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения диабета и метаболических расстройств, способ стимулирования выработки инсулина (варианты) и способы снижения уровня глюкозы и триглицеридов в крови посредством указанных соединений

СОЕДИНЕНИЯ-АГОНИСТЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ (ВАРИАНТЫ),ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ, СПОСОБ СТИМУЛИРОВАНИЯ ВЫРАБОТКИ ИНСУЛИНА (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ И ТРИГЛИЦЕРИДОВ В КРОВИ ПОСРЕДСТВОМ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ В настоящем изобретении рассматриваются соединения и способы лечения с их помощью заболеваний, связанных с недостаточным регулированием уровня глюкозы в крови, в том числе диабета типа II. Указанные соединения по изобретению являются перорально активными. 016720 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области медицины и фармакологии, более конкретно - к соединениям и способам лечения с их помощью заболеваний, связанных с недостаточным регулированием уровня глюкозы в крови, в том числе диабета типа II. Указанные соединения являются перорально активными. Сведения о предшествующем уровне техники Сахарный диабет можно разделить на два клинических синдрома, сахарный диабет типа I и типа II. Диабет типа I, или инсулинзависимый сахарный диабет, представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется обширной потерей бета-клеток в панкреатических островках Ларгенганса (далее в документе упоминаемых как "клетки панкреатических островков" или "островковые клетки"), которые вырабатывают инсулин. Поскольку все эти клетки прогрессивно разрушаются, количество вырабатываемого инсулина уменьшается, приводя в конечном счете к гипергликемии (аномально высокому уровню глюкозы в крови), когда вырабатываемое количество падает ниже уровня, необходимого для нормогликемии (нормального уровня глюкозы в крови). Хотя точный пороговый уровень для такого иммунного ответа неизвестен, пациенты с диабетом типа I имеют высокие уровни антител против панкреатических бета-клеток (упоминаемых далее как "бета-клетки"). Однако не у всех пациентов с высоким уровнем таких антител развивается диабет типа I. Диабет типа II, или инсулиннезависимый сахарный диабет, развивается, когда мышечные, жировые клетки и клетки печени не реагируют нормальным образом на инсулин. Такая неспособность реагировать (называемая инсулиновая резистентность) может быть связана с пониженным числом инсулиновых рецепторов на этих клетках, или с дисфункцией сигнальных путей внутри клеток, или с обоими факторами. Бета-клетки первоначально компенсируют такую инсулиновую резистентность, увеличивая выброс инсулина. Со временем эти клетки становятся неспособными вырабатывать достаточно инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы, вызывая прогрессирование диабета типа II (Kahn S.E., Am. J.Med. (2000), 108 прил. 6 а, 2S-8S). Гипергликемия при голодании, которая характеризует диабет типа II, происходит как следствие комбинированных патологических изменений инсулиновой резистентности и дисфункции бета-клеток. Дефект бета-клеток имеет два компонента: первый компонент, повышение базального высвобождения инсулина (происходящий в присутствии низких, нестимулирующих концентраций глюкозы), наблюдается в инсулинрезистентных преддиабетических стадиях ожирения, а также при диабете типа II; второй компонент представляет собой неспособность увеличить высвобождение инсулина выше уже повышенного базального выброса в ответ на гипергликемическое требование. Такое патологическое изменение отсутствует в преддиабетической стадии и, очевидно, определяет переход от нормально-гликемической инсулинрезистентной стадии к явному диабету. В настоящее время не существует никакого способа лечения диабета. Традиционные способы лечения диабета очень ограничены и фокусируются на попытке контролировать уровень глюкозы в крови для того, чтобы минимизировать или отсрочить осложнения. Современные способы лечения нацелены либо на инсулиновую резистентность (метформин, тиазолидиндионы ("TZDs", либо на высвобождение инсулина бета-клетками (производные сульфонилмочевины, эксенатид). Производные сульфонилмочевины и другие соединения, которые действуют посредством деполяризации бета-клетки, имеют побочным эффектом гипогликемию, поскольку они вызывают секрецию инсулина, независимо от уровня глюкозы в кровотоке. Одно утвержденное лекарство Баета(эксенатид) стимулирует секрецию инсулина только в присутствии высокой концентрации глюкозы, но оно не является перорально доступным и должно вводиться путем инъекции. Янувия (ситаглиптин) представляет собой другое недавно утвержденное лекарство, которое увеличивает уровни инкретиновых гормонов в крови, которые могут повысить секрецию инсулина, снизить секрецию глюкагона и обладают другими, менее охарактеризованными эффектами. Однако Янувия и другие ингибиторы дипептидилпептидазы IV могут также оказывать влияние на уровни других гормонов и пептидов в тканях, и долгосрочные последствия такого более широкого воздействия еще не полностью исследованы. Существует неудовлетворенная потребность в пероральных лекарствах, которые стимулируют секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы. Прогрессирующая инсулиновая резистентность и потеря секретирующих инсулин панкреатических -клеток характеризует диабет типа II. Обычно, уменьшение чувствительности к инсулину мышечной и жировой тканью компенсируется увеличением секреции инсулина клетками. Однако потеря функции и массы -клетки приводят к инсулиновой недостаточности и диабетуEndocrinol. Metab. 86:4047-4058, 2001). Гипергликемия дополнительно ускоряет ухудшение функционирования -клеток (UKPDS Group, J.A.M.A. 281:2005-2012, 1999; Levy J., et al., Diabetes Med. 15:290-296,1998; и Zhou Y.P., et al., J. Biol Chem 278:51316-23, 2003). Некоторые гены, в которых аллельная вариация связана с повышенным риском диабета типа II, экспрессируются селективно в бета-клетках (Bell G.I. и-1 016720 Секреция инсулина бета-клетками панкреатических островков вызывается повышенным уровнем глюкозы в крови. Глюкоза захватывается бета-клеткой прежде всего с помощью бета-клеточного и печеночного селективного транспортера GLUT2 (Thorens В. Mol. Membr Biol. 2001 Oct-Dec; 18(4):265-73). Как только глюкоза оказывается внутри клетки, она фосфорилируется глюкокиназой, которая представляет собой первичный рецептор глюкозы в бета-клетке, поскольку она катализирует необратимую стадию, лимитирующую скорость, в метаболизме глюкозы (Matschinsky F.M. Curr Diab Rep. 2005 Jun; 5(3):171-6). Скорость получения глюкоза-6-фосфата с помощью глюкокиназы зависит от концентрации глюкозы около бета-клетки, и, следовательно, этот фермент определяет прямую взаимосвязь между уровнем глюкозы в крови и общей скоростью окисления глюкозы клеткой. Мутации в глюкокиназе приводят к нарушениям в глюкозозависимой секреции инсулина у человека, давая дополнительное подтверждение того, что этот член семейства гексакиназ играет ключевую роль в ответе островка на глюкозу(Gloyn A.L., et al., J. Biol Chem. 2005 Apr 8; 280(14):14105-13. Е-публикация 25 января 2005). Малые молекулы - активаторы глюкокиназы - повышают секрецию инсулина и могут обеспечить путь для терапевтического применения активности этого фермента (Guertin K.R. и Grimsby J. Curr Med Chem. 2006; 13(15):1839-43; и Matschinsky F.M., et al., Diabetes 2006 Jan; 55(1):1-12) при диабете. Метаболизм глюкозы путем гликолиза и митохондриального окислительного фосфорилирования в конечном счете приводит к продукции АТФ, количество АТФ, продуцируемого в бета-клетке, прямо связано с концентрацией глюкозы, которую содержит бета-клетка. Повышенное соотношение АТФ к АДФ, которое наблюдается в присутствии большей концентрации глюкозы, приводит к закрытию Kir6.2 канала через взаимодействие с SURI субъединицей канального комплекса. Закрытие этих каналов на плазматической мембране бета-клетки приводит к деполяризации мембраны и последующей активации потенциалозависимых кальциевых каналов (VDCCs) (AshcroftF.M., Gribble F.M., Diabetologia 42:903-919, 1999; Seino S., Annu Rev Physiol. 61:337-362, 1999). Вхождение кальциевого иона, а также высвобождение кальция из внутриклеточного пула запускает эндоцитоз инсулиновых гранул, приводя к секреции инсулина в кровеносную систему. Вещества, которые закрывают Kir6.2 канал, такие как производные сульфонилмочевины и меглитинидов (Rendell M. Drugs 2004; 64(12):1339-58; Blickle J.F., Diabetes Metab. 2006 Apr; 32(2):113-20), также вызывают деполяризацию мембраны и, следовательно, эти вещества стимулируют секрецию инсулина в независимой от глюкозы форме. Открыватели калиевых каналов, такие как диазоксид, ингибируют выработку инсулина путем предотвращения повышенного соотношения АТФ/АДФ, вызываемого закрытием Kir6.2 канала (HansenJ.B. Curr Med Chem. 2006; 13(4):361 -76). Блокаторы кальциевых каналов, такие как верапрамин и нифелипин, могут также ингибировать выработку инсулина (Henqum, J.С. Diabetes 53, S48-S58). Хотя производные сульфонилмочевины и метаглитиниды представляют собой эффективные вещества, снижающие содержание глюкозы, в клинике, они действуют независимо от уровня глюкозы в крови. Так как они действуют независимо от уровня глюкозы, эти лекарства могут привести к гипогликемии. Глюкозозависимая секреция инсулина бета-клетками зависит от многочисленных нейротрансмиттеров и гормонов крови, а также от локальных внутриостровковых факторов. Активация ЦНС вагусной иннервации островков может привести к высвобождению небольших молекул, таких как ацетилхолин, и пептидов, таких как вазоактивный интестинальный полипептид (VIP), гастрин-высвобождающий пептид(GRP) и гипофизарный аденилатциклаза-активирующий пептид (РАСАР). Ацетилхолиновая активация фосфатазы С через Gaq-сопряженный GPCR М 3 мускариновый рецептор приводит к высвобождению Са из внутриклеточных пулов (Gilon P. и Henqum J.C. Endocr Rev 2001 Oct, 22(5) 565-604). Холинергические агонисты также ведут к слабой Na+-зависимой деполяризации плазматической мембраны, которая может работать согласованно с деполяризацией, вызываемой глюкозой, увеличивая высвобождение инсулина (Gilon P. и Henqum J.C. Endocr Rev 2001 Oct, 22(5) 565-604). Каждый из VIP и РАСАР связывается в перекрывающимся набором Ga-сопряженных GPCR (PACl,VIPRI и VIP R2) рецепторов на бета-клетках, что приводит к стимулированию аденилатциклазы и увеличению содержания внутриклеточного цАМФ (Fihpsson K., et al., Diabetes, 2001 Sep, 50(9) 1959-69, Yamada H, et al., Regul Pept 2004 Dec 15, 123(1-3), 147-53; Qader S.S., et al., Am J. Physiol Endocrinol Metab 2007 May, 292(5), E1447-55). Повышение уровня цАМФ в бета-клетке имеет существенный потенцирующий эффект на секрецию инсулина в присутствии стимулирующих уровней глюкозы (см. ниже). К сожалению, многие потенциаторы глюкозостимулирующей секреции инсулина также обладают эффектами вне островков, которые ограничивают их использование в качестве лекарств для лечения диабета. Например, лучшие из доступных селективных агонистов мускариновых рецепторов также вызывают многочисленные нежелательные реакции во многих тканях (Rhoades R.A. и Tanner G.A., eds (2003), Medical Physiology, 2nd ed Lippmcott,Williams and Wilkms, ISBN 0-7817-1936-4). Подобно этому, VIP и РАСАР рецепторы также присутствуют в многочисленных органических системах и опосредуют эффекты на репродуктивную, иммунную и другие разнообразные системы, которые делают их менее привлекательными в качестве специфических усилителей глюкозозависимой секреции инсулина. Инкретиновые гормоны, такие как глюкогоноподобный пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP, также известный как желудочный ингибиторный полипептид), также-2 016720 связываются со специфическими G-альфа-s-сопряженными GPCR рецепторами на поверхности островковых клеток, включая бета-клетки, и увеличивают внутриклеточный цАМФ (Drucker D.J., J. Clin Invest. 2007 Jan; 117(1):24-32). Хотя рецепторы для этих гормонов присутствуют и на других клетках и тканях,общий суммарный эффект этих пептидов, очевидно, является благоприятным для контролирования метаболизма глюкозы в организме (Hansotia T., et al., J. Clin Invest. 2007 Jan; 117(1):143-52. Е-публикация 21 декабря 2006). GIP и GLP-1 вырабатываются и секретируются интестинальными K- и L-клетками, соответственно, и эти пептидные гормоны высвобождаются в ответ на пищу как путем прямого действия питательных веществ в полости кишечника, так и путем нервного стимулирования в результате переваривания пищи. GIP и GLP-1 имеют короткий период полураспада в системе кровообращения человека из-за действия протеазы дипептидилпептидазы IV (DPP IV), и ингибиторы этой протеазы могут снизить уровень глюкозы в крови благодаря своей способности увеличивать уровни активных форм инкретиновых пептидов. Снижение концентрации глюкозы, которое может быть достигнуто применением ингибиторовDPPIV, однако, является ограниченным, поскольку такие лекарства зависят от эндогенного высвобождения инкретиновых гормонов. Пептиды (например, эксенатид (Баета и пептидные конъюгаты, которые связываются с GIP или GLP-1 рецепторами, но являются резистентными к расщеплению протеазами плазмы, также могут существенно снижать уровень глюкозы в крови (Gonzalez С., et al., Expert Opin Investig Drugs 2006 Aug; 15(8):887-95), но такие миметики инкретина должны вводиться в виде инъекции и имеют тенденцию вызывать сильную тошноту и, таким образом, не являются идеальными лекарствами для общего применения среди популяции с диабетом типа II. Клинический успех ингибиторов DPPIV и миметиков инкретина, хотя и далеких от идеала, указывает на потенциальную полезность соединений,которые увеличивают активность инкретина в крови или прямо стимулируют цАМФ в бета-клетке. Некоторые исследования отмечают, что восприимчивость бета-клетки к GIP ослабевает при диабете типа II(Nauck M.A., et al., J. Clin. Invest. 91:301-307 (1993); Elahi D., et al., Regul. Pept. 51:63-74 (1994. Восстановление этой восприимчивости (Meneilly G.S., et al., Diabetes Care. 1993 Jan; 16(1):110-4) может служить перспективным способом для улучшения функций бета-клетки in vivo. Поскольку повышенная активность инкретина обладает положительным влиянием на глюкозозависимую секрецию инсулина и, возможно, на другие механизмы, которые приводят к снижению уровня глюкозы в крови, также интересно исследовать терапевтические подходы к увеличению высвобождения инкретина интестинальными K- и L-клетками. GLP-1 секреция, очевидно, ослабевает при диабете типа II(Vilsboll T., et al., Diabetes 50:609-613), поэтому увеличение высвобождения инкретина может улучшить этот компонент метаболической дисрегуляции. Питательные вещества, такие как глюкоза и жир, в полости кишечника вызывают секрецию инкретина путем взаимодействия с апикальными рецепторами(Vilsboll T., et al., Diabetes 50:609-613). GLP-1 и GIP высвобождение также может быть следствием нервного стимулирования; ацетилхолин и GRP могут увеличивать высвобождение инкретина способом, возможно, аналогичным эффектам этих нейромодуляторов на бета-клетки в отношении секреции инсулина(Brubaker Р., Ann N.Y. Acad Sci. 2006 Jul; 1070:10-26; и Reimann F., et al., Diabetes 2006 Dec; 55 (приложение 2): S78-S85). Соматостатин, лептин и свободные жирные кислоты также, очевидно, модулируют секрецию инкретина (Brubaker P., Ann N.Y. Acad Sci. 2006 Jul; 1070:10-26; и Reimann, F. et al., Diabetes. 2006 Dec; 55 (приложение 2):S78-S85). Однако к настоящему времени, очевидно, не существует способа селективного воздействия на эти пути с целью способствования секреции инкретина для терапевтических целей. Существует потребность в пероральных лекарствах, которые стимулируют секрецию инкретина, для лечения диабета. Инкретины также могут увеличивать скорость пролиферации бета-клеток и уменьшать апоптотические скорости бета-клеток в моделях на животных (Farilla L., et al., Endocrinology 2002 Nov; 143(11):4397408) и в островках человека in vitro (Farilla L., et al., Endocrinology 2003 Dec; 144(12):5149-58). Чистый результат этих изменений представляет собой увеличение числа бета-клеток и массы островков, и это должно обеспечить увеличенную секреторную способность инсулина, что представляет собой другую желательную цель антидиабетического лечения. Также было показано, что GLP-1 защищает островки от деструктивного влияния веществ, таких как стрептозотоцин, путем блокирования апоптоза (Li Y., et al., J.Biol Chem. 2003 Jan 3; 278(1):471-8). Циклин Dl, ключевой регулятор прогрессирования на протяжении клеточного цикла, положительно регулируется с помощью GLP-1, и другие вещества, которые увеличивают активность цАМФ и PKA, также обладают подобным эффектом (Friedrichsen B.N., et al., J. Endocrinol. 2006 Mar; 188(3):481-92; и Kim M.J., et al., J. Endocrinol. 2006 Mar; 188(3):623-33). Увеличенная транскрипция гена циклина Dl происходит в ответ на PKA фосфорилирование CREB (элемент связывания цАМФ-отклик) транскрипционных факторов (Hussain M.A., et al., Mol Cell Biol. 2006 Oct; 26(20):7747-59). Существует потребность в пероральных лекарствах, которые увеличивают число бетаклеток и массу островков для лечения диабета. Уровень цАМФ в бета-клетке также может повышаться при ингибировании деградации до АМФ этого вторичного мессенджера фосфодиэстеразами (Furman В. и Pyne N., Curr Opin Investig Drugs 2006Oct; 7(10):898-905). В бета-клетке существует несколько различных цАМФ фосфодиэстераз и было показано, что многие из них служат тормозом для глюкозозависимой секреции инсулина. Было показано, что ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы увеличивают секрецию инсулина in vitro и in vivo, включая PDEIC,-3 016720Clin Invest. 2006 Dec; 116(12):3240-51; Cantin L.D., et al., Bioorg Med Chem Lett. 2007 May 15, 17(10):286973), но до сих пор не было обнаружено, чтобы фосфодиэстеразы PDE обладали селективностью к типу клеток, что необходимо для того, чтобы избежать нежелательных эффектов. Однако это остается областью активных исследований благодаря возможности усиления эффектов инкретина и других веществ,которые стимулируют аденилатциклазу. Очевидно, существуют множественные механизмы, по которым повышение уровня цАМФ в бетаклетке может увеличивать глюкозозависимую секрецию инсулина. Классически, многие внутриклеточные эффекты цАМФ опосредуются цАМФ-зависимой протеин-киназой (протеинкиназа А, PKA)(Hatakeyama H., et al., J. Physiol. 2006, Jan 15; 570(Pt 2):271-82). PKA состоит из комплекса двух регуляторных и двух каталитических доменов; связывание цАМФ с каталитическими доменами высвобождает каталитические домены и приводит к повышенной протеин-фосфорилирующей активности. Один из последующих в каскаде эффектов активности этой киназы представляет собой увеличение эффективности инсулинового экзоцитоза (Gromada J., et al., Diabetes 1998 Jan; 47(1):57-65). Другой цАМФ-связывающий белок представляет собой Ерас, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) (Kashima Y., et al., J. BiolFeb 27; 279(9):7956-61), который опосредует цАМФ-зависимое, но PKA-независимое увеличение инсулинового экзоцитоза. Ерас, активированный с помощью цАМФ, может также увеличивать высвобождение внутриклеточного Са (Holz G.G., Diabetes 2004 Jan; 53(1):5-13). Эффекты цАМФ на секрецию инсулина зависят от повышенного уровня глюкозы, поэтому увеличение цАМФ в панкреатических бетаклетках представляет собой важную цель в лечении диабета типа II. Вещества, увеличивающие внутриклеточный уровень цАМФ в бета-клетках, увеличивают секрецию инсулина глюкозозависимым способом (Miura Y. and Matsui H., Am J. Physiol Endocrinol Metab(2003) 285, E1001-E1009). Один механизм для увеличения цАМФ представляет собой действие поверхностных клеточных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые стимулируют ферментативную аденилатциклазу продуцировать больше цАМФ. GLP-1 рецептор, который представляет собой мишень для эксенатида, является примером такого рецептора (Thorens В., et al., Diabetes (1993), 42, 1678-1682). Существует потребность в пероральных лекарствах, которые повышают внутриклеточный уровень цАМФ,для лечения диабета. Сущность изобретения Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые агонисты другого рецептора, сопряженного с G-белком ("GPCR"), IC-GPCR2, применимы при лечении диабета. IC-GPCR2 могут также повышать внутриклеточный уровень цАМФ (см. in vitro активность, табл. 1 в биологическим примере 1).IC-GPCR2 также упоминается как RUP3 и GPR119. Такой повышенный уровень цАМФ увеличивает секрецию инсулина глюкозозависимым способом (см. Биологические примеры 2, 3 и 5) и, таким образом,предлагает применимое лечение для в том числе диабета типа II. Новые агонисты, описываемые в данном изобретении, являются перорально активными (см. биологические примеры 3 и 5), придавая существенные отличительные признаки от эксенатида. Кроме того, биологический пример 5 показывает данные влияния агонистов GPR119 на уровень глюкозы, секрецию инсулина и вес диабетических крыс ZDF (см. фиг. 3-5). Биологический пример 6 показывает понижающее влияние на триглицериды и глюкозу агонистов GPR119 настоящего изобретения. Биологический пример 4 показывает тканеспецифическую экспрессию GPR119. Авторы изобретения также обнаружили, что пробы нуклеиновых кислот, соответствующих IC-GPCR2, сильно увеличены в панкреатических островках (большинство из которых представляют собой бета-клетки) и не определяются ни в одной другой исследуемой ткани (см. фиг 1 и 2). Это неожиданное обстоятельство означает, что новые агонисты, описываемые в настоящем изобретении, будут полезны при диагностировании заболеваний, влияющих на панкреатические островки (включая бетаклетки), таких как диабет. Агонисты IC-GPCR2, способные увеличивать внутриклеточный уровень цАМФ, были идентифицированы с помощью клеточного скрининга (см. биологический пример 1). Настоящее изобретение относится к соединениям, охватываемым общей формулой (I)-4 016720 Настоящее изобретение также относится к соединениям, охватываемым общей формулой (II) а также фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (II). Кроме того, изобретение относится к способам лечения таких заболеваний, как диабет типа II, и других заболеваний и расстройств с применением одного или более таких соединений или композиций,которые детально описываются ниже. Изобретение также относится к способам увеличения внутриклеточного уровня циклического АМФ(цАМФ) путем применения одного или более соединений, описываемых в документе. Кроме того, соединения могут применяться для стимулирования выработки инсулина, глюкагоноподобного пептида 1(GLP 1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) у млекопитающих, в частности у человека. Кроме того, соединения, описанные в документе, применимы для снижения уровня глюкозы в крови при введении пациенту, нуждающемуся в лечении, снижающем уровень глюкозы в крови. Соединения по настоящему изобретению также применимы для снижения уровня триглицеридов, если есть необходимость в таком лечении. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам диагностики ряда заболеваний и расстройств с применением меченых соединений формулы (I) или (II). Перечень фигур, чертежей и иных материалов Фиг. 1 иллюстрирует результаты чип-гибридизации в островках крысы, демонстрирующий обогащение островка IC-GPCR2 мРНК по отношению к другим тканям. Чипы гибридизовывались эквивалентными количествами кРНК из пяти наборов изолированных островков крысы, а также тканей крысы: мозга, двенадцатиперстной кишки, жировой ткани (жира), почек, печени, скелетных мышц, поджелудочной железы и селезенки. Оценка "среднего различия" отражает относительное количество мРНК IC-GPCR2 в каждой из тканей. Пакет программ для расчетов Affymetrix GeneChip обозначил IC-GPCR2 мРНК как"присутствует" в четырех из пяти образцах островков и как "отсутствует" во всех других тканях. Фиг. 2 иллюстрирует результаты чип-гибридизации в островках мыши, демонстрирующий обогащение островка IC-GPCR2 мРНК по отношению к другим тканям. Чипы гибридизовывались эквивалентными количествами кРНК из панкреатической бета-клеточной линии (betaHC9), четырех наборов выделенных островков мыши, а также из тканей мыши: жировой ткани (жира), мозга, сердца, почки, печени,легкого, гипофиза, скелетных мышц, тонкого кишечника, тимуса, гипоталамуса, надпочечника, щитовидной железы и поджелудочной железы. Оценка "сигнал" отражает относительное количество мРНКIC-GPCR2 в каждой из тканей. Пакет программ для расчетов Affymetrix GeneChip обозначил IC-GPCR2 мРНК как "присутствует" в betaHC9 и в трех из четырех образцах островков. Пакет программ для расчетов Affymetrix GeneChip обозначил IC-GPCR2 мРНК как "отсутствует" во всех других тканях. Фиг. 3 показывает изменения в уровне глюкозы в плазме у крыс-самок ZDF на диете с высоким содержанием жиров.р 0,05 агонист 2 при 30 и 100 мг/кг против наполнителя диеты с высоким содержанием жира (HFD).р 0,05 HFD vs. Контрольной диеты с помощью 2 способов ANOVA с повторным тестом Bonferroni. Эксперимент проводился, как описывается в биологическом примере 5. Фиг. 4 показывает изменения в уровне инсулина в плазме крыс-самок ZDF, находящихся на диете с высоким содержанием жиров.р 0,05 агонист 2 при 30 мг/кг против наполнителя диеты с высоким содержанием жира (HFD).р 0,05 агонист 2 при 100 мг/кг против HFD наполнителя,р 0,05 HFD наполнителя против питательного наполнителя с помощью 2 способов ANOVA с повторным тестом Bonferroni. Эксперимент проводился, как описывается в биологическом примере 5. Фиг. 5 показывает эффект 28-дневного лечения агонистом 2 на глюкозе в плазме натощак и уровень инсулина у крыс-самок ZDF, находящихся на диете с высоким содержанием жиров.р 0,05 лечение vs. наполнитель диеты с высоким содержанием жиров (HFD),р 0,05 HFD наполнитель vs; питательный наполнитель, с помощью одного способа ANOVA с повторным тестом Dunnet. Эксперимент проводился,как описывается в биологическом примере 5.-5 016720 Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Сокращения и определения. Сокращения, используемые в документе, являются традиционными, если не определено иначе: АсОН: уксусная кислота; nBuLi: n-бутиллитий; Cs2CO3: карбонат цезия; CH2Cl2: дихлорметан; CH3Mgl: метилмагнийиодид; CuCl2: хлорид меди; DAST: (диэтиламино)серы трифторид; DEAD: диэтилазодикарбоксилат; DIBAL: диизобутилалюминийгидрид; DIPEA: диизопропилэтиламин; ДМСО (ДМСО): диметилсульфоксид; Et3N: триэтиламин; EtOAc: этилацетат; Н 2: водород; HBr: бромистый водород; HCl: хлористый водород; H2O: вода; H2O2: перекись водорода; HPLC (ВЭЖХ): высокоэффективная жидкостная хроматография; KCN: цианид калия; LHMDS: гексаметилдисилазид лития; LiAlH4: литийалюминийгидрид; LiOH: гидроксид лития; MeCN: ацетонитрил; MeI: йодистый метил; МеОН: метанол; MgSO4: сульфат магния; MgCO3: карбонат магния; MsCl: мезилхлорид; NaHSO3: натрия гидросульфит; mCPBA: метахлорпербензойная кислота; N2: азот; Na2CO3: карбонат натрия; NaHCO3: бикарбонат натрия; NaNO2: нитрит натрия; NaOH: гидроксид натрия; Na2S2O3: бисульфат натрия; Na2SO4: сульфат натрия; NBS: Nбромсукцинимид; NH4Cl: хлористый аммоний; NH4OAc: ацетат аммония; ЯМР: ядерно-магнитный резонанс; Pd/C: палладий на угле; PPh3: трифенилфосфин; iPrOH: изопропиловый спирт; SOCl2: тионилхлорид; THF (ТГФ): тетрагидрофуран; TLC (ТСХ): тонкослойная хроматография. Если не указано иначе, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения,имеют значения, данные ниже."Алкил" относится к моновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 6 атомов углерода. "Cu-v алкил" относится к алкильным группам, содержащим от u до v атомов углерода. Этот термин включает в качестве примера линейные и разветвленные углеводородные группы, такие как метил"Замещенный алкил" относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 5 и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино,аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, спироциклоалкила, SO3H, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе."Алкилиден" или "алкилен" относится к двухвалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 6 атомов углерода. "(Cu-v)алкилен" относится к алкиленовым группам, содержащим от u до v атомов углерода. Алкилиденовые и алкиленовые группы углеводородные группы включают группы с прямой или разветвленной цепью. Например, "(С 1-6)алкилен" должен включать метилен, этилен, пропилен, 2 метилпропилен, пентилен и т.п."Замещенный алкилиден" или "замещенный алкилен" относится к алкилиденовой группе, содержащей от 1 до 5 и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила,карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио,замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси,замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, оксо, тиона, спироциклоалкила, SO3H, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие,как определено в документе."Алкенил" относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 10-6 016720 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления от 2 до 6 атомов углерода или от 2 до 4 атомов углерода и имеющей по крайней мере 1 сайт винильной ненасыщенности (С=С). Например,(Cu-v)алкенил относится к алкенильным группам, содержащим от u до v атомов углерода, и подразумевают, например, этенил, пропенил, 1,3-бутадиенил и т.п."Замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, содержащим от 1 до 3 заместителей и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, алкила, замещенного алкила, алкинила, замещенного алкинила, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино,аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси,гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио,замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, SO3H, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе, и при условии, что любой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к ацетиленовому атому углерода."Алкинил" относится к линейному моновалентному углеводородному радикалу или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь. Подразумевается, что термин "алкинил" также включает углеводородные группы, содержащие одну тройную связь и одну двойную связь. Например, подразумевается, что (С 2-С 6)алкинил включает этинил,пропинил и т.п."Замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, содержащим от 1 до 3 заместителей и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила,аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси,замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, карбоксила, карбоксильного сложного эфира,(карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, циклоалкенилокси, замещенного циклоалкенилокси, циклоалкенилтио, замещенного циклоалкенилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, SO3H, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие,как определено в документе, и при условии, что ни один из гидрокси или тиоловых заместителей не присоединен к ацетиленовому атому углерода."Замещенный алкокси" относится к группе -O-(замещенный алкил), в которой замещенный алкил такой, как определено в документе.-NR C(O)замещенный гетероцикл, в которых R представляет собой водород или алкил и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил,замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Замещенный амино" относится к группе -NR21R22, где R21 и R22 независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-алкенила, -SO2-замещенного алкенила, -SO2-циклоалкила, -SO2-замещенного циклоалкила, -SO2 арила, -SO2-замещенного арила, -SO2-гетероарила, -SO2-замещенного гетероарила, -SO2-гетероциклила и-SO2-замещенного гетероциклила, в которых R21 и R22 необязательно объединены вместе, образуя вместе в азотом, с которым они связаны, гетероциклильную или замещенную гетероциклильную группу, при условии, что R21 и R22 одновременно не представляют собой водород, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе. Когда R21 представляет собой водород и R22 представляет собой алкил, замещенная аминогруппа иногда упоминается в документе как алкиламино. Когда R21 и R22 представляют собой алкилы, замещенная аминогруппа иногда упоминается в документе как диалкиламино. Когда упоминается монозамещенный амино, это означает, что либо R21, либо R22 представляет собой водород, но не оба одновременно. Когда упоминается дизамещенный амино, это означает, что ни один изR21 или R22 не представляет собой водород."Аминокарбонил" относится к группе -C(O)NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гидрокси, алкокси, замещенного алкокси, амино, замещенного амино и ациламино, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Аминотиокарбонил" относится к группе -C(S)NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила,замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Аминокарбониламино" относится к группе -NR20C(O)NR23R24, где R20 представляет собой водород или алкил, и R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила,циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Аминотиокарбониламино" относится к группе -NR20C(S)NR23R24, где R20 представляет собой водород или алкил, и R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила,циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Аминокарбонилокси" относится к группе -O-C(O)NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил,замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Аминосульфонил" относится к группе -SO2NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил,замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Аминосульфонилокси" относится к группе -O-SO2NR23R24, где R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил,замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Аминосульфониламино" относится к группе -NR20-SO2NR23R24, где R20 представляет собой водород или алкил и R23 и R24 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила,циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Амидино" относится к группе -C(=NR25)NR23R24, где R25, R23 и R24 независимо выбраны из группы,состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, и где R23 и R24 необязательно объединены, образуя вместе с азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Арил" относится к ароматической группе из от 6 до 14 атомов углерода, не содержащей никаких гетероатомов в кольце и имеющей единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных (сопряженных) колец (например, нафтил или антранил). Для многоядерных кольцевых систем,включающих конденсированные, мостиковые и спиросистемы, содержащих ароматические и неароматические ядра, которые не содержат кольцевых гетероатомов, термин "арил" или "Ar" применяется, когда точка присоединения представляет собой ароматический атом углерода (например, 5,6,7,8 тетрагидронафталин-2-ил представляет собой арильную группу, поскольку точка его присоединения представляет собой 2 положение ароматического фенильного ядра)."Замещенный арил" относится к арильным группам, которые замещены от 1 до 8 и в некоторых вариантах осуществления от 1 до 5, от 1 до 3 или от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила,алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио,гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси, гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси,гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси,замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенного гетероциклилтио, нитро, SO3H, заме-9 016720 щенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе."Арилалкил" или "арил (С 1-С 2)алкил" относится к радикалу -RuRv, где Ru представляет собой алкиленовую группу (содержащую восемь или меньше атомов углерода основной цепи) и Rv представляет собой арильную группу, как она определена в документе. Таким образом, "арилалкил" относится к таким группам, как, например, бензил и фенетил и т.п. Аналогично, "арилалкенил" означает радикал -RuRv, гдеRu представляет собой алкениленовую группу (алкиленовую группу, содержащую одну или две двойные связи) и Rv представляет собой арильную группу, как она определена в документе, например стиренил, 3 фенил-2-пропенил и т.п."Арилокси" относится к группе -О-арил, где арил такой, как определено в документе, которая включает в качестве примера фенокси и нафтокси."Замещенный арилокси" относится к группе -O-(замещенный арил), где замещенный арил такой,как определено в документе."Замещенный арилтио" относится к группе -S-(замещенный арил), где замещенный арил такой, как определено в документе."Замещенный гидразино" относится к группе -NR26NR27R28, где R26, R27 и R28 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, карбоксильного сложного эфира, циклоалкила,замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-алкенила, -SO2-замещенного алкенила, -SO2 циклоалкила, -SO2-замещенного циклоалкила, -SO2-арила, -SO2-замещенного арила, -SO2-гетероарила,-SO2-замещенного гетероарила, -SO2-гетероциклила и -SO2-замещенного гетероциклила, в которых R27 иR28 необязательно объединены, образуя вместе в азотом, с которым они связаны, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии, что R27 и R28 одновременно не представляют собой водород, и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил,замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."(Карбоксильный эфир)амино" относится к группе -NR20-C(O)О-алкил, -NR20-C(O)О-замещенный алкил, -NR20-C(О)О-алкенил, -NR20-C(O)О-замещенный алкенил, -NR20-C(O)О-алкинил, -NR20-C(O)Озамещенный алкинил, -NR20-C(O)O-арил, -NR20-C(O)О-замещенный арил, -NR20-C(O)О-циклоалкил,-NR20-C(O)О-замещенный циклоалкил, -NR20-C(O)О-гетероарил, -NR20-C(O)O-замещенный гетероарил,-NR20-C(O)О-гетероцикл и -NR20-C(O)О-замещенный гетероцикл, в которой R20 представляет собой алкил или водород и в которой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе."Циклоалкил" относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе из от 3 до 14 атомов углерода и не имеющей циклических гетероатомов и содержащей единственный цикл или несколько циклов, включая конденсированные, мостиковые и спироциклические системы. Для многоядерных циклических систем, содержащих ароматические и неароматические ядра, которые не содержат циклических гетероатомов, термин "циклоалкил" применяется, когда точка присоединения представляет- 10016720 собой неароматический атом углерода (например, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-5-ил). Термин "циклоалкил" включает циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и циклогексил. "Cu-v циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, содержащим от u до v атомов углерода в качестве членов цикла. "Cu-v циклоалкенил" относится к циклоалкенильным группам, содержащим от u до v атомов углерода в качестве членов цикла."Циклоалкенил" относится к частично насыщенному циклоалкильному ядру, содержащему по меньшей мере один сайт С=С циклической ненасыщенности."Замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, как определено в документе, содержащей от 1 до 8, или от 1 до 5, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 заместителей,выбранных из группы, состоящей из оксо, тиона, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, ацила, ациламино, ацилокси,амино, замещенного амино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонила, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, арилтио, замещенного арилтио, азидо, карбоксила, карбоксильного сложного эфира, (карбоксильный эфир)амино, (карбоксильный эфир)окси, циано, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкилокси, замещенного циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенного циклоалкилтио, гуанидино, замещенного гуанидино, гало, гидрокси,гидроксиамино, алкоксиамино, гидразино, замещенного гидразино, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилтио, замещенного гетероарилтио, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероциклилокси, замещенного гетероциклилокси, гетероциклилтио,замещенного гетероциклилтио, нитро, SO3H, замещенного сульфонила, сульфонилокси, тиоацила, тиоцианата, тиола, алкилтио и замещенного алкилтио, в которых указанные заместители такие, как определено в документе. Термин "замещенный циклоалкил" включает замещенные циклоалкенильные группы."Замещенный циклоалкилокси" относится к -O-(замещенный циклоалкил), в котором замещенный циклоалкил такой, как определено в документе."Циклоалкилтио" относится к -S-циклоалкил, в котором замещенный циклоалкил такой, как определено в документе."Замещенный циклоалкилтио" относится к -S-(замещенный циклоалкил), в котором замещенный циклоалкил такой, как определено в документе."Замещенный гуанидино" относится к -NR29C(=NR29)N(R29)2, где каждый R29 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила,замещенного гетероарила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, и две R29 группы, присоединенные к общему гуанидиновому атому азота, необязательно объединены, образуя вместе с атомом азота,присоединенному к ним, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, при условии,что по меньшей мере один из R29 не является водородом, и в котором указанные заместители такие, как определено в документе."Галоалкил" относится к замещению алкильных групп от 1 до 5 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 галогеногруппами, например -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F,-CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 и т.п., и дополнительно включает такие алкильные группы, как перфторалкильные, в которых все атомы водорода замещены на атомы фтора."Галоалкокси" относится к замещению алкоксигрупп от 1 до 5 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 галогеногруппами, например -OCH2Cl, -OCH2F, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2Cl, -OCF3 и т.п."Гетероалкил" обозначает алкильный радикал, как определено в документе, с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из циано, -ORw, -NRxRy и -S(O)nRz (где n представляет собой целое число от 0 до 2), имея в виду, что точкой присоединения гетероалкильного радикала служит атом углерода гетероалкильного радикала.Rw представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидоилимоно- или диалкилкарбомоил. Rx представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил или арилалкил. Ry представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо или моно- или диалкилкарбомоил или алкилсульфонил. Rz представляет собой водород (при условии,что n представляет собой 0), алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арилалкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино или гидроксиалкил. Представительные примеры включают, например, 2 гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, 2-цианоэтил и 2 метилсульфонил-этил. В каждом из вышеизложенных примеров, Rw, Rx, Ry и Rz может быть дополнительно замещен амино, фтором, алкиламино, диалкиламино, ОН или алкокси. Кроме того, нижний ин- 11016720 декс, обозначающий число атомов углерода (например, С 1-С 10), относится к общему числу атомов углерода во фрагменте гетероалкильной группы, за исключением циано, -ORw, -NRxRy или -S(O)nRz фрагментов."Гетероарил" относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и включает от 5 до 18 членный цикл или циклическую систему, которая включает одно ядро (например, имидазолил) или несколько ядер (например, бензимидазол-2-ил и бензимидазол-6-ил). Для многоядерных систем, включающих конденсированные, мостиковые и спироциклические системы, содержащие ароматические и неароматические ядра, термин "гетероарил" применяется, если присутствует по меньшей мере один циклический гетероатом, и точка присоединения представляет собой атом ароматического ядра (например, 1,2,3,4 тетрагидрохинолин-6-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил). В одном варианте осуществления циклический атом(ы) азота и/или серы гетероарильной группы необязательно окислены с образованием фрагментов N-оксида (NO), сульфинила или сульфонила. Более специфически термин гетероарил включает пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, хиназолинонил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, но не ограничивается ими."Замещенный гетероарил" относится с гетероарильным группам, которые замещены от 1 до 8 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 5, или от 1 до 3, или от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей, определенных для замещенного арила."Гетероцикл" или "гетероциклический" или "гетероцикло" или "гетероциклоалкил" относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы или кислорода, и включает единственное ядро или многоядерные системы, включающие конденсированные, мостиковые или спироциклические системы. Для многоядерных систем, содержащих ароматические и/или неароматические ядра, термин "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероцикло", "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" применяется, когда присутствует по меньшей мере один циклический гетероатом, и точкой присоединения служит атом неароматического ядра (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил, 5,6,7,8 тетрагидрохинолин-6-ил и декагидрохинолин-6-ил). В одном варианте осуществления циклический атом(ы) азота и/или серы гетерциклической группы необязательно окислены с образованием фрагментовN-оксида (N0), сульфинила или сульфонила. Более специфически гетероциклил включает тетрагидропиранил, пиперидинил, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазинил, N-метилпирролидин-3-ил, 3 пирролидинил, 2-пирролидон-1-ил, морфолинил и пирролидинил, но не ограничивается ими. Нижний индекс, обозначающий число атомов углерода (например, С 3-С 10), относится к общему числу атомов углерода во фрагменте гетероциклильной группы, за исключением числа гетероатомов."Замещенный гетероцикл" или "замещенный гетероциклический" или "замещенный гетероцикло" или "замещенный гетероциклоалкил" или "замещенный гетероциклил" относится к гетероциклическим группам, как определено в документе, который замещен от 1 до 5 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 заместителями, которые определены для замещенного циклоалкила."Замещенный гетероциклилтио" относится к группе -S-(замещенный гетероциклил), в которой гетероциклил такой, как определено в документе. Примеры гетероциклических и гетероарильных групп включают азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол,пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин,птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4 тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[b]тиофен,- 12016720 морфолинил, тиоморфолинил (также упоминаемый как тиаморфолинил), 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин и тетрагидрофуранил."Оксид" относится к продуктам, полученным путем окисления одного или более гетероатомов. Примеры включают N-оксиды, сульфоксиды и сульфоны."Спироциклоалкил" относится к 3-10-членному циклическому заместителю, образованному замещением двух водородных атомов при одном атоме углерода алкиленовой группой, содержащей от 2 до 9 атомов углерода, как иллюстрируется следующей структурой, в которой метиленовая группа, показанная ниже, присоединенная к связям, обозначенным волнистыми линиями, замещена спироциклоалкильной группой"Замещенный сульфонил" относится к группе -SO2-алкил, -SO2-замещенный алкил, -SO2-алкенил,-SO2-замещенный алкенил, -SO2-алкинил, -SO2-замещенный алкинил, -SO2-циклоалкил, -SO2 замещенный циклоалкил, -SO2-арил, -SO2-замещенный арил, -SO2-гетероарил, -SO2-замещенный гетероарил, -SO2-гетероцикл, -SO2-замещенный гетеоцикл, в которой алкил, замещенный алкил, алкенил,замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в документе. Замещенный сульфонил включает такие группы, как метил-SO2-, фенил-SO2- и 4 метилфенил-SO2-."Соединение" и "соединения" при упоминании в документе относится к соединению, охваченному общими формулами, раскрытыми в документе, любому подвиду этих общих формул и любым формам соединений в пределах общих формул и их подвидов, таких как оксид, сложный эфир, пролекарство,фармацевтически приемлемая соль или сольват. Если не указано иначе, термин дополнительно включает рацематы, стереоизомеры и таутомеры соединения или соединений."Сольват" или "сольваты" соединения относится к таким соединениям, где соединения такие, как определено в документе, связаны со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя. Сольваты соединения включают сольваты всех форм соединения, таких как оксиды, сложные эфиры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли описанных общих формул и их подтипов. Предпочтительные растворители представляют собой летучие, нетоксичные и/или приемлемые для применения человеком."Стереоизомер" или "стереоизомеры" относится к соединениям, которые отличаются хиральностью по одному или более стереоцентрам. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Соединения данного изобретения могут существовать в стереоизомерных формах, если они содержат один или более асимметрический центр или двойную связь с асимметрическими заместителями и, таким образом,могут получаться в виде индивидуальных стереоизомеров или в виде смесей. Если не утверждается иного, описание включает индивидуальные стереоизомеры так же, как и смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в области (см. обсуждение в части 4 Совре- 13016720 менная органическая химия, 4-е издание, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992)."Таутомеры" относятся к альтернативным формам соединения, которые различаются положением протона, таким как кето-енольные или имин-енаминные таутомеры, или таутомерным формам гетероарильных групп, содержащим циклический атом, присоединенный как к циклическому -NH- фрагменту,так и к циклическому=N- фрагменту, таким как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы."Пролекарство" относится к любому производному соединения вариантов осуществления, которые способны при применении пациентом прямо или непрямо производить соединение варианта осуществления или активный метаболит или его остаток. Пролекарства соединения настоящего изобретения получают путем модифицирования функциональных групп, находящихся в соединении, таким образом, что эти модификации могут отщепляться in vivo, высвобождая исходное соединение или активный метаболит. Например, пролекарства включают соединения, в которых гидрокси, амино или сульфгидрильная группа в соединении I связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo, регенерируя свободный гидроксил, амино или сульфгидрильную группу соответственно. Особенно предпочтительные производные и пролекарства представляют собой те, которые увеличивают биодоступность соединений вариантов осуществления при применении соединений пациентом (например, позволяя применяемому перорально соединению более легко абсорбироваться кровью) или которые увеличивают доставку исходного соединения в биологический участок (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с немодифицированным образцом. Пролекарства включают сложноэфирные, амидные, карбаматные(например, N,N-диметиламинокарбонильные) формы гидроксильных функциональных групп соединений изобретения. Примеры сложноэфирных пролекарств включают формиатные, ацетатные, пропионатные,бутиратные, акрилатные и этилсукцинатные производные. Общий обзор пролекарств предлагается в T.Higuchi and V. Stella. Пролекарства как новые системы доставки, том 14 Серии Симпозиумов ACS и вEdward В Roche, ed. Биообратимые наполнители в создании лекарств, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе включены в документ посредством ссылки."Фармацевтически приемлемые соли" относятся к фармацевтически приемлемым солям, полученным с разнообразными органическими и неорганическими противоионами, хорошо известными в области, и включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний и тетраалкиламмоний. Когда молекула содержит основную функциональную группу, соли образуются присоединением кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образуются с органическими кислотами, такими как уксусная кислота,пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота,этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, щавелевая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, 4 метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтольная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Соли могут быть также образованы, когда кислый протон, присутствующий в исходной молекуле, либо замещен на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметиламин, N-метилглюкамин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли подходят для применения пациентам и обладают желательными фармакологическими свойствами. Подходящие соли дополнительно включают те, которые описаны в P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.). Руководство по свойствам фармацевтических солей, выбор и применение; 2002. Если не указано иначе, номенклатура заместителей, которые явно не определены в документе, образуется путем названия терминального фрагмента функциональной группы, с последующим названием прилегающей функциональной группы по направлению к точке присоединения. Например, заместитель"арилалкоксикарбонил" относится к группе (арил)-(алкил)-O-С(O)-. Должно пониматься, что во всех группах заместителей, определенных выше, полимеры, которые образуются путем определения заместителей с дополнительными заместителями к ним самим (например,замещенный арил, содержащий замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещены замещенной арильной группой, которая дополнительно замещена замещенной арильной группой и т.д.), не подразумеваются для включения в документ. В таких случаях, максимальное число таких заместителей представляет собой три. Например, последовательные заместители замещенных арильных групп с двумя замещенными арильными группами ограничены - замещенный арил - (замещенный арил) замещенный арил. Аналогично, должно пониматься, что определения выше не подразумевают включения недопустимых фрагментов заместителя (например, метил, замещенный 5 фторными группами). Такие недопустимые фрагменты заместителя хорошо известны специалистам."Пациент" относится к млекопитающим и включает человека и млекопитающих, отличных от человека. Примеры пациентов включают мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, кошек,собак, коз, овец, коров и человека, но не ограничиваются ими. Термин "млекопитающее" включает, без ограничений, людей, домашних животных (например, собак и кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней) и лабораторных животных(мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, собак или обезьян). Термин "необязательный" или "необязательно", употребляемый на протяжении спецификации, означает, что последовательно описываемые события или обстоятельства могут, но не обязаны происходить, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. Например, "гетероциклическая группа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой" означает, что алкил может, но не обязан присутствовать, и описание включает ситуации, когда гетероциклическая группа является моно- или дизамещенной алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклическая группа не замещена алкильной группой."Защитная группа" относится к группировке атомов, которые при присоединении к реактивной группе в молекуле маскируют, уменьшают или предотвращают эту реактивность. Примеры защитных групп можно найти в Т.W. Greene и P.G. Wuts, Защитные группы в органической химии (Wiley, 2nd ed. 1991) и Harrison и Harrison et al., Краткое руководство по синтетическим органическим методам, т. 1-8(John Wiley and Sons. 1971-1996). Представительные защитные группы для аминогруппы включают формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную (CBZ), третбутоксикарбонильную (Boc), триметилсилильную (TMS), 2-триметилсилил-этансульфонильную (SES),тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил(FMOC), нитро-вератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Представительные защитные группы для гидроксигруппы включают такие группы, где гидрокси группа либо ацилирована, либо алкилирована, как, например, бензильные и тритильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилсилильные эфиры и аллильные простые эфиры. Говоря далее о композициях изобретения, термин "фармацевтически приемлемый наполнитель или вспомогательное вещество" означает наполнитель или вспомогательное вещество, которое применяется в приготовлении фармацевтической композиции, которая является в целом безопасной и обладает приемлемой токсичностью. Приемлемые наполнители или вспомогательные вещества включают те наполнители и вещества, которые приемлемы для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения человеком. Упоминая способы настоящего изобретения, применяются следующие термины со следующими обозначенными значениями. Термины "лечение" или "процесс лечения" заболевания включает:(1) предупреждение или уменьшение риска развития заболевания, например, побуждая не развиваться клинические симптомы заболевания у млекопитающего, подвергшегося или предрасположенного к заболеванию, но еще не испытавшего или не проявившего симптомы заболевания;(2) ингибирование заболевания, например, останавливая или уменьшая развитие заболевания или его клинических симптомов, или(3) облегчение заболевания, например, вызывая регрессию заболевания или его клинических симптомов. Предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой лечение заболевания,которое состоит в облегчении заболевания. Термин "диагностика" относится к определению наличия или отсутствия конкретного заболевания или расстройства. Кроме того, термин относится к определению уровня или тяжести конкретного заболевания или расстройства, а также мониторингу заболевания или расстройства для того, чтобы определить его реакцию на конкретный терапевтический режим. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое будет вызывать ту биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, животном или человеке, которую ищет исследователь, ветеринар, доктор или другой клиницист. "Терапевтически эффективное количество" включает количество соединения, которое, при применении млекопитающим для лечения заболевания, является достаточным для оказания таким лечением эффекта на заболевание. "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости от соединения, заболевания, его тяжести и возраста, веса и т.д. млекопитающего, которого предстоит лечить."Пациент" относится к млекопитающим и включает человека и млекопитающих, отличных от человека. Примеры пациентов включают мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, кошек,собак, коз, овец, коров и людей. Термин "млекопитающее" включает, без ограничений, людей, домашних животных (например, собак или кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней) и лабораторных животных (мышей, крыс, хомячков, морских свинок, свиней, кроликов, собак или обезьян). Термин "инсулиновая резистентность" может быть в общем определен как расстройство метаболизма глюкозы. Более специфически, инсулиновая резистентность может быть определена как понижен- 15016720 ная способность инсулина оказывать свое биологическое воздействие на протяжении широкого диапазона концентраций, производя эффект меньший, чем ожидается (см., например, Reaven G.M., J. BasicClin PhysPharm (1998), 9:387-406 и Flie J., Ann Rev Med (1983), 34:145-60). Инсулинрезистентные индивидуумы обладают пониженной способностью должным образом метаболизировать глюкозу и отвечают слабо, или не отвечают вообще, на инсулиновую терапию. Проявление инсулиновой резистентности включает недостаточную активацию инсулином захвата глюкозы, окисление и запас в мышцах и недостаточное подавление инсулином липолиза в адипозной ткани и продуцирование и секрецию глюкозы в печени. Инсулиновая резистентность может вызывать или вносить вклад в поликистозный овариальный синдром, ослабленную переносимость глюкозы, гестациозный диабет, метаболический синдром,гипертензию, ожирение, атеросклероз и ряд других заболеваний. В конечном итоге, инсулинрезистентные индивидуумы могут достигнуть точки достижения диабетического состояния. Термин "сахарый диабет" или "диабет" означает заболевание или расстройство, которое обычно характеризуется метаболическими дефектами в продуцировании и утилизации глюкозы, которое приводит к неспособности поддерживать необходимый уровень сахара в крови тела. Результат этих дефектов представляет собой повышенную глюкозу в крови, упоминаемую как "гипергликемия". Две основных формы диабета представляют собой диабет типа I и диабет типа II. Как описано выше, диабет типа I в целом представляет собой результат абсолютной недостаточности инсулина, гормона, который регулирует утилизацию глюкозы. Диабет типа II часто происходит при нормальном или даже повышенном уровне инсулина и может быть результатом неспособности тканей нормальным образом реагировать на инсулин. Большинство пациентов с диабетом типа II являются инсулинрезистентными и имеют относительный дефицит инсулина, при котором секреция инсулина не может компенсировать невосприимчивость периферических тканей к ответу на инсулин. Кроме того, многие пациенты с диабетом типа II страдают ожирением. Другие типы заболеваний гомеостаза глюкозы включают уменьшение переносимости глюкозы,которая представляет собой метаболическую стадию, среднюю между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом, и гестационный сахарный диабет, который представляет собой непереносимость глюкозы при беременности у женщин, не имеющих в предыдущей истории диабета типа I или типа II. Термин "метаболический синдром" относится к группе метаболических аномалий, включающих абдоминальное ожирение, инсулиновую резистентность, непереносимость глюкозы, диабет, гипертензию и дислипидемию. Известно, что эти аномалии связаны с повышенным риском сосудистых осложнений. Термин "абдоминальное ожирение" определяется предельной точкой обхвата талии 102 см для мужчин и 80 см для женщин, как рекомендовано третьим отчетом национальной образовательной программы по холестерину, экспертной панели по определению, оценки и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (NCEP/ATP Panel III). Руководство для диагностики диабета типа II, ослабленной переносимости глюкозы и гестациозного диабета было издано Американским обществом по диабету (American Diabetes Association) (см., например, экспертный комитет по диагностике и классификации сахарного диабета, лечение диабета(1999), т 2 (приложение 1):S5-19). Термин "средство, усиливающее секрецию" обозначает вещество или соединение, которое стимулирует секрецию. Например, средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой вещество или соединение, которое стимулирует секрецию инсулина. Термин "симптом" диабета включает, при упоминании в изобретении, полиурию, полидипсию и полифагию, имеющие свое обычное значение, но не ограничивается ими. Например, "полиурия" означает прохождение большого объема мочи за данный период; "полидипсия" означает хроническую, избыточную жажду; и "полифагия" означает избыточное питание. Другие симптомы диабета включают, например, повышенную восприимчивость к определенным инфекциям (особенно грибковым и стафилококковым инфекциям), тошноту и кетоацидоз (повышенная выработка кетоновых тел в крови). Термин "осложнение" диабета включает микроваскулярные осложнения и макроваскулярные осложнения, но не ограничиваются ими. Микроваскулярные осложнения представляют собой те осложнения, которые обычно приводят к повреждению малых кровеносных сосудов. Эти осложнения включают,например, ретинопатию (ослабление или потерю зрения из-за повреждения кровеносных сосудов в глазах), невропатию (повреждение нервов и проблемы со стопой из-за повреждения кровеносных сосудов,снабжающих нервную систему) и нефропатию (заболевание почек из-за повреждения кровеносных сосудов в почках). Макроваскулярные осложнения представляют собой те осложнения, которые в целом являются следствием повреждения больших кровеносных сосудов. Такие осложнения включают, например, кардиоваскулярные заболевания и заболевание периферических сосудов. Кардиоваскулярное заболевание относится к заболеваниям кровеносных сосудов сердца. См., например, Kaplan R.M., et al., "Кардиоваскулярные заболевания" в Health and Human Behavior, p. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993). Кардиоваскулярное заболевание обычно представляет собой одну из нескольких форм, включающую,например, гипертензию (также упоминаемую как высокое кровеносное давление), коронарные сердечные заболевания, инсульт и ревматические заболевания сердца. Периферические васкулярные заболевания относятся к заболеваниям любого из кровеносного сосуда вне сердца. Оно часто представляет собой- 16016720 сужение кровеносных сосудов, которые переносят кровь к мышцам ноги и руки. Термин "атеросклероз" охватывает васкулярные заболевания и расстройства, которые признаются и понимаются врачами, практикующими в соответствующих областях медицины. Атеросклеротическое кардиоваскулярное заболевание, коронарная болезнь сердца (также известная как болезнь коронарных артерий или ишемическая болезнь сердца), цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических сосудов представляют собой различные клинические проявления атеросклероза и, следовательно,охватываются терминами "атеросклероз" и "атеросклеротическое заболевание". Термин "антигиперлипидемический" относится к уменьшению избыточной концентрации липидов в крови до желаемого уровня. Термин "модулировать" относится к лечению, предотвращению, подавлению, увеличению или индуцированию функций или расстройств. Например, соединение может модулировать диабет типа II путем увеличения инсулина у человека, подавляя, таким образом, гипергликемию. Термин "триглицерид(ы)" ("TGs"), при использовании в документе, включает свое обычное значение. Триглицериды TG состоят из трех молекул жирных кислот, этерифицирующих молекулу глицерина.TG служат для хранения жирных кислот, которые используются клетками мышц для выработки энергии или откладываются и хранятся в жировой ткани. Поскольку холестерол и TG являются водонерастворимыми, они должны упаковываться в специальные молекулярные комплексы, известные как "липопротеины", для того, чтобы транспортироваться плазмой. Липопротеины могут накапливаться в плазме благодаря перепроизводству и/или при недостаточном вымывании. Существуют по меньшей мере пять различных липопротеинов, отличающихся по размеру, составу, плотности и функции. В клетках тонкого кишечника пищевые липиды упаковываются в большие липопротеиновые комплексы, называемые "хиломикроны", которые имеют высокое содержание TG и низкое содержание холестерола. В печени TG и сложные эфиры холестерола упаковываются и высвобождаются в плазму в виде TG-обогащенных липопротеинов, называемых липопротеинами очень низкой плотности ("VLDL"), первичная функция которых представляет собой эндогенный транспорт TG,произведенных в печени или высвобожденных жировой тканью. После ферментативного воздействияVLDL могут либо быть восстановлены и захвачены печенью, либо превращаться в липопротеины средней плотности ("IDL"). IDL, в свою очередь, либо захватывается печенью, либо дополнительно модифицируется с образованием липопротеинов низкой плотности ("LDL"). LDL либо захватывается и расщепляется печенью, либо захватывается экстрагепатической тканью. Липопротеины высокой плотности("HDL") помогают выводить холестерол из периферических тканей в процессе, называемом обратным транспортом холестерола. Термин "дислипидемия" относится к анормальному уровню липопротеинов в плазме крови, включающий как пониженный, так и повышенный уровни липопротеинов (например, повышенный уровеньLDL и/или VLDL, и пониженный уровень HDL). Термин "гиперлипидемия" включает следующее, но не ограничивается им:(1) семейная гиперхиломикронемия, редкое генетическое заболевание, которое вызывает дефицит фермента, LP липазы, который расщепляет молекулы жира. Недостаточность LP липазы может вызвать накопление больших количеств жира или липопротеинов в крови;(2) семейная гиперхолестеролемия, относительно распространенное генетическое заболевание, вызываемое, когда основной дефект представляет собой серию мутаций в гене LDL рецептора, что приводит к неправильной работе LDL рецепторов и/или отсутствию LDL рецепторов. Это дает почти неэффективный коэффициент очищения от LDL посредством LDL рецепторов, приводя к повышенному уровнюLDL и общего уровня холестерола в плазме;(3) семейная комбинированная гиперлипидемия, также известная как гиперлипидемия многолипопротеинового типа, представляет собой наследственное заболевание, когда пациенты и их пораженные болезнью родственники первого порядка могут в различные времена проявлять высокий уровень холестерола и триглицеридов. Уровень HDL холестерола часто бывает умеренно понижен;(4) семейный пораженный аполипопротеин В-100 представляет собой достаточно обычный аутосомальный доминантный генетический дефект. Этот дефект вызван мутацией одного нуклеотида, которая приводит к замещению глутамина на аргинин, что может вызвать уменьшенное сродство LDL частиц кLDL рецептору. Следовательно, это может вызвать высокий уровень LDL в плазме и высокий общий уровень холестерола;(5) семейная дисбеталипопротеинемия, также упоминаемая как гиперлипопротеинемия типа III,представляет собой редкое наследственное заболевание, приводящее к повышению от умеренного до высокого уровней TG и холестерола с анормальной функцией аполипопротеина Е. Уровни HDL обычно нормальные; и(6) семейная гипертриглицеридемия представляет собой обычное наследственное заболевание, при котором повышается концентрация VLDL в плазме. Это может вызывать повышение от слабого до умеренного уровня TG (но обычно не уровня холестерола) и часто может ассоциироваться в низким уровнемHDL в плазме. Факторы риска для гиперлипидемии включают следующие, но не ограничиваются ими: (1) факторы- 17016720 риска заболевания, такие как диабет типа I, диабет типа II, синдром Кушинга, гипотиреоз и определенные типы почечной недостаточности в анамнезе; (2) лекарственные факторы риска, которые включают таблетки для контроля рождаемости, гормоны, такие как эстроген и кортикостероиды; определенные диуретики; и разнообразные -блокаторы; (3) пищевые факторы риска включают пищевое потребление жира на общее содержание калорий более 40%; потребление насыщенных жиров на общее содержание калорий более 10%; потребление холестерола более 300 мг в день; привычное и избыточное потребление алкоголя; и ожирение. Термины "страдающий ожирением" и "ожирение" относятся в соответствии с Всемирной Организацией Здравоохранения к индексу массы тела ("BMI"), большему чем 27,8 кг/м 2 для мужчин и 27,3 кг/м 2 для женщин (BMI равен вес (кг)/рост (м 2. Ожирение связано с разнообразными медицинскими расстройствами, включающими диабет и гиперлипидемию. Ожирение также представляет собой известный фактор риска развития диабета типа II (см., например, Barrett-Conner E., Epidemol. Rev. (1989), 11:172181; и Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991), 53:1543-1551). Термин "поджелудочная железа" относится к железам в пищеварительной и эндокринной системах позвоночных, включая млекопитающих. Поджелудочная железа секретирует как пищеварительные ферменты, так и гормоны, такие как инсулин, GLP-1 и GIP, а также другие гормоны. Термин "островок" или "островок Лангерганса" относится к эндокринным клеткам поджелудочной железы, которые сгруппированы вместе в островки и секретируют инсулин и другие гормоны. Термин "бета-клетка" относится к клеткам, найденным в островках Лангерганса, которые секретируют инсулин, амилин и другие гормоны. Термин "эндокринная клетка" относится к клеткам, которые секретируют гормоны в кровеносную систему. Эндокринные клетки найдены в различных железах и органических системах организма, включая поджелудочную железу, кишечник и другие органы. Термин "L-клетки" относится к эндокринным клеткам кишечника, которые вырабатывают GLP-1. Термин "K-клетки" относится к эндокринным клеткам кишечника, которые вырабатывают GIP. Термин "инкретин" относится к группе гормонов, которые увеличивают секрецию инсулина в ответ на принятие пищи. Инкретины включают GLP-1 и GIP. Термин "инсулин" относится к полипептидному гормону, который регулирует метаболизм глюкозы. Инсулин связывается с инсулиновыми рецепторами в клетках, чувствительными к инсулину, и опосредует поглощение глюкозы. Инсулин применяется для лечения диабета типа I и может применяться для лечения диабета типа II. Термин "GLP-1" или "глюкагоноподобный пептид" представляет собой пептидный гормон, в первую очередь вырабатываемый L-клетками. GLP-1 увеличивает секрецию инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, увеличивает массу бета-клеток и экспрессию гена инсулина, ингибирует секрецию кислот и опустошение желудка и уменьшает потребление пищи, увеличивая чувство насыщения. Термин "GIP" или "желудочный ингибиторный пептид" или "глюкозозависимый инсулинотропный полипептид" относится к пептидному гормону, производимому в первую очередь K-клетками. GIP стимулирует секрецию инсулина. GIP также оказывает значительное влияние на метаболизм липидов. Термин "цАМФ", или "циклический АМФ", или "циклический аденозинмонофосфат" относится к внутриклеточной сигнальной молекуле, участвующей во многих биологических процессах, включая метаболизм глюкозы и липидов. Термин "агонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором и вызывает ответ в клетке. Агонист имитирует эффект эндогенного лиганда, например гормона, и вызывает физиологический ответ, аналогичный тому, которое производит эндогенный лиганд. Термин "частичный агонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором и вызывает частичный ответ в клетке. Частичный агонист производит только частичный физиологический ответ эндогенного лиганда. Настоящее изобретение исходит из открытия соединений, которые действуют как агонисты ICGPCR2 (посл. ID 1), с использованием клеточного скрининга. Применялись стабильные СНО клеточные линии, экспрессирующие IC-GPCR2 под контролем CMV промотера, и измерялись уровни цАМФ в клетке, используя метод гомогенной флуоресценции с временным разрешением. Используя СНО клеточные линии в качестве контроля, могут быть измерены повышенные уровни цАМФ и идентифицированы соединения, которые, подобно эксенатиду, повышают уровень цАМФ в клетке (см. таблицу активностиin vitro в биологическом примере 1). Поскольку повышенные уровни внутриклеточного цАМФ в бетаклетке увеличивают секрецию инсулина глюкозозависимым способом (см. биологические примеры 2 и 3), настоящее изобретение применимо для лечения, в числе прочего, диабета типа II и других заболеваний, связанных с недостаточным гликемическим контролем. Новые агонисты, описываемые в данном изобретении, являются перорально активными (см. биологический пример 3), обеспечивая существенный отличительный признак от эксенатида. Кроме того, специфическая островковая экспрессия рецепторов для новых агонистов настоящего изобретения (см. биологический пример 4) также делает настоящее изобретение применимым для диагностики, в числе прочего, диабета и других заболеваний, связанных со здоровьем бета-клеток.- 18016720 Варианты осуществления изобретения Соединения. Соединения по настоящему изобретению охватываются общей формулой (I) где X, Y и Z независимо выбраны из О, N, N(R3), S и C(R3) и по меньшей мере один из X, Y и Z выбран из О, N, N(R3) и S; нижний индекс q представляет собой целое число от 0 до 4; нижний индекс r представляет собой целое число от 0 до 3; нижний индекс s представляет собой целое число от 0 до 3; сумма r+s представляет собой 4; А представляет собой C(R4) или N;L представляет собой -(СН 2)n-, где n означает целое число от 2 до 4 и по меньшей мере один СН 2 замещен на О, N(R5), S, S(O) или S(O)2; любой оставшийся СН 2 необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила и С 1-4 галоалкила;Ar представляет собой 5-10-членную арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную от одного до пяти R6 заместителями. Среди R-группR1 представляет собой группу, выбранную из С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила,С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SO2Ra, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из гетероциклических групп,арильной и гетероарильной групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, арила, гетероарила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa,-NRaS(O)2Rb и -SO2NRaRb; и X1 выбран из группы, состоящей из связи, -C(O)- и -С(O)-(СН 2)1-4-, где алифатические фрагменты X1 необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена,С 1-4 алкила и С 1-4 галоалкила; каждый R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из галогена, С 1-8 алкила,C1-8 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -SO2Ra иR3 представляет собой заместитель, независимо выбранный из водорода, галогена, С 1-4 алкила,С 1-4 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, арила и ORa;R5 представляет собой заместитель, выбранный из -Ra, -CORa и -SO2Ra; каждый R6 независимо выбран из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, С 2-10 алкенила,С 2-10 алкинила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa,-NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2 и каждая из гетероциклических групп, арильной и гетероарильной групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С 1-4 алкила, С 1-4 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, CN, NO2,-ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb и -SO2NRaRb. В каждой из вышеописанных групп каждый из Ra и Rb независимо выбран из водорода, С 1-10 алкила,С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, гетероциклила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, арила, 5-6-членного гетероарила и арилС 1-4 алкила, где алифатический фрагмент каждой из Ra и Rb необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из -ORn, -OC(O)N(Rn)2, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -S(O)2N(Rn)2,-NRnS(O)2Rn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(O)N(Rn)2, -CO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -N(Rn)2 и -NR"S(O)2N(Rn)2, где каждый Rn независимо представляет собой водород или незамещенный С 1-6 алкил,и где арильный и гетероарильный фрагменты независимо замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, -ORm, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -NRmS(O)2Rm,-C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NRmC(O)N(Rm)2, -CO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -N(Rm)2bNRmS(O)2N(Rm)2, где каждый Rm независимо представляет собой водород или незамещенный C1-6 алкил. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают любые фармацевтически приемлемые соли соединений, а также любые их меченные изотопами изомеры. Обычно соединения,применяемые в способах, описываемых в документе, представляют собой такие соединения вышеуказанной формулы, молекулярный вес которых составляет менее 1200, более предпочтительно менее примерно 1000, еще более предпочтительно менее чем примерно 800 и еще более предпочтительно от примерно 200 до примерно 600. Ядро, содержащее X, Y и Z в качестве членов ядра, в одной группе вариантов осуществления представляет собой ядро, в котором два из X, Y и Z независимо выбраны из О, N, N(R3) и S. В другой группе- 19016720 вариантов осуществления ядро представляет собой такое ядро, в котором все три X, Y и Z независимо выбраны из О, N, N(R3) и S. Одна группа предпочтительных ядер представлена формулами где волнистые линии обозначают точку присоединения либо к L, либо к А. В другой группе вариантов осуществления А представляет собой CR4. Для каждой из вышеуказанных групп вариантов осуществления дополнительный набор вариантов осуществления представляет собой набор, в котором r представляет собой 1, s представляет собой 0 или 1, q представляет собой от 0 до 2 и Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 R6 заместителями. Еще один набор вариантов осуществления представляет собой набор, в котором r представляет собой 1, s представляет собой 0 или 1, q представляет собой 0 и Ar выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен от 1 до 3 R6 заместителями. Еще один набор вариантов осуществления представляет собой набор, в котором r представляет собой 1, s представляет собой 0 или 1, q представляет собой от 0 до 2, n представляет собой 2. В еще одном наборе вариантов осуществления r представляет собой 1, s представляет собой 0 или 1, q представляет собой от 0 до 2, n представляет собой 2 и один СН 2 замещен на О. В другой группе вариантов осуществления формулы (I) r представляет собой 1; s представляет собой 0 или 1; q представляет собой от 0 до 2; n представляет собой 2 и один из СН 2 в L замещен на О, S или N(R5); А выбран из СН, С(СН 3), CF и С(ОН), и ядро, содержащее X, Y и Z в качестве членов ядра,выбрано из триазола, оксазола, тиадиазола и оксадиазола. Предпочтительно, если Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 R6 заместителями. Более предпочтительно, если Ar замещен от 1 до 2 R6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, С 1-10 алкила,С 1-10 галоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa,-NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, от 4- до 5-членной гетероциклической группы, арильной и от 5- до 6-членной гетероарильной группы. В некоторых вариантах осуществления каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из гало, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, от 4- до 5-членной гетероциклической группы, арильной и от 5- до 6-членной гетероарильной группы. В пределах каждой из групп вариантов осуществления и предпочтительных вариантов осуществления одна группа дополнительных предпочтительных вариантов осуществления представляет собой такую, в которой R1 представляет собой 5-10-членную гетероарильную группу, которая необязательно замещена от одного до двух заместителями, независимо выбранными из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила,С 3-7 циклоалкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, арила, гетероарила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra,-CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb и -SO2NRaRb. Еще более предпочтительными являются те варианты осуществления, в которых R1 представляет собой пиридин или пиримидин и необязательно замещен от одного до двух заместителями, независимо выбранными из гало, С 1-10 алкила,С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, арила, гетероарила, CN, NO2, -ORa,-NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NaS(O)2Rb и -SO2NRaRb. В еще одной группе вариантов осуществления R1 выбран из группы, состоящей из -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb и -SO2Ra. В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям, охватываемым общей формулой где X, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из О, N, S и C(R3) и по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой О, N, NR8 или S;J, K, Т и U, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С и N; нижний индекс р представляет собой целое число от 0 до 4, а нижний индекс q представляет собой целое число от 0 до 4. В формуле (II) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из Н, С 1-10 алкила,C1-10 замещенного алкила, С 3-7 циклоалкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1CONRaRb, SO2Ra, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из указанных циклоалкильных групп, гетероциклической группы, арильной группы и гетероарильной группы необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 замещенного алкила, С 3-7 циклоалкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, арила, гетероарила, CN, -NRaCORb, -NRaCONRaRb, -NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa,-NRaS(O)2Rb и -SO2NRaRb, или, необязательно, Ra и Rb объединены с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца, а X1 выбран из группы, состоящей из связи, С 2-6 алкена, С 2-6 алкина, -C(O)- и -С(O)-(СН 2)1-4, где алифатическая часть X1 необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена,С 1-10 алкила, С 1-4 замещенного алкила и С 1-10 галоалкила. Каждый R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из галогена, С 1-5 алкила, С 1-5 замещенного алкила, С 3-7 циклоалкила, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -ORa, -NRaRb,-NRaCORb, -SORaRb, -SO2Ra и -SO2NRaRb, где, когда нижний индекс q представляет собой 2 и R2 представляет собой алкил или замещенный алкил, две группы R2 могут необязательно циклизоваться с образованием кольца.R3 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, С 1-4 алкила и С 1-4 галоалкила. Каждый R7 формулы (II) независимо выбран из группы, состоящей из гало, С 1-10 алкила,C1-10 замещенного алкила, С 3-7 циклоалкила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa,-CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -NRaCONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, 4-7 членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С 1-4 алкила и С 1-4 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb,-NRaCO2Rb, -NRaCONRaRb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb и -SO2NRaRb, где нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2, или, необязательно, Ra и Rb объединены с образованием 4-, 5- или 6-членного цикла.R8 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода,С 1-4 алкила и С 1-4 галоалкила. В каждой из вышеописанных групп каждый из Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, гетероциклила, С 2-10 алкенила, С 2-10 алкинила,арила, 5-6-членного гетероарила и арилС 1-4 алкила, где алифатический фрагмент каждой из указанных Ra и Rb необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гало, -ORn,-OCORn, -OC(O)N(Rn)2, -SRn, -S(O)Rn -S(O)2Rn, -S(O)2N(Rn)2, -NRnS(O)2Rn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn,-NRnC(O)Rn, -NRnC(O)N(Rn)2, -CO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -N(Rn)2 и -NRnS(O)2N(Rn)2, где каждый Rn независимо представляет собой водород или незамещенный С 1-6 алкил и где арильные и гетероарильные участки необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, -ORm,-OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -NRmS(O)2Rm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NRmC(O)Rm,-NRmC(O)N(Rm)2, -CO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -N(Rm)2 и -NRmS(O)2N(Rm)2, где каждый Rm независимо представляет собой водород или незамещенный С 1-6 алкил. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают любые фармацевтически приемлемые соли соединений, а также любые их меченные изотопами изомеры. Обычно соединения,применяемые в способах, описываемых в документе, представляют собой такие соединения вышеуказанной формулы, молекулярный вес которых составляет менее 1200, более предпочтительно менее примерно 1000, еще более предпочтительно менее чем примерно 800 и еще более предпочтительно от примерно 200 до примерно 600. В одном варианте осуществления предпочтительная R1 группа выбрана из группы, состоящей из 1-X -CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда R1 представляет собой ароматический заместитель, R1 предпочтительно выбирается из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила,пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенного оксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила,тетразолила и замещенного тетразолила. Когда R1 представляет собой ароматический заместитель, например арил или гетероарил, R1 может быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-10 алкила, C1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, арила, гетероарила, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb,-S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb и -SO2NRaRb.- 21016720 В одном варианте осуществления предпочтительный R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из гало, С 1-5 алкила, С 1-5 галоалкила, и нижний индекс q представляет собой целое число от 0 до 2. В другом предпочтительном варианте осуществления D представляет собой О. В соединениях формулы (II), когда D представляет собой О, предпочтительная R1 группа выбирается из группы, состоящей из -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда R1 представляет собой ароматический заместитель, R1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила,пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенного оксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила,тетразолила и замещенного тетразолила. Кроме того, когда D представляет собой О и R1 представляет собой ароматический заместитель, например арил или гетероарил, R1 может быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, арила, гетероарила, NO2, -ORa,-NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb и -SO2NRaRb. Еще один вариант осуществления данного изобретения представляет собой соединение формулы(II), в котором J, K, T и U все представляют собой С. В этом варианте осуществления предпочтительнаяR1 группа выбирается из группы, состоящей из -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Когда R1 представляет собой ароматический заместитель, R1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила,пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенногооксазолила, тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила. Также, когда J,K, Т и U все представляют собой С и R1 представляет собой ароматический заместитель, например арил или гетероарил, R1 может быть замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, арила, гетероарила, NO2, -ORa,-NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb и -SO2NRaRb. Один вариант осуществления данного изобретения включает соединения формулы (II), где нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3 и каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb,-NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, где каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С 1-4 алкила, С 1-4 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb,-CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -NRaCONRaRb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb и -SO2NRaRb, и где нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2. Еще один аспект данного изобретения предлагает соединения формулы (II), в которых J, K, Т и U все представляют собой С, предпочтительный R1 выбирается из группы, состоящей из -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. КогдаR1 представляет собой ароматический заместитель, R1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила,триазолила, замещенного триазолила, замещенного имидазолила, оксазолила, замещенного оксазолила,тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила; и нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa,-CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, в которых каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями,независимо выбранными из гало,оксо,С 1-4 алкила,С 1-4 галоалкила,С 3-7 циклоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb и -SO2NRaRb и где нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2. Необязательно, R1 замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила,С 3-7 циклоалкила, арила, гетероарила, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb и-SO2NRaRb. Дополнительный вариант осуществления соединений по изобретению представляют собой соединения формулы (II), в которых по меньшей мере один из J, K, Т и U представляет собой N. В этом варианте осуществления D представляет собой О, S или NR8. Предпочтительный вариант осуществления формулы (II) предлагает соединения, в которых по меньшей мере один из J, K, Т и U представляет собой N и D представляет собой О.- 22016720 В соединениях формулы (II), когда по меньшей мере один из J, K, Т и U представляет собой N и D представляет собой О, предпочтительная R1 группа выбирается из группы, состоящей из -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. КогдаR1 представляет собой ароматический заместитель, R1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила,замещенного имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, оксазолила, замещенного оксазолила,тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила; и нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa,-CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, от 4- до 7-членной гетероциклической группы, арильной и от 5-до 10-членной гетероарильной группы, в которых каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С 1-4 алкила, С 1-4 галоалкила,С 3-7 циклоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb и -SO2NRaRb, и в которых нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2. Необязательно, R1 замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-10 алкила,С 1-10 галоалкила, С 3-7 циклоалкила, арила, гетероарила, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa,-NRaS(O)2Rb и -SO2NRaRb. Один предпочтительный вариант осуществления предлагает соединения формулы (II), в которых по меньшей мере один из J, K, Т и U представляет собой N и D представляет собой О, и R1 такой, как описано в предыдущем абзаце, нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb,-CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, 4-7-членной гетероциклической группы, арильной и 5-10-членной гетероарильной группы, в которых каждая из указанных гетероциклических групп, указанных арильных и гетероарильных групп необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из гало, оксо, С 1-4 алкила, С 1-4 галоалкила,С 3-7 циклоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb и -SO2NRaRb, и в которых нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2. Еще одно предпочтительное соединения формулы (II) предлагает соединения, в которых J, T и U все представляют собой С и D представляет собой О, S или NR8. Еще более предпочтительное соединение формулы (II) предлагает соединения, в которых J, T и U все представляют собой С и D представляет собой О. Для соединений формулы (II), когда J, T и U все представляют собой С и D представляет собой О,группа R7 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из гало,С 1-4 алкила, С 1-10 галоалкила, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb,-S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, 4-5-членной гетероциклической группы и 5-6-членной гетероарильной группы и в которых нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2. Предпочтительные группы R7 независимо выбраны из группы, состоящей из гало, С 1-5 алкила, С 1-5 галоалкила, -SORa, -SO2Ra и 5-членной гетероарильной группы. Еще более предпочтительные группы R7 независимо выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, -CF3, -SO2CH3, имидазолила, триазолила и тетразолила, и где нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 2. В формуле (II), когда J, T и U все представляют собой С и D представляет собой О, предпочтительные соединения представляют собой соединения, в которых группа R7 представляет собой заместитель,независимо выбранный из группы, состоящей из гало, С 1-10 алкила, С 1-10 галоалкила, CN, NO2, -ORa,-NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, 4-5 членной гетероциклической группы и 5-6-членной гетероарильной группы, и где нижний индекс m представляет собой целое число от 0 до 2, и каждый R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из гало, С 1-5 алкила, С 1-5 галоалкила, нижний индекс q представляет собой целое число от 0 до 2. Предпочтительные группы R7 независимо выбраны из группы, состоящей из гало,С 1-5 алкила, С 1-5 галоалкила, -SORa, -SO2Ra и 5-членной гетероарильной группы. Еще более предпочтительные группы R7 независимо выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, -CF3,-SO2CH1-3 алкила, имидазолила, триазолила и тетразолила, в которых нижний индекс р представляет собой целое число от 1 до 2. Другой вариант осуществления изобретения предлагает соединения формулы (II), в которых, когдаJ, T и U все представляют собой С и D представляет собой О, группа R7 представляет собой заместитель,описанный выше, и группа R1 выбирается из группы, состоящей из -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb,SO2Ra, арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Предпочтительная группа R1 выбрана из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила и замещенного гетероарила. Еще более предпочтительными являются соединения, в которых R1 выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного пиридила, пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиразинила, замещенного пиразинила, пиридазинила, замещенного пиридазинила, фенила, замещенного фенила, имидазолила, за- 23016720 мещенного имидазолила, триазолила, замещенного триазолила, оксазолила, замещенного оксазолила,тиазолила, замещенного тиазолила, оксадиазолила, замещенного оксадиазолила, тетразолила и замещенного тетразолила. Еще более предпочтительными являются соединения, в которых R1 выбран из группы,состоящей из пиримидинила, замещенного пиримидинила, оксодиазолила, замещенного оксодиазолила и-X1-CO2Ra, в котором X1 представляет собой связь. Дополнительные предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения, в которых J, T и U все представляют собой С и D представляет собой О, X представляет собой S, Y представляет собой С, Z представляет собой N, R1 выбран из группы, состоящей из пиримидинила, замещенного пиримидинила, пиридила и замещенного пиридила, каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из фтора и тетразолила. В одном аспекте данное изобретение предлагает способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II и метаболического синдрома. Способ включает применение нуждающимся в таком лечении субъектом эффективного количества соединения формулы (I) или (II). Другой аспект данного изобретения предлагает способы стимулирования выработки инсулина у млекопитающего, включающие применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающим. В одном аспекте бета-клетки поджелудочной железы стимулируются к выработке инсулина. Еще один аспект данного изобретения предлагает способы стимулирования глюкозозависимой секреции или выработки инсулина у млекопитающего, включающие применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающими. В одном аспекте бета-клетки поджелудочной железы стимулируются к секреции инсулина. Дополнительный аспект данного изобретения представляет собой способ снижения содержания глюкозы в крови у млекопитающего. Способ включает применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающим. Способ дополнительно включает стадии измерения уровней глюкозы в крови перед и после применения соединения изобретения. Уровни глюкозы крови легко измерять с помощью многочисленных коммерчески доступных устройств для мониторинга глюкозы, которые измеряют глюкозу в крови из образцов крови или мочи. Глюкозу в крови также можно измерять с помощью коммерчески доступных глюкометров, которые не требуют образцов крови или мочи. Биологический пример 5 предлагает способы измерения глюкозы в крови. В другом варианте осуществления данное изобретение предлагает способ снижения триглицеридов в крови у млекопитающего. Способ включает применение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) млекопитающим. Способ дополнительно включает стадии измерения уровней триглицеридов в крови перед и после применения соединения изобретения. Уровни триглицеридов в крови легко измерять с помощью многочисленных коммерчески доступных устройств, которые измеряют уровни триглицеридов в крови из образцов крови. Биологический пример 6 предлагает способы измерения уровней триглицеридов. Получение соединений изобретения Соединения настоящего изобретения могут быть получены рядом способов, известных специалисту в области органического синтеза. Синтетические схемы получения соединений настоящего изобретения не ограничиваются способами, описанными ниже, или теми, которые приведены в примерах. Индивидуальные соединения могут потребовать манипулирования с условиями для того, чтобы совместить различные функциональные группы, и может потребоваться применение защитных групп. Очистка при необходимости может выполняться на колонках с силикагелем с помощью элюирования подходящей системой органических растворителей. Также может применяться ВЭЖХ на обращенной фазе или перекристаллизация. Один аспект настоящего изобретения предлагает способы повышения внутриклеточного уровня циклического АМФ (цАМФ) в клетках, экспрессирующих GPR119. Способ включает воздействие на клетки, которые экспрессируют GPRI19, соединения, описываемого в документе. Уровни циклического АМФ определяют с помощью способов, описанных в изобретении. Предпочтительные клетки, которые экспрессируют GPRI19, представляют собой клетки поджелудочной железы, островковые клетки, бетаклетки, кишечные эндокринные клетки и L-клетки или K-клетки. Определенные тиазольные соединения формулы (I) могут быть получены с применением способов,описанных в общем виде на схеме 1. Схема 1 В соответствии со схемой 1 тиоамид может конденсироваться с хлорметилкетоном с образованием соответствующего тиазольного интермедиата. Манипулирование группами R1 и R2 может достигаться,- 24016720 как предложено в образцах ниже. Аналогично, оксадиазольные соединения формулы (I) могут быть получены, как показано в общем виде на схеме 2. Схема 2 Здесь, обработка соответствующего нитрила NH2OHHCl в присутствии K2CO3 (стадия 1) дает Nгидроксиамидин, который может превращаться в оксадиазольные соединения, применяя, например,R2COOH, изобутилхлорформиат и триэтиламин. Как сказано выше, дальнейшее манипулирование группами R1 и R2 может выполняться, как предлагается в примерах ниже. Композиции и способы лечения В соответствии с настоящим изобретением терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) может применяться для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения диабета типа II и/или снижения уровня глюкозы в плазме. Кроме того, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) может применяться для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения других заболеваний, которые включают диабет в качестве компонента, таких как метаболический синдром, а также показаний, которые могут быть улучшены в результате повышенной выработки инсулина (таких как ранние стадии диабета типа I). Композиции изобретения могут включать соединения формул (I) и (II), их фармацевтически приемлемые соли или их гидролизуемые предшественники. В целом, соединение смешивается с подходящим наполнителем или вспомогательным веществом (веществами) в терапевтически эффективном количестве. Под "терапевтически эффективной дозой", "терапевтически эффективным количеством" или, взаимозаменяемо, "фармакологически приемлемой дозой" или "фармакологически приемлемым количеством" подразумевается, что будет присутствовать количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого наполнителя, достаточное для того, чтобы достичь желаемого результата, например облегчения симптома или осложнения диабета типа II. Соединения формулы (I) и (II), которые применяются в способах настоящего изобретения, могут входить в состав различных препаратов для терапевтического применения. Более конкретно, соединения формул (I) и (II) могут входить в состав фармацевтических композиций в комбинации с соответствующими фармацевтически приемлемыми наполнителями или разбавителями и могут входить в состав препаратов в твердой, полутвердой, жидкой и газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли,порошки, гранулы, драже, гели, кашицы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляции и аэрозоли. Как таковое, введение соединений может достигаться разнообразными путями, включая пероральное,трансбуккальное, ректальное, парентеральное, внутрибрюшинное, интрадермальное, трансдермальное и/или эндотрахеальное введение. Более того, соединения могут вводиться локальным, а не системным способом, в прописи с замедленным всасыванием или с задержанным высвобождением. Кроме того, соединения могут применяться в липосомах. Соединения формул (I) и (II) могут входить в состав препарата с обычными вспомогательными веществами, разбавителями или наполнителями и прессоваться в таблетки, или составляться в виде эликсиров или растворов для удобного перорального введения или вводиться внутримышечным или внутривенным путем. Соединения могут вводиться трансдермально и могут входить в состав лекарственной формы с замедленным высвобождением и т.п. Соединения формулы (I) или (II) могут вводиться индивидуально, в комбинации друг с другом, или они могут вводиться в комбинации с другими известными соединениями (см. комбинированная терапия ниже). Подходящие препараты для применения в настоящем изобретении можно найти в Remington'sPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985), Philadelphia, PA, 17th ed.), который включен в заявку посредством ссылки. Более того, краткий обзор способов доставки лекарств дается в Langer, Science (1990), 249:1527-1533, который внесен в изобретение посредством ссылки. Фармацевтические композиции, раскрытые в изобретении, могут производиться способами, хорошо известными специалистам в области, например посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, производства драже, выщелачивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или лиофилизации. Следующие способы и наполнители просто иллюстрируют это, но никоим образом не ограничивают. Для применения в виде инъекции соединения могут вводиться в состав препаратов с помощью растворения, суспендирования или эмульгирования их в водном или неводном растворителе, таком как растительные или другие подобные масла, глицериды синтетических алифатических кислот, эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль; или, при желании, с обычными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические вещества, суспендирующие вещества, эмульгирующие вещества, стабилизаторы и консерванты. Предпочтительно, когда соединения настоящего изобретения могут входить в состав жидкого раствора, предпочтительно в физиологически совместимом буферном растворе, таком- 25016720 как раствор Хэнкса, раствор Ридберга или физиологический солевой раствор. Для трансмукозального введения в препарате могут использоваться смачивающие вещества, подходящие к барьеру для пропитывания. Такие смачивающие вещества хорошо известны в области. Для перорального введения соединения формулы (I) или (II) могут легко входить в состав путем комбинирования с фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые хорошо известны в области. Такие наполнители дают возможность вводить соединения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул,эмульсий, липофильных и гидрофильных суспензий, жидкостей, гелей, сиропов, кашиц, суспензий и т.п.,для перорального проглатывания пациентом, которого предстоит лечить. Фармацевтические препараты для перорального введения могут быть получены смешиванием соединений с твердым вспомогательным веществом, необязательным перемалыванием полученной смеси и переработкой гранул смеси, после добавления при желании подходящих вспомогательных добавок, в таблетки или драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включающие лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь,метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон. При желании могут добавляться дезинтегрирующие вещества, такие как перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже предусматриваются с подходящей оболочкой. С этой целью могут применяться концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К покрытиям таблеток или драже могут добавляться красители или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций дозировок активного соединения. Фармацевтические препараты, которые могут вводиться перорально, включают наполняемые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие, запаянные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерол или сорбитол. Наполняемые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмал, и/или смазочные вещества, такие как тальк или стеарат магния и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные компоненты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут добавляться стабилизаторы. Все прописи для перорального введения должны быть в виде лекарственных форм, пригодных для такого введения. Для трансбуккального введения композиции могут также быть сформированы в виде таблетки или леденца, приготовленных традиционным способом. Для введения с помощью ингаляции соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением обычно доставляют в форме аэрозольного спрея, получающегося из упаковок под давлением или небулайзера, с применением подходящего пропеллента, например дифтордихлорметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа, или из сухих порошковых ингаляторов без пропеллента. В случае аэрозоля под давлением разовая лекарственная дозировка может определяться с помощью клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены в виде препарата, содержащего порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал. Соединения могут быть включены в состав для парентерального введения путем инъекции, например путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в единичной дозированной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консервантов. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии,растворы или эмульсии в масляной или водной среде, и могут содержать рецептурные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или наполнители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбитол или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или вещества, которые увеличивают растворимость соединений, позволяя приготавливать высоко концентрированные растворы. Альтернативно, активные ингредиент может быть в форме порошка для восстановления подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением. Соединения также могут входить в состав ректальной композиции, такой как суппозитории или удерживающая клизма, например, содержащей обычную основу для суппозиториев, такую как масло- 26016720 какао, карбовакс, полиэтиленгликоль или другие глицериды, которые все тают при температуре тела, но остаются твердыми при комнатной температуре. В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения также могут входить в состав препаратов замедленного всасывания. Такие препараты длительного действия могут вводиться с помощью имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или с помощью внутримышечных инъекций. Так, например, соединения могут входить в состав вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимых солей. Альтернативно, для гидрофобных фармацевтических соединений могут применяться другие системы доставки. Липосомы и эмульсии представляют собой хорошо известные примеры систем доставки или носителей для гидрофобных лекарств. В настоящем предпочтительном варианте осуществления могут применяться длительно циркулирующие, например, скрытые липосомы. Такие липосомы в целом описаны в Woodle, et al., US Patent5013556. Соединения настоящего изобретения также могут применяться способом с контролируемым замедленным высвобождением и/или устройством для доставки,таким, как описано в US Patent3845770; 3916899; 3536809; 3598123 и 4008719. Также могут применяться определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид("ДМСО"), хотя обычно, ценой более высокой токсичности. Кроме того, соединения могут доставляться с применением систем с задержанным высвобождением, такими как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое вещество. Различные типы материалов с задержанным высвобождением были найдены и хорошо известны специалистам в области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, например, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединение в течение нескольких часов и вплоть до 100 дней. Фармацевтические композиции также могут включать подходящие твердофазные или гелеобразные наполнители и вспомогательные вещества. Примеры таких наполнителей или вспомогательных веществ включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы,желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоль, но не ограничиваются ими. Фармацевтические композиции, пригодные к применению в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты присутствуют в терапевтически эффективном количестве. Количество применяемой композиции, конечно, будет зависеть от субъекта, получающего лечение, веса субъекта, тяжести его заболевания, способа введения и мнения лечащего врача. Определение эффективного количества будет лежать в границах умения специалиста, особенно в свете детального описания,предлагаемого заявкой. Для любого соединения, применяемого в способе настоящего изобретения, терапевтически эффективную дозу можно первоначально оценить с помощью клеточного теста, в моделях на животных или микродозированием человеческим субъектам. Более того, токсичность и терапевтическая эффективность соединений, описанных в заявке, может быть определена с помощью стандартных фармацевтических методик на культурах клеток или экспериментальных животных, например, определяя LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза,терапевтически эффективная для 50% популяции). Дозовое соотношение между токсической и терапевтически эффективной представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение между LD50 и ED50. Соединения, которые проявляют высокий терапевтический индекс, являются предпочтительными. Данные, полученные в этих тестах на клеточных культурах и исследованиях на животных, могут использоваться при прописывании диапазона доз, которые не являются токсичными для применения человеком. Дозировка таких соединений предпочтительно лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, который включает ED50 с небольшой токсичностью или нетоксичную. Дозировка может варьироваться в пределах диапазона в зависимости от применяемой лекарственной формы и применяемого способа употребления. Точная пропись, способ употребления и дозировка могут быть выбраны индивидуальным лечащим врачом в зависимости от состояния пациента (см., например, Fingl, et al.,1975, в: Фармакологическая основа лечения, часть 1). Количество активного соединения, которое может объединяться с материалами наполнителя с получением единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от заболевания, вида млекопитающего и конкретного способа применения. Однако в качестве общего руководства, подходящие разовые дозы соединений настоящего изобретения могут предпочтительно содержать, например, от 0,1 до примерно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная разовая доза лежит между 1 и примерно 100 мг. Более предпочтительная разовая доза лежит между 1 и примерно 20 мг. Такая разовая доза может употребляться более чем один раз в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так, что общая дозировка для взрослого весом 70 кг лежит в пределах от 0,001 до примерно 15 мг на кг веса субъекта на прием. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до примерно 1,5 мг на кг веса субъекта на прием и такая терапия может продолжаться в течение ряда недель или месяцев, а в некоторых случаях, лет. Должно, однако, пониматься, что специфический уровень дозировок для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность специфического применяемого соединения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, по- 27016720 лучающего лечение; время и способ употребления; скорость выведения; другие лекарства, которые принимались перед лечением; и степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, что хорошо известно специалистам в данной области. Типичная дозировка может составлять одну таблетку от 1 до 20 мг, принимаемую один раз в день,или несколько раз в день, или одну капсулу с замедленным высвобождением, принимаемую один раз в день и содержащую пропорционально высокое содержание активного ингредиента. Эффект замедленного высвобождения может достигаться с помощью материала капсулы, который растворяется при различных значениях рН, с помощью капсул, которые медленно высвобождают под действием осмотического давления или с помощью любого другого известного способа контролируемого высвобождения. В некоторых случаях может быть необходимо применить дозировку вне этого диапазона, что будет очевидно специалисту в области. Далее, отмечается, что клинический или лечащий врач будет знать, как и когда прервать, изменить или закончить терапию в соответствии с индивидуальной реакцией пациента. Комбинированная терапия Как отмечалось выше, соединения настоящего изобретения будут, в некоторых случаях, применяться в комбинации с другими терапевтическими веществами для произведения желаемого эффекта. Выбор дополнительных веществ будет в основном зависеть от желаемого целевого лечения (см., например,Turner N., et al., Prog. Drug Res. (1998), 51:33-94; Haffner S., Diabetes Care (1998), 21:160-178; и DeFronzoR., et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997), том 5,4). Ряд исследований изучал преимущество комбинированной терапии с пероральными веществами (см., например, Mahler R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999),84:1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998), 21:87-92;(1996) 13 365-370; Kwiterovich P., Am. J. Cardiol (1998), 82(12A):3U-17U). Эти исследования отмечают,что модуляция диабета может быть дополнительно улучшена добавлением второго вещества в режим лечения. Комбинированная терапия включает применение единой фармацевтической лекарственной прописи, которая содержит соединение, обладающее общей структурой формул (I), (II), и одно или более дополнительных активных веществ, а также применение соединения формулы (I) или (II) и каждого активного вещества в своей собственной отдельной фармацевтической лекарственной прописи. Например,соединение формулы (I) или (II) и ингибитора DPP-IV может приниматься человеческим субъектом вместе в единой пероральной лекарственной композиции, как, например, в виде таблетки или капсулы, или каждое вещество может приниматься в раздельных пероральных лекарственных прописях. Когда применяются раздельные лекарственные прописи, соединение формулы (I) или (II) и одно или более дополнительных активных веществ могут приниматься практически в одно и то же время (например, одновременно), или в различное время (например, последовательно). Понятно, что комбинированная терапия включает все эти режимы. Пример комбинированной терапии можно наблюдать при модулировании (предотвращении наступления симптомов или связанных с ними осложнений) диабета (или при лечении, предотвращении или снижении риска возникновения диабета и родственных ему симптомов, осложнений и расстройств), при котором соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинировании с, например,бигуанидами (такими как метформин), тиазолидиндионами (такими как cightazone, пиоглитазон и розиглитазон); ингибиторами дипептидил-пептидазы-4 ("DPP-IV") (такими как вилдаглиптин и ситаглиптин); агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 ("GLP-1") (такими как эксенатид) (или миметикиGLP-1); агонистами или частичными агонистами PPAR гамма; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR альфа, PPAR гамма; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR дельта,PPAR гамма; агонистами или частичными pan PPAR; дегидроэпиандростероном (также упоминаемым как DHEA или его конъюгированный серный эфир, DHEA-SO4); антиглюкокортикоидами; ингибиторамиTNF; ингибиторами, -глюкозидазы (такими как акарбоза, миглитол и воглибоза); производными сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид,глиназа, глимепирид и глипизид); прамлинтидом (синтетическим аналогом человеческого гормона амилина); другими веществами, увеличивающими секрецию инсулина (такими как репаглинид, гликвидон и натеглинид); инсулином (или миметиками инсулина); антагонистами глюкагонового рецептора; желудочным ингибиторным пептидом ("GIP"); или миметиками GIP; а также активными веществами, обсуждаемыми ниже для лечения ожирения, гиперлипидемии, атеросклероза и/или метаболического синдрома. Другой пример комбинированной терапии можно наблюдать при лечении ожирения или расстройств, связанных с ожирением, при которой соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинации с, например, фенилпропаноламином, фентерамином, диэтилпропионом; мазиндолом; фенфурамином; дексфенфлурамином; фентриамином; агонистами -3 адренорецептора; сибутрамином; ингибиторами гастроинтестинальной липазы (такими как орлистат) и лептинами. Другие вещества, применяемые в лечении ожирения или заболеваний, связанных с ожирением, в которых соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинации с, например, антагонистами канна- 28016720 биоидного рецептора-1 ("СВ-1") (таких как римонабант); агонистами или частичными агонистами PPAR дельта; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR альфа, PPAR дельта; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR дельта, PPAR гамма; агонистами или частичными агонистамиpan PPAR; нейропептидом Y; энтеростатином; холецистокинином; бомбезином; амилином; рецепторами гистамина Н 3; дофаминовыми D2 рецепторами; меланоцит-стимулирующим гормоном; кортикотропинвысвобождающим фактором; галанином и гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). Еще один пример комбинированной терапии можно наблюдать в модулировании гиперлипидемии(лечение гиперлипидемии и связанных с ней осложнений), в которой соединения формулы (I) или (II) могут эффективно применяться в комбинации, например, со статинами (такими как аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин), ингибиторами СЕТР (такими как торцетрапид); ингибиторами абсорбции холестерола (такими как эзетимиб); агонистами или частичными агонистами PPAR альфа; агонистами или частичными агонистами PPAR дельта; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR альфа, PPAR дельта; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR альфа,PPAR гамма; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR дельта, PPAR гамма; агонистами или частичными агонистами pan PPAR; производными фенофибриновой кислоты (такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат); смолами, связывающими желчную кислоту (такие как колестипол или холестирамин); никотиновой кислотой; пробукола; бета-каротина; витамина Е или витамина С. Дополнительный пример комбинированной терапии можно наблюдать в модулировании атеросклероза, в котором соединение формулы (I) или (II) применяется в комбинации с одним или более из следующих активных веществ: веществами, повышающими HDL плазмы; антигиперхолестеролемическими веществами, такими как ингибиторы биосинтеза холестерола, например, ингибиторами гидроксиметилглутарил (HMG) СоА редуктазы (также упоминаемыми как статины, такие как ловастатин, симвастатин,правастатин, флувастатин и аторвастатин); ингибиторами HMG-СоАсинтетазы; ингибиторами скваленэпоксидазы (также известные как ингибиторы сквален синтетазы); ингибиторами ацил-коэнзим А холестерол ацилтрансферазы (АСАТ), такими как мелинамид; пробукол; никотиновой кислотой и ее солей и никотинамида; ингибиторами абсорбции холестерола, такими как -ситостерол; ион-обменными смолами секвестрантов желчных кислот, такими как холестирамин, колестипол или диалкиламиноалкильные производные кросс-сшитого декстрана; индукторами LDL рецептора; фибратами, такими как клофибрат,безафибрат, фенофибрат и гемфибризол; витамином В 6 (также известным как пиридоксин) и его фармацевтически приемлемыми солями, такими как HCl соль, витамином В 12 (также известным как цианокобаламин); витамином В 3 (также известным как никотиновая кислота и никотинамид); витаминамиантиоксидантами, такими как витамин С и Е и бета-каротин; бета-блокаторами; антагонистами ангиотензина II; ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента; агонистами или частичными агонистамиPPAR альфа; агонистами или частичными агонистами PPAR дельты; агонистами или частичными агонистами PPAR гамма; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR альфа, PPAR дельта; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR альфа, PPAR гамма; двойными агонистами или частичными агонистами PPAR дельта, PPAR гамма; агонистами или частичными агонистами pan PPAR и ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как антагонисты фибриногеновых рецепторов (например,антагонисты гликопротеинового lib/Ilia фибриногенового рецептора) и аспирином. Как отмечалось выше,соединения формулы (I) или (II) могут применяться в комбинации с более чем одним дополнительным активным веществом, например, в виде комбинации соединения формулы (I) или (II) с ингибиторомHMG-CoA редуктазы (например, аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином) и аспирином, или соединения формулы (I) или (II) с ингибитором HMG-CoA редуктазы иблокатором. Кроме того, эффективное количество соединения формулы (I) или (II) и терапевтически эффективное количество одного или более активного вещества, выбранного из группы, состоящей из: антигиперлипидемического вещества, вещества, повышающего уровень HDL-в плазме; антигеперхолестеролемического вещества, такого как ингибитор биосинтеза холестерола, например, ингибитора HMG-CoA редуктазы; ингибитора HMG-CoA синтетазы; ингибитора сквален-эпоксидазы; ингибитора скваленсинтетазы (также известного как ингибитор сквален синтазы); ингибитор ацил-кофермент А холестеролацилтрансферазы; пробукола; никотиновой кислоты и ее солей; ингибиторов СЕТР, таких как торцетрапиб; ингибитора абсорбции холестерола, такого как эзетемиб; агонистов или частичных агонистов PPAR альфа; агонистов или частичных агонистов PPAR дельта; двойных агонистов или частичных агонистовPPAR альфа, PPAR дельта; двойных агонистов или частичных агонистов PPAR альфа, PPAR гамма; двойных агонистов или частичных агонистов PPAR дельта, PPAR гамма; агонистов или частичных агонистов pan PPAR; никотинамида; ингибиторов абсорбции холестерола; анионобменной смолы секвестрана желчной кислоты; индуктора рецептора LDL; клофибрата, фенофибрата и гемфибризола, витамина В 6 и его фармацевтически приемлемых солей; витамина В 12; витаминов-антиоксидантов; -блокаторов; антагонистов ангиотензина II; ингибитора ангиотензин-превращающего фермента; ингибитора агрегации тромбоцитов; антагонистов фибриногенового рецептора; аспирина; фентриаминов; агонистов -3 адре- 29