Способ снижения уровня постпрандиальной глюкозы

СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ПОСТПРАНДИАЛЬНОЙ ГЛЮКОЗЫ Помыткин Игорь Анатольевич, Соловьв Сергей Павлович (RU) Изобретение относится к способу снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающему этап применения у названного млекопитающего эффективного количества воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, в интервале от 0 до 240 мин с момента начала приема пищи. Предпочтительно эффективное количество воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О, применяется орально. Предпочтительно эффективное количество воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О, составляет 0,1-20 г/кг веса тела млекопитающего. Более того, изобретение связано с медицинской пищей для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающей воду, содержащую от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О. Более того, изобретение связано с применением воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, для производства медицинской пищи для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно млекопитающее является человеком. 014537 Область изобретения Настоящее изобретение относится к области здравоохранения. Более конкретно, изобретение касается способа снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающих, предпочтительно у человека. Обоснование изобретения Эпидемиологические исследования выявили роль постпрандиальной (после еды) глюкозы в крови(ППГ) в качестве достоверного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и диабета 2 типа. ППГ является фактором риска ССЗ среди вполне здоровых людей, Levitan Е.В. et al., Arch. Intern.Med. (2004) 164:2147-2155. ППГ является независимым фактором риска утолщения стенки каротидных артерий у людей, не страдающих сахарным диабетом, Hanefeld M. et al., Atherosclerosis (1999) 144(1):22935. ППГ является фактором риска смертности у лиц среднего возраста, не страдающих сахарным диабетом, Balkau et al., Diabetes Care, 1998, 21(3):360-7. Существует прямая связь между ППГ и дисфункцией эндотелия, Ceriello A. et al., Circulation, 2002, 106:1211-1218, Ceriello A. et al., Diabet Med., 2004,21(2):171-5. Двухчасовой уровень ППГ 7,8 ммоль/л достоверно увеличивает риск смертности от ССЗ у лиц с нормальным уровнем глюкозы натощак ( 6,1 ммоль/л) и нормальным уровнем HbA1C ( 6,1%),Gerich J.E., Arch. Intern. Med., 2003, 163(11):1306-1316. Постпрандиальная гипергликемия оказывает прямое токсическое действие на артерии, Ceriello A. et al., Diabetic Medicine, 2004, 21:171-175. Жесткость артерий, известный маркер атеросклероза, достоверно коррелирует с двухчасовой ППГ, Oshita K. et al.,Diabet. Med., 2004, 21:636-639. Терапия, направленная на снижение ППГ, может эффективно снижатьHbA1C., Christiansen J.S. et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2003, 5:446-454. Терапия, направленная на снижение ППГ, улучшает показатели атеросклероза и снижает случаи ССЗ, Chaisson J. et al., Lancet,2002, 359:2072-2077, Chaisson J. et al., JAMA, 2003, 290:486-494. Контроль ППГ может предотвратить прогрессирование атеросклероза, Esposito K. et al., Circulation, 2004, 110(2): 214-219. Терапия, направленная на снижение ППГ, замедляет прогрессирование атеросклероза в каротидных артериях,Hanefeld M. et al., Stroke, 2004, 35:1073-1078. Терапия, направленная на снижение ППГ, снижает относительный риск инфаркта миокарда на 64% и любого события ССЗ на 35%, Hanefeld M. et al., Eur. Heart J.,2004, 25(1):10-16. ППГ вносит более значительный вклад в рост HbA1C, чем глюкоза натощак, Avignon A.et al., Diabetes Care., 1997, 20(12):1822-6, Bastyr E. et al., Diabetes Care, 2000, 23:1236-41. В настоящее время в развитых странах с культурой многократного приема пищи постпрандиальная фаза длится около 20 ч в день. Таким образом, существует большая потребность в мягком эффективном средстве для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у вполне здоровых людей, людей, страдающих избыточным весом, ожирением, или людей со сниженной толерантностью к глюкозе для предотвращения риска ССЗ и диабета 2 типа. Также существует большая необходимость в мягком эффективном средстве для снижения постпрандиальной гипергликемии у диабетиков для снижения риска ССЗ. Снижение уровня постпрандиальной глюкозы может быть достигнуто путем использования диеты с низким содержанием углеводов, которая ограничивает потребление углеводов. Другой путь для снижения постпрандиальной глюкозы у вполне здоровых людей заключается в использовании пищи с низким гликемическим индексом, Brand-Miller et al., Am. J. Clin. Nutr., 76(1), 281S-285S, 2002, Hodge A.M. et al.,Diabetes Care, 27:2701-2706, 2004. Ludwig D.S., JAMA, 2002, 287(18): 2414-23. Однако люди часто не придерживаются диет вследствие того, что накладываемые диетами ограничения неудобны в ежедневной практике. Снижение уровня постпрандиальной гипергликемии у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и диабетом 2 типа может быть достигнуто применением инсулиновой терапии, Christiansen J.S. et al., Diabetes Obes Metab., 2003, 5(6):446-54, Hanefeld M. et al., Eur. Heart J., 2004, 25(1):10-6. Однако такая терапия неприемлема для вполне здоровых людей. Известно, что природная вода представляет собой композицию из 9 изотопологов (1H216O, 1H217O,1 18H2 O, 1 Н 2 Н 16 О, 1H2H17O, 1H2H18O, 2H216O, 2H217O, 2 Н 218 О), образованных стабильными изотопами водорода (1 Н and 2H) и кислорода (16O, 17 О, 18 О), в которой уровень легкого изотополога воды 1 Н 216 О составляет около 99,7317 мол.% (Vienna Standard Mean Ocean Water, VSMOW), а общий уровень всех восьми тяжелых изотопологов, включающих по меньшей мере один из тяжелых изотопов 2 Н, 17O или 18O, составляет около 0,2683% (например, 0,199983% 1H218O, 0,0372% 1H217O, 0,031069% 1H2H16 О, 0,0000623% 1 2 18H H O и 0,0000116% 1 Н 2 Н 17O), Rothman et al., J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transfer, 1998, 60, 665,Rothman et al., J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transfer, 2003, 82, p. 9. Количество тяжелых изотопологов в воде незначительно варьирует в зависимости от области земли и климатических условий и обычно выражается в виде отклонения, , от международного стандарта VSMOW. Природная вода, максимально обогащенная составляющим ее большую часть легким изотопологом 1 Н 216 О, обнаружена в Антарктике (стандарт Light Antarctic Precipitation, SLAP), вышеупомянутое значениедля остаточного количества тяжелых изотопов составляет 2 Н - 415,5 , 17O - 28,1 и 18O - 53,9 , что соответствует 99,757% уровню содержания легкого изотополога 1 Н 216 О в этой воде, R. van Trigt, Laser Spectrometry for Stable Isotope-1 014537 не обнаружена. Из уровня техники известна вода, обедненная дейтерием, (DDW), которая изготавливается из природной воды промышленным способом путем удаления тяжелых изотопологов, включающих дейтерий,преимущественно 1H2H16O (HOD). Так как уровень дейтерийсодержащих изотопологов в воде ниже 0,031 мол.%, полное удаление из природной воды дейтерийсодержащих изотопологов обеспечивает обогащение воды легким изотопологом 1H216O до уровня не более 99,76 мол.%. Таким образом, вода с уровнем легкого изотополога 1 Н 216 О более 99,76% не известна из уровня техники и может быть изготовлена промышленным способом путем удаления из природной воды тяжелых изотопологов, содержащих изотопы 17 О и 18O. Нами обнаружено, что вода с содержанием легкого изотополога 1 Н 216 О более 99,76 мол.% применима для снижения уровня постпрандиальной глюкозы в крови млекопитающих, нуждающихся в этом. Объектом настоящего изобретения является обеспечение метода снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающего этап введения названному млекопитающему эффективного количества воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О. Объектом настоящего изобретения является обеспечение медицинской пищи для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающей воду, содержащую от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О. Объектом настоящего изобретения является обеспечение применения воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, для производства медицинской пищи для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом. Краткое описание чертежа На чертеже схематично показан вид сбоку аппарата для производства воды, содержащей от 99,760 до 99,999 мол.% изотополога 1 Н 216 О. Детальное описание изобретения Настоящее изобретение предоставляет способ снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий этап введения названному млекопитающему эффективного количества воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, в интервале от 0 до 240 мин с момента начала приема пищи. Термин "уровень постпрандиальной глюкозы", использующийся здесь, означает разницу между уровнем глюкозы в крови после еды и уровнем глюкозы в крови до еды. Термин "постпрандиальная глюкоза", использующийся здесь, означает уровень глюкозы в крови после еды. Измерение уровня постпрандиальной глюкозы может проводиться в интервале от 0 до 240 мин с момента начала приема пищи. Предпочтительно уровень постпрандиальной глюкозы измеряется через 2 ч после начала приема пищи. Термин "глюкоза в крови до еды", использующийся здесь, означает уровень глюкозы в крови непосредственно перед началом приема пищи. Термин "снижение", использующийся здесь, означает снижение амплитуды отклонения уровня глюкозы, снижение пиковой амплитуды или площади под кривой изменений уровня глюкозы во времени. Термин "изотополог" в этом документе трактуется в соответствии с Международным РуководствомIUPAC (Compendium of Chemical Terminology, 2nd Edition 1997), согласно которому изотопологи - разновидности молекул, отличающиеся между собой только изотопной композицией, например 1 Н 216 О,1 2 16 Н Н О, 1H218O. Согласно данному изобретению вода, содержащая от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1H216O, может изготавливаться различными производственными методами. Такие методы включают, но не ограничиваются ими, сжигание молекулярного водорода с молекулярным кислородом с заданным низким содержанием тяжелых изтопологов или методы, обеспечивающие очистку природной воды от тяжелых изотопологов, содержащих тяжелые изотопы 2 Н, 17 О и 18 О. Преимущественно вода, соответствующая изобретению, изготавливается методом высокоэффективной ректификации природной воды. Согласно настоящему изобретению вода, раскрытая в изобретении, содержит от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1H216O и до 100 мол.% остаточных изотопологов. Используемый здесь и далее термин "остаточные изотопологи" относится к 1 Н 217 О, 1H218O, 1H2H16O, 1H2H17O, 1H2H18O, 2H216O, 2H217O и 2 Н 218 О. В настоящем изобретении относительное количество отдельных тяжелых изотопологов может варьироваться в зависимости от процедуры изготовления воды, раскрытой в изобретении, но общее количество остаточных изотопологов, образованных 2 Н, 17 О и 18 О, не должно превышать пределы 0,01-0,24 мол.%. Количество тяжелых изотопов в остаточных изотопологах может варьировать от 0,01 до 155 ppm для 2 Н, от 1 до 360 ppm для 17O и от 1 до 2000 ppm для 18O, но общее количество тяжелых изотопологов, образованных этими количествами тяжелых изотопов, не должно превышать пределы 0,01 до 0,24%. При практическом осуществлении метода согласно изобретению эффективное количество воды,содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, может применяться различными способами,включая оральный (т.е. через абсорбцию в желудочно-кишечном тракте или слизистой ротовой полости),-2 014537 интраназальный, топикальный, ректальный, ингаляционный или парентеральный (например, подкожные,внутривенные или внутримышечные инъекции). Предпочтительно эффективное количество воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, применяется орально. Предпочтительно эффективное количество воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, составляет 0,1- 20 г/кг веса тела млекопитающего. Термин "пища", использующийся здесь, относится к порции пищи, принятой в определенный момент времени для удовлетворения аппетита. Здесь и далее в этом документе термин "млекопитающее" подразумевает любое млекопитающее. Неэксклюзивные примеры таких млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, таких животных, как собака, кошка, лошадь, человек. Предпочтительно млекопитающее - это человек. При практическом осуществлении способа согласно изобретению эффективное количество воды,содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, может применяться в различных лекарственных формах, таких как растворы, спреи, жидкие аэрозоли, эликсиры, сиропы и т.п. Ингредиенты, которые могут использоваться при приготовлении лекарственных форм согласно изобретению, могут включать,но не ограничиваться ими, буферные вещества (такие как фосфатный буфер, карбонатный буфер, трисбуфер, тартратный буфер, боратный буфер, ацетатный буфер, сукцинатный буфер или малеатный буфер), красители, вкусовые или ароматизирующие вещества, консерванты, антиоксиданты, сурфактанты и т.д. При практическом осуществлении способа согласно изобретению эффективное количество воды,содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, может применяться поэтапно или одновременно с другими регуляторами уровня постпрандиальной глюкозы. К таким регуляторам относятся, но не ограничиваются ими, инсулин, инкретины (например, GLP-1 или GIP), экзендины (например, экзендин 4), сульфонилмочевины, репаглинид и акарбоза. Более того, настоящее изобретение предоставляет медицинскую пищу для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, которая включает воду, содержащую от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О. Более того, настоящее изобретение обеспечивает использование воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, для производства медицинской пищи для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно медицинская пища для снижения уровня постпрандиальной глюкозы является питьевой водой или напитком. Предпочтительно медицинская пища согласно изобретению является питьевой водой, произведенной путем насыщения воды, соответствующей изобретению, углекислым газом или/и минеральными солями, обычно встречающимися в природной питьевой воде. Примерами таких солей являются, но не ограничивают их, хлорид натрия, бикарбонат натрия, хлорид кальция, сульфат магния и т.д. Вследствие снижения уровней постпрандиальной глюкозы согласно изобретению становится возможным снизить выбросы постпрандиальной глюкозы и постпрандиальную гипергликемию, возникающую у практически здоровых млекопитающих вследствие перегрузки пищей с высоким содержанием углеводов. Также становится возможным снизить выбросы постпрандиальной глюкозы и постпрандиальную гипергликемию, возникающую вследствие нарушений метаболизма у млекопитающих с метаболическим синдромом, инсулиновой резистентностью, нарушенной толерантностью к глюкозе или сахарным диабетом. Вследствие снижения уровня постпрандиальной глюкозы настоящее изобретение особенно полезно для предотвращения риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа у практически здоровых млекопитающих, млекопитающих с нарушенной толерантностью к глюкозе, млекопитающих с инсулиновой резистентностью, повышенным весом и ожирением. Также настоящее изобретение полезно для предотвращения риска сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих с сахарным диабетом. Для демонстрации изобретения представлены следующие примеры. Примеры носят иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Пример 1. Этот пример иллюстрирует способ получения воды согласно изобретению. Вода, содержащая от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, изготавливается ректификацией природной воды, содержащей 99,73% изотополога 1 Н 216 О, с использованием аппарата, изображенного на чертеже, при температуре 60 С и давлении 0,2 бар. Процесс ректификации включает испарение природной воды, содержащей 99,73% (C1) изотополога 1 Н 216 О, в испарителе (1) для получения водяного пара; подачу водяного пара в нижнюю часть (2) ректификационной колонны (3); взаимодействие пар-жидкость между нисходящим потоком жидкости и восходящим потоком пара на поверхности контактного устройства (4) (например, структурированной или рандомизированной насадки) внутри ректификационной колонны путем противотока жидкости и пара при направлении основного потока жидкости и основного потока пара вдоль оси колонны; конденсацию водяного пара с концентрацией изотополога 1 Н 216 О от 99,76 до 99,99% (С 2) в конденсаторе (5), установленном в верхней части ректификационной колонны (3); накопление части конденсата в виде конденсированной воды, содержащей от 99,76 до 99,99% изотополо-3 014537 га 1 Н 216 О (С 2 C1). Вода, содержащая от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, используется в примерах настоящего изобретения. Пример 2. Этот пример иллюстрирует способ снижения уровня постпрандиальной глюкозы. Крысы-самцы линии Вистар получали диету, обогащенную фруктозой (66% фруктозы от общего числа калорий), в течение 30 дней до опыта, чтобы индуцировать инсулиновую резистентность. Крыс разделили на две группы: контрольную (n=10) и опытную (n=10). Глюкозу 1 г/кг вводили внутрижелудочно, чтобы вызвать повышение постпрандиальной глюкозы в крови. На 60 мин с момента введения глюкозы крысы в опытной группе получали орально 5 мл воды (99,85 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О). Крысы в контрольной группе получали орально 5 мл воды с природным изотопным содержанием (99,73 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О). Уровень постпрандиальной глюкозы в крови измеряли через 2 ч после введения глюкозы. Данные представлены в табл. 1 как среднеестандартное отклонение(n=10) значение уровня постпрандиальной глюкозы через 2 ч после введения глюкозы. Табл. 1 показывает, что вода согласно изобретению эффективна для снижения уровня постпрандиальной глюкозы по сравнению с контролем. Пример 3. Этот пример демонстрирует способ снижения уровня постпрандиальной глюкозы. Мужчина с избыточным весом (индекс массы тела BMI 29,6 кг/м 2) получал стандартный завтрак,состоящий из 75 г яиц, сваренных вкрутую, 60 г белого хлеба, 10 г масла и 200 мл свежевыжатого апельсинового сока (400 ккал: 44% углеводов, 16% белка и 40% жира). На 30 мин с момента начала завтрака субъект получал дополнительно 250 мл воды согласно изобретению (99,80 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О) в виде питья в дни 1, 3 и 5 или 250 мл контрольной воды (99,73 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О) в виде питья в дни 2, 4, и 6. Уровни глюкозы в крови до еды измеряли непосредственно перед завтраком, а уровни глюкозы в крови после еды измеряли 2 ч спустя после начала завтрака. Данные представлены в табл. 2 как среднеестандартное отклонение (n=3) значение уровня постпрандиальной глюкозы через 2 ч после начала завтрака. Табл. 2 показывает, что вода согласно изобретению эффективна для снижения уровня постпрандиальной глюкозы по сравнению с контролем. Пример 4. Этот пример демонстрирует медицинскую пищу (питьевую воду) для снижения уровня постпрандиальной глюкозы. Медицинская пища, представленная в табл. 3, была произведена следующим образом: соли (хлорид кальция, хлорид магния и бикарбонат натрия) в количестве, показанном в табл.3, растворяли в воде(99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О) при комнатной температуре, после чего полученный продукт разливали в бутылки объемом 330 мл. Таблица 1 Уровень постпрандиальной глюкозы обозначает статистически значимое отличие от контроля (р 0,05) обозначает статистически значимое отличие от контроля (р 0,05)-4 014537 Таблица 3 Медицинская пища для снижения уровня постпрандиальной глюкозы ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ снижения постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий этап применения у названного млекопитающего эффективного количества воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, в интервале от 0 до 240 мин с момента начала приема пищи. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О, применяется орально. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% легкого изотополога 1 Н 216 О, составляет 0,1-20 г/кг веса млекопитающего. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком. 5. Медицинская пища для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом, характеризующаяся тем, что включает воду, содержащую от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О. 6. Пища по п.5, отличающаяся тем, что млекопитающее является человеком. 7. Применение воды, содержащей от 99,76 до 99,99 мол.% изотополога 1 Н 216 О, для производства медицинской пищи для снижения уровня постпрандиальной глюкозы у млекопитающего, нуждающегося в этом. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что млекопитающее является человеком.