Способ получения n-замещенных (3-дигалометил-1-метилпиразол-4-ил)карбоксамидов

Настоящее изобретение относится к способу получения N-замещенных (3-дигалометилпиразол-4 ил)карбоксамидов формулы (I) в которой R1 означает при необходимости замещенный фенил или C3-C7-циклоалкил; R1a означает водород или фтор или R1a вместе с R1 означает при необходимости замещенный C3-C6-алкиандиил или C5-C7 циклоалкандиил; R2 означает C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C1-C4-алкокси-C1-C2-алкил; X означает F или Cl и n означает 0, 1, 2 или 3, включающему А) получение соединения формулы (II) в которой X означает F или Cl; Y означает Cl или Br и R2 имеет одно из приведенных ранее значений; В) взаимодействие соединения формулы (II) с монооксидом углерода и соединения формулы (III) в которой R1, R1a и n имеют одно из указанных ранее значений; в присутствии палладиевого катализатора. Кроме того, изобретение относится к применяемым промежуточным продуктам для получения способом согласно изобретению, а также к способу их получения. 016615 Настоящее изобретение относится к способу получения N-замещенных (3-дигалометилпиразол-4 ил)карбоксамидов, особенно N-замещенных (3-дифторметилпиразол-4-ил)карбоксамидов, к получению применяемых промежуточных продуктов, а также к способу их получения. Заявка WO 92/12970 описывает (3-дифторметил-1-метилпиразол-4-ил)карбоксамиды и их применение в качестве фунгицидов. Получение происходит исходя из 4,4-дифторэтилацетоацетата, который последовательно взаимодействует с трифторэтилортоформиатом и с метилгидразином, причем получают(3-дифторметил-1-метилпиразол-4-ил)карбоксилат, который затем омыляется до карбоновой кислоты и на промежуточной стадии соответствующего хлорангидрида кислоты с пригодным амином переводят в соответствующий амид. Заявка WO 2005/044804 описывает карбоксилаты фторметилзамещенных гетероциклов, такие как, в частности, этиловый эфир 3-дифторметил-1-метил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, а также их получение путем галогенного обмена соответствующих карбоксилатов хлорметилзамещенных гетероциклов. Кроме того, описывается взаимодействие полученных соединений до получения соответствующих карбоксамидов. Неопубликованный документ ЕР 06123461.3 описывает получение (3-дифторметил-1 метилпиразол-4-ил)карбоксилатов исходя из 2-алкоксиметилен-4,4,4-тригалоэтилацетоацетатов путем частичного дегалогенирования и взаимодействия с пригодным производным гидразина. Далее описывается взаимодействие полученных соединений до получения соответствующих карбоксамидов. Таким образом, все известные из уровня техники способы получения N-замещенных(3-дигалометилпиразол-4-ил)карбоксилатов. Однако получение N-замещенных (3-дигалометилпиразол 4-ил)карбоксилатов является сравнительно дорогостоящим. Поэтому в основе настоящего изобретения лежит задача предоставить альтернативный способ получения N-замещенных (3-дигалометилпиразол-4-ил)карбоксамидов, который предотвращает недостатки уровня техники. Способ должен заменить получение соответствующих карбоксилатов, их омыление и последующее переведение в соответствующие карбоксамиды посредством сравнительно менее дорогостоящего пути синтеза. Неожиданно было обнаружено, что эта задача решается путем синтеза, в котором подвергают взаимодействию не известные до сих пор N-замещенные 4-бром-3-дигалометилпиразолы определенной в дальнейшем формулы (II) с монооксидом углерода и пригодными анилинами в присутствии палладиевого катализатора. Соединения формулы (II), со своей стороны, доступны, например, путем галогенирования соответствующих соединений определенной в дальнейшем формулы (IV). Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I) где R1 означает фенил или С 3-С 7-циклоалкил, которые незамещены или имеют 1, 2 или 3 заместителя Ra1, которые независимо друг от друга выбраны из галогена, C1-C8-алкила, С 1-С 4-алкокси,С 1-С 4-алкилтио, С 1-С 4-галоалкила, С 1-С 4-галоалкокси, С 1-С 4-галоалкилтио и С 3-С 7-циклоалкила;R1a означает водород или фтор илиR1a вместе с R1 означает С 3-С 5-алкандиил или С 5-С 7-циклоалкандиил, причем С 3-С 5-алкандиил и С 5-С 7-циклоалкандиил являются незамещенными или имеют 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из С 1-С 4-алкила;n означает 0, 1, 2 или 3; включающий: А) получение соединения формулы (II)R2 имеет одно из приведенных ранее значений;B) взаимодействие соединения формулы (II) с монооксидом углерода и соединения формулы (III) в которой R1, R1a и n имеют одно из указанных ранее значений,в присутствии палладиевого катализатора. Особый объект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы (I.1) в которой R1 означает фенил или С 3-С 7-циклоалкил, которые незамещены или имеют 1, 2 или 3 заместителя Ra1, которые независимо друг от друга выбраны из галогена, С 1-С 8-алкила, С 1-С 4-алкокси,С 1-С 4-алкилтио, С 1-С 4-галоалкила, С 1-С 4-галоалкокси, С 1-С 4-галоалкилтио и С 3-С 7-циклоалкила;n означает 0, 1, 2 или 3; включающий: А) получение соединения формулы (II)R2 имеет одно из приведенных ранее значений; В) взаимодействие соединения формулы (II) с монооксидом углерода и соединения формулы (III.1) в которой R1 и n имеют одно из указанных ранее значений,в присутствии палладиевого катализатора, т.е. способ согласно изобретению, в котором соединение формулы (I) выбрано из соединений формулы (I.1), в которой R1, R2, X и n, независимо друг от друга,обозначают одно из значений, приведенных для соединений формулы (I), и в которой соединение формулы (III) выбрано из соединений формулы (III.1), в которой R1 и n, независимо друг от друга, обозначают одно из значений, приведенных для соединений формулы (III). Описанные в дальнейшем относительно соединений формул (I) и (III) и их применения предпочтительные формы осуществления также логично относятся к соединениям формул (I.1) и (III.1) и к их применению. Также объектом изобретения являются соединения формулы (II), в особенности соединения формулы (II), в которой X означает фтор. Также объектом изобретения являются их непосредственные предшественники, соединения формулы (IV) в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений и X означает хлор или фтор.-2 016615 Далее объектом изобретения являются соединение формул (VII)-(IX) которые, как в дальнейшем поясняется подробнее, простым способом могут быть переведены в соединения формулы (IV). Далее объектом изобретения являются способ получения соединений формулы (II), а также способ получения их предшественников синтеза (IV), (VII), (VIII) и (IX). Применяемые при определении переменных понятия для органических групп, как, например, выражение "галоген", представляют собой собирательные понятия, которые заместительно означают отдельные члены этих групп органических единиц. Префикс Cx-Cy в каждом случае обозначает число возможных атомов углерода. Понятие "галоген" обозначает каждый раз фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор или хлор. Примерами других значений являются следующие. Понятие "алкил", такой как применяется в C1-C8-алкиле и в понятиях С 1-С 4-алкокси,С 1-С 4-алкокси-С 1-С 2-алкил и С 1-С 4-алкилтио, обозначает насыщенную, неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, включающую особенно от 1 до 8 атомов углерода соответственно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил,2-метилпропил,1,1-диметилэтил,пентил,1-метилбутил,2-метилбутил,3-метилбутил,1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил,2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил,2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, 1-метилгексил,2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1,1-диметилпентил, 1,2-диметилпентил,1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил,3,3-диметилпентил,3,4-диметилпентил,1-этилпентил,2-этилпентил,1,1,2-триметилбутил,1,1,3-триметилбутил, 1,2,2-триметилбутил, 1,2,3-триметилбутил, 1,3,3-триметилбутил, 2,2,3-триметилбутил, 2,3,3-триметилбутил, 1-этил-1-метилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, октил,1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил и их изомеры. С 1-С 4-Алкил включает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил,2-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Понятие "С 2-С 6-алкенил" обозначает мононенасыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки с 2-6 С-атомами, предпочтительно 2-4 атомами углерода и одной двойной углерод-углеродной связью в любом положении, например, С 2-С 6-алкенил, такой как этенил, 1-пропенил,2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил,1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1 бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2 бутенил,1-метил-3-бутенил,2-метил-3-бутенил,3-метил-3-бутенил,1,1-диметил-2-пропенил,1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1 пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил,2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1 пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2 пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4 пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил,1,1-диметил-3-бутенил,1,2-диметил-1-бутенил,1,2-диметил-2-бутенил,1,2-диметил-3-бутенил,1,3-диметил-1-бутенил,1,3-диметил-2-бутенил,1,3-диметил-3-бутенил,2,2-диметил-3-бутенил,2,3-диметил-1-бутенил,2,3-диметил-2-бутенил,2,3-диметил-3-бутенил,3,3-диметил-1-бутенил,3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил 2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1 пропенил, 1-этил-2-метил-2-пропенил. Понятие "С 2-С 6-алкинил" обозначает мононенасыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки с 2-6 С-атомами, предпочтительно 2-4, атомами углерода и одной тройной углерод-углеродной связью в любом положении, например С 2-С 6-алкинил, такой как этинил, 1-пропинил,2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил,4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1,1-диметил 2-пропинил, 1-этил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 3-метил-1 пентинил, 4-метил-1-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3 016615 3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-4-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил,1,1-диметил-3-бутинил,1,2-диметил-3-бутинил,диметил-3-бутинил,3,3-диметил-1-бутинил,3,3-диметил-2-бутинил, этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-этил-3-бутинил или 1-этил-1-метил-2 пропинил. Понятие "С 1-С 4-алкокси" обозначает неразветвленные или разветвленные насыщенные алкильные группы, включающие от 1 до 4 атомов углерода, которые связаны атомом кислорода. Примеры включают С 1-С 4-алкокси, как, например, метокси, этокси, ОСН 2-С 2 Н 5, ОСН(СН 3)2, н-бутокси, ОСН(СН 3)-С 2 Н 5,ОСН 2-СН(СН 3)2 и ОС(СН 3)3. Понятие "С 1-С 4-алкилтио" обозначает неразветвленные или разветвленные насыщенные алкильные группы, включающие от 1 до 4 атомов углерода, которые связаны атомом серы. Примеры включают С 1-С 4-алкилтио, как, например, метилтио, этилтио, SCH2-C2H5, SCH(CH3)2, н-бутилтио, SCH(CH3)-С 2 Н 5,SCH2-CH(CH3)2 и SC(CH3)3. Понятие "С 1-С 4-галоалкил", как применяется здесь и в галоалкильных единицах С 1-С 4-галоалкокси и С 1-С 4-галоалкилтио, обозначает неразветвленные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, причем атомы водорода этих групп частично или полностью замещены атомами галогена, например С 1-С 4-галоалкил, такой как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, хлорофторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил,1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил,2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.д. Понятие "С 1-С 4-галоалкокси" обозначает С 1-С 4-галоалкильные группы, как определены выше,которые связаны атомом кислорода. Примеры включают моно-, ди- и трифторметокси, моно-, ди- и трихлорметокси, 1-фторэтокси, 1-хлорэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 1,1-дифторэтокси,1,1-дихлорэтокси,1,2-дифторэтокси,1,2-дихлорэтокси,2,2-дифторэтокси,2,2-дихлорэтокси,2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 1,1,1,2,3,3-гексафторизопропокси,1,1,2,3,3,3-гексафторизопропокси, 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси или гептафторизопропокси. Понятие "С 1-С 4-галоалкилтио" обозначает С 1-С 4-галоалкильные группы, как определены ранее, которые связаны атомом серы. Примеры включают моно-, ди- и трифтормет, моно-, ди- и трихлорметилтио, 1-фторэтилтио, 1-хлорэтилтио, 2-фторэтилтио, 2-хлорэтилтио, 1,1-дифторэтилтио,1,1-дихлорэтилтио, 1,2-дифторэтилтио, 1,2-дихлорэтилтио, 2,2-дифторэтилтио, 2,2-дихлорэтилтио, 2,2,2 трифторэтилтио, 1,1,2,2-тетрафторэтилтио, 2,2,2-трихлорэтилтио, 1,1,1,2,3,3-гексафторизопропилтио,1,1,2,3,3,3-гексафторизопропилтио, 2-хлор-1,1,2-трифторэтилтио или гептафторизопропилтио. Понятие "С 3-С 7-циклоалкил", как применяется здесь, описывает циклические углеводородные радикалы, включающие от 3 до 7 атомов углерода. Примерами циклических радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Понятие "алкандиил", как применяется в С 3-С 5-алкандиил, обозначает насыщенные, неразветвленные углеводородные группы, включающие от 3 до 5 атомов углерода, которые связаны обоими концевыми атомами углерода, такие как пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил и пентан-1,5-диил. Понятие "циклоалкандиил", как применяется в С 5-С 7-алкандиил, обозначает насыщенные, циклические углеводородные группы, включающие от 5 до 7 атомов углерода в качестве кольцевых членов, которые связаны двумя любыми атомами углерода, такие как циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,3-диил,циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,3-диил и циклогептан-1,4-диил. В способе получения согласно изобретению соединений формулы (I) из соединений формул (II) и(II):(III) от 0,5:1 до 2:1, предпочтительно от 0,8:1 до 1,2:1. В особенности используют соединение формулы (III) в небольшом избытке в пересчете на соединение (II), т.е. молярное соотношение (II):(III) находится 1, например в пределах от 0,5:1 до 1:1, в особенности в пределах от 0,8:1 до 0,95:1. Пригодными палладиевыми катализаторами для взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) являются содержащие палладий соединения, в которых палладий имеет степень окисления от 0 или 2. Примерами содержащих палладий соединений, которые имеют степень окисления 0, являются комплексы лигандов палладия(0), такие как тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), тетракис(дифенилметилфосфин)палладия(0) или бис-(DIPHOS)палладия(0), или металлический палладий, который при необходимости является нанесенным. Металлический палладий предпочтительно наносится на инертный носитель, такой как активированный уголь, оксид алюминия, сульфат бария, карбонат бария или карбонат кальция. Взаимодействие предпочтительно происходит в присутствии металлического палладия в присутствии пригодных комплексных лигандов. Примерами содержащих палладий соединений, которые имеют степень окисления 2, являются комплексы лигандов палладия(II), такие как ацетилацетонат палладия(II), или соединения формулы PdX2L2,в которой X означает галоген и L одновалентный лиганд, в особенности лиганд показанных в дальнейшем формул (А) или (В), а также соли палладия(II), такие как, например, ацетат палладия или хлорид палладия, предпочтительно хлорид палладия.-4 016615 При применении солей палладия(II) происходит взаимодействие предпочтительно в присутствии пригодных комплексных лигандов, особенно комплексных лигандов показанных в дальнейшем формул(А) и (В). Палладиевый катализатор может использоваться в виде готового комплекса палладия или как соединения палладия, которое при условиях реакции как прекатализатор вместе с пригодными лигандами образует каталитически активное соединение. Пригодными комплексными лигандами для взаимодействия согласно изобретению соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) являются, например, монодентатные или бидентатные фосфины указанных в дальнейшем формул (А) и (В) в которой R3-R9, независимо друг от друга, означают C1-С 6-алкил, С 5-С 8-циклоалкил, адамантил,арил-С 1-С 2-алкил или предпочтительно ферроценил или арил, который при необходимости может быть замещен С 1-С 4-алкилом или С 1-С 4-алкокси; А означает линейную, двухвалентную углеводородную группу, преимущественно с 2-5 атомами углерода, которая незамещена или при необходимости замещена, причем двухвалентная углеводородная группа может быть частью моноциклического или бициклического цикла, который снова незамещен или может иметь другие заместители. Особенно А в соединениях формул (А) и (В) означает С 2-С 4-алкилен, С 0-С 1-алкиленферроценил,1,1'-бифенил-2,2'-диил или означает 1,1'-бинафтил-2,2'-диил, причем четыре названные последними группы при необходимости могут быть замещены посредством С 1-С 4-алкил или С 1-С 4-алкокси и причем С 1-С 4-алкилен дополнительно может иметь один или несколько заместителей, выбранных из С 3-С 7-циклоалкила, арила или бензила. Арил в связи с этим означает нафтил или при необходимости замещенный фенил. Предпочтительно арил означает фенил или толил, особенно предпочтительно фенил. С 0-С 1-Алкиленферроценил означает особенно ферроцендиил, причем к каждому циклопентадиену ферроцена каждый раз привязан один из обоих атомов фосфора, или означает метиленферроценил, причем один из атомов фосфора метиленовой группой привязан к циклопентадиену, второй атом фосфора привязан к тому же циклопентадиену и метиленовая группа при необходимости может иметь 1 или 2 других заместителя, выбранных из С 1-С 4-алкила. Предпочтительно в качестве комплексных лигандов в способе согласно изобретению для взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) используют бидентатные фосфины,такие как 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан (DPPP), 1,3-бис-(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропан (DCPP), ферроценилсодержащие фосфины типа JosiPhos, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (DPPF) или 2,2-диметил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан и особенно предпочтительно 2,2-диметил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан. Палладиевый катализатор в способе согласно изобретению предпочтительно используется в количестве от 0,01 до 5 мол.%, особенно предпочтительно от 0,1 до 1 мол.% в пересчете на используемое количество пиразола формулы (II). В одной предпочтительной форме осуществления согласно изобретению способ взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) происходит в присутствии вспомогательного основания. Пригодными вспомогательными основаниями являются, например, основные соли щелочных металлов и третичные амины. Примерами основных солей щелочных металлов являются фосфат калия, фосфат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия или ацетат натрия. Соль щелочного металла, по существу, предпочтительно должна быть безводной. Особенно предпочтительно применяют сухой карбонат калия или фосфат калия. Соли щелочных металлов в этой форме осуществления предпочтительно применяют в количестве по меньшей мере от 1, особенно предпочтительно от 1 до 4 и особенно приблизительно 2 мол.экв. в пересчете на используемое количество пиразолового соединения формулы (II). Пригодными третичными аминами являются, например, три(С 1-С 6-алкил)амины, такие как триметиламин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, замещенные пиридины, такие как 2,4,6-триметилпиридин (коллидин), 2,6-диметилпиридин (лутидин), 2-метилпиридин,(-пиколин), 3-метилпиридин (-пиколин), 4-метилпиридин (-пиколин) и 4-диметиламинопиридин, а также бициклические амины, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ены. Особенно предпочтительно применяют триэтиламин, пиридин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Третичные амины могут применяться в количестве от 0,1 до 4 мол.экв. в пересчете на используемое количество пиразолового соединения формулы (II).-5 016615 В одной предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению происходит взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) в присутствии по меньшей мере одного третичного амина и по меньшей мере одной соли щелочного металла. Соль щелочного металла в этой форме осуществления предпочтительно применяется в количестве от 1 до 4 и особенно приблизительно 2 мол.экв. в пересчете на используемое количество пиразолового соединения формулы (II). Третичный амин в этой форме осуществления предпочтительно применяется в количестве от 0,1 до 4, предпочтительно от 0,2 до 0,7 мол.экв. в пересчете на используемое количество пиразолового соединения формулы (II). Вспомогательное основание в этой форме осуществления предпочтительно применяется в общем количестве от 2 до 5 мол.экв. в пересчете на используемое количество пиразолового соединения формулы (II). Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) происходит преимущественно в органическом растворителе. Пригодными растворителями для взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) являются полярные растворители, например амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, или N-метилпирролидон, мочевины, такие как 1,3-диметил-2 имидазолидинон (DMEU) или 1,4-диметилгексагидро-2-пиримидинон (DMPU), простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF) и 1,4-диоксан, сульфолан, диметилсульфоксид (DMSO) или нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, а также смеси этих растворителей. Предпочтительно применяют нитрилы, такие как в особенности ацетонитрил. Преимущественно применяемый растворитель, по существу, является безводным, т.е. растворитель имеет содержание воды менее чем 1000 част./млн и в особенности не более чем 100 част./млн. Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) в способе согласно изобретению предпочтительно проводят при температуре от 100 до 150C особенно предпочтительно при температуре от 110 до 130C. СО-парциальное давление при взаимодействии соединений формулы (II) с соединениями формулы(III) находится предпочтительно в диапазоне от 0,9 до 100 бар, особенно предпочтительно в диапазоне от 2 до 20 бар и особенно в диапазоне от 5 до 10 бар. Переработка полученных при взаимодействии соединений формулы (II) с соединениями формулы(III) реакционных смесей происходит, как правило, водным способом, т.е. полученную реакционную смесь вводят в контакт с водой или водным раствором. После подкисления полученных таким образом водосодержащих реакционных смесей возможно выделить соединения формулы (I), как правило, путем экстракции органическим растворителем и последующего удаления органического растворителя. При необходимости может быть выгодным, особенно при применении смешиваемых с водой растворителей для взаимодействия, удалять растворитель перед экстракцией, по меньшей мере, частично, например,путем дистилляции. В одной предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению соединение формулы (II), в которой R2 означает С 1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 2-С 6-алкинил или С 1-С 4-алкокси-С 1-С 2 алкил, при указанных ранее условиях взаимодействует с соединением формулы (III) до получения соединения формулы (I). В другой предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению соединение формулы (II), в которой Y означает Br, при указанных ранее условиях взаимодействует с соединением формулы (III) до получения соединения формулы (I). Способ согласно изобретению особенно пригоден для получения соединений формул (I.a), (I.b) и (I.c)-6 016615 Способ согласно изобретению равным образом пригоден для получения соединений формул (I.e) Предпочтительный объект настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы (I), соответственно (I.a), (I.b) и (I.c), соответственно (I.e), в которой X означает фтор. Используемые для получения соединений (I) соединения формулы (II) могут быть получены, например, посредством следующих методов. В первой предпочтительной форме осуществления получение соединения формулы (II), в которойY означает Br или Cl, включает: А.1) получение соединения формулы (IV) в которой X означает хлор или фтор иR2 имеет одно из приведенных ранее значений; А.2) при необходимости в случае, если X в соединении формулы (IV) означает хлор, обмен галогенов на фтор и А.3) хлорирование или бромирование соединения формулы (IV). Предпочтительно бромирование соединений формулы (IV) бромом (Br2) осуществляют в инертном растворителе, например в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан. Температура реакции при этом находится преимущественно в пределах от -5 до 50 С и в особенности при комнатной температуре. Другие условия реакции, которые равным образом приводят к цели, известны специалисту в данной области техники. Равным образом предпочтительно можно осуществить бромирование соединений формулы (IV) сN-бромсукцинимидом (NBS) или 1,3-дибром-5,5-диметилгидантион (DDH) и особенно с NBS. Предпочтительно хлорирование соединений формулы (IV) N-хлорсукцинимидом (NCS). Пригодными растворителями для этого являются в особенности полярные растворители, такие как диметилформамид,N-метилпирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилацетамид, диметилэтиленмочевина, диметилпропиленмочевина (DMPU) или тетраметилмочевина или смеси этих растворителей. Температура реакции находится обычно в диапазоне от -10 до 30 С. Предпочтительно происходит хлорирование или бромирование соединения формулы (IV), в которой X означает фтор. Неожиданно сейчас было обнаружено, что соединения формулы (IV), которые при их получении часто получаются как трудно разделяемые смеси с соответствующими изомерами формулы (iso-IV) являются реакционноспособными в отношении хлорирования или бромирования как соответствующие соединения формулы (iso-IV). В формуле (iso-IV) X и R2 имеют значение, приведенное для формулы (IV). Различная реактивность дает возможным, в смесях соединений формул (IV) и (iso-IV), избирательно хлорировать или бромировать целевой изомер, причем получают смесь соединений (II) и (iso-IV), которая может быть разделена гораздо легче, чем смесь соединений (IV) и (iso-IV). Поэтому в особой форме осуществления способа согласно изобретению получают соединение формулы (IV) в виде смеси с соответствующим 5 изомером формулы (iso-IV) и после последовавшего хлорирования или бромирования соединения формулы (IV) соединение формулы (II) отделяют от не вступившего во взаимодействие соединения формулы (iso-IV). Пригодными способами разделения являются,например, фракционная перегонка или ректификация. Посредством этого способа действия выгодным образом возможно избежать высоких потерь при выходе при разделении соединения формулы (IV) от соединений формулы (iso-IV). При этом оказалось выгодным, если проводят бромирование соединений формулы (IV) бромом (Br2) или NBS, соответственно хлорирование посредством NCS, как описано ранее.-7 016615 Описанные мероприятия в особенности пригодны для разделения смесей, в которых X означает фтор. В рамках настоящего изобретения переведение дихлорметилзамещенного соединения в соответствующее дифторметилзамещенное соединение в присутствии фторирующего агента обозначается как обмен галогенов. В качестве фторирующих агентов в основном пригодны все фторирующие агенты, обычно применяемые для реакций галогенного обмена. В этой форме осуществления обмен галогенов предпочтительно происходит посредством взаимодействия с фторирующим агентом, который выбран из фторидов щелочных металлов, фторида кобальта(III), фторида сурьмы, фторида молибдена, фторида водорода, смесей фторид водорода/пиридин, третичных гидрофторидов аммония и гидрофторидов триалкиламина общей формулы n HF/N(C1-C4-алкил)3, причем n означает 1, 2 или 3. Особенно предпочтительно обмен галогенов происходит посредством взаимодействия с гидрофторидами триалкиламина, такими как триэтиламин трис-гидрофторид, три-н-бутиламин-трис-гидрофторид, и в высшей степени предпочтительно с трисгидрофторидом триэтиламина. Фторирующий агент обычно используется в соотношении молярных количеств эквивалентов фторида на замещаемый атом хлора в пределах от 1:1 до 3:1. Предпочтительно используется фторирующий агент в соотношении молярных количеств в пределах от 1:1 до 1,5:1. Реакция галогенного обмена преимущественно происходит при температуре в пределах от 70 до 180 С, в особенности при температуре в пределах от 80 до 160 С. Реакция галогенного обмена может происходить при нормальном давлении или в автоклаве под собственным давлением. Предпочтительно давление находится в диапазоне от 0,1 до 50 бар, особенно в пределах от 1 до 10 бар. Согласно изобретению реакция галогенного обмена при необходимости может быть осуществлена в присутствии разбавителя. Преимущественно для этого применяют нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан, трифторхлорметан, 1,1,2-трифтор-1,2,2-трихлорэтан или трихлорэтан, углеводороды, такие как петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин, простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метилтетраметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол, или диэтилгликоль. Соединения формулы (IV) являются новыми и пригодны в качестве промежуточных продуктов соединений формулы (II) и в дальнейшем также соединений формулы (I). Вследствие этого соединения формулы (IV) равным образом являются объектом настоящего изобретения. Среди них предпочтительны соединения общей формулы (IV), в которой X означает фтор. Тем не менее, соединения формулы (IV), в которой X означает хлор, равным образом являются объектом настоящего изобретения. Пригодными методами получения соединений формулы (IV) являются, например, представленные в дальнейшем способы. В первой форме осуществления согласно изобретению получение соединения формулы (IV) включает следующие стадии: А.1.1 а) получение соединения формулы (V)X означает Cl или фтор; и А.1.2 а) взаимодействие соединения формулы (V) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений. Получение соединения формулы (V), в которой X означает хлор, посредством взаимодействия дихлорацетилхлорида с простым этилвиниловым эфиром в основном является известным (Effenberg, Chem.Ber. 1982, 115, 2766). В зависимости от условий реакции это взаимодействие приводит к целому ряду побочных продуктов. В рамках настоящего изобретения указанные в дальнейшем условия реакции оказались особенно приемлемыми. Дихлорацетилхлорид взаимодействует с простым этилвиниловым эфиром при условиях кипячения с обратным холодильником, т.е. при температуре приблизительно 38 С при нормальном давлении. Альтернативно, также сначало взаимодействие может быть проведено при охлаждении, т.е. предпочтительно при температуре от -5 до 10 С, и затем усовершенствовано при повышенной температуре. Получение соединений формулы (V) является равным образом возможно исходя из других простых алкилвиниловых эфиров.-8 016615 Простой алкилвиниловый эфир используется в избытке, т.е. предпочтительно в количестве от 3 до 15 и особенно предпочтительно в количестве от 6 до 10 мол.экв. в пересчете на используемое количество дихлорацетилхлорида. Избыток простого алкилвинилового эфира после оконченной реакции удаляется путем дистилляции. При необходимости происходит удаление простого алкилвинилового эфира после добавления инертного высококипящего растворителя, такого как толуол, путем совыпаривания. Оставшееся в виде остатка соединение формулы (V), если необходимо, может быть очищено путем дистилляции. В особой форме осуществления последующее взаимодействие происходит с метилгидразином без предыдущего выделения соединения формулы (V). Соединения формулы (V), в которой X означает фтор, аналогично могут быть получены посредством взаимодействия дифторацетилхлорида с простым этилвиниловым эфиром. Для последующего взаимодействие соединения формулы (V) с соединением гидразина формулыR2HN-NH2, в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений и предпочтительно означает метил,оказалось выгодным, в особенности относительно региоселективности, образование соединений формулы (IV) в сравнении с соответствующими 5-дигалометилзамещенными изомерами, если в качестве растворителей применяют ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, этилбензол, ксилолы,кумол, хлорбензол, нитробензол или трет-бутилбензол или смесь этих растворителей с водой. Взаимодействие может проводиться безводным способом, т.е. концентрация воды в пересчете на общее количество растворителя составляет менее чем 0,5 об.%. Альтернативно, взаимодействие может происходить в присутствии воды. Преимущественно количество воды не превышает 30 об.%, в особенности 15 об.% в пересчете на общее количество органического растворителя + вода и находится преимущественно в пределах от 0,5 до 30 об.%, в особенности в пределах от 1 до 15 об.% в пересчете на общее количество органического растворителя + вода. Преимущественно взаимодействие соединения формулы (V) с соединением гидразина формулыR2HN-NH2, в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений, осуществляется при температурах от 60 до 150 С. Как правило, верхний температурный предел точки кипения соответствующего растворителя находится при проведении реакции без давления. Преимущественно используют соединение гидразина формулы R2HN-NH2, по меньшей мере, в эквимолярных количествах или в избытке. Преимущественно используют от 1,0 до 1,2 моль, в особенности приблизительно от 1,01 до 1,1 моль соединения гидразина формулы R2HN-NH2, особенно метилгидразин,на каждый моль соединения (V). При взаимодействии соединения (V) с метилгидразином, как правило, добавляется соединение гидразина формулы R2HN-NH2, преимущественно как раствор в применяемом для взаимодействия органическом растворителе или в воде, до получения соединения формулы (V) или до получения его раствора в органическом растворителе или смеси растворитель/вода. Равным образом возможно добавление в обратной последовательности или синхронное добавление исходных соединений. В особой форме осуществления согласно изобретению образовавшиеся при взаимодействии соединения (V) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2 летучие компоненты непрерывно удаляют путем дистилляции из реакционной смеси. При этом одновременно при необходимости из реакционной смеси удаленный растворитель непрерывно замещается соответствующим количеством свежего растворителя. В альтернативной форме осуществления согласно изобретению получают соединение формулы (IV) исходя из соединений формулы (V) посредством взаимодействия соединения формулы (V) с гидразином до получения соединения формулы (VIII) в которой X означает Cl или фтор, и последующего N-алкилирования соединения формулы (VIII). В этой форме осуществления гидразин применяют предпочтительно в виде гидразингидрата. Преимущественно используют гидразин, при необходимости как гидразингидрат, по меньшей мере,в эквимолярных количествах или в избытке. Преимущественно используют от 1,0 до 2,0 моль, в особенности приблизительно от 1,2 до 1,8 моль гидразина на каждый моль взаимодействующего соединения формулы (V). Для взаимодействия соединений формулы (V) с гидразином, как правило, поступают таким образом, что вводят соединение формулы (V), преимущественно в виде раствора в пригодном органическом растворителе, до получения соединения гидразина, предпочтительно до получения раствора гидразингидрата. Преимущественно гидразин находится в виде раствора в органическом растворителе или смеси растворитель/вода. Альтернативно, можно действовать также таким образом, что вводят гидразин, особенно гидразингидрат, преимущественно как раствор в органическом растворителе или смеси растворитель/вода, до получения соединения формулы (V) или до получения его раствора в органическом раство-9 016615 рителе или смеси растворитель/вода. Для взаимодействия с гидразином, особенно гидразингидратом, пригодными органическими растворителями являются протонные полярные растворители, например алифатические спирты преимущественно с 1-4 атомами углерода, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол или трет-бутанол, или карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы, кумол, хлорбензол, нитробензол или трет-бутилбензол, апротонные полярные растворители, например циклические или ациклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ), тетрагидрофуран (THF) или диоксан, циклические или ациклические амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон или тетраметилмочевина, или алифатические нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, а также смеси указанных ранее растворителей. Преимущественно взаимодействие происходит в протонном полярном растворителе, в особенности в С 1-С 4-спирте или карбоновой кислоте и особенно предпочтительно в метаноле, этаноле, ацетонитриле или уксусной кислоте, или в смеси протонного полярного растворителя с апротонным полярным растворителем или в смеси этих растворителей с водой. Взаимодействие может быть осуществлено безводно,т.е. концентрация воды, в пересчете на общее количество растворителя составляет менее чем 0,5 об.%. Однако преимущественно взаимодействие на стадии b) происходит в присутствии воды. Преимущественно количество воды 30 об.%, в особенности не превышает 15 об.% в пересчете на общее количество органического растворителя + вода и находится преимущественно в пределах от 0,5 до 30 об.%,в особенности в пределах от 1 до 15 об.% в пересчете на общее количество органического растворителя + вода. Преимущественно взаимодействие проводят при температурах от -80 до 100 С. Как правило, верхняя граница температур точки кипения соответствующего растворителя находится при проведении реакции без давления. Преимущественно температура реакции не превышает 60 С и в особенности 40 С. Часто по техническим причинам реакцию осуществляют при комнатной температуре. Переработка реакционной смеси и выделение пиразолового соединения формулы (VIII) происходят обычным образом, например посредством удаления растворителя, например путем дистилляции или путем водной экстрактивной переработки или посредством комбинации этих мероприятий. Последующая очистка может происходить, например, посредством кристаллизации или путем хроматографии. Однако часто продукт получается уже с чистотой, для которой излишне другие способы очистки. Соединения формулы (VIII) затем путем N-алкилирования переводят в соединения формулы (IV). Пригодные условия для N-алкилирования пиразолов являются известными. Для N-алкилирования соединений формулы (VIII) в особенности оказалось пригодным применение алкилирующих агентов в присутствии неорганических оснований. Пригодными алкилирующими агентами являются, например, соединения формулы LG-R2. В алкилирующих агентах LG-R2 LG может быть выбран из галогена или O-SO2-Rm, где Rm означает С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкокси или арил, которые при необходимости замещены посредством галогена,С 1-С 4-алкила или гало-С 1-С 4-алкила. При этом R2 имеет одно из указанных ранее значений и в особенности означает C1-С 6-алкил и особенно метил. Алкилирование происходит обычно при температурах в пределах от -78 С до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от -50 до 65 С, в особенности предпочтительно от -30 до 65 С. Как правило, взаимодействие проводится в растворителе, предпочтительно в инертном органическом растворителе. Пригодными растворителями, в частности, являются толуол, дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид или их смеси. Пригодными основаниями являются неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид кальция, оксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как оксид лития, оксид натрия,оксид кальция и оксид магния, гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция, амиды щелочных металлов, такие как амид лития,амид натрия и амид калия, карбонаты щелочных щелочно-земельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат кальция, а также гидрокарбонаты щелочных металлов,такие как гидрокарбонат натрия. Особенно пригодны карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов или гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов. Само собой разумеется, также могут применяться смеси различных оснований. Основания, в общем, используются эквимолярно. Также они могут применяться в избытке или сами как растворители. В одной предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению основание добавляют в эквимолярном количестве или, по существу, эквимолярном количестве. В другой предпочтительной форме осуществления способа согласно изобретению N-алкилирование представляет собой N-метилирование. В этой форме осуществления в качестве алкилирующего агента в особенности пригодны диметилсульфат или триметилфосфат.- 10016615 В особенности предпочтителен поясненный ранее альтернативный путь, если X в соединениях формулы (V) означает фтор, в то время как описанное ранее взаимодействие соединений формулы (V) с соединениями гидразина формулы R2HN-NH2 в особенности предпочтительно тогда, когда X означает хлор. Альтернативно, соединения формулы (IV), в которой X означает хлор, также могут быть получены посредством взаимодействия 1,1,4-трихлор-3-бутен-2-она с 1,1-диметилгидразином. Соединения формулы (IV), в которой X означает хлор, как показано ранее путем галогенного обмена, могут быть переведены в соединения формулы (IV), в которой X означает фтор. Альтернативно, соединения формулы (VIII), в которой X означает Cl, могут подвергаться галогенному обмену и последующему N-алкилированию, при получении соединения формулы (IV), в которой X означает фтор. В другой форме осуществления согласно изобретению получение соединения формулы (IV) включает следующие стадии: А.1.1b) получение соединения формулы (VI) в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений, а также А.1.2b) взаимодействие соединения формулы (VI) посредством переведения карбонильной группы в дигалометильную группу с приемлемым галогенирующим агентом. Получение соединения формулы (VI), а также переведение карбонильной группы в дигалометильную группу предпочтительно происходит при описанных ранее условиях, соответственно по аналогии с методами, описанными ранее для 4-хлорированных или 4-бромированных соединений формулы (VI). В другой форме осуществления согласно изобретению получение соединения формулы (IV) включает следующие стадии: А.1.1 с) депротонирование пропаргилальдегид-ацеталя,А. 1.2 с) взаимодействие депротонированного пропаргилальдегид-ацеталя из стадии А.1.1 с) с соединением формулы CHX2Cl, в которой X означает F или Cl, и А.1.3 с) последующее переведение продукта взаимодействия из стадии А.1.2 с) в соединение формулы (IV) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений. Пропаргилальдегид-ацетали, в особенности пропаргилальдегид-диметилацеталь, доступны, например, путем ацетализации акролеина с триалкилформиатами, например триметилформиат, последующего присоединения брома и двукратного HBr-элиминирования (Tetrahedron, 2001, 56 (3), 425). Депротонирование пропаргилальдегид-ацеталя происходит предпочтительно посредством взаимодействия с приемлемым основанием. Пригодными основаниями являются, например, соединения алкиллития, такие как бутиллитий, или амиды щелочных металлов, такие как LiNH2 или NaNH2. Обычно депротонирование проводят в пригодном сухом растворителе при температуре от -120 до-20 С, предпочтительно от -100 до -50 С. Сухой растворитель означает, что растворитель имеет содержание воды менее чем 1000 част./млн и в особенности не более чем 100 част./млн. Примерами пригодных растворителей являются, например, циклические или ациклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ), диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) или диоксан, ароматические или (цикло)алифатические углеводороды, такие как толуол, ксилолы, гексан, циклогексан и т.п., а также смеси этих растворителей. Взаимодействие депротонированного пропаргилальдегид-ацеталя целесообразно происходит без предыдущего выделения депротонированного соединения при описанных ранее условиях путем добавления соединения формулы CHX2Cl. Соединение CHX2Cl вводится часто в виде раствора, предпочтительно как раствор в применяемом для реакции растворителе. X в соединении формулы CHX2Cl означаетF, который предпочтительно вводится как газ. Обычно полученный таким образом дигалометилзамещенный пропаргилальдегид-диалкилацеталь выделяют водной, экстрактивной переработкой. Другая переработка продукта реакции может происходить, например, дистилляционно. Взаимодействие дигалометилзамещенного пропаргилальдегид-диалкилацеталя до получения соединения формулы (IV) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, особенно с метилгидразином,предпочтительно происходит в присутствии концентрированной серной кислоты. Серная кислота при этом применяется приблизительно эквимолярно. Преимущественно в этой особой форме осуществления взаимодействие проводят при температурах от 60 до 150 С. Как правило, находится верхняя граница температур точки кипения применяемого растворителя при проведении реакции без давления. Предпочтительным растворителем для этой особой формы осуществления является уксусная кислота (ледяная уксусная кислота). Преимущественно в этой особой форме осуществления соединение гидразина форму- 11016615 лы R2HN-NH2 используют в избытке. Преимущественно используют от 1 до 3 моль, в особенности приблизительно от 1,5 до 2,5 моль соединения гидразина на каждый моль дигалометилзамещенного пропаргилальдегид-диалкилацеталя. Особенно предпочтительно в этой особой форме осуществления соединение гидразина формулы R2HN-NH2 и особенно метилгидразин используется в виде водного раствора. В альтернативной форме осуществления согласно изобретению получают соединения формулы (IV) исходя из пропаргилальдегид-ацеталя, посредством переведения продукта взаимодействия из стадии А.1.2 с) с гидразином в соединение формулы (VIII), такой как определена ранее, и последующего Nалкилирования соединения формулы (VIII). Относительно получения продукта взаимодействия из стадии А.1.2 с) ранее сказанное относится к получению соединения формулы (V) исходя из пропаргилальдегид-ацеталя. Относительно реакции продукта взаимодействия с гидразином до получения соединения формулы (VIII) указанное ранее для получения соединения формулы (V) из продукта взаимодействия, причем вместо метилгидразина в присутствии серной кислоты, относится по смыслу к получению соединения формулы (VIII), предпочтительно гидразинсульфату. Относительно N-алкилирования соединения формулы (VIII) имеют указанную ранее силу. Этот путь является в особенности предпочтительным, если X в продукте взаимодействия из стадии А.1.2 с) означает фтор, тогда как описанное ранее взаимодействие продукта взаимодействия из стадии А.1.2 с) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2 в особенности предпочтительно тогда, если X означает хлор. В другой форме осуществления согласно изобретению получение соединения формулы (IV), в которой X означает фтор, включает следующие стадии:A.1.1d) получение соединения формулы (VII) в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений, иA.1.2d) дехлорирование соединения формулы (VII). Методы селективного удаления хлора из дифторметильной группы, здесь обозначается как дехлорирование, описаны, например, в Medebielle, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4811 или Harris, Synth. Comm. 1987, 17, 1587. Например, соединения формулы (VII) в присутствии восстановителей, таких как никель Ренея или ронгалит (NaO-S(=O)CH2OH2 Н 2 О), могут взаимодействовать до получения соединений формулы (IV), в которой X означает фтор. Как показано, соединения формулы (VII) выгодным образом пригодны для получения соединений формулы (IV) согласно изобретению и таким образом для получения соединений формулы (I) согласно изобретению. Вследствие этого другой объект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (VII). Соединения формулы (VII), например, могут быть получены посредством взаимодействия 4-алкокси-1-хлор-1,1-дифторбут-3-ен-2-онов с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, особенно метилгидразином. 4-Алкокси-1-хлор-1,1-дифторбут-3-ен-2-оны, например, могут быть получены аналогично описанному ранее получению соединений (V), посредством взаимодействия хлордифторацетилхлорида или хлордифторацетангидрида вместо дигалоацетилхлоридов с простыми алкилвиниловыми эфирами. Для взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, особенно метилгидразином, оказалось особенно выгодным применение уксусной кислоты как растворителя. Взаимодействие в этой особой форме осуществления предпочтительно проводят безводно, т.е. концентрация воды в пересчете на общее количество растворителя составляет менее чем 0,5 об.%. При этих особых условиях реакции взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением гидразина формулыR2HN-NH2, особенно метилгидразином, как правило, проводят без поступления термической энергии. Преимущественно соединение гидразина формулы R2HN-NH2 используют, по меньшей мере, в эквимолярных количествах или в избытке. Преимущественно используют от 1,0 до 1,5 моль, в особенности приблизительно от 1,01 до 1,2 моль соединения гидразина формулы R2HN-NH2 на каждый моль соединения (VII). При взаимодействии соединения (VII) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2 вводят, как правило, соединение гидразина, преимущественно как раствор в применяемом для взаимодействия органическом растворителе, до получения соединения формулы (VII) или его раствора в органическом растворителе.- 12016615 В другой форме осуществления согласно изобретению получение соединения формулы (VIII), в которой X означает F, включает получение соединения формулы (IX) а также дехлорирование соединения формулы (IX). Относительно дехлорирования соединений формулы (IX) указанное логично относится к дехлорированию соединений формулы (VII). Как показано, соединения формулы (IX) выгодным образом пригодны для получения соединений формулы (VIII) согласно изобретению и таким образом для получения соединений формулы (I) согласно изобретению. Вследствие этого другой объект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (IX). Получение соединений формулы (IX) может происходить, например, по аналогии с получением соединений формулы (VII), причем в соответствующих способах применяется гидразин вместо соединения гидразина формулы R2HN-NH2. Относительно предпочтительных условий реакции при взаимодействии с гидразином упомянутое относится к взаимодействию соединений формулы (V) с гидразином. В альтернативной форме осуществления получение соединений формулы (II) согласно настоящему изобретению включает: А.1') получение соединения формулы (VI) причем R2 имеет одно из приведенных ранее значений,А.2') хлорирование или бромирование соединения формулы (VI) в 4 положении пиразола, причем получают соединение формулы (X) в которой Y означает Cl или Br, а также включает А.3') переведение карбонильной группы соединения формулы (X) в дигалометильную группу. Соединения формулы (VI) могут быть получены, например, посредством взаимодействия 4-(диметиламино)-1,1-диметокси-3-ен-2-она с соединением гидразина формулы R2HN-NH2 в присутствии пригодного основания и последующей кислотной переработки. Взаимодействие обычно происходит в водном растворе. Пригодными основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как KOH или NaOH. 4-(Диметиламино)-1,1-диметокси-3-ен-2-он можно получить, например, посредством взаимодействия диметилформамидацеталя с метилглиоксальдиметилацеталем. Бромирование соединения формулы (VI) происходит обычно N-бромсукцинимидом (NBS) или 1,3-дибром-5,5-диметилгидантионом (DDH). Хлорирование соединения формулы (VI) соответственно происходит N-хлорсукцинимидом (NCS). Применение полярного растворителя, такого как диметилформамид, N-метилпирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилацетамид, диметилэтиленмочевина, диметилпропиленмочевина (DMPU) или тетраметилмочевина, оказалось особенно пригодным для галогенирования соединений формулы (VI). Температура реакции находится обычно в диапазоне от-10 до 80 С. Другие условия реакции для галогенирования, которые равным образом приводят к цели,известны специалисту в данной области техники. Для переведения альдегидной группы соединения (VI) в дигалометильную группу, особенно в дифторметильную группу, например, оказалось приемлемым взаимодействие ранее хлорированного или бромированного соединения формулы (VI) с трифторидом диметиламиносеры (DAST). Это взаимодействие обычно проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от-50 до -10 С, особенно при температуре приблизительно от -20 С. DAST обычно применяется в количестве от 2 до 4, предпочтительно от 2,5 до 3 мол.экв. в пересчете на 1 моль ранее хлорированного или бромированного соединения формулы (VI). Альтернативно, карбонильная группа посредством взаимодействия с тионилхлоридом в присутствии трифенидфосфина может быть переведена в дихлорметильную группу, которая, при желании, при описанных ранее условиях для обмена галогенами может быть переведена в дифторметильную группу.- 13016615 В другой форме осуществления согласно изобретению получение соединений формулы (II), в которой Y означает Cl, включает взаимодействие 1,2-дихлорэтена с дигалоацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl3, zu (Z)-1,1-дигало-3,4-дигалобут-3-ен-2-он, взаимодействие полученного продукта реакции с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, в которой R2 имеет одно из приведенных ранее значений, а также последующее переведение дихлорметильной группы путем галогенного обмена в дифторметильную группу. Относительно особых выполнений взаимодействия с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, а также к галогенному обмену делается ссылка на соответствующие места описания. Они относятся по смыслу. Таким образом, другой объект настоящего изобретения относится к способу согласно изобретению,в котором получение соединения формулы (II), в которой Y означает Cl, включает А.1) получение соединения формулы (XI) в которой X означает F или Cl; А.2") взаимодействие соединения формулы (XI) с пригодным соединением гидразина формулыR2HN-NH2 до получения соединения общей формулы (II), в которой X означает F или Cl, Y означает Cl иR2 имеет одно из приведенных ранее значений; а также А.3) при необходимости в случае, если X в соединении формулы (II) означает хлор, обмен галогена на фтор. В дальнейшем получение дифторметилзамещенных пиразол-4-илкарбоксамидов, а также их предшественников синтеза объясняется при помощи примеров. Примеры 1. Получение амидаN-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4 карбоновой кислоты. 1.1. Получение 1,1-дифтор-4-этокси-3-бутен-2-она (и 1,1-дифтор-4,4-диэтокси-2-бутанон). К простому этилвиниловому эфиру (99%-ный, 120 г, 1,375 моль) при 0 С впускали по каплям дифторацетилхлорид (41,4 г, 0,36 моль) из охлажденной до -10 С капельной воронки в течение 37 мин. Через 7 ч нагревали до 22 С и перемешивали последующие 12 ч. Затем слегка вязкую желтоватую реакционную смесь (133 г) подвергали флэш-дистилляции. Получали 48,5 г дистиллят (температура перехода 52 - 55 С при 0,4 мбар). Кроме того, конденсировали последующие 30 г в охлаждаемой ловушке. Дистиллят содержал 1,1-дифтор-4-этокси-3-бутен-2-он (54,7%-ГХ-площ.) и 1,1-дифтор-4,4-диэтокси-2 бутанон (30,9%-ГХ-площ. 10,4 мин). Конденсат охлаждаемой ловушки содержал 1,1-дифтор-4-этокси-3 бутен-2-он (13,2 ГХ-площ.%) и 1,1-дифтор-4,4-диэтокси-2-бутанон (17,1 ГХ-площ.%). 1,1-Дифтор-4-этокси-3-бутен-2-он: ИЭ-МС (ГХ-МС) [m/z]: 150 [М]+; 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 14,4, 68,4, 98,9, 110,7,166,8, 187,4. 1,1-Дифтор-4,4-диэтокси-2-бутанон: ИЭ-МС [m/z]=151; 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 15,2, 46,53, 62,55, 98,9, 110,7, 196,5. 1.2. Получение 3-дифторметил-N-метилпиразола. К раствору метилгидразина (99%-ный, 11,9 г, 0,258 моль) в уксусной кислоте (460 мл) при 22 С впускали по каплям раствор 45 г 85,6%-ной смеси, которая содержала 1,1-дифтор-4-этокси-3-бутен-2-он(30 мл) в течение 37 мин. Полученный реакционный раствор перемешивали 19 ч при 22 С. Затем удаляют уксусную кислоту под сниженным давлением (43 С/30 мбар). Масляный остаток ресуспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ, 300 мл) и промывали водой (250 мл). Водную фазу однократно экстрагировали с помощью МТВЕ (150 мл). Собранные органические растворы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя (40 С/400 до 30 мбар). Остаток (23,5 г) для выделения продукта подвергали фракционной перегонке. Главная фракция (21,5 г; температура перехода 52 С при 22 мбар) содержала 3-дифтор-N-метилпиразол и 5-дифтор-Nметилпиразол в соотношении 2,6:1 (ГХ время удерживания: 5 изомер: 7,6 мин; 3 изомер: 9,2 мин). Если принимают во внимание находящиеся в побочных фракциях и охлаждаемых ловушках количества продуктов, получается выход 75,5% (сумма обоих изомеров). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): , част./млн = 3,95 (s, 3 Н), 6,42 (s, 1H), 6,68 (t, 1H), 7,4 (s, 1H).- 14016615 1.3. Получение 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразола. а) Галогенирование бромом. К раствору 3-дифторметил-N-метилпиразола (2,0 г) в метиленхлориде (80 мл) прибавляли по каплям при 25 С бром (Br2, 3 г). Реакционную смесь перемешивали в совокупности 22 ч при 25 С и затем смешивали с водным раствором тиосульфата натрия (0,1 М, 210 мл). После разделения фаз органическую фазу под сниженным давлением освобождали от растворителя (40 С/5 мбар). Часть полученного осадка (2,4 из 2,8 г) отделяли колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат/циклогексан 1:6). 4-Бром-3-дифторметил-1-метилпиразол выделяли в количестве 1,4 г. ИЭ-МС [m/z]: 210, 212 [М]+; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): , част./млн = 3,9 (s, 3 Н), 6,68 (t, 1H), 7,43 (s, 1H); 13b) Галогенирование с помощью NBS. К раствору 3-дифторметил-N-метилпиразола (5,0 г, 0,04 моль) в диметилформамиде (DMF, 40 мл) при 3-5 С прибавляли по каплям раствор N-бромсукцинимида (NBS, 7,9 г, 0,04 моль) в DMF (20 мл)(слегка экзотермический). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали последующие 2 ч. После этого реакционную смесь при перемешивании вводили в смесь из воды(200 мл) и раствора едкого натра (конц., 5 мл) и 4 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром(МТВЕ, 100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaCl,высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем под сниженным давлением освобождали от растворителя. Получали 4-бром-3-дифторметил-N-метилпиразол в виде масла (9,5 г; чистота: 94,5% (ГХанализ); выход 95,2%). 1.4. Получение амидаN-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4 карбоновой кислоты. К раствору 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразола (5,00 г, 23,7 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) в автоклаве вводили 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (5,29 г, 23,7 ммоль), триэтиламин (1,20 г, 1,8 ммоль),хлорид палладия (86 мг, 0,47 ммоль), безводный карбонат калия (6,55 г, 47,4 ммоль) и 2,2-диметил-1,3 бис-(дифенилфосфино)пропан (313 мг, 0,71 ммоль). Автоклав 3 раза промывали с помощью 9 бар азота и затем 3 раза с 10 бар монооксида углерода. Реакционную смесь перемешивали под давлением монооксида углерода 9 мбар при температуре наружного воздуха 130 С 20 ч. Полученную после охлаждения и снятия давления суспензию красно-коричневого цвета фильтровали и фильтрат под сниженным давлением освобождали от летучих компонентов. Остаток ресуспендировали в смеси из тетрагидрофурана(60 мл) и метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ, 60 мл), 2 раза промывали соляной кислотой (5%-ный, по 40 мл) и однократно с водой (30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Остаток размешивали с диизопропиловым эфиром (20 мл),твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме. 5,20 г (выход 54%) N-(2-(3,4,5 трифторфенил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-амид карбоновой кислоты выделяли согласно ВЭЖХ-анализу (Merck Chromolith SpeedROD RP-18 е-колонка, 504,6 мм; градиент: ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислотой, 7 мин от 10 до 95% ацетонитрил) с чистотой 93%. 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 3,93 (s), 6,65 (t), 7,00 (m), 7,23 (m), 7,42 (m), 7,80 (s, br.), 7,96 (s),8,20 (m). 2. Катализированное палладием получение амида N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты с различными лигандами фосфина. Реакции осуществляли в параллельном реакторе (Chemspeed Accelerator). Исходные продукты отвешивали под атмосферой азота или добавляли как раствор. СО-парциальное давление при комнатной температуре составляло 10 бар. Блоки реактора нагревали при встряхивании до 130-150 С. При этом давление подняли до 15 бар. Через 16 ч продолжительности реакции, охлаждения и уменьшения давления реакционной смеси добавляли декан или диэтиловый эфир диэтиленгликоля (DEGEE) как внутренний стандарт и реакции расшифровывали при помощи ГХ-площ.% главных компонентов.a) Реакция в присутствии 1,3-бис-(дициклогексилфосфино)пропана (DCPP). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 мг, 0,0060 ммоль), DCPP (7,9 мг,0,018 ммоль), диазабициклоундецен (DBU, 274,0 мг, 1,8 ммоль), 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразол(253,3 мг, 1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (267,8 мг, 1,2 ммоль). Под аргоном добавляли диметилформамид (DMF, 5 мл). Реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE (0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа площ.%]: 58,36 DMF; 4,14 DEGEE; 1,16 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 0,11 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 12,92 амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 90%.b) Реакция в присутствии 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (DPPF). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 мг, 0,0060 ммоль), DPPF (10,0 мг,0,018 ммоль), триэтиламин (91,1 мг, 0,9 ммоль), карбонат калия (124,4 мг, 0,9 ммоль), 4-бром-3 дифторметил-1-метилпиразол (253,3 мг, 1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (267,8 мг,1,2 ммоль). Под аргоном добавляли ацетонитрил (5 мл) и полученную реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре от 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE(0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа [площ.%]: 76,49 ацетонитрил; 3,87 DEGEE; 0,00 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 2,10 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 12,25 амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 85%.c) Реакция в присутствии 1,3-бис-(ди(2,6-диметоксифенил)фосфино)пропана o-MeO)-dppp). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (23 мг, 0,0060 ммоль), (о-MeO)-dppp (9,6 мг,0,018 ммоль), карбонат калия (248,8 мг, 1,8 ммоль), 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразол (253,3 мг,1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (26,8 мг, 1,2 ммоль). Под аргоном добавлялиN-метилпирролидон (NMP, 5 мл), реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре от 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE (0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа [площ.%]: 83,14 NMP; 1,25 DEGEE; 0,17 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 3,15 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 2,87 амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 34%.d) Реакция в присутствии 1,3-бис-(дициклогексилфосфино)пропана (DCPP). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 мг, 0,0060 ммоль), DCCP (7,9 мг,0,018 ммоль), триэтиламин (91,1 мг, 0,9 ммоль), карбонат калия (124,4 мг, 0,9 ммоль), 4-бром-3 дифторметил-1-метилпиразол (253,3 мг, 1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (26,8 мг, 1,2 ммоль). Под аргоном добавляли ацетонитрил (MeCN, 5 мл). Реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре от 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE (0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа [площ.%]: 76,10 MeCN; 3,86 DEGEE; 1,20 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 4,26 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 8,54 амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 61%. е) Реакция в присутствии 2-бутил-2-этил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана(Bustar,Et, Bu-Pepstar). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 мг, 0,0060 ммоль), Bustar (8,9 мг,0,018 ммоль), триэтиламин (91,1 мг, 0,9 ммоль), карбонат калия (124,4 мг, 0,9 ммоль), 4-бром-3 дифторметил-1-метилпиразол (253,3 мг, 1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (26,8 мг, 1,2 ммоль). Под аргоном добавляли ацетонитрил (MeCN, 5 мл). Реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре от 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE (0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа [площ.%]: 77,50 MeCN; 3,88 DEGEE; 0,04 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 3,23 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 9,89 амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 70%.f) Реакция в присутствии 1,3-бис-(ди(2,6-диметоксифенил)фосфино)пропана (o-MeO-dppp). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 мг, 0,0060 ммоль), о-MeO-dppp (9,6 мг,0,018 ммоль), фосфат калия (382,1 мг, 1,8 ммоль), 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразол (25,3 мг,1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (26,8 мг, 1,2 ммоль). Под аргоном добавляли диметилацетамид (DMA, 5 мл). Реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре от 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE (0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа [площ.%]: 80,12 DMA; 3,74 DEGEE; 1,50 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 3,34 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 8,00 амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)-3-дифторметил 1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 62%g) Реакция в присутствии 2,2-диметил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (Pepstar). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 мг, 0,0060 ммоль), Pepstar (7,9 мг,0,018 ммоль), карбонат калия (248,8 мг, 1,8 ммоль), 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразол (253,3 мг,1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (26,8 мг, 1,2 ммоль). Под аргоном добавлялиN-метилпирролидон (NMP, 5 мл). Реакционную смесь в течение 10 мин взбалтывали. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре от 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE (0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа [площ.%]: 17,98 NMP; 6,13 DEGEE; 2,11 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 3,76 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 13,48N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-амид карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 70%tBu2P-Fc-PEt2). Под защитным газом отвешивали Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 мг, 0,0060 ммоль), Josiphos tBu2P-Fc-PEt2(10,4 мг, 0,018 ммоль), DBU (274,0 мг, 1,8 ммоль), 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразол (253,3 мг,1,2 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (26,8 мг, 1,2 ммоль). Под аргоном добавляли диметилформамид (DMF, 5 мл). Реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь сильно взбалтывали при СО-давлении в 15 бар при температуре от 130 С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси для ГХ-анализа добавляли DEGEE (0,2 мл) как внутренний стандарт. Результат ГХ-анализа [площ.%]: 58,85 DMF; 4,48 DEGEE; 0,37 4-бром-3-дифторметил-1 метилпиразол; 4,34 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин; 9,66 амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)-3-дифторметил 1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Это соответствует формальному выходу 67%.i) Исследование СО-зависимости от давления реакции в присутствии 2,2-диметил-1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (Pepstar). Раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0,0375 ммоль) и Pepstar (0,1125 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 5 мл) перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Раствор, содержащий преформированный катализатор, переводили в инертизационный автоклав. Раствор диазабициклоундецена (DBU, 16,5 ммоль),3-дифторметил-1-метил-4-бромпиразол (15 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин (15 ммоль) в DMF(40 мл) переводили в СО-противотоке к раствору катализатора в автоклав. Реакцию проводили при перемешивании при 150 С и указанном в табл. 1 СО-давлении до полного взаимодействия бромпиразола. Таблица 1 Опыты карбонилирования при разном СО-давлении После оконченной реакции реакционную смесь смешивали с метил-трет-бутиловым эфиром(МТВЕ, 50 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью МТВЕ (430 мл). Затем органические фазы объединяли, высушивали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Остаток растворяли в толуоле (10 мл) и при перемешивании нагревали. Затем добавляли н-гексан(10 мл). Через несколько минут образовывались кристаллы, которые спустя 1 ч отфильтровывали, промывали гексаном и высушивали. Фильтрат концентрировали, образовавшийся при этом остаток растворяли в толуоле и смешивали с н-гексаном. Таким образом, можно было выделить из фильтрата другой продукт. Необходимое для полного взаимодействия время реакции, а также выделенные при реакции выходы можно взять из табл. 1. 1 Н-ЯМР (499,8 МГц, CDCl3, внутренний стандарт: TMS): , част./млн = 3,87 (s, 3 Н), 6,71 (t, J=54,2 Гц, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,91 (br s, 2H), 8,08 (d, J=8,2 Гц, 1H). 13 С-ЯМР (125,7 МГц, CDCl3, TMS как внутренний стандарт): , част./млн = 39,51 (s), 111,5 (t,J=233,2 Гц), 113,60 (ddd, J=16,2 Гц, J=5,32 Гц), 116,52 (s), 123,79 (s), 125,41 (s), 129,22 (s), 130,11 (s),131,58 (td, J=1,0 Гц), 134,29 (td, J=7,0 Гц, J=5,0 Гц), 134,51 (s), 135,9 (s), 135,85 (s), 139,53 (dt, J=252,4 Гц,J=15,1 Гц), 142,7 (t, J=28,9 Гц), 151,3 (ddd, J=251,0 Гц, J=9,9 Гц, J=4,1 Гц), 159,65 (s).k) Реакция в присутствии 2,2-диметил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (Pepstar). Раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0,008 ммоль) и Pepstar (0,024 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 5 мл) 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Раствор, содержащий преформированный катализатор, переводили в инертизационный автоклав. Диазабициклоундецен (DBU, 8,8 ммоль), бромид тетрабутиламмония (0,32 ммоль), а также растворы 3-дифторметил-1-метил-4-бромпиразола (8,8 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилина (8 ммоль) в DMF (по 20 мл) переводили в СО-противотоке к раствору катализатора в автоклав. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при 150 С и при СО-давлении 15 бар. Превращение в пересчете на 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин составило 76% при избирательности 100%. Состав реакционного выпуска согласно ГХ-анализу был следующим: DMF 78,65 площ.%,3-дифторметил-1-метил-4-бромпиразол 0,0 площ.%, DBU 12,98 площ.%, 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин 1,99 [площ.%] и амид N-(2-(3,4,5-трифторфенил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты 6,38 площ.%. Переработка происходила, как описано в примере 2.i), и дала выделенный выход амида N-(2-(3,4,5 трифторфенил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты 45,4%.l) Реакция в присутствии 2-бутил-2-этил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (Bustar). Раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0,0375 ммоль) и Bustar (0,1125 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 10 мл) 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Раствор, содержащий преформированный катализатор, переводили в инертизационный автоклав. Диазабициклоундецен (DBU, 16,5 ммоль), а также растворы 3-дифторметил-1-метил-4-бромпиразола (16,5 ммоль) и 2-(3,4,5-трифторфенил)анилина (15 ммоль) вDMF (по 25 мл) переводили в СО-противотоке к раствору катализатора в автоклав. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при 150 С и при СО-давлении 15 бар. Превращение в пересчете на 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин составляло 99% при избирательности 94%. Состав реакционного выпуска согласно ГХ-анализу был следующим: DMF 44,6 площ.%, бромпиразол 0,1 площ.%, DBU 29,7 площ.%, 2-(3,4,5-трифторфенил)анилин 0,3 [площ.%] и N-(2-(3,4,5 трифторфенил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-амид карбоновой кислоты 22,7 площ.%. Переработка происходила, как описано в примере 2.i), и дала выделенный выход амида N-(2-(3,4,5 трифторфенил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты 78%. 3. Получение 3-дифторметил-N-метилпиразола посредством взаимодействия 3-дифторметил-NHпиразола с гидразином и последующего N-метилирования. 3.1. Получение 3-дифторметил-NH-пиразола. К раствору гидразингидрата (100%-ный, 0,31 г, 0,063 моль) в уксусной кислоте (10 мл) при температуре от 22 до 31 С впускали по каплям раствор 1 г 86%-ной смеси, содержащей 1,1-дифтор-4-этокси-3 бутен-2-он и 1,1-дифтор-4,4-диэтокси-2-бутанон в соотношении 1,5:1, в уксусной кислоте (3 мл) в течение 26 мин. Раствор перемешивали 64 ч при 22 С. Затем отгоняли уксусную кислоту (42 С/30 мбар). Масляный остаток ресуспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ, 4 мл) и 3 раза промывали водой (10 мл). Пробу раствора МТВЕ концентрировали под сниженным давлением (39 С/ 25 мбар, позже 0,4 мбар). ИЭ-МС (ГХ-МС) [m/z]: 118 [М]+; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): , част./млн = 6,65 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 10,2 (s, шир., NH); 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 103,41, 111,09, 130,22, 146,41. 3.2. Получение 3-дифторметил-N-метилпиразола. а) К раствору гидразингидрата (14,7 г, 0,294 моль) в уксусной кислоте (600 мл) впускали по каплям при 22 С раствор уксусной кислоты (40 мл) в 59 г 77,4%-ной смеси, содержащей 1,1-дифтор-4-этокси-3 бутен-2-он (0,145 моль) и 1,1-дифтор-4,4-диэтокси-2-бутанон (0,122 моль) в соотношении 1,1/1, в течение 76 мин. Раствор перемешивали 16 ч при 22 С. Затем удаляли уксусную кислоту под сниженным давлением (45 С/28 мбар). Масляный остаток ресуспендировали в этиловом эфире уксусной кислоты(450 мл) и промывали водой (450 мл). Водную фазу однократно реэкстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (250 мл). Мутную водную фазу фильтровали через кизельгур. Кизельгур повторно промывали небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты, водную фазу еще раз реэкстрагировали с помощью МТВЕ (250 мл). Собранные органические растворы высушивали над сульфатом натрия,фильтровали и под сниженным давлением освобождали от летучих компонентов. Оставался осадок 41,5 г.b) Одну часть осадка (37,4 г, 0,24 моль) растворяли в ацетоне (540 мл). К раствору вводили карбонат калия (57,4 г). Затем прибавляли по каплям диметилсульфат (52,4 г, 0,42 моль) в течение 73 мин. При этом реакционная смесь нагревалась до 31 С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре от 28,5 до 30 С в течение 105 мин, последующие 18 ч при 21 С и последующие 75 мин при 29-37 С. Реакционная смесь содержала 2,7% (ГХ-площ.) исходного продукта, а также 6,8% (ГХ-площ.) диметилсульфата. Затем в ротационном выпарном аппарате удаляли приблизительно 390 г ацетона(40 С/300 мбар). Остаток ресуспендировали в воде (300 мл) и этиловом эфире уксусной кислоты(200 мл). После разделения фаз водную фазу экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты(100 мл). Собранные органические фазы высушивали над сульфатом натрия (30 г), фильтровали и под- 18016615 сниженным давлением освобождали от растворителя (40 С/400-300 мбар). Остаток (40,6 г) подвергали фракционной перегонке до выделения продукта. Главная фракция (20,4 г, температура перехода 20-65 С при 20 мбар) содержала 3-дифтор-N-метилпиразол и 5-дифтор-N-метилпиразол в соотношении 4,7:1(ГХ-время удерживания: 5 изомер: 7,6 мин; 3 изомер: 9,2 мин). Выход в течение стадии а) и b) (после дистилляции): 47% (сумма обоих изомеров). Если принимают во внимание находящиеся в побочных фракциях и охлаждаемых ловушках количества продукта, то получается исправленный выход 58%. 3-Дифторметил-N-метилпиразол: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): , част./млн = 3,95 (s, 3 Н), 6,42 (s, 1H), 6,68 (t, 1H), 7,4 (s, 1H). 5-Дифторметил-N-метилпиразол: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): , част./млн = 4,95 (s, 3 Н), 6,42 (s, 1H), 6,68 (t, 1H), 7,4 (s, 1H). Полученный таким образом 3-дифторметил-N-метилпиразол может использоваться в примере 1. 4. Получение 3-дихлорметил-N-метилпиразол via in situ. Получение 1,1-дихлор-4-этокси-3-бутен-2-он. Дихлорацетилхлорид (98%-ный, 30,2 г, 0,2 моль) при условиях кипячения с обратным холодильником (38 С) вводили к простому этилвиниловому эфиру (200 мл, приблизительно 2,09 моль). Через 3 ч отгоняли приблизительно 60 мл избыточного простого этилвинилового эфира при 50 С. Затем добавляли толуол (100 мл). Летучие компоненты удаляли вместе с толуолом под сниженным давлением(50 С/60 мбар). Остаток снова смешивали с толуолом (100 мл). Полученный таким образом желтоватый раствор нагревали до температуры кипячения с обратным холодильником. Затем прибавляли по каплям при одновременной отгонке толуола раствор метилгидразина (98%-ный, 9,4 г, 0,2 моль) в толуоле(100 мл) в течение промежутка времени 70 мин. Синхронно к реакционной смеси непрерывно добавляли толуол в количестве, соответственно как дистиллят полученному объему. Через последующие 30 мин перемешиваний охлаждали до 25 С и промывали водой (1100 мл и 150 мл). Водные фазы экстрагировали метиленхлоридом (2100 мл). Органические фазы объединяли и под сниженным давлением освобождали от растворителя (50 С/15 мбар). Остаток (25,3 г) отделяли посредством флэш-дистилляции. В качестве дистиллята (12,9 г, температура перехода 56-60 С/0,3-0,2 мбар) получали смесь изомеров из 3-дихлорметил-N-метилпиразола и 5-дихлорметил-N-метилпиразола в соотношении 80:20 (ГХ-площ.%). Это соответствует выходу 3-дихлорметил-N-метилпиразола в 36%.a) Получение 1,1-дихлор-4-этокси-3-бутен-2-она. Дихлорацетилхлорид (95%-ный, 16,5 г, 0,11 моль) и простой этилвиниловый эфир (99%-ный, 48,7 г,0,67 моль) объединяли приблизительно при 0 С и 5 ч перемешивали. Затем еще перемешивали приблизительно 11 ч при 22 С. Затем большую часть избыточного простого этилвинилового эфира удаляли дистилляцией под сниженным давлением (40 С/300-400 мбар). Из остатка (18,7 г) отделяли продукт посредством флэшдистилляции (масляная баня 100 С/0,7 мбар; переход 72 С). Как дистиллят получали смесь продукта(15,6 г). Она состояла на 80% (ГХ-площ.%) из целевого продукта. Далее смесь продукта состояла приблизительно на 5% (ГХ-площ.%) из 1,1-дихлор-4,4-диэтокси-2-бутанона. Выход, включая соответствующий диэтилацеталь, составил приблизительно 68%. Полученный таким образом 1,1-дихлор-4-этокси-3-бутен-2-он, например, аналогично примеру 3 посредством взаимодействия с метилгидразином может быть переведен в 3-дихлорметил-N-метилпиразол. 5. Получение 3-дихлорметил-N-метилпиразола исходя из 1,1,4-трихлор-3-бутен-2-она К раствору 1,1-диметилгидразина (9,5 г, 0,156 моль) в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ, 500 мл) при 20 С прибавляли по каплям 1,1,4-трихлор-3-бутен-2-он (15 г, 0,078 моль) при нагревании до 34 С за 37 мин. Через 2 ч образовалась липкая коричневая суспензия, которую фильтровали через кизельгур. Фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток (7,6 г вязкого масла) подвергали фракционной перегонке под сниженным давлением. В качестве главной фракции получали 3 г 3-дихлорметил-N-метилпиразола с чистотой 96,4% (ГХ-площ.) (температура кипения: 65 С/0,3 мбар),которая при отстаивании кристаллизовалась. Путем перекристаллизации получали пробу с чистотой 99% (ГХ-площ.); Тпл.: 38,5-40 С; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): , част./млн = 3,88 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,34 (s, 1H); 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 65,24, 104,10, 131,60, 151,50. 6. Получение 3-дихлорметил-N-метилпиразол via in situ получения 1,1-дихлор-4-этокси-3-бутен-2 он и взаимодействие с метилгидразином. Дихлорацетилхлорид (98%-ный, 15,1 г, 0,1 моль) при 10 С вводили к простому этилвиниловому эфиру (100 мл, приблизительно 1,04 моль). Через 16 ч отгоняли приблизительно 30 мл избыточного простого этилвинилового эфира при 50 С. После этого добавляли толуол (100 мл) и летучие компоненты выпаривали вместе с толуолом под сниженным давлением (50 С/60 мбар). Остаток растворяли в толуоле(приблизительно 100 мл). Этот раствор смешивали с уксусной кислотой (100 мл). Затем при нагревании до 30 С прибавляли по каплям водный раствор метилгидразина (40%-ный, 11,5 г, 0,1 моль) в течение 15 мин. Образовалась 2-фазная смесь, которую перемешивали последующие 12 ч при 25 С. Затем фазы разделяли и толу- 19016615 ол отгоняли под сниженным давлением (50 С/10 мбар). Остаток ресуспендировали в толуоле (100 мл) и снова концентрировали. Как остаток получали 12,0 г смеси изомеров 3-дихлорметил-N-метилпиразола и 5-дихлорметил-N-метилпиразола в соотношении 57:43 (ГХ-площ.%). 7. Получение 3-дихлорметил-NH-пиразола исходя из 1,1-дихлор-4-этокси-3-бутен-2-она. К раствору гидразингидрата (9,7 г, 0,193 моль) в уксусной кислоте (100 мл) при 22 С прибавляли по каплям раствор 36,4 г смеси, содержащей 1,1-дихлор-4-этокси-3-бутен-2-он (0,154 моль) и 1,1-дихлор 4,4-диэтокси-2-бутанон (21,5 ммоль), в уксусную кислоту (20 мл) в течение 50 мин. Раствор перемешивали в течение 20 ч при 22 С. Затем уксусную кислоту удаляли путем дистилляции (42 С/25 мбар, позже 0,2 мбар). Масляный остаток ресуспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ, 150 мл) и 3 раза с водой (30 мл) промывали. Органическую фазу фильтровали через кизельгур. Фильтрат концентрировали(39 С/от 400 до 25 мбар, позже 0,4 мбар). Получали 27 г сырого продукта, который содержал еще приблизительно 9% уксусной кислоты. Его использовали без дополнительной очистки в последовательных реакциях. ИЭ-МС (ГХ-МС) [m/z]: 150 [М]+; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): , част./млн = 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,5 (s, шир., 1H); 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 66,16, 102,76, 130,35, 150,31. 8. Получение 3-дифторхлорметил-NH-пиразола исходя из 4-бутокси-1-хлоро-1,1-дифторобут-3-ен 2-она. К раствору 4-бутокси-1-хлоро-1,1-дифторобут-3-ен-2-она (1,2 г, 0,005 моль) в этаноле (6 мл) в течение 10 мин впускали по каплям гидразингидрат (80%-ный, 0,52 г, 0,008 моль). Затем перемешивали 5 ч при условиях кипячения с обратным холодильником. Полученную светло-коричневую суспензию концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Остаток ресуспендировали с этиловым эфиром уксусной кислоты (20 мл) и водой (20 мл). После разделения фаз водную фазу снова экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (20 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от летучих компонентов. Светло-красный масляный остаток (0,35 г) состоял приблизительно до 65% из 3-дифторхлорметил-NH-пиразола и до 35% из этилового эфира пиразол-3-карбоновой кислоты. 3-Дифторхлорметил-NH-пиразол: ИЭ-МС [m/z]: 152 [М]+; 1 Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): , част./млн = 6,68 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,5-13,5 (s, шир., NH); 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 103,61, 124,76, 131,18, 147,91. Этиловый эфир пиразол-3-карбоновой кислоты: ИЭ-МС [m/z]: 140 [М]+; 1 Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): , част./млн = 1,38 (t, 3 Н), 4,32 (q, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 11,5-13,5(s, шир., NH); 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 14,24, 60,2, 107,80, 132,30, 141,00, 161,60. 9. Получение 3-дифторхлорметил-N-метилпиразола исходя из 4-бутокси-1-хлор-1,1-дифторбут-3 ен-2-она. К раствору метилгидразина (0,43 г, 0,009 моль) в толуоле (15 мл) впускали по каплям в течение 20 мин раствор 4-бутокси-1-хлор-1,1-дифторбут-3-ен-2-он (2 г, 0,009 моль) в толуоле (5 мл). Реакция протекает слегка экзотермически. Реакционную смесь затем перемешивали при 0 С 30 мин. ГХ проба показывает полное взаимодействие до получения 2 новых продуктов. Наряду с этим обнаруживается нбутанол. Затем реакционную смесь перемешивали последующие 2 дня при комнатной температуре. Желтый реакционный раствор затем концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Масляный остаток(1,4 г) ресуспендировали в толуоле, смешивали с -толуолсульфокислотой на кончике шпателя (0,1 г) и перемешивали при 80 С 1,5 ч. Затем реакционную смесь по очереди промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и водой (20 мл). После концентрирования органической фазы как остаток получали желтое масло (0,3 г). ИЭ-МС [m/z]: 166 [М]+; 1 Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): , част./млн = 3,95 (s, 3 Н), 6,55 (s, 1H), 7,72 (s, 1H); 13 С-ЯМР (125 МГц, CDCl3): , част./млн = 147,20, 104,35, 133,10, 39,65, 124,44. 10. Получение 3-дифторхлорметил-N-метилпиразол исходя из 4-бутокси-1-хлор-1,1-дифторбут-3 ен-2-он. К раствору 4-бутокси-1-хлор-1,1-дифторбут-3-ен-2-он (80%-ный, 8 г, 0,03 моль) в уксусной кислоте(60 мл) в течение 30 мин впускали по каплям раствор метилгидразина (1,6 г, 0,034 моль) в уксусной кислоте (10 мл). Реакция протекает слегка экзотермически. Раствор перемешивали приблизительно 16 ч при 25 С. Затем реакционный раствор концентрировали под сниженным давлением (50 С/30 мбар). ГХанализ остатка дал соотношение изомеров в 11:1 в пользу 3 изомера (ГХ-время удерживания: 4,3 мин(5 изомер); 8,2 мин (3 изомер. Остаток смешивали с метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 20 мл) и водой (20 мл). После разделения фаз органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от летучих компонентов (50 С/30 мбар). Масляный остаток(3,7 г) исследовали путем ГХ-анализа. Площади обоих изомеров соответствовали 73% ГХ общей площади и находились в соотношении 49:1 в пользу 3 изомера. Выход составил приблизительно 58%.- 20016615 ИЭ-МС (ГХ-МС) [m/z]: 166 [М]+. 11. Получение 3-дифторхлорметил-NH-пиразола исходя из 4-бутокси-1-хлор-1,1-дифтор-бут-3-ен-2 она. К раствору 4-бутокси-1-хлор-1,1-дифторбут-3-ен-2-она (80%-ный, 8 г, 0,03 моль) в уксусной кислоте (60 мл) впускали по каплям раствор гидразингидрата (1,7 г, 0,034 моль) в уксусную кислоту (10 мл) в течение 30 мин. Реакция протекала слегка экзотермически. Реакционную смесь перемешивали приблизительно 16 ч при 25 С. Затем реакционную смесь освобождали от летучих компонентов (50 С/30 мбар). Остаток смешивали с метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 20 мл) и водой (20 мл). После разделения фаз органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и освобождали от растворителя(50 С/30 мбар). Масляный остаток (5,1 г) согласно ГХ-анализу состоял до 80% из 3-дифторхлорметилNH-пиразола (ГХ время удерживания: 11,9 мин). Это соответствует выходу 89%. 12. Получение 1-метилпиразол-3-карбальдегида исходя из 4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3 ен-2-она. К раствору NaOH (131,4 г, 3,29 моль) в воде (1700 мл) прибавляли по каплям при охлаждении метилгидразин (151,3 г, 3,29 моль). Затем при комнатной температуре прибавляли по каплям 4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он (569 г, 3,28 моль) и в течение ночи перемешивали. К реакционной смеси добавляли соляную кислоту (36%-ный, 219,6 г, 2,17 моль) и 4 ч перемешивали. Затем реакционную смесь устанавливали раствором едкого натра (10%-ный) до значения рН в 9,4. После многократной экстракции метиленхлоридом (500 мл) органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Масляный остаток согласно ГХ-анализу имел чистоту 73%. Наряду с целевым 1-метилпиразол-3-карбальдегидом остаток как побочный продукт содержал 10,7% 5-карбальдегида. Его отделяли путем дистилляции под сниженным давлением (температура перехода: 55 С при 2,5-2,3 мбар). Выход 1-метилпиразол-3 карбальдегида составлял 53%. 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 4,05 (s, 3 Н) 6,8 (s, 1 Н), 7,5 (s, 1 Н), 9,95 (s, 1H). 13. Получение 4-бром-3-дихлорметил-1-метилпиразола исходя из 1-метилпиразол-3-карбальдегида. 13.1. Получение 4-бром-1-метилпиразол-3-карбальдегида путем бромирования 1-метилпиразол-3 карбальдегида. К раствору 1-метилпиразол-3-карбальдегида (40 г, 0,36 моль) в диметилформамиде (DMF, 320 мл) прибавляли по каплям при 3-5 С раствор N-бромсукцинимида (NBS, 64,6 г, 0,36 моль) в DMF (160 мл)(слегка экзотермический). Реакционную смесь нагревали затем до комнатной температуры и последующие 2 ч перемешивали. После этого реакционную смесь при перемешивании вводили в смесь из воды(1400 мл) и раствора едкого натра (конц., 15 мл) и 4 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром(МТВЕ, 100 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем под сниженным давлением освобождали от растворителя. Получали 4-бром-1-метилпиразол-3-карбальдегид в виде твердого вещества (42,9 г, 98%-ный согласно ГХ-анализу, выход 61,3%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 4,0 (s, 3 Н), 7,55 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); 13 С-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 40,3, 95,1, 133,0, 146,5, 184,6. 13.2. Получение 4-бром-3-дихлорметил-1-метилпиразола исходя из 4-бром-1-метилпиразол-3 карбальдегида. 4-Бром-1-метилпиразол-3-карбальдегид (4,0 г, 0,02 моль) помещали вместе с трифенилфосфином(5,9 г, 0,022 моль) в хлорбензол (40 мл). Затем прибавляли по каплям тионилхлорид (2,6 г, 0,022 моль) при комнатной температуре. После осуществленного добавления реакционную смесь нагревали в течение 1 ч до 50 С и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. После этого добавляли лед(40 г) и 2 раза экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Масляный остаток отделяли путем фракционной перегонки. Целевой продукт (3,4 г, 95%-ный, выход 66%) выделяли при температуре перехода 95 С при 3,8 мбар. 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 3,9 (s, 3 Н), 6,75 (s, 1H), 7,4 (s, 1H); 13 С-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 39,9, 63,1, 95,1, 132,0, 147,8. 14. Получение 4-бром-3-дихлорметил-1-метилпиразола. 14.1. Получение (Z)-1,1-дихлор-3,4-дибромбут-3-ен-2-он из 1,2-дибромэтилена и дихлорацетилхлорида. К суспензии из 1,2-дибромэтилена (10,2 г, 0,055 моль) и AlCl3 (4,88 г, 0,036 моль) впускали по каплям при комнатной температуре дихлорацетилхлорид (5,4 г, 0,036 моль) (слегка экзотермический). Реакционную смесь недолго нагревали до 55 С и затем перерабатывали. Реакционную смесь вводили в ледяную воду (50 г) (вспененная и сильное реагирование) и 3 раза экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Органические фазы промывали при 10 С насыщенным раствором NaHCO3, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя (30 С, 50 мбар). Получали 11,7 г черного масла, которое содержало приблизительно до 12% (Z)-1,1-дихлор-3,4-дибромбут-3- 21016615 ен-2-она и до 29% (Z)-3-бром-1,1,4-трихлорбут-3-ен-2-он. Выход (Z)-1,1-дихлор-3,4-дибромбут-3-ен-2-она соответствует 13%. 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 6,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H); 13 С-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 66,7, 129,6, 135,9, 179,6. 14.2. Получение 4-бром-3-дихлорметил-1-метилпиразола из (Z)-1,1-дихлор-3,4-дибромбут-3-ен-2 она. Раствор (Z)-1,1-дихлор-3,4-дибромбут-3-ен-2-она (50%-ный, 10 г, 0,0685 моль) в диэтиловом эфире(75 мл) впускали по каплям при -40 С медленно к эфирному раствору метилгидразина (4 г, 0,086 моль). Затем перемешивали 2 ч при 0 С и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ). Фильтрат под сниженным давлением освобождали от растворителя. Получали 6,7 г коричневого масла с содержанием 4-бром-3-дихлорметил-1-метилпиразола 53% (согласно ГХ-анализу). Это соответствует выходу 86,4%. 15. Получение 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразола путем фторирования 4-бром-1 метилпиразол-3-карбальдегида. К раствору 4-бром-1-метилпиразол-3-карбальдегида (22,1 г, 0,12 моль) в метиленхлориде (120 мл) прибавляли по каплям при -20 С (диэтиламино)трифторид серы (DAST, 47,1 г, 0,29 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь осторожно вводили в смесь лед-вода (400 г) и 2 раза экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу 2 раза промывали водой (100 мл) и 2 раза насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Остаток отделяли путем фракционной перегонки. 4-Бром-3-дифторметил-1-метилпиразол (температура перехода 51 С при 2,5 мбар) выделяли с чистотой 97% (ГХ-анализ) с выходом 24,2 г (48,7%). 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 3,9 (s, 3 Н), 6,65 (t, 1H), 7,45 (s, 1H). 16. Получение 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразола путем галогенного обмена. 4-Бром-3-дихлорметил-1-метилпиразол (3,0 г; 0,01 моль; 90%-ный согласно ГХ-анализу) перемешивали с триэтиламин-трис-гидрофторидом (25 г, 0,16 моль) при 160 С под собственным давлением(1 бар) 1 ч. После уменьшения давления реакционную смесь вводили на лед (200 г), подщелачивали с помощью раствора едкого натра и 3 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фазы по очереди промывали разбавленной соляной кислотой (100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), высушивали над сульфатом магния и под сниженным давлением освобождали от растворителя. 4-Бром-3-дифторметил-1-метилпиразол выделяли с чистотой 81,3%(ГХ-анализ) с выходом 2,0 г (70%). 1 Н-ЯМР (DMSO-d6): , част./млн = 3,85 (s, 3 Н), 6,95 (t, 1H), 8,1 (s, 1H). 17. Получение 3-дифторметил-1-метилпиразола из 1-метилпиразол-3-карбальдегида. К раствору 1-метилпиразол-3-карбальдегида (20 г, 0,18 моль) в метиленхлориде (200 мл) прибавляли по каплям при -20 С (диэтиламино)трифторид серы (DAST, 87,8 г, 0,54 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь осторожно вводили в ледяную воду (400 г) и 2 раза экстрагировали метиленхлоридом (по 100 мл). Объединенные органические фазы 2 раза промывали водой (по 100 мл) и 2 раза раствором NaCl (по 100 мл), высушивали над сульфатом магния и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Остаток отделяли путем фракционной перегонки. 3-Дифторметил-1-метилпиразол (16,5 г, температура перехода 141 С при 570 мбар) выделяли с чистотой 95%. Это соответствует выходу 66,8%. 18. Получение 3-дифторметил-NH-пиразола из пропаргилальдегид-диметилацеталя. 18.1. Получение 1,1-дифтор-4,4-диметоксибут-2-ина. К раствору пропаргилальдегид-диметилацеталя (52,8 г, 0,5 моль) в сухом тетрагидрофуране (THF,1000 мл) при -70 С прибавляли по каплям раствор н-бутиллития (2,5 М, в гексане, 260 мл, 0,65 моль). Затем реакционную смесь 30 мин перемешивали при -70 С и охлаждали до -100 С. При этой температуре в реакционную смесь вводили хлордифторметан (216,6 г, 2,5 моль) (сильно экзотермический). Реакционную смесь медленно нагревали до -50 С и перемешивали 1 ч при этой температуре. После этого реакционную смесь смешивали с водным насыщенным раствором NH4Cl (400 мл), нагревали до 0 С, смешивали со смесью вода/МТВЕ (500 мл) и водную фазу отделяли. Водную фазу 2 раза экстрагировали посредством МТВЕ (200 мл). Объединенные органические фазы 2 раза промывали разбавленной соляной кислотой (100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Остаток отделяли путем фракционной перегонки. 1,1-Дифтор-4,4 диметоксибут-2-ин (46,7 г; температура перехода 50-52 С при 30 мбар) получали с чистотой 96% (согласно ГХ-анализу). Это соответствует выходу 65%. Другой продукт оказался в охлаждаемой ловушке и в отогнанном растворителе. Невыделенный выход, таким образом, составляет 71%. 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 3,4 (s, 6H), 5,2 (s, 1H), 6,25 (t, 1H); 13 С-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 14,9, 61,4, 75,9, 83,9, 90,7, 103,4.(0,2 г, 0,0012 моль) в 2,5 мл ледяной уксусной кислоте перемешивали при 55 С 2 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, смешивали со смесью из этилового эфира уксусной кислоты и водой (10 мл) и нейтрализовали разбавленным раствором едкого натра. После разделения фаз органическую фазу 2 раза промывали водой (100 мл) и однократно разбавленным водным раствором NaCl, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Красный масляный остаток содержал до 70% 3-дифторметил-NH-пиразола (согласно ГХ- и 1 Н-ЯМРанализам). Выход соответствует 75%. 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 6,65 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 10,2 (s, 1 Н). 19. Получение 3-дифторметил-1-метилпиразола из 1,1-дифтор-4,4-диметоксибут-2-ина. Суспензию 1,1-дифтор-4,4-диметоксибут-2-ина (98%-ная, 1 г, 6,5 ммоль), перемешивали с водным метилгидразином (25%-ный, 1,7 г, 13,0 ммоль) и концентрированной серной кислотой (0,7 г, 6,5 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) 6 ч при 100 С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, смешивали со смесью этиловый эфир уксусной кислоты/вода (10 мл) и нейтрализовали разбавленным раствором едкого натра. После разделения фаз водную фазу 3 раза экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Собранные органические фазы 2 раза промывали водой (100 мл) и однократно разбавленным водным раствором NaCl, высушивали над сульфатом магния и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Красный масляный остаток содержал до 61,8% 3- и 5-дифторметил-1 метилпиразола (согласно ГХ- и 1 Н-ЯМР анализам). Общий выход обоих изомеров составил 60,5%. Выход 3-дифторметил-1-метилпиразол составил 29,2%. 20. Получение 1,1-дифтор-4,4-диэтоксибут-2-ина. Аналогично получению 1,1-дифтор-4,4-диметоксибут-2-ина в примере 17.1 исходя из диэтилацеталя получали 1,1-дифтор-4,4-диэтоксибут-2-ин. Выход составил 66,2%. 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 1,25 (t, 6H), 3,7 (m, 4H), 5,3 (s, 1H), 6,25 (t, 1H). 13 С-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 52,9, 76,5, 83,2, 92,6, 103,5. 21. Получение 4-хлор-3-дифторметил-1-метилпиразола. 21.1 Получение (Z)-1,1,3,4-тетрахлорбут-3-ен-2-она. К суспензии AlCl3 (45 г, 0,339 моль) в 1,2-дихлорэтилене (49,3 г, 0,508 моль) при комнатной температуре прибавляли по каплям дихлорацетилхлорид (50 г, 0,339 моль) (слегка экзотермический). Реакционную смесь перемешивали 3 ч при условиях кипячения с обратным холодильником и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь примешивали в ледяную воду (500 г) (вспениваясь и бурно реагируя) и 3 раза экстрагировали метиленхлоридом (200 мл). Объединенные органические фазы однократно промывали при 10 С насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивали над сульфатом магния и при температуре ванны 70 С при нормальном давлении освобождали от растворителя. Остаток дистиллировали при 50 мбар и 70 С. Получали 46,5 г черного масла с содержанием(Z)-1,1,3,4-тетрахлорбут-3-ен-2-она приблизительно в 70 и 25% побочного компонента, который представляет собой (Z)-1,1,1,4-тетрахлорбут-3-ен-2-он. Выход (Z)-1,1,3,4-тетрахлорбут-3-ен-2-она, таким образом, составляет 38%.(75 мл) при -40 С медленно прибавляли по каплям к эфирному раствору метилгидразина (4 г, 86 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали 2 ч при 0 С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтровальный осадок промывали метил-трет-бутиловым эфиром(МТВЕ). Фильтрат под сниженным давлением освобождали от летучих компонентов. Полученное как остаток коричневое масло (10 г) согласно ГХ-анализу имело содержание 4-хлор-3-дихлорметил-1 метилпиразола 70%. Остаток подвергали фракционной перегонке под сниженным давлением (3,5 мбар). Посредством дистилляции при 90-100 С (ванна: 157-190 С) получали две фракции, которые содержали 4-хлор-3-дихлорметил-1-метилпиразол, (выход 70% d. Th). Они содержали как другой компонент 1-метил-3-трихлорметилпиразол. 4-Хлор-3-дихлорметил-1-метилпиразол: 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 3,9 (s, 3 Н), 6,75 (s, 1H), 7,35 (s, 1H). 13 С-ЯМР (CDCl3): , част./млн =9,9, 146,3, 107,9, 129,7, 62,4. 1-Метил-3-трихлорметилпиразол: 1 Н-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 3,95 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,35 (s, 1H). С-ЯМР (CDCl3): , част./млн = 39,5, 154,8, 104,4, 131,5, 90,7 (CCl3). 21.3. Получение 4-хлор-3-дифторметил-1-метилпиразол. 4-Хлор-3-дихлорметил-1-метилпирззол (2,2 г, 0,01 моль) перемешивали 1 ч с триэтиламин-трисгидрофторидом (25 г, 0,16 моль) под собственным давлением (1 бар) при 160 С. После уменьшения давления реакционную смесь вводили в лед (100 г), подщелачивали водным раствором NaOH и 3 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фазы промывали по очереди разбавленной соляной кислотой (100 мл) и водным раствором NaCl (100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Как остаток получали 4-хлор-3-дифторметил-1-метилпиразол (1,5 г), который согласно ГХ-анализу имел чистоту 99%. Это соответствует выходу 4-хлор-3-дифторметил-1-метилпиразола 89%. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6): , част./млн = 3,85 (s, 3 Н), 7,0 (t, 1H), 8,1 (s, 1H). 22. Получение 3-дифторметил-NH-пиразола из 3-дихлорметил-NH-пиразола. Аналогично получению 4-бром-3-дифторметил-1-метилпиразола путем галогенного обмена(пример 15), 3-дихлорметил-NH-пиразол (1,4 г, 0,01 моль; согласно ГХ 75%-ный) перемешивали с триэтиламин-трис-гидрофторидом (50 г, 0,31 моль) при 80 С под собственным давлением (1 бар) 13 ч. После уменьшения давления реакционную смесь вводили в лед (200 г), подщелачивали раствором едкого натра и 3 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 100 мл). Объединенные органические фазы промывали по очереди разбавленной соляной кислотой (100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и под сниженным давлением освобождали от растворителя. 4-Бром-3-дифторметил-1-метилпиразол выделяли с чистотой 87% (ГХанализ) с выходом 0,7 г (44%). 1 Н-ЯМР (DMSO-d6): , част./млн = 3,85 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 8,1 (s, 1H). 23. Получение амида N-(2-(2-циклопропилциклопропил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4 карбоновой кислоты в присутствии 2,2-диметил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (Pepstar). Раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0,014 ммоль) и Pepstar (0,042 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 3 мл) 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Раствор, содержащий преформированный катализатор, переводили в инертизационный автоклав диазабициклоундецен (DBU, 3,08 ммоль), а также растворы 3-дифторметил-1-метил-4-бромпиразола (2,8 ммоль) и 2-(2-циклопропилциклопропил)анилина(2,8 ммоль) в DMF (по 3,25 мл) переводили в СО-противотоке к раствору катализатора в автоклав. Реакционную смесь взбалтывали 10 мин при комнатной температуре и последующие 16 ч при 150 С и при СО-давлении 15 бар. Превращение в пересчете на бромпиразол составило 97,6% при избирательности 83,4%. Состав реакционного выпуска согласно ГХ-анализу был следующим: DMF 33,51 площ.%, бромпиразол 0,83 площ.%, DBU 31,65 площ.%, 2-(2-циклопропилциклопропил)анилин 0,0 площ.%,N-(2-(2-циклопропилциклопропил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-амид карбоновой кислоты 28,37 площ.%. Переработка происходила, как описано в примере 2.i), и дала выделенный выход амидаN-(2-циклопропилциклопропил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты 81,4%. 24. Получение амида N-(2-(3,4-дихлорфенил)-4-фторфенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4 карбоновой кислоты в присутствии 2,2-диметил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (Pepstar). Раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0,14 ммоль) и Pepstar (0,042 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 3 мл) 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Раствор, содержащий преформированный катализатор, переводили в инертизационный автоклав. Диазабициклоундецен (DBU, 3,08 ммоль), а также растворы 3-дифторметил-1-метил-4-бромпиразола (2,8 ммоль) и 2-(3,4-дихлорфенил)-4-фторанилин (2,8 ммоль) в DMF (по 3,25 мл) переводили в СО-противотоке к раствору катализатора в автоклав. Реакционную смесь 10 мин взбалтывали при комнатной температуре и последующие 16 ч при 150 С и при СО-давлении 15 бар. Превращение в пересчете на 4-бромпиразол составило 97,2% при избирательности 56,8%. Состав реакционного выпуска согласно ГХ-анализу был следующим: DMF 32,65 площ.%,бромпиразол 1,50 площ.%, DBU 14,64 площ.%, 2-(3,4-дихлорфенил)-4-фторанилин 3,29 площ.%,амидN-(2-(3,4-дихлорфенил)-4-фторфенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты 29,11 площ.%. Переработка происходила, как описано в примере 2.i), и дала выделенный выход амид N-(2 циклопропилциклопропил)фенил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты 55,2%. 25. Получение амида N-(9-изопропилбензонорборнен-5-ил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4 карбоновой кислоты в присутствии 2,2-диметил-1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (Pepstar). Раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0,0375 ммоль) и Pepstar (0,1125 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 10 мл) перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Раствор, содержащий преформированный катализатор, переводили в инертизационный автоклав. Диазабициклоундецен (DBU, 16,5 ммоль), а также растворы 3-дифторметил-1-метил-4-бромпиразола (16,5 ммоль) и 5-амино-9-изопропилбензонорборнена(15 ммоль) в DMF (по 25 мл) в СО-противотоке переводили к раствору катализатора в автоклав. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при 150 С и при СО-давлении 15 бар. Превращение в пересчете на бромпиразол было количественно приближенным при избирательности 38%. Состав реакционного- 24016615 выпуска согласно ГХ-анализу был следующим: DMF 73,8 площ.%, бромпиразол 0,02 площ.%, DBU 8,2 площ.%, аминоизопропилбензонорборнен 7,1 площ.% и N-(9-изопропилбензонорборнен-5-ил)-3 дифторметил-1-метилпиразол-4-амид карбоновой кислоты 4,08 площ.%. Переработка происходила, как описано в примере 2.i), и дала выделенный выход амидN-(9-изопропилбензонорборнен-5-ил)-3-дифторметил-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты 38%. 26. Получение 3-дифторметил-N-метилпиразола путем обмена галогенов. 3-Дихлорметил-N-метилпиразол (40,0 г; 0,21 моль; 84,8%-ный согласно ГХ-анализу), содержащий как побочный компонент 5-дихлорметил-N-метилпиразол, 1 ч перемешивали с триэтиламин-трисгидрофторидом (199 г, 1,23 моль) при 160 С под собственным давлением (1 бар). После уменьшения давления реакционную смесь вводили в лед (500 г), подщелачивали раствором едкого натра и 3 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл). Органические фазы объединяли, по очереди промывали соляной кислотой (разбавленная, 100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), высушивали над сульфатом магния и под сниженным давлением освобождали от растворителя. Как остаток получали 3-дифторметил-1-метилпиразол (24,8 г, выход: 78%) с чистотой 85,4% (согласно ГХ-анализ), содержащий как побочный компонент 5-дифторметил-N-метилпиразол. 27. Избирательное бромирование 3-дифторметил-N-метилпиразола в отношении 5-дифторметил-Nметилпиразола. К раствору смеси изомеров из 3-дифторметил-N-метилпиразола и 5-дифторметил-N-метилпиразола(2,8 г; соотношение согласно ГХ-анализу: 10:1) в метиленхлориде (20 мл) прибавляли по каплям бром(3,2 г, приблизительно 1 экв.) при температуре от 25 С. Реакционную смесь перемешивали в совокупности 5 ч при 25 С. Согласно ГХ-контролю 3-дифторметил-N-метилпиразол провзаимодействовал на 67%,в то время как 5-дифторметил-N-метилпиразол находится в реакционной смеси в значительной степени не вступившим в реакцию. После дополнительного добавления брома (1,6 г, приблизительно 0,5 экв.) реакционную смесь перемешивали последующие 22 ч при 25 С. Согласно ГХ-контролю 3-дифторметилN-метилпиразол провзаимодействовал на 96%, в то время как 5-дифторметил-N-метилпиразол находится в реакционной смеси в значительной степени не вступившим в реакцию. Реакционную смесь разбавляли с метиленхлоридом (20 мл) и промывали водным раствором тиосульфата натрия (0,1 М, 70 мл). Полученная таким образом органическая фаза содержала наряду с 4-бром-3-дифторметил-N-метилпиразолом не вступивший во взаимодействие 5-дифторметил-N-метилпиразол. 4-Бром-3-дифторметил-Nметилпиразол выделяли путем фракционной перегонки с большой чистотой. 28. Избирательное бромирование 3-дифторметил-N-метилпиразола с помощью NBS. К раствору 3-дифторметил-N-метилпиразол (49,3 г, 0,3 моль; 81,4%-ный согласно ГХ-анализу), содержащему как побочный компонент 5,2% 5-дифторметил-N-метилпиразола, в пересчете на общее количество смеси изомеров, в диметилформамиде (DMF, 100 мл) при 3-5 С прибавляли по каплям растворN-бромсукцинимида (NBS, 54 г, 0,3 моль) в DMF (100 мл). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали последующие 12 ч. После этого; реакционную смесь при перемешивании выливали в воду (1000 мл) и 2 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ,300 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем под сниженным давлением освобождали от растворителя. 4-Бром-3-дифторметил-N-метилпиразол получали в виде масла (76,6 г; чистота: 74,2% согласно ГХ-анализу), содержащего 4,5% не вступившего во взаимодействие 5-дифторметил-N-метилпиразола. Это соответствует выходу 89%. 29. Избирательное хлорирование 3-дифторметил-N-метилпиразола с помощью NCS. К раствору 3-дифторметил-N-метилпиразола (14,9 г, 0,09 моль, 83,7%-ный согласно ГХ-анализу),содержащему как побочный компонент 4,1% 5-дифторметил-N-метилпиразола в пересчете на общее количество смеси изомеров, в диметилформамиде (DMF, 30 мл) при 0-5 С прибавляли по каплям растворN-хлорсукцинимид (NCS, 12,6 г, 0,09 моль) в DMF (70 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 60 С и перемешивали последующие 12 ч. После этого реакционную смесь при перемешивании выливали в воду (1000 мл) и 2 раза экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ, 150 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над сульфатом магния,фильтровали и затем под сниженным давлением освобождали от растворителя. 4-Хлор-3-дифторметил-N-метилпиразол получали в виде масла (17,6 г; чистота: 78,4% согласно ГХ-анализу), содержащего 3,7% не вступившего во взаимодействие 5-дифторметил-N-метилпиразола. Это соответствует выходу 88%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формулы (I) где R1 означает фенил или С 3-С 7-циклоалкил, которые незамещены или имеют 1, 2 или 3 заместителя Ra1, которые независимо друг от друга выбраны из галогена, C1-C8-алкила, С 1-С 4-алкокси,С 1-С 4-алкилтио, С 1-С 4-галоалкила, С 1-С 4-галоалкокси, С 1-С 4-галоалкилтио и С 3-С 7-циклоалкила;R1a означает водород или фтор илиR1a вместе с R1 означает С 3-С 5-алкандиил или С 5-С 7-циклоалкандиил, причем С 3-С 5-алкандиил и С 5-С 7-циклоалкандиил незамещены или имеют 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из С 1-С 4-алкила;n означает 0, 1, 2 или 3,включающий: А) получение соединения формулы (II)R2 имеет одно из приведенных ранее значений; В) взаимодействие соединения формулы (II) с монооксидом углерода и соединения формулы (III) в которой R1, R1a и n имеют одно из указанных ранее значений,в присутствии палладиевого катализатора. 2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I) выбрано из соединений формулы (I.1) в которой R1, R2, X и n независимо друг от друга имеют одно из значений, приведенных для соединений формулы (I),и в котором соединение формулы (III) выбрано из соединений формулы (III.1) в которой R1 и n независимо друг от друга имеют одно из значений, приведенных для соединений формулы (III). 3. Способ по одному из пп.1, 2, где получение соединения формулы (II), в которой Y означает Br или Cl, включает: А.1) получение соединения формулы (IV) в которой X означает хлор или фтор иR2 имеет одно из приведенных в п.1 значений; А.2) при необходимости, в случае если X в соединении формулы (IV) означает хлор, обмен атомов хлора на фтор и- 26016615 А.3) хлорирование или бромирование соединения формулы (IV). 4. Способ по п.3, где получают соединение формулы (IV), в которой X означает хлор, это соединение подвергают обмену атомов хлора на фтор и затем полученное при этом соединение формулы (IV), в которой X означает фтор, хлорируют или бромируют. 5. Способ по п.4, где обмен атомов хлора происходит при взаимодействии с фторирующим агентом,который выбран из фторидов щелочных металлов, фторида кобальта(III), фторида сурьмы, фторида молибдена, фторида водорода, смесей фторида водорода/пиридина, третичных гидрофторидов аммония и гидрофторидов триалкиламина общей формулы nHF/N(C1-C4-алкил)3, где n означает 1, 2 или 3. 6. Способ по одному из пп.3-5, где соединение формулы (IV) в виде смеси с соответствующим 5 изомером подвергают хлорированию или бромированию, затем полученное вследствие этого соединение формулы (II) отделяют от не вступившего во взаимодействие 5 изомера. 7. Способ по одному из пп.3-6, в котором получение соединения формулы (IV) включает: А.1.1 а) получение соединения формулы (V)Ra означает C1-С 6-алкил или С 2-С 6-алкенил; А.1.2 а) взаимодействие соединения формулы (V) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, в которой R2 имеет одно из приведенных в п.1 значений. 8. Способ по одному из пп.3-6, в котором получение соединения формулы (IV) включает: А.1.1b) получение соединения формулы (VI) в которой R2 имеет одно из приведенных в п.1 значений; а также А.1.2b) взаимодействие соединения формулы (VI) с соответствующим галогенирующим агентом; для превращения карбонильной группы в дигалометильную группу. 9. Способ по одному из пп.3-6, в котором получение соединения формулы (IV) включает: А.1.1 с) депротонирование пропаргилальдегид-ацеталя; А.1.2 с) взаимодействие депротонированного пропаргилальдегид-ацеталя из стадии А.1.1 с) с соединением формулы CHX2Cl, в которой X означает F или Cl; А.1.3 с) последующее превращение продукта взаимодействия из стадии А.1.2 с) в соединение формулы (IV) с соединением гидразина формулы R2HN-NH2, в которой R2 имеет одно из приведенных в п.1 значений. 10. Способ по одному из пп.3-6, где получение соединения формулы (IV), в которой X означает фтор, включает:A.1.1d) получение соединения формулы (VII) в которой R2 имеет одно из приведенных в п.1 значений; иA.1.2d) дехлорирование соединения формулы (VII). 11. Способ по одному из пп.3-6, в котором получение соединения формулы (IV) включает: А.1.1 е) получение соединения формулы (VIII) в которой X означает Cl или фтор; и А.1.2 е) N-алкилирование соединения формулы (VIII). 12. Способ по п.11, где соединение формулы (VIII) получают путем взаимодействия соединения формулы (V) с гидразином. 13. Способ по п.11, где для получения соединения формулы (VIII) депротонируют ацеталь пропаргилальдегида, полученный депротонированный ацеталь пропаргилальдегида взаимодействует с соединением формулы CHX2Cl, в которой X означает F или Cl, и полученный таким образом продукт взаимодействия подвергается реакции с гидразином.- 27016615 14. Способ по п.11, в котором получение соединения формулы (VIII), в которой X означает F,включает получение соединения формулы (IX) а также дехлорирование соединения формулы (IX). 15. Способ по одному из пп.1, 2, в котором получение соединения формулы (II) включает: А.1') получение соединения формулы (VI), как определено в п.8; А.2') хлорирование или бромирование соединения формулы (VI) в 4 положении пиразола с получением соединения формулы (X) в которой Y означает Cl или Br; а также А.3') превращение карбонильной группы соединения формулы (X) в дигалометильную группу. 16. Способ по одному из пп.1, 2, в котором получение соединения формулы (II), в которой Y означает Cl, включает: А.1") получение соединения формулы (XI) в которой X означает F или хлор; А.2") взаимодействие соединения формулы (XI) с соответствующим производным гидразина формулы R2HN-NH2 с получением соединения общей формулы (II), в которой X означает F или Cl, Y означает Cl и R2 имеет одно из приведенных в п.1 значений; а также А.3") при необходимости, в случае если X в соединении формулы (II) означает хлор, обмен атомов хлора на фтор. 17. Способ по одному из пп.1-16, в котором X в соединениях общей формулы (I) означает фтор. 18. Соединения общей формулы (II)R2 имеет одно из приведенных в п.1 значений. 19. Соединение по п.18, в котором Y означает хлор. 20. Соединение по п.18, в котором Y означает бром. 21. Соединение по одному из пп.18-20, в котором X означает фтор. 22. Соединение по одному из пп.18-20, в котором X означает хлор. 23. Способ получения соединений формулы (II), таких как определены в одном из пп.18-22, включающий: А.1) получение соединения формулы (IV) в которой X означает хлор или фтор иR2 имеет одно из приведенных в п.1 значений; А.2) при необходимости, в случае если X в соединении формулы (IV) означает хлор, обмен атомов хлора на фтор и А.3) хлорирование или бромирование соединения формулы (IV). 24. Способ по п.23, где получают соединение формулы (IV), в которой X означает хлор, это соединение подвергается обмену атомов хлора на фтор и затем полученное при этом соединение формулы- 28016615 25. Способ по п.24, где обмен атомов хлора происходит при взаимодействии с фторирующим агентом, который выбран из фторидов щелочных металлов, фторида кобальта(III), фторида сурьмы, фторида молибдена, фторида водорода, смесей фторида водорода/пиридина, третичных гидрофторидов аммония и гидрофторидов триалкиламина общей формулы nHF/N(С 1-С 4-алкил)3, причем n означает 1, 2 или 3. 26. Соединения общей формулы (IV) в которой X означает хлор или фтор иR2 имеет одно из приведенных в п.1 значений. 27. Соединения по п.26, в которых X означает фтор. 28. Соединения по п.26, в которых X означает хлор. 29. Соединения общей формулы (VII) в которой R2 имеет одно из приведенных в п.1 значений. 30. Соединения общей формулы (VIII) в которой X означает Cl или фтор. 31. Соединения по п.30, в которых X означает фтор. 32. Соединения по п.30, в которых X означает хлор. 33. Соединение общей формулы (IX)