Композиция с замедленным высвобождением и способ ее получения

Предложены композиции с замедленным высвобождением, где растворимый в воде физиологически активный пептид, по существу, равномерно распределен в микрокапсуле,состоящей из полимера молочной кислоты или ее соли, и физиологически активное вещество содержится в количестве от 15 до 35% мас./мас. от общей массы микрокапсулы, и средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000, которые отличаются наличием высокого содержания физиологически активного вещества и подавлением исходного избыточного высвобождения в течение одних суток после введения и стабильным замедленным высвобождением лекарственного средства в течение длительного периода времени, и способ их получения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) 016176 Область техники Изобретение относится к композиции физиологически активного вещества с замедленным высвобождением, к способу ее получения и к применению в качестве лекарственного средства и т.п. Уровень техники В качестве общепринятой области техники, например в патенте Японии No. 3116311, описана композиция, содержащая микросферы с замедленным высвобождением, содержащая растворимое в воде лекарственное средство, такое как физиологически активный пептид, и полимолочную кислоту, и в качестве способа ее получения описан способ, который включает растворение растворимого в воде лекарственного средства, такого как физиологически активный пептид, и биодеградируемого полимера в смешанном растворителе из не смешивающегося с водой растворителя, такого как дихлорметан, и смешивающегося с водой растворителя, такого как этанол, и добавления раствора в воду и т.д., с получением эмульсии типа М/В, с последующим воздействием на нее способом сушки в воде, с получением микрокапсул с замедленным высвобождением. Кроме того, в патенте Японии No. 3512408 описаны микросферические микрочастицы, состоящие из растворимого в воде физиологически активного пептида и полимолочной кислоты или сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, где динамика высвобождения лекарственного средства является контролируемой, и в качестве способа получения микрочастиц описан способ, который включает растворение полимера в летучем и не смешивающемся с водой растворителе, смешивание раствора, отдельно полученного растворением растворимого в воде физиологически активного пептида в смешивающемся с водой растворителе, с указанным выше раствором полимера, и эмульгирование полученного раствора в водной фазе, содержащей эмульгатор, с последующим удалением растворителя из полученной эмульсии типа М/В, с получением микросферических микрочастиц. Однако содержание лекарственного средства в каждой из композиций с замедленным высвобождением составляет приблизительно 10% или приблизительно от 0,1 до 5%, и не описана композиция с замедленным высвобождением, способная к замедленному высвобождению лекарственного средства в течение приблизительно двух месяцев. Более того, в Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 4 (апрель 2002 года) описана композиция, содержащая микросферы с замедленным высвобождением, состоящая из леупролидацетата и полимолочной кислоты, и в качестве способа получения композиции описан способ, который включает смешивание раствора леупролида в метаноле и раствора полимолочной кислоты в дихлорметане и диспергирование раствора в водном растворе поливинилового спирта, с последующим удалением органического растворителя, с получением композиции микросфер с замедленным высвобождением. Композиция обладает свойством высвобождения лекарственного средства в течение от 180 до 240 суток. Однако количество высвобождаемого лекарственного средства является небольшим в течение первого или второго месяцев раннего периода введения после исходного выброса, и композиция проявляет типичное трехфазное высвобождение лекарственного средства. Описание изобретения Изобретение относится к новой композиции, обладающей высоким содержанием физиологически активного вещества и способной достигать стабильной скорости высвобождения в течение длительного периода времени посредством подавления исходного избыточного высвобождения в пределах одних суток после введения и обеспечивать стабильное высвобождение лекарственного средства в начальной части высвобождения на протяжении от одних суток до приблизительно одного месяца после введения, и способу ее получения. Также настоящее изобретение предназначено для предоставления композиции с замедленным высвобождением, которая стабилизирует концентрацию лекарственного средства в крови в течение длительного периода посредством описанного выше стабильного высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени. Более того, настоящее изобретение предназначено для предоставления композиции с замедленным высвобождением, где объем и масса всей композиции с замедленным высвобождением, требуемые на единичную дозу активного ингредиента, снижены вследствие повышения содержания физиологически активного вещества в композиции до повышенного количества, т.е. повышения содержания физиологически активного вещества на единицу объема композиции с замедленным высвобождением. Более того, настоящее изобретение предназначено для предоставления композиции с замедленным высвобождением, где физическая нагрузка у пациентов, предположительно вызываемая введением композиции, имеющей большой единичный объем, такая как боль во время введения и индурация после введения, снижается посредством композиции, имеющей повышенное содержание лекарственного средства,приведенное выше. В дополнение, настоящее изобретение может одновременно обеспечивать противоположные задачи в виде снижения физической нагрузки во время введения и снижения амбулаторной нагрузки посредством снижения частоты введения описанной выше композиции, в случае чего одновременно достигается как стабильное замедленное высвобождение в течение длительного периода времени, так и повышение содержания лекарственного средства. Ввиду указанных выше обстоятельств авторы настоящего изобретения провели интенсивные иссле-1 016176 дования и в результате обнаружили, что композиция с замедленным высвобождением, состоящая из конкретной комбинации или конкретной композиции и полученная посредством конкретного способа получения, сохраняет исходное избыточное высвобождение в течение одних суток после введения на крайне низком уровне и проявляет идеальные характерные признаки высвобождения лекарственного средства в начальной части в течение от одних суток до приблизительно одного месяца после введения пациенту, и с применением настоящей композиции с замедленным высвобождением можно достигать высокостабильного изменения уровня лекарственного средства в крови в течение длительного периода времени,вследствие ингибирования исходного избыточного высвобождения в пределах одних суток после введения и длительного стабильного уровня высвобождения посредством идеальной динамики высвобождения в начальной части высвобождения, в дополнение к неожиданной способности включать физиологически активное вещество с высоким содержанием. В результате дальнейшего исследования, основанного на этом знании, авторы изобретения создали настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к:(1) композиции с замедленным высвобождением, в которой физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, по существу, равномерно распределено в микрокапсулах, состоящих из полимера молочной кислоты или ее соли, где указанное физиологически активное вещество содержится в количестве от 15 до 35% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы и средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000;(2) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты является любой, выбранной из:(3) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, которая поддерживает эффективный уровень лекарственного средства в крови в течение приблизительно от 60 суток до 130 суток посредством высвобождения in vivo физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением;(4) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, которая обладает поддержанием эффективного уровня лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 суток до 400 суток посредством высвобождения invivo физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением;(5) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где физиологически активное вещество представляет собой производное LH-RH;(6) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где физиологически активное вещество представляет собой пептид формулы: где Y представляет собой DLeu, DAIa, DTrp, DSer (tBu), D2Nal или DHis (ImBzl), и Z представляет собой NH-C2H5 или Gly-NH2, или его соль;(7) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где физиологически активное вещество представляет собой пептид формулы: или его ацетат;(8) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем,что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26%(мас./мас.) от общей массы микрокапсулы;(9) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), которую получают растворением полимера молочной кислоты или ее соли в летучем несмешивающимся с водой первом растворителе, с получением первого раствора, растворением физиологически активного вещества, состоящего из растворимого в воде физиологически активного пептида, в смешивающемся с водой втором растворителе, с получением второго раствора, смешиванием полученного первого раствора и полученного второго раствора, с получением третьего раствора, в котором полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество однородно растворены, диспергированием полученного третьего раствора в четвертом растворе, состоящем из водного раствора эмульгатора, с получением эмульсии типа М/В, и удалением первого растворителя и второго растворителя из полученной микрокапсулы;(10) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что при получении первого раствора в качестве растворителя для растворения полимера молочной кислоты или ее соли используют смешанный растворитель, в котором к первому растворителю дополнительно добавлен смешивающийся с водой третий растворитель;(11) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что на стадии удаления первого растворителя и второго растворителя из микрокапсулы контролируемую температуру стадии эмульгирования доводят до приблизительно от 15 до приблизительно 35 С;(12) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (11), отличающейся тем, что контроль температуры стадии эмульгирования проводят доведением температуры эмульсии типа М/В до приблизительно 15-35 С;(13) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), где соответствующие температуры третьего раствора и четвертого раствора в композиции эмульсии типа М/В составляют приблизительно от 15 до приблизительно 35 С;(14) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что стадию удаления первого растворителя и второго растворителя из микрокапсулы проводят способом сушки в воде;(15) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), где первым растворителем является дихлорметан;(16) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), где вторым растворителем и/или третьим растворителем является низший спирт;(17) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (16), где низшим спиртом является метанол, этанол или пропанол;(18) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что объемное соотношение несмешивающегося с водой растворителя и смешивающегося с водой растворителя в третьем растворе составляет от 35:65 до 55:45;(19) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что концентрация полимера в первом растворе составляет приблизительно от 33 до 45% по массе;(20) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 17 до 50% по массе;(21) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (9), отличающейся тем, что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26%(мас./мас.) от общей массы микрокапсулы;(22) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (21), отличающейся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 19 до 38% по массе;(23) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (21), отличающейся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 20 до 23% по массе;(24) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что композиция с замедленным высвобождением дополнительно содержит жирную кислоту;(25) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (24), где жирная кислота представляет собой по меньшей мере одну кислоту, выбранную из стеариновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксинафтойной кислоты и памовой кислоты;(26) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (24), отличающейся тем, что соотношение жирной кислоты и микрокапсулы в целом составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 50% по массе;(27) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (24), отличающейся тем, что количество жирной кислоты, подлежащее добавлению, составляет от 0,1 до 10 моль на один моль растворимого в воде физиологически активного пептида или его соли;(28) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что она является легко диспергируемой в дисперсионной среде;(29) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (28), отличающейся тем, что она является стабильной в течение 24 часов или более после диспергирования в дисперсионной среде;(30) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что соотношение средневзвешенной молекулярной массы(Mw) и среднечисловой молекулярной массы (Mn) составляет более 1,9;(31) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что соотношение средневзвешенной молекулярной массы(Mw) и среднечисловой молекулярной массы (Mn) составляет более 1,5;(32) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что полимер молочной кислоты представляет собой полимолочную кислоту или полилактид;(33) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся-3 016176 тем, что полимер молочной кислоты представляет собой поли-DL-молочную кислоту или поли-DLлактид;(34) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), отличающейся тем, что полимер молочной кислоты представляет собой полимер молочная кислота-гликолевая кислота;(35) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (34), отличающейся тем, что соотношение молочная кислота/гликолевая кислота в полимере молочная кислота-гликолевая кислота композиции составляет от 60/40 до 99,9/0,1;(36) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 5000 или менее, содержание которого составляет приблизительно 5,0% по массе или менее;(37) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 3000 или менее, содержание которого составляет приблизительно 1,5% по массе или менее;(38) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1), где полимер молочной кислоты представляет собой полимер, содержащий полимер, имеющий молекулярную массу 1000 или менее, содержание которого составляет приблизительно 0,1% по массе или менее;(39) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет от 12000 до 19000;(40) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет от 13000 до 18000;(41) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет от 19500 до 26500;(42) способу получения композиции, содержащей микрокапсулы с замедленным высвобождением,содержащих физиологически активное вещество в количестве от 15 до 35% по массе микрокапсулы в целом, включающему стадии:(i) растворения полимера молочной кислоты или ее соли в летучем несмешивающемся с водой первом растворителе, с получением первого раствора,(ii) растворения физиологически активного вещества, состоящего из растворимого в воде физиологически активного пептида, в смешивающемся с водой втором растворителе, с получением второго раствора,(iii) смешивания полученного первого раствора и полученного второго раствора, с получением третьего раствора, в котором полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество однородно растворены,(iv) диспергирования полученного третьего раствора в четвертом растворе, состоящем из водного раствора поверхностно-активного вещества, с получением эмульсии типа М/В, и(v) удаления первого растворителя и второго растворителя из микрокапсул способом сушки в воде при контролируемой температуре приблизительно от 15 до приблизительно 35 С;(43) способу согласно указанному выше (42), где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11600 до приблизительно 20000;(44) способу согласно указанному выше (42), где средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 19000 до приблизительно 27000;(45) способу согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что для растворения полимера молочной кислоты или ее соли на стадии (i) используют смешанный растворитель, в котором к первому растворителю дополнительно добавлен смешивающийся с водой третий растворитель;(46) способу согласно указанному выше (42), отличающемуся тем, что соответствующие температуры третьего раствора и четвертого раствора при получении эмульсии типа М/В доводят до приблизительно от 15 до приблизительно 35 С;(47) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(42), отличающемуся тем, что к первому раствору и/или второму раствору или третьему раствору дополнительно добавляют жирную кислоту или ее соль;(48) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(42), отличающемуся тем, что жирную кислоту или ее соль растворяют во втором растворе;(49) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(42), отличающемуся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 17 до 50% по массе;(50) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(42), отличающемуся тем, что содержание находящегося в ней физиологически активного вещества составляет от 17 до 26% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы;(51) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(50), отличающемуся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 19 до 38% по массе;(52) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(50), отличающемуся тем, что нагрузочное количество физиологически активного вещества при получении третьего раствора составляет от 20 до 23% по массе;(53) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(42), отличающемуся тем, что эффективный уровень лекарственного средства в крови поддерживается в течение приблизительно от 60 суток до 130 суток посредством высвобождения из композиции с замедленным высвобождением физиологически активного вещества in vivo;(54) способу получения композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше(42), отличающемуся тем, что эффективный уровень лекарственного средства в крови поддерживается в течение приблизительно от 120 суток до 400 суток посредством высвобождения из композиции с замедленным высвобождением физиологически активного вещества in vivo;(55) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение от 24 ч до одного месяца после введения составляет от 2 до 50;(56) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение периода от одного месяца до трех месяцев после введения составляет от 20 до 350;(57) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (AUC) для активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная на основе концентрации в крови, составляет от 3 до 30% от всей AUC;(58) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (AUC) для активного ингредиента в течение от 24 ч до одного месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 40 до 80% от всей AUC, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;(59) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (i) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (AUC) для активного ингредиента в течение периода от одного месяца до трех месяцев после введения составляет от 10 до 35% от всей AUC, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;(60) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение периода от 24 ч до одного месяца после введения составляет от 10 до 90;(61) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что соотношение максимальной концентрации активного ингредиента в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови в течение периода от одного месяца до шести месяцев после введения составляет от 20 до 500;(62) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (AUC) для активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 1 до 20% от всей AUC;(63) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от-5 016176 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (AUC) для активного ингредиента в течение периода от 24 ч до одного месяца после введения,вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 10 до 50% от всей AUC, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;(64) композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (2), в которой средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет (ii) приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, отличающейся тем, что площадь под кривой концентрация в кровивремя (AUC) для активного ингредиента в течение периода от одного месяца до шести месяцев после введения составляет от 40 до 90% от всей AUC, и которая имеет превосходный профиль замедленного высвобождения;(65) фармацевтической композиции, содержащей композицию с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1);(66) профилактическому или лекарственному средству от рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или контрацептивному средству, содержащему композицию с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1);(67) профилактическому средству от послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, содержащему композицию с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1);(68) способу профилактики или лечения рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или способу контрацепции, включающему введение эффективного количества композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) млекопитающему;(69) способу профилактики послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, включающему введение эффективного количества композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) млекопитающему;(70) способу согласно указанному выше (68) или (69), отличающемуся тем, что композицию с замедленным высвобождением получают способом по любому из указанных выше (42)-(54);(71) применению композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) для получения профилактического или лекарственного средства от рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, фиброида матки, фибромы матки, преждевременного полового созревания, дисменореи или рака молочной железы, или контрацептивного средства;(72) применению композиции с замедленным высвобождением согласно указанному выше (1) для получения профилактического средства от послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы и т.п. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен график, на котором показано изменение уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 1 и сравнительному примеру 1, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови. На фиг. 2 представлен график, на котором показано изменение уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 1, 2, 3 и 4, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови. На фиг. 3 представлен график, на котором показана Cmax, вычисленная на основе каждого изменения уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 1,примеру 2, примеру 3, примеру 4, примеру 5 и примеру 6, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показана температура эмульгации, и числовой величиной на продольной оси показана Cmax. На фиг. 4 представлен график, на котором показана площадь под кривой концентрация в кровивремя (AUC) в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из каждого изменения уровня лекарственного средства в крови, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 1, 2, 3, 4, 5 и 6, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показана температура эмульгации, и числовой величиной на продольной оси показана AUC. На фиг. 5 представлен график, на котором показана AUC в течение периода от 4 недель до 13 недель после введения, вычисленная исходя из каждого изменения уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 1, 2, 3, 4, 5 и 6, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показана температура эмульгации, и числовой величиной на продольной оси показана AUC. На фиг. 6 представлен график, на котором показано каждое изменение уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 5 и примеру 6, соответственно, подкожно-6 016176 вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови. На фиг. 7 представлен график, на котором показано каждое время диспергирования, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 6 и сравнительному примеру 1, соответственно, суспендируют в дисперсионной среде. На горизонтальной оси показан номер эксперимента (всего 3), и числовой величиной на продольной оси показано время диспергирования. На фиг. 8 представлен график, на котором показано каждое изменение уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примеру 7 и сравнительному примеру 4, соответственно, подкожно, вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови. На фиг. 9 представлен график, на котором показано каждое изменение уровня лекарственного средства, когда порошок микрокапсул, полученный по примерам 8 и 10, и сравнительному примеру 5, соответственно, подкожно вводят крысе. Числовой величиной на горизонтальной оси показано время, и числовой величиной на продольной оси показана концентрация в крови. Наилучшие способы осуществления изобретения Несмотря на то что растворимый в воде физиологически активный пептид, для применения в настоящем изобретении, не ограничен, в частности, при условии, что он является фармакологически пригодным, например пригодным является физиологически активный пептид, имеющий молекулярную массу приблизительно от 300 до приблизительно 40000, предпочтительно, приблизительно от 400 до приблизительно 30000, более предпочтительно, приблизительно от 500 до приблизительно 20000. Физиологически активный пептид включает, например, рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LH-RH), инсулин, соматостатин, гормон роста, рилизинг-фактор гормона роста (GH-RH), пролактин, эритропоэтин, кортикостероидный гормон, меланоцит-стимулирующий гормон, рилизинг-фактор тиреоидного гормона, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фоликулостимулирующий гормон, вазопрессин, окситоцин, кальцитонин, гастрин, секретин, панкреозимин, холицистокинин, ангиотензин, лактоген плаценты человека, хорионический гонадотропин человека, энкефалин, эндорфин, киоторфин, тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимотимулин, тимический гуморальный фактор, тимический фактор крови, фактор некроза опухоли, колониеиндуцирующий фактор, мотилин, динорфин, бомбезин,нейротензин, церулин, брадикинин, предсердный натрийуретический фактор, фактор роста нервов, клеточный фактор роста, нейротрофический фактор, и пептиды оказывающие антагонистическое действие против эндотелина, и их производные, и дополнительно включает их фрагменты или производные фрагментов и т.п. Физиологически активное вещество, подлежащее применению в настоящем изобретении, можно использовать как таковое или в виде его фармацевтически приемлемой соли. В случае, когда физиологически активное вещество имеет основную группу, такую как аминогруппа, примеры такой соли включают соль с неорганической кислотой (также называемой неорганической свободной кислотой) (например, угольной кислотой, бикарбонатной кислотой, хлористо-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, борной кислотой и т.д.), с органической кислотой (также называемой органической свободной кислотой) (например, янтарной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой и т.д.) или подобные. В случае, когда физиологически активное вещество имеет кислую группу, такую как карбоксильная группа, примеры соли включают соль с неорганическим основанием (также называемым неорганическим свободным основанием) (например, щелочным металлом, таким как натрий и калий, щелочно-земельным металлом, таким как кальций и магний, и т.д.), органическим основанием (также называемым органическим свободным основанием) (например, органическими аминами, такими как триэтиламин, основные аминокислоты, такие как аргинин, и т.д.) или подобные. Более того, физиологически активный пептид может образовывать комплексное соединение с металлом (например, комплекс с медью, комплекс с цинком и т.д.). Предпочтительный пример физиологически активного пептида включает производное LH-RH, которое пригодно при гормон-зависимом заболевании, особенно при зависимом от половых гормонов заболевании, таком как зависимая от половых гормонов злокачественная опухоль (например, рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, опухоль гипофиза и т.д.), доброкачественная гипертрофия предстательной железы, эндометриоз, фиброид матки, преждевременное половое созревание,дисменорея, аменорея, предменструальный синдром, многоочаговый овариальный синдром и т.п., и для контрацепции (или при бесплодии в случае применения эффекта рикошета после отмены лекарственного средства) и послеоперационный рецидив предклимактерического рака молочной железы, и его соль. Более того, пример включает производное LH-RH, которое является эффективным при доброкачественной или злокачественной опухоли, которая является независимой от половых гормонов, однако является чувствительной к LH-RH, или его соль. Конкретный пример производных LH-RH или их солей включает, например, лечение аналогами-7 016176 Примеры производного LH-RH включают агонист LH-RH или антагонист LH-RH. В качестве антагониста LH-RH используют, например, физиологически активный пептид, соответствующий общей формуле [I]: где X представляет собой N (4 Н 2-фуроил)Gly или NAc, A представляет собой остаток, выбранный из NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) и NMeAph(Atz), В представляет собой остаток, выбранный из DLys(Nic), DCit,DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) и DhCi, и С представляет собой Lys(Nisp), Arg или hArg(Et2), или его соль. В качестве агониста LH-RH используют, например, физиологически активный пептид, соответствующий общей формуле [II]: где Y представляет собой остаток, выбранный из DLeu, DAIa, DTrp, DSer(tBu), D2Nal иDHis(ImBzl), и Z представляет собой NH-C2H5 или Gly-NH2, или его соль. В частности, пригоден пептид,в котором Y представляет собой Dleu, и Z представляет собой NH-С 2 Н 5 (т.е. пептид А, соответствующий 5-оксо-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5: леупрорелин) или его соль (например, ацетат). Указанные пептиды можно получать способом, описанным в приведенных выше ссылках или публикациях, или аналогичными способами. Сокращения, используемые в настоящем описании, означают следующее:hArg(Et2) - остаток (N,N'-диэтил)гомоаргинина. С другой стороны, аминокислота при обозначении в форме сокращения представлена, исходя из сокращения по IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (European Journal of Biochemistry, Vol. 138, стр. 9-37, 1984 год) или общепринятого сокращения в данной области, и когда аминокислота может иметь оптические изомеры, если не указано иное, она соответствует L-форме. Полимер молочной кислоты, для применения в настоящем изобретении (в дальнейшем в настоящем описании, иногда обозначаемый как полимер молочной кислоты по настоящему изобретению), включает полимер, состоящий только из молочной кислоты, или сополимер молочной кислоты и другого мономера(например, гликолевой кислоты и т.д.). Полимер молочной кислоты включает полимолочную кислоту или полилактид. В качестве сополимера молочная кислота-гликолевая кислота можно использовать сополимер, имеющий в составе соотношение молочная кислота/гликолевая кислота от 60/40 до 99,9/0,1. В композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению полимолочная кислота или полилактид являются предпочтительными, особенно предпочтительной является поли-DL-молочная кислота или поли-DL-лактид. Более того, средневзвешенная молекулярная масса полимера молочной кислоты, используемого в композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, как правило, составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000, предпочтительно приблизительно от 11600 до приблизительно 20000 или приблизительно от 19000 до приблизительно 27000. В частности, в композиции с замедленным высвобождением, где высвобождение физиологически активного вещества in vivo из композиции может поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 60 до 130 суток, предпочтительной является молекулярная масса приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, более предпочтительной является приблизительно от 12000 до приблизительно 19000 и наиболее предпочтительной является приблизительно от 13000 до приблизительно 18000. С другой стороны, в композиции с замедленным высвобождением, где высвобождение физиологически активного вещества in vivo из композиции может поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 суток до 400 суток,предпочтительной является молекулярная масса приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, более предпочтительным является приблизительно от 19500 до приблизительно 26500, и наиболее пред-8 016176 почтительным является приблизительно от 20000 до приблизительно 26000. Когда средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, предпочтительно, чтобы соотношение средневзвешенной молекулярной массы (Mw) и среднечисловой молекулярной массы (Mn) составляло более 1,9. Когда средневзвешенная молекулярная масса (Mw) полимера молочной кислоты составляет приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, предпочтительно, чтобы соотношение средневзвешенной молекулярной массы (Mw) и среднечисловой молекулярной массы (Mn) составляло более 1,5. В данном случае средневзвешенную молекулярную массу (Mw) и среднечисловую молекулярную массу (Mn) можно измерять посредством проникающей хроматографии в геле (GPC). В дополнение полимер молочной кислоты для применения в композиции с замедленным высвобождением, где высвобождение физиологически активного вещества in vivo из композиции может поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 до 400 суток, представляет собой полимер, где, как правило, содержание полимера, имеющего молекулярную массу 5000 или менее, составляет приблизительно 5% по массе или менее, предпочтительно содержание полимера, имеющего молекулярную массу 5000 или менее, составляет 5% по массе или менее, и содержание полимера, имеющего молекулярную массу 3000 или менее, составляет приблизительно 1,5% по массе или менее, более предпочтительно содержание полимера, имеющего молекулярную массу 5000 или менее, составляет приблизительно 5% по массе или менее, содержание полимера,имеющего молекулярную массу 3000 или менее, составляет приблизительно 1,5% по массе или менее, и содержание полимера, имеющего молекулярную массу 1000 или менее, составляет приблизительно 0,1% по массе или менее. Полимер молочной кислоты, имеющий высокую молекулярную массу, выступающий в качестве исходного вещества для полимера молочной кислоты по настоящему изобретению, может быть коммерчески доступным или он может представлять собой полимер, полимеризуемый известным способом, и его средневзвешенная молекулярная масса, как правило, составляет приблизительно от 11000 до приблизительно 27000, предпочтительно приблизительно от 11600 до приблизительно 20000 или приблизительно от 19000 до приблизительно 27000. Известный способ полимеризации включает, например, способ поликонденсации молочной кислоты и, если необходимо, гликолевой кислоты, например, способ полимеризации лактида путем размыкания кольца, и, если необходимо, вместе с гликолидом, с использованием катализатора, такого как кислота Льюиса, такая как диэтилцинк, триэтилалюминий и октилат олова, или соль металла, способ полимеризации лактида путем размыкания кольца, дополнительно в присутствии производного гидроксикарбоновой кислоты, карбоксильная группа которого является защищенной, в описанном выше способе (например, международная публикация WO 00/35990 и т.п.), в дополнение к способу полимеризации путем размыкания кольца, где катализатор добавляют к лактиду при нагревании (например, J. Med. Chem, 16,897 (1973 и, например, способу сополимеризации лактида и гликолида. Примеры форм полимеризации включают полимеризацию в массе, где лактид и т.п. расплавляют для полимеризации, полимеризацию в растворе, где лактид и т.п. растворяют для полимеризации в соответствующем растворителе. Среди них предпочтительно при промышленном получении в качестве исходного материала для полимера молочной кислоты по настоящему изобретению использовать полимер,полученный полимеризацией в растворе. Примеры растворителя для растворения лактида при полимеризации в растворе включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и декалин, диметилформамид и т.п. Для гидролиза полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, полученного как описано выше, используют, по существу, известный способ гидролиза, например, полимер молочной кислоты, имеющий высокую молекулярную массу, можно растворить в соответствующем растворителе и затем подвергнуть реакции с добавлением воды и, если необходимо, кислоты. Примеры растворителя для растворения полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, включают растворитель, который может растворять полимер молочной кислоты в количестве, в 10 раз превышающем массу полимера или менее, и конкретно включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как толуол, оксилол, м-ксилол и п-ксилол, и циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран, ацетон, N,Nдиметилформамид и т.п. Кроме того, при полимеризации полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, когда используют растворитель, доступный для гидролиза полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, операции полимеризации и гидролиза можно проводить непрерывно без выделения полимеризованного полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу. Количество растворителя, используемого для растворения полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, как правило, равно количеству молочной кислоты в форме растворенного вещества, увеличенному в 0,1-100 раз, предпочтительно в 1-10 раз. Суммарное количество воды, как правило, равно массе полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, увеличенной в 0,001-1 раз, предпочтительно в 0,01-0,1 раз.-9 016176 Кислота, подлежащая добавлению, при необходимости включает неорганическую кислоту, такую как хлористо-водородная кислота, серная кислота и азотная кислота, и органическую кислоту, такую как молочная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и предпочтительно молочная кислота. Суммарное количество кислоты, как правило, равно массе полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, увеличенной в 0-10 раз, и предпочтительно в 0,1-1 раз. Температура реакции гидролиза, как правило, составляет от 0 до 150 С, предпочтительно 20-80 С. Время реакции гидролиза может варьировать в зависимости от средневзвешенной молекулярной массы полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, и температуры реакции,и, как правило, составляет от 10 мин до 100 ч и предпочтительно 1-20 ч. Время завершения обработки для гидролиза определяют, исходя из средневзвешенной молекулярной массы продукта гидролиза. Следовательно, в ходе обработки для гидролиза соответствующим образом проводят забор образцов, определяют средневзвешенную молекулярную массу продукта гидролиза в образце путем проникающей хроматографии в геле (GPC) и, если подтверждается, что молекулярная масса находится в намеченном числовом диапазоне, обработку для гидролиза завершают. В качестве способа осаждения целевого полимера молочной кислоты из раствора, содержащего продукт гидролиза, полученный гидролизом полимера молочной кислоты, имеющего высокую молекулярную массу, как описано выше, примером является способ контактирования раствора, содержащего продукт гидролиза с растворителем, который может осаждать целевой полимер молочной кислоты, содержащийся в нем, и т.п. Примеры предпочтительного варианта осуществления раствора, содержащего продукт гидролиза,включают, например, раствор, в котором приблизительно от 10 до 50 мас.% полимера молочной кислоты, имеющего средневзвешенную молекулярную массу от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 30000, более предпочтительно от 17000 до 26000, особенно предпочтительно от 17500 до 25500, растворяют в растворителе, способном растворять полимер молочной кислоты, имеющий высокую молекулярную массу, таком как галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как толуол, о-ксилол, м-ксилол и п-ксилол, и циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ацетон, N,N-диметилформамид. Когда композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению не содержит гидроксинафтойную кислоту, примером является раствор, в котором растворяется приблизительно от 10 до 50 мас.% полимера молочной кислоты, имеющего средневзвешенную молекулярную массу от 15000 до 50000, предпочтительно от 15000 до 40000 и т.п. Примеры растворителя, способного осаждать целевой полимер молочной кислоты, содержащийся в растворе, содержащем продукт гидролиза, включают, например, спирты, такие как метанол и этанол,простые эфиры с прямой цепью, такие как изопропиловый эфир, алифатические углеводороды, такие как гексан, воду и т.п. Используемое количество растворителя, способного осаждать целевой полимер молочной кислоты,как правило, равно массе растворителя в растворе, содержащем продукт гидролиза, увеличенной в 0,1100, предпочтительно в 1-10 раз. Предпочтительный конкретный пример используемого сочетания типа и количества растворителя включает вариант осуществления, где для снижения растворимости в качестве растворителя используют изопропиловый эфир в количестве, равном массе дихлорметана, увеличенной в 2-10 раз, исходя из раствора, содержащего продукт гидролиза, где в качестве растворителя используют количество дихлормената, равное количеству растворенного вещества, увеличенному в 1-5 раз. Когда растворитель, способный осаждать целевой полимер молочной кислоты в качестве растворенного вещества, подвергают контактированию с раствором, содержащим продукт гидролиза, температура растворителя, как правило, составляет от -20 до 60 С, предпочтительно 0-40 С, и температура раствора, содержащего продукт гидролиза, как правило, составляет от 0 до 40 С, предпочтительно 10-30 С. Примеры способа контактирования растворителя и раствора, содержащего продукт гидролиза,включают способ добавления раствора, содержащего продукт гидролиза, в растворитель за один раз,способ добавления раствора, содержащего продукт гидролиза, к растворителю по каплям, способ добавления растворителя к раствору, содержащему продукт гидролиза, за один раз, или способ добавления растворителя к раствору, содержащему продукт гидролиза, по каплям. Полимер молочной кислоты по настоящему изобретению, полученной как описано выше, является предпочтительным в качестве основного субстрата для композиции с замедленным высвобождением,поскольку количество концевых карбоксильных групп находится в предпочтительном диапазоне для основного субстрата для композиции с замедленным высвобождением. В композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению жирная кислота может быть добавлена в микрокапсулы композиции с замедленным высвобождением, чтобы концентрация лекарственного средства в крови становилась идеальной в начальной части высвобождения в течение определенного периода ранней стадии после введения пациенту и чтобы растворимый в воде физиологически активный пептид в качестве активного ингредиента мог стабильно медленно высвобождаться в течение более длительного периода времени. Жирная кислота, используемая в настоящем изобретении, означает карбоновую кислоту, которая- 10016176 имеет неразветвленную структуру цепи или алкильную группу, имеющую боковую цепь, и имеет одну карбоксильную группу, а также бензойную кислоту, гидроксинафтойную кислоту и памовую кислоту. Карбоновая кислота, которая имеет неразветвленную структуру цепи или алкильную группу, имеющую боковую цепь, предпочтительно, представляет собой кислоту, имеющую четыре или более атомов углерода, и конкретно включает, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, энантовую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, ундекановую кислоту, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, гептадекановую кислоту, стеариновую кислоту, нонадекановую кислоту, арахиновую кислоту, изокротоновую кислоту, ундеценовую кислоту, олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, сорбиновую кислоту, линолеиновую кислоту, лиоленовую кислоту, арахидоновую кислоту и т.п. Более предпочтительными являются стеариновая кислота, бензойная кислота, гидроксинафтойная кислота, памовая кислота и т.п. Несмотря на то что суммарное количество жирной кислоты может варьировать в зависимости от типа жирной кислоты, типа растворимого в воде физиологически активного пептида и его суммарного количества, периода замедленного высвобождения и т.п., оно составляет от 0,1 до 10 моль, предпочтительно от 0,2 до 5 моль, наиболее предпочтительно от 0,25 до 2 моль, особенно предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль на 1 моль растворимого в воде физиологически активного пептида или его соли. Более того, массовое отношение жирной кислоты к микрокапсуле в целом составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мас.%, наиболее предпочтительно приблизительно от 2 до 10 мас.%. Несмотря на то что массовое отношение для растворимого в воде физиологически активного пептида в композиции по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от типа физиологически активного пептида, требуемого фармакологического эффекта, длительности эффекта и т.п., оно составляет приблизительно от 15 до приблизительно 35 мас.%, предпочтительно приблизительно от 16 до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 17 до приблизительно 26 мас.%,еще более предпочтительно приблизительно от 17 до приблизительно 23 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 18 до приблизительно 22 мас.% микрокапсулы в целом (содержание физиологически активного вещества в микрокапсуле). Несмотря на то, что массовое отношение для физиологически активного вещества в композиции по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от типа физиологически активного вещества, требуемого фармакологического эффекта, длительности эффекта и т.п., в композиции с замедленным высвобождением, содержащей физиологически активное вещество или его соль и полимер молочной кислоты или ее соли, оно составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,02 до приблизительно 40 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 30 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 14 до приблизительно 24 мас.% от всей композиции, и в случае непептидного физиологически активного вещества или его соли массовое соотношение составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 80 мас.% и предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мас.%. Форма композиции с замедленным высвобождением, представленной в настоящем описании, представляет собой, но не ограничивается этим, предпочтительно форму мелких частиц, особенно предпочтительно форму микросфер (обозначаемых как микрокапсулы в случае композиции с замедленным высвобождением, содержащей полимер молочной кислоты). Более того, микросфера в настоящем описании означает инъецируемую сферическую мелкую частицу, которая может быть диспергирована в растворе. Форму можно проверять путем наблюдения, например с помощью сканирующего электронного микроскопа. Способ получения композиции с замедленным высвобождением (например, микрокапсул), содержащей настоящее физиологически активное вещество или его соль и настоящий полимер молочной кислоты или ее соли, будет проиллюстрирован ниже. В представленном ниже способе получения, когда это целесообразно, вещество, удерживающее лекарственное средство (например, желатин, салициловая кислота и т.п.), можно добавлять, по существу,известным способом. В настоящем способе, во-первых, полимер молочной кислоты по настоящему изобретению (в дальнейшем в настоящем описании также называемый как биодеградируемый полимер по настоящему изобретению) или его соль растворяют в летучем несмешивающемся с водой первом растворителе, с получением первого раствора. Растворитель, используемый в качестве описанного выше первого растворителя, предпочтительно, имеет температуру кипения 100 С или менее. В качестве первого растворителя используют, например, галогенированный углеводород (например,дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорметан и т.п.), простые эфиры (например,диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и т.п.), сложный эфир жирной кислоты (например, этилацетат,бутилацетат и т.п.), ароматический углеводород (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.). Среди них,предпочтительным является галогенированный углеводород, и особенно пригодным является дихлорметан. Более того, они могут быть смешанными для использования в соответствующем соотношении.- 11016176 Концентрация биодеградируемого полимера по настоящему изобретению в растворе органического растворителя может варьировать в зависимости от молекулярной массы биодеградируемого полимера по настоящему изобретению и типа органического растворителя, однако, например, когда в качестве органического растворителя используют дихлорметан, концентрацию, как правило, выбирают из приблизительно от 0,5 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 60 мас.% и особенно предпочтительно приблизительно от 33 до приблизительно 45 мас.%. Затем физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, растворяют в смешивающемся с водой вторым растворителем, с получением второго раствора. Смешивающийся с водой растворитель, используемый в качестве указанного выше второго растворителя, является смешивающимся с водой на постоянном уровне и предпочтительно имеет температуру кипения 100 С или менее. В качестве второго растворителя используют, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран и т.п. Среди них предпочтительным является низший спирт, и особенно пригодными являются метанол и этанол. Кроме того, они могут быть смешанными для использования в соответствующем соотношении. Более того, в качестве растворителя для растворения полимера молочной кислоты или ее соли при получении первого раствора, в дополнение к применению первого растворителя, к нему можно добавлять смешивающийся с водой третий растворитель. В этом случае третий растворитель может быть выбран из тех же растворителей, что и второй растворитель. Затем полученный первый раствор и второй раствор смешивают с получением третьего раствора. Полученный третий раствор предпочтительно представляет собой раствор, где полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество равномерно растворены, и, кроме того, на следующей стадии полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество не образует осадка в ходе процесса удаления растворителя из раствора. В этом случае физиологически активное вещество следует добавлять таким образом, чтобы физиологически активное вещество содержалось в количестве от 15 до 35% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы (содержание физиологически активного вещества в микрокапсуле). Таким образом, нагрузочное количество лекарственного средства, такого как физиологически активное вещество, составляет приблизительно от 17 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 18 до приблизительно 43 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 38 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 25 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 23 мас.%. В настоящем описании нагрузочное количество представляет собой вычисленный уровень добавленного количества физиологически активного вещества относительно общего суммарного количества каждого компонента, содержащегося в микрокапсуле композиции. С другой стороны, уровень захвата лекарственного средства, такого как физиологически активное вещество, составляет приблизительно 75 мас.% или более, предпочтительно приблизительно 80 мас.% или более, предпочтительно приблизительно 82 мас.% или более, еще более предпочтительно приблизительно 85 мас.% или более и наиболее предпочтительно приблизительно 89 мас.% или более. В настоящем описании уровень захвата представляет собой вычисленный уровень лекарственного средства, включенного в микрокапсулу, относительно добавленного количества физиологически активного вещества. Объемное соотношение указанного выше несмешивающегося с водой растворителя и смешивающегося с водой растворителя (включая третий растворитель в случае, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю), используемое на стадии получения третьего раствора, как правило, составляет от 35:65 до 55:45. Затем полученный третий раствор диспергируют в четвертом растворе, состоящем из водного раствора эмульгатора, с получением эмульсии типа М (масляная фаза)/В (водная фаза), и затем получают микрокапсулу путем удаления указанного выше первого и второго растворителей. Когда третий растворитель добавляют к первому растворителю, на данной стадии одновременно удаляют третий растворитель. В этом случае объем водной фазы, как правило, выбирают из объема масляной фазы, увеличенной приблизительно в 1 до приблизительно в 10000 раз, более предпочтительно приблизительно в 5 до приблизительно в 5000 раз и особенно предпочтительно приблизительно в 10 до приблизительно в 2000 раз. Эмульгатор, содержащийся в указанной выше водной фазе, как правило, может представлять собой любой эмульгатор, который может образовывать стабильную эмульсию типа М/В. Конкретно, например,используют анионные поверхностно-активные вещества (например, олеат натрия, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия и т.п.), неионные поверхностно-активные вещества (например, сложный эфир жирной кислоты и сорбитана полиоксиэтилен [Tween 80, Tween 60; Atlas Powder Co. Ltd], производные полиоксиэтилена с касторовым маслом [НСО-60, НСО-50, Nikko Chemicals Co. Ltd] и т.п.), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин, желатин и гиалуроновую кислоту. Можно использовать один тип или несколько типов отдельно или в комбинации. Концентрация при использовании, предпочтительно, находится в диапазоне приблизительно от 0,01 до 10 мас.% и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,05 до приблизительно 5 мас.%.- 12016176 В указанную выше водную фазу можно добавлять регулятор осмотического давления. Указанный регулятор осмотического давления может представлять собой регулятор, который демонстрирует осмотическое давление в водном растворе. Примеры регуляторов осмотического давления включают, например, поливалентные спирты, одновалентные спирты, моносахариды, дисахариды, олигосахариды и аминокислоты или их производные. Для указанных выше поливалентных спиртов, например, предпочтительными являются трехвалентные спирты, такие как глицерин, пятивалентные спирты, такие как арабит, ксилит и адонит, шестивалентные спирты, такие как маннит, сорбит и дульцит. Среди них предпочтительными являются шестивалентные спирты, и особенно пригодным является маннит. Указанные выше одновалентные спирты включают, например, метанол, этанол и изопропиловый спирт, и среди них предпочтительным является этанол. В случае указанных выше моносахаридов, например, используют пентозы, такие как арабиноза,ксилоза, рибоза и 2-дезоксирибоза, гексозы, такие как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза, сорбоза,рамноза и фукоза, и среди них предпочтительными являются гексозы. Для указанного выше олигосахарида используют, например, трисахарид, такой как мальтотриоза и рафиноза, тетрасахарид, такой как стахиоза, и среди них предпочтительным является трисахарид. В качестве производных моносахарида используют дисахариды и олигосахарид, указанные выше,например глюкозамин, галактозамин, глюкуроновую кислоту, галактуроновую кислоту и т.п. В качестве указанных выше аминокислот можно использовать любую аминокислоту при условии,что она находится в L-форме. Например, глицин, лейцин, аргинин и т.п. Среди них предпочтительным является L-аргинин. Такие регуляторы осмотического давления можно использовать отдельно или в смеси. Регуляторы осмотического давления используют в концентрации, которая делает осмотическое давление наружной водной фазы равным осмотическому давлению физиологического раствора, увеличенному приблизительно в 1/50 до приблизительно в 5 раз, предпочтительно, приблизительно в 1/25 до приблизительно в 3 раза. Когда в качестве регулятора осмотического давления используют маннит, концентрация, предпочтительно, составляет от 0,5 до 1,5%. В качестве способа удаления первого и второго растворителей (включая третий растворитель, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю; то же применимо в дельнейшем в настоящем описании), используют, по существу, известный способ или аналогичный ему способ. Примеры способа включают способ выпаривания органического растворителя при атмосферном давлении или при постепенном снижении давления при перемешивании мешалкой пропеллерного типа, магнитной мешалкой или подобными, и способ выпаривания органического растворителя посредством регулируемого вакуума с использованием роторного испарителя и т.п. Особенно предпочтительным является способ сушки в воде, где растворитель удаляют при перемешивании при атмосферном давлении. В композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению контрольную температуру процесса эмульгирования, в котором удаляют первый и второй растворители, можно корректировать в целях получения идеальной концентрации лекарственного средства в крови в ходе поддерживающей части в течение одного месяца или позднее после введения пациентам, и стабильного и замедленного высвобождения растворимого в воде физиологически активного пептида в качестве активного ингредиента. Температуру контроля процесса эмульгирования, в котором удаляют первый и второй растворители, можно доводить, например, до приблизительно 5-50 С. Кроме того, ее, предпочтительно, доводят приблизительно до 15-35 С, в частности, приблизительно до 15-30 С. В этом случае способ контроля температуры включает способ доведения указанной выше эмульсии типа М/В до указанной выше температуры и способ получения эмульсии смешиванием третьего и четвертого растворов, доведенных до указанной выше температуры, а также способ размещения всех процессов эмульгирования в условиях, установленных на температуру контроля. Полученные таким образом микрокапсулы собирают центрифугированием или фильтрованием, а затем многократно промывают несколько раз дистиллированной водой для удаления свободного физиологически активного вещества, эмульгатора и т.п., которые прикреплены к поверхности микрокапсулы,затем микрокапсулу повторно диспергируют в дистиллированной воде и затем лиофилизируют. В ходе способа получения можно добавлять ингибитор агглютинации для предотвращения агглютинации частиц. Ингибитор агглютинации включает, например, растворимый в воде полисахарид, такой как маннит, лактоза, глюкоза и крахмалы (например, кукурузный крахмал), аминокислоты, такие как глицин, и белки, такие как фибрин и коллаген. Среди них пригодным является маннит. Суммарное количество ингибитора агглютинации, такого как маннит, как правило, составляет от 0 до приблизительно 24 мас.% от общей массы микрокапсулы. Кроме того, после лиофилизации, при необходимости, микрокапсулы можно нагревать при пониженном давлении и в условиях, которые не вызывают взаимное слияние микрокапсул, для удаления воды и органических растворителей из микрокапсул. Предпочтительно проводить нагревание при температуре, приблизительно равной или немного превышающей среднюю точку температуры перехода в стекло- 13016176 образное состояние для биодеградируемого полимера, определяемой с использованием дифференциального сканирующего калориметра в условиях скорости повышения температуры от 10 до 20 С в минуту. Более предпочтительным является нагревание при температуре, приблизительно равной средней точке температуры перехода в стеклообразное состояние для биодеградируемого полимера или в пределах диапазона температур, превышающего приблизительно на 30 С среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние. В частности, когда в качестве биодеградируемого полимера используют полимер молочная кислота-гликолевая кислота, нагревание, предпочтительно, проводят при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 10 С,более предпочтительно, при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 5 С. Несмотря на то что время нагревания может варьировать в зависимости от количества микрокапсул и т.п., оно, как правило, составляет приблизительно от 12 ч до 168 ч, предпочтительно приблизительно от 24 до 120 ч, особенно предпочтительно приблизительно от 48 до 96 ч после достижения самой микрокапсулой заданной температуры. Способ нагревания, в частности, не ограничен при условии, что серию микрокапсул можно равномерно нагревать. В качестве способа термической сушки используют, например, способ термической сушки на термостатируемой бане, флюидизированной бане, подвижной бане или печи и способ термической сушки в микроволновой печи. Среди них особенно предпочтительным является способ термической сушки на термостатируемой бане. При получении композиции с замедленным высвобождением, содержащей жирную кислоту по настоящему изобретению, ее можно получать добавлением жирной кислоты к первому раствору, который представляет собой раствор полимера, и/или ко второму раствору, который представляет собой раствор физиологически активного пептида, или к третьему раствору, который представляет собой их смешанный раствор. Способ получения композиции с замедленным высвобождением, содержащей жирную кислоту по настоящему изобретению, проиллюстрирован ниже. В способе сначала полимер молочной кислоты по настоящему изобретению или его соль растворяют в летучем и несмешивающемся с водой первом растворителе, с получением первого раствора. В растворителе, используемом в качестве указанного выше первого растворителя, предпочтительно, температура кипения составляет 100 С или менее. Первый растворитель включает, например, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорметан и т.п.), простые эфиры (например, этиловый эфир, изопропиловый эфир и т.п.), сложные эфиры жирных кислот (например, этилацетат, бутилацетат и т.п.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.). Среди них предпочтительными являются галогенированные углеводороды, и особенно пригодным является дихлорметан. Они могут быть смешанными для использования в подходящем соотношении. Концентрация биодеградируемого полимера по настоящему изобретению в растворе органического растворителя может варьировать в зависимости от молекулярной массы биодеградируемого полимера по настоящему изобретению и типа органического растворителя, и, например, когда в качестве органического растворителя используют дихлорметан, концентрацию выбирают, как правило, из приблизительно от 0,5 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 60 мас.%, особенно предпочтительно приблизительно от 33 до приблизительно 45 мас.%. Когда жирную кислоту добавляют к первому раствору, который представляет собой раствор полимера, жирную кислоту добавляют к первому растворителю после растворения биодеградируемого полимера в первом растворителе или когда биодеградируемый полимер растворяют в первом растворителе. В это время, если жирную кислоту растворяют, когда получают третий раствор, описанный ниже, жирная кислота необязательно должна полностью растворяться на данной стадии, однако для растворения жирной кислоты можно соответствующим образом использовать солюбилизирующее вещество. Солюбилизирующее вещество, в частности, не ограничено при условии, что его можно использовать в качестве первого растворителя или в качестве второго растворителя, который представляет собой растворитель для физиологически активного пептида, и предпочтительными для использования в качестве второго растворителя являются низшие спирты, и особенно предпочтительными являются метанол и этанол. Кроме того, для растворения жирной кислоты его можно нагревать. Затем физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, растворяют в смешивающемся с водой вторым растворителем, с получением второго раствора. Растворитель, используемый в качестве указанного выше второго растворителя, является смешивающимся с водой на постоянном уровне, и температура его кипения предпочтительно составляет 100 С или менее. В качестве второго растворителя используют, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран и т.п. Среди них предпочтительными явля- 14016176 ются низшие спирты, и особенно пригодным является метанол или этанол. Кроме того, они могут быть смешанными для использования в подходящем соотношении. Кроме того, в качестве растворителя для растворения полимера молочной кислоты или ее соли при получении первого раствора в дополнение к применению первого растворителя можно дополнительно добавлять смешивающийся с водой третий растворитель. В этом случае третий растворитель может быть выбран из тех же растворителей, что и второй растворитель. Когда жирную кислоту добавляют ко второму раствору, который представляет собой раствор физиологически активного пептида, жирную кислоту добавляют ко второму растворителю после растворения физиологически активного пептида во втором растворителе или когда физиологически активный пептид растворяют во втором растворителе. В это время, если жирную кислоту растворяют, когда получают третий раствор, описанный ниже, жирная кислота необязательно должна полностью растворяться на данной стадии, однако для растворения жирной кислоты можно соответствующим образом использовать солюбилизирующее вещество. Солюбилизирующее вещество не ограничено, при условии, что его можно использовать в качестве первого растворителя или в качестве второго растворителя. Кроме того,для растворения жирной кислоты его можно нагревать. Затем полученный первый и второй растворы смешивают с получением третьего раствора. Желательно, чтобы получаемый в данном случае третий раствор представлял собой раствор, где полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество равномерно растворены, и, кроме того, на следующей стадии полимер молочной кислоты или ее соли и физиологически активное вещество не выпадают в осадок в ходе процесса удаления растворителя из раствора. Кроме того, когда добавляют жирную кислоту, желательно, чтобы жирная кислота равномерно растворялась и, кроме того, на следующей стадии не выпадала в осадок. В этом случае физиологически активное вещество следует добавлять таким образом, чтобы физиологически активное вещество содержалось в количестве от 15 до 35% (мас./мас.) от общей массы микрокапсулы (содержание физиологически активного вещества в микрокапсуле). Таким образом, нагрузочное количество лекарственного средства в качестве физиологически активного вещества составляет приблизительно от 17 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 18 до приблизительно 43 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 38 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно от 19 до приблизительно 25 мас.%, наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 22 мас.%. Нагрузочное количество представляет собой вычисленный уровень добавленного количества физиологически активного вещества относительно всего суммарного количества каждого компонента, содержащегося в микрокапсулах в композиции. Уровень захвата лекарственного средства, такого как физиологически активное вещество, составляет приблизительно 75 мас.% или более, предпочтительно приблизительно 80 мас.% или более, более предпочтительно приблизительно 82 мас.% или более, еще более предпочтительно приблизительно 85 мас.% или более, наиболее предпочтительно приблизительно 89 мас.% или более. В данном случае уровень захвата представляет собой вычисленный уровень лекарственного средства, включенного в микрокапсулу, относительно суммарного количества физиологически активного вещества. Объемное соотношение указанного выше несмешивающегося с водой растворителя и смешивающегося с водой растворителя (включая третий растворитель, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю), используемых на стадии получения третьего раствора, как правило, составляет от 35:65 до 55:45. Когда жирную кислоту добавляют к третьему раствору, который представляет собой раствор физиологически активного пептида, жирную кислоту добавляют к третьему раствору, когда первый и второй растворы смешивают или после того, как первый и второй растворы смешивают. В это время для растворения жирной кислоты можно соответствующим образом использовать солюбилизирующее вещество. Солюбилизирующее вещество не ограничено, при условии, что его можно использовать в качестве первого растворителя или в качестве второго растворителя, и предпочтительными являются низшие спирты, используемые в качестве второго растворителя, и особенно предпочтительными являются метанол и этанол. Кроме того, для растворения жирной кислоты его можно нагревать. Как указано выше, жирную кислоту можно добавлять на любой стадии способа получения первого раствора и/или второго раствора или для получения третьего раствора, который представляет собой их смешанный раствор. Время добавления жирной кислоты не ограничено, при условии, что жирную кислоту растворяют в масляной фазе в то время, когда третий раствор эмульгируют в четвертый раствор с образованием эмульсии, и его определяют, в зависимости от типа жирной кислоты и типа используемого на каждой стадии растворителя, поскольку растворитель для растворения может варьировать в зависимости от типа жирной кислоты. Жирную кислоту, предпочтительно, добавляют к растворителю, в котором жирная кислота обладает высокой растворимостью, поскольку, если жирную кислоту добавляют к растворителю, имеющему низкую растворимость, может потребоваться солюбилизирующее вещество, и существует вероятность влияния на соотношение первого и второго растворителей. Когда в качестве жирной кислоты используют стеариновую кислоту, предпочтительным является добавление второго растворителя и нагревание для растворения совместно с физиологически активным пептидом.- 15016176 Затем полученный третий раствор диспергируют в четвертом растворе, состоящем из водного раствора эмульгатора, с получением эмульсии типа М (масляная фаза)/В (водная фаза), и микрокапсулы получают удалением указанного выше первого растворителя и второго растворителя. Когда третий растворитель добавляют к первому растворителю или для растворения жирной кислоты используют солюбилизирующее вещество, одновременно на данной стадии удаляют третий растворитель или солюбилизирующее вещество. На данной стадии объем водной фазы, как правило, выбирают из объема масляной фазы, увеличенного приблизительно в 1 до приблизительно в 10000 раз, более предпочтительно приблизительно в 5 до приблизительно в 5000 раз, особенно предпочтительно приблизительно в 10 до приблизительно в 2000 раз. Для эмульгатора, содержащегося в указанной выше водной фазе, можно использовать тот же эмульгатор, что и примеры эмульгаторов, приведенные в указанной выше композиции с замедленным высвобождением, не содержащей жирную кислоту. Кроме того, к указанной выше водной фазе можно добавлять регулятор осмотического давления. Регулятор осмотического давления может представлять собой любой регулятор осмотического давления,который демонстрирует осмотическое давление в его водном растворе, и можно использовать тот же регулятор осмотического давления, что и примеры регуляторов, приведенных для указанной выше композиции с замедленным высвобождением, не содержащей жирную кислоту. В качестве способа удаления первого и второго растворителя (включая третий растворитель или солюбилизирующее вещество, когда третий растворитель добавляют к первому растворителю или солюбилизирующее вещество используют для растворения жирной кислоты; то же применимо в дальнейшем в настоящем описании), используют, по существу, известный способ или аналогичный ему способ. Например, пример способа включает способ выпаривания органического растворителя при атмосферном давлении или при постепенном снижении давления при перемешивании с использованием мешалки пропеллерного типа или магнитной мешалки, или способ выпаривания органического растворителя посредством регуляции уровня вакуума с помощью роторного испарителя. В частности, предпочтительным является способ сушки в воде, где растворитель удаляют при перемешивании при атмосферном давлении. Температуру контроля процесса эмульгирования, в котором удаляют первый и второй растворители, можно доводить, например, до приблизительно 5-50 С. Кроме того, ее предпочтительно доводят приблизительно до 15-35 С, в частности приблизительно от 15 до 30 С. В этом случае способ контроля температуры включает способ доведения указанной выше эмульсии типа М/В до указанной выше температуры, и способ получения эмульсии смешиванием третьего и четвертого растворов, доведенных до указанной выше температуры, а также способ размещения всех процессов эмульгирования в условиях, установленных на температуру контроля. Полученные таким образом микрокапсулы собирают центрифугированием или фильтрованием, а затем повторно промывают несколько раз дистиллированной водой для удаления свободного физиологически активного вещества, эмульгатора и т.п., которые прикреплены к поверхности микрокапсулы, затем микрокапсулу повторно диспергируют в дистиллированной воде и затем лиофилизируют. В ходе процесса получения можно добавлять ингибитор агглютинации для предотвращения агглютинации частиц. Ингибитор агглютинации включает, например, растворимый в воде полисахарид, такой как маннит, лактоза, глюкоза, и крахмалы (например, кукурузный крахмал), аминокислоты, такие как глицин, и белки, такие как фибрин и коллаген. Среди них, пригодным является маннит. Суммарное количество ингибитора агглютинации, такого как маннит, как правило, составляет от 0 до приблизительно 24 мас.% от общей массы микрокапсулы. Кроме того, после лиофилизации при необходимости микрокапсулы можно нагревать при пониженном давлении и условиях, которые не вызывают взаимного слияния микрокапсул, для удаления воды и органических растворителей из микрокапсул. Предпочтительно проводить нагревание при температуре, приблизительно равной или немного превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние для биодеградируемого полимера, определяемой с использованием дифференциального сканирующего калориметра в условиях скорости повышения температуры от 10 до 20 С в минуту. Более предпочтительным является нагревание при температуре, приблизительно равной средней точке температуры перехода в стеклообразное состояние для биодеградируемого полимера или в пределах диапазона температур, превышающего приблизительно на 30 С среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние. В частности, когда в качестве биодеградируемого полимера используют полимер молочная кислота-гликолевая кислота, нагревание, предпочтительно, проводят при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 10 С,более предпочтительно, при температурах в диапазоне приблизительно от средней точки температуры перехода в стеклообразное состояние до температуры, превышающей среднюю точку температуры перехода в стеклообразное состояние на 5 С. Несмотря на то что время нагревания может варьировать в зависимости от количества микрокапсул и т.п., оно, как правило, составляет приблизительно от 12 до 168 ч, предпочтительно приблизительно от 24 до 120 ч, особенно предпочтительно приблизительно от 48 до 96 ч после достижения самой микрокап- 16016176 сулой заданной температуры. Способ нагревания, в частности, не ограничен, при условии, что серию микрокапсул можно равномерно нагревать. В качестве способа термической сушки используют, например, способ термической сушки на термостатируемой бане, флюидизированной бане, подвижной бане или печи, и способ термической сушки в микроволновой печи. Среди них особенно предпочтительным является способ термической сушки на термостатируемой бане. Композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно получать в качестве композиции, в которой физиологически активное вещество, состоящее из растворимого в воде физиологически активного пептида, по существу равномерно диспергировано в микрокапсуле, состоящей из полимера молочной кислоты или его соли. В данном случае, "по существу равномерно диспергирован" означает, что растворимый в воде физиологически активный пептид по существу равномерно диспергирован в биодеградируемом полимере. Например, он включает, но, не ограничиваясь ими, микрокапсулу, отвержденную удалением органического растворителя с использованием способа сушки в воде из микрокапсулы, полученной способом эмульгации, в состоянии, при котором физиологически активный пептид и биодеградируемый полимер полностью растворены в органическом растворителе. Таким образом, можно достигать подавления исходного избыточного высвобождения физиологически активного пептида после введения и стабильного высвобождения лекарственного средства в начальной части высвобождения, кроме того, также можно достигать замедленного высвобождения физиологически активного вещества на уровнях эффективной концентрации в крови лекарственного средства в течение периода приблизительно от 60 до 400 суток после введения. Поскольку композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, полученная описанным выше способом получения, содержит от 15 до 35% (мас./мас.) растворимого в воде физиологически активного пептида на единицу массы композиции, содержание физиологически активного вещества в композиции превышает количество, содержащееся в общепринятой композиции. В результате уровень содержания физиологически активного пептида на единичный объем микрокапсулы можно повышать до 15-35% (мас./мас.), и объем или массу всей композиции с замедленным высвобождением,требуемые на единичную дозу эффективного ингредиента, можно снижать. Таким образом, физическая нагрузка у пациентов, такая как боль во время введения и индурация после введения, которую считают результатом введения композиции, имеющего большой единичный объем, может снижаться. Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может находиться в форме микросферы, микрокапсулы и микрочастицы, и пригодной является микрокапсула. Композицию по настоящему изобретению с замедленным высвобождением можно вводить как таковую или в качестве исходного материала ее можно включать в различные дозированные формы, такие как внутримышечная, подкожная инъекция или инъекция в орган или имплантационный состав, состав для введения через слизистую оболочку носа, прямой кишки и внутрь матки, пероральный состав (например, твердая дозированная форма, такая как капсула (например, твердая капсула и мягкая капсула, и т.п.), гранулы и порошок, или жидкий состав, такой как сироп, эмульсия, суспензия и т.п.) и т.п. Например, когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включают в состав для инъекции, ее можно включать в водную суспензию совместно с диспергирующим средством (например, поверхностно-активным веществом, таким как Tween 80 и НСО-60, полисахарид,такой как гиалуронат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, аргинат натрия и т.п.), консервантом (например,метилпарабеном, пропилпарабеном и т.п.), изотоническим средством (например, хлоридом натрия, маннитом, сорбитом, глюкозой, пролином и т.п.) или в масляную суспензию посредством диспергирования совместно с растительным маслом, таким как кунжутное масло и кукурузное масло, с получением применимого на практике инъекционного состава с замедленным высвобождением. Когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению диспергируют в дисперсионной среде, а затем вводят в качестве водной суспензии, она имеет превосходную легкую дисперсность по отношению к дисперсионной среде и является стабильной в течение 24 ч или более после диспергирования. Таким образом, функциональность, связанная с получением при введении в область лечения, может быть лучше. Диаметр частиц композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, когда ее используют в качестве суспензионного инъекционного состава, представляет собой любой диаметр в диапазоне, удовлетворяющем способности к диспергированию и проницаемости иглы, например, средний диаметр частиц составляет приблизительно от 0, 1 до 300 мкм, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 150 мкм, более предпочтительно приблизительно от 1 до 100 мкм. Способ получения композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению для стерильной композиции включает, но не ограничивается ими, способ обеспечения стерильности в ходе всех процессов получения, способ стерилизации гамма-излучением и способ добавления антисептического средства. Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению является низко токсичной, таким образом, ее можно использовать у млекопитающего (например, человека, крупного рогатого- 17016176 скота, свиньи, собаки, кошки, мыши, крысы и кролика, и т.п.) в качестве безопасного лекарственного средства. Несмотря на то что доза композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от типа и содержания физиологически активного вещества в качестве основного ингредиента, дозированной формы, длительности высвобождения физиологически активного вещества, данного заболевания и данного животного, оно может представлять собой эффективное количество физиологически активного вещества. Единичная доза физиологически активного вещества в качестве основного ингредиента, например, когда композиция с замедленным высвобождением представляет собой композицию с высвобождением в течение 6 месяцев, может быть соответствующим образом выбрана, предпочтительно, из приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг массы для взрослого, более предпочтительно, приблизительно от 0,05 до 5 мг/кг массы для взрослого. Единичная доза композиции с замедленным высвобождением может быть соответствующим образом выбрана, предпочтительно, из диапазона приблизительно от 0,05 до 50 мг/кг массы для взрослого,более предпочтительно из диапазона приблизительно от 0,1 до 30 мг/кг массы для взрослого. Частота введения может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от типа и содержания физиологически активного вещества в качестве основного ингредиента, дозированной формы,длительности высвобождения физиологически активного вещества, данного заболевания и данного животного, например, один раз в несколько недель, один раз в месяц, один раз в несколько месяцев (например, 3, 4 или 6 месяцев и т.п.). Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может подавлять избыточное высвобождение растворимого в воде физиологически активного пептида в пределах 1 суток после введения и стабилизировать концентрацию лекарственного средства в крови в организме пациента в течение длительного периода времени посредством стабильного высвобождения лекарственного средства в начальной части высвобождения в течение периода от 1 суток до приблизительно 1 месяца после введения. В результате высвобождение физиологически активного вещества можно поддерживать на уровне эффективной концентрации лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 60 до 400 суток после введения. Следовательно, когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению вводят, например, экспериментальному животному, такому как крыса и т.п., соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активного ингредиента в крови от 24 ч до 1 месяца после введения составляет от 2 до 90, и соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 1 месяца после введения до заданного периода замедленного высвобождения для композиции составляет от 20 до 500. Площадь под кривой концентрация в крови-время (AUC) для активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 1 до 30% от всей AUC, и AUC активного ингредиента от 24 ч до 1 месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 10 до 80% от всейAUC, и AUC активного ингредиента от 1 месяца после введения до заданного периода замедленного высвобождения для композиции составляет от 10 до 90% от всей AUC. В частности, когда пациенту вводят композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению с использованием полимера молочной кислоты, который имеет средневзвешенную молекулярную массу (Mw) приблизительно от 11600 до приблизительно 20000, высвобождение физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением in vivo можно поддерживать на уровне эффективной концентрации лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 60 до 130 суток. В этом случае, например, при введении экспериментальному животному, такому как крыса и т.п., соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 24 ч до 1 месяца после введения составляет от 2 до 50, и соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 1 месяца до 3 месяцев после введения составляет от 20 до 350. AUC активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 3 до 30% от всей AUC, и AUC активного ингредиента от 24 ч до 1 месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 40 до 80% от всей AUC, и AUC активного ингредиента от 1 месяца до 3 месяцев после введения составляет от 10 до 35% от всей AUC. Когда композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, полученную с использованием полимера молочной кислоты, средневзвешенная молекулярная масса (Mw) которого составляет приблизительно от 19000 до приблизительно 27000, вводят пациенту, высвобождение физиологически активного вещества из композиции с замедленным высвобождением in vivo может поддерживаться на уровне эффективной концентрации лекарственного средства в крови в течение периода приблизительно от 120 до 400 суток. В этом случае, например, при введении экспериментальному животному, такому как крыса и т.п., соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 24 ч до 1 месяца- 18016176 после введения составляет от 10 до 90, и соотношение максимальной концентрации активных ингредиентов в крови в течение 24 ч после введения и средней концентрации активных ингредиентов в крови от 1 месяца до 6 месяцев после введения составляет от 20 до 500. AUC активного ингредиента в течение 24 ч после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 1 до 20% от всей AUC, иAUC активного ингредиента от 24 ч до 1 месяца после введения, вычисленная исходя из концентрации в крови, составляет от 10 до 50% от всей AUC, и AUC активного ингредиента от 1 месяца до 6 месяцев после введения, составляет от 40 до 90% от всей AUC. На свойство высвобождения лекарственного средства в композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению влияет нагрузочное количество лекарственного средства при получении,добавки, такие как стеариновая кислота, некоторые описанные выше условия, такие как другие условия получения или состав. Таким образом, можно выбрать идеальную схему концентрации в крови, соответствующую намеченному периоду замедленного высвобождения, посредством их регуляции соответствующим образом. В частности, регуляция нагрузочного количества лекарственного средства при получении или добавок, таких как стеариновая кислота, обеспечивает контроль скорости высвобождения в начальной части (от 24 ч до 1 месяца после введения) и, таким образом, можно получить композицию с замедленным высвобождением, демонстрирующую идеальную схему концентрации в крови. Несмотря на то что композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно применять в качестве профилактического/лекарственного средства против различных заболеваний, в зависимости от типа физиологически активного вещества, содержащегося в нем, например, когда физиологически активное вещество представляет собой производное LH-RH, его можно использовать в качестве профилактического/лекарственного средства против гормон-зависимого заболевания, особенного зависимого от половых гормонов заболевания, такого как зависимая от половых гормонов злокачественная опухоль (например, рак предстательной железы, рак тела матки, рак молочной железы и опухоль гипофиза, и т.д.), гиперплазия предстательной железы, эндометриоз, фиброид матки, преждевременное половое созревание, дисменорея, аменорея, предменструальный синдром и многоочаговый овариальный синдром, профилактического средства против послеоперационного рецидива предклимактерического рака молочной железы, профилактического/лекарственного средства против такого заболевания, как болезнь Альцгеймера или иммунодефицит, и контрацептивного средства (или когда применяют эффект рикошета после отмены лекарственного средства, профилактического/лекарственного средства против бесплодия) и т.п. Кроме того, его можно использовать в качестве профилактического/лекарственного средства против доброкачественной или злокачественной опухоли, которая является независимой от половых гормонов, однако является чувствительной к LH-RH. Таким образом, введение эффективной дозы настоящего терапевтического/профилактического средства млекопитающим может предотвращать/лечить зависимые от половых гормонов заболевания,такие как гормон-зависимое заболевание, особенно зависимая от половых гормонов злокачественная опухоль (например, рак предстательной железы, рак тела матки, рак молочной железы и опухоль гипофиза, и т.д.), гиперплазия предстательной железы, эндометриоз, фиброид матки, преждевременное половое созревание, дисменорея, аменорея, предменструальный синдром и многоочаговый овариальный синдром и т.п., и может предотвращать оплодотворение, более того, может предотвращать послеоперационный рецидив предклимактерического рака молочной железы. В дополнение, настоящее изобретение описано посредством следующих примеров и сравнительных примеров, которые не предназначены для ограничения изобретения. Примеры Средневзвешенная молекулярная масса и содержание каждого полимера в представленных ниже примерах и сравнительных примерах представляют собой приведенную к полистиролу средневзвешенную молекулярную массу, измеренную проникающей хроматографией в геле (GPC) с использованием монодисперсного полистирола в качестве вещества для сравнения и содержания каждого полимера, вычисленного исходя из нее. Все измерения проводят с помощью высокоскоростного устройства GPC(HLC-8120GPC; Tosoh Corporation), с использованием SuperH40002 и SuperH2000 (оба от Tosoh Corporation) в качестве колонки, и тетрагидрофурана в качестве подвижной фазы со скоростью потока 0,6 мл/мин. Детекцию проводят на основе дифференциального индекса рефракции. Способ измерения уровня лекарственного средства в крови включает следующие способы. Для леупрорелинацетата, например, леупрорелинацетат и 125I-меченный леупрорелинацетат в образце сыворотки подвергают конкурентной реакции с антисывороткой кролика против леупрорелинацетата. К полученному конъюгату добавляют раствор антисыворотки козы против -глобулина кролика в качестве вторичного антитела и раствор нормальной сыворотки кролика подвергают реакции и центрифугируют с последующим измерением радиоактивности осадка. Концентрацию леупрорелинацетата в образце сыворотки получают с помощью калибровочной кривой, полученной в то же время. Кроме того, на фигурах "леупрорелинацетат" обозначают как "ТАР-144". Пример 1. Раствор 3,83 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14300) в 6,4 г дихлорметана добавляли к раствору, полученному добавлением 4,56 г метанола к 0,96 г- 19016176 лиофилизированного порошка леупрорелинацетата, растворением порошка при нагревании до приблизительно 50 С с последующим охлаждением до комнатной температуры (25 С), и диспергировали с получением масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20%. После охлаждения М-фазы до приблизительно 15 С, раствор переливали в 0,8 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.),предварительно доведенного приблизительно до 15 С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с использованием центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в дистиллированной воде. Микрокапсулы осаждали и собирали, повторяя указанный способ центрифугирования, и затем повторно диспергировали в небольшом количестве воды, указанную смесь переносили в грушевидную колбу вместе с 0,507 г маннита и замораживали, затем лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01H, ULVAC), с получением смешанного порошка содержащих леупрорелин микрокапсул и маннита (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемого как "порошок микрокапсул"). Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,3%, и выход составил приблизительно 63%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,0%. Термин "содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле", как использовано в настоящем описании, означает вычисленный уровень, для которого значение, вычисленное умножением всей рассчитанной массы каждого исходного материала (леупрорелинацетата, полимера молочной кислоты и маннита) на выход (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемый как "полученное количество"), с последующим умножением на "содержание леупрорелинацетата в порошке микрокапсул", делят на значение, вычисленное вычитанием количества маннита из полученного количества, т.е. он означает значение, вычисленное по следующей формуле: где и оно соответствует содержанию леупрорелинацетата в качестве физиологически активного вещества относительно микрокапсулы в целом (то же применимо в дальнейшем в настоящем описании). Пример 2. Порошок микрокапсул получали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что температуру после получения масляной фазы (М-фаза) и температуру 0,1% (об./об.) водного раствора поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доводили приблизительно до 20 С. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,1%, и выход составил приблизительно 64%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,8%. Пример 3. Порошок микрокапсул получали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что температуру после получения масляной фазы (М-фаза) и температуру 0,1% (об./об.) водного раствора поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доводили до приблизительно 25 С. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14,3%, и выход составил приблизительно 64%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 16,8%. Пример 4. Порошок микрокапсул получали по аналогичной методике примера 1, за исключением того, что температуру после получения масляной фазы (М-фаза) и температуру 0,1% (об./об.) водного раствора поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) доводили до приблизительно 30 С. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 13,4%, и выход составил приблизительно 67%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 15,6%. Пример 5. Раствор 119,5 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14100) в 200 г дихлорметана доводили до 30 С и данный раствор добавляли к раствору, который получали добавлением 142,5 г метанола к 30,0 г леупрорелинацетата, растворением при нагревании при приблизительно 40 С и последующим охлаждением до комнатной температуры (25 С), и указанную смесь диспергировали с получением масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарст- 20016176 венного средства составляло 20%. Затем после охлаждения М-фазы до приблизительно 15 С, раствор переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 15 С, и эмульгировали с использованием HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (H-600S; Kokusan Enshinki; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 21,1 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DFM-05A-S, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14%, и выход составил приблизительно 55%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,1%. Пример 6. Раствор 119,5 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14100) в 200 г дихлорметана доводили до 30 С, и полученный раствор добавляли в раствор, который получали добавлением 142,5 г метанола к 30,0 г леупрорелинацетата, растворением при нагревании при приблизительно 40 С и последующим охлаждением до комнатной температуры (25 С), и указанную смесь диспергировали, с получением масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20%. Затем после охлаждения М-фазы до приблизительно 20 С, раствор переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 20 С, и эмульгировали с использованием HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (H-600S; Kokusan Enshinki; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 95 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DFM-05A-S, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,0%, и выход составил приблизительно 76%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,5%. Сравнительный пример 1. К 0,87 г леупрорелинацетата добавляли 1 г дистиллированной воды до растворения. К полученному раствору добавляли раствор 7,65 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 13900) в 12,8 г дихлорметана и слегка диспергировали вручную, затем первично эмульгировали с помощью Polytron (Kinematica) в течение приблизительно 30 с, с получением эмульсии типа В/М (частота вращения: приблизительно 1000 об./мин). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 10%. Затем после охлаждения полученной эмульсии типа В/М до приблизительно 15 С, раствор переливали в 1,6 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, NipponSynthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 15 С, и вторично эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа В/М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа В/М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито,имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с использованием центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды, добавляли 0,9 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 7,7%, и выход составил приблизительно 62%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 9,1%. Сравнительный пример 2. Раствор 3,83 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 13900) в 6,4 г дихлорметана добавляли к раствору, который получали добавлением 7,79 г метанола к 1,64 г лиофилизированного порошка леупрорелинацетата, растворением при нагревании до приблизительно 50 С и последующим охлаждением до комнатной температуры (25 С), и указанную смесь диспергировали, с получением масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 30%. Затем М-фазу переливали в 0,8 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спир- 21016176 та (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 15 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито,имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги(CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в дистиллированной воде. Микрокапсулы осаждали и собирали, повторяя указанный способ центрифугирования для их сбора, затем повторно диспергировали в небольшом количестве воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу вместе с 0,578 г маннита и замораживали,затем лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01H, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,8%, и выход составил приблизительно 74%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,3%. Сравнительный пример 3. Раствор 3,83 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 14300) в 6,4 г дихлорметана добавляли в раствор, полученный добавлением 9,80 г метанола к 2,06 г лиофилизированного порошка леупрорелинацетата, растворением порошка при нагревании до приблизительно 50 С и охлаждением до комнатной температуры (25 С), и диспергировали, с получением масляной фазы (Мфаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 35%. Затем М-фазу переливали в 0,8 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 15 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с использованием центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 2500 об./мин). Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в дистиллированной воде. Микрокапсулы осаждали центрифугированием для их сбора, затем повторно диспергировали в небольшом количестве воды, указанную смесь переносили в грушевидную колбу вместе с 0,623 г маннита и замораживали, затем лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01H, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,0%, и выход составил приблизительно 73%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,3%. Экспериментальный пример 1. Каждые 29 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 1, или 34 мг порошка микрокапсул,полученного по сравнительному примеру 1, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя и подкожно вводили крысе (доза 4,5 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Изменение концентрации в крови в пределах 24 ч и вплоть до 13 недель после введения представлено на фиг. 1. Вычисленные результаты для максимальной концентрации (Cmax) и площадь под кривой концентрация в крови-время (AUC) в пределах 24 ч после введения и AUC (начальной части) от 24 ч до одного месяца после введения представлены в табл. 1. Как показано на фиг. 1 и в табл. 1, Cmax и AUC в пределах 24 ч после введения для продукта примера 1 являются более низкими, и концентрация в крови и AUC в начальной части являются более высокими, чем для продукта сравнительного примера 1. Следовательно, получение с использованием способа М/В может обеспечить подавление избыточного высвобождения лекарственного средства в пределах 24 ч после введения и приводит к значительному улучшению изменения концентрации в крови в начальной части. Таблица 1 Экспериментальный пример 2. Вычисляли каждый уровень захвата леупрорелинацетата в порошке микрокапсул, полученном по примеру 1, сравнительному примеру 2 или сравнительному примеру 3. Результаты представлены в табл. 2. Термин "уровень захвата леупрорелинацетата", как использовано в настоящем описании, означает уровень, вычисленный делением "содержания леупрорелинацетата в микрокапсуле" на "нагрузочное количество леупрорелинацетата". Как представлено в табл. 2, уровень захвата был значительно снижен в- 22016176 сравнительных примерах, где нагрузочное количество составляло 30% или более. Таблица 2 Экспериментальный пример 3. Каждые 29 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 1, 30 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 2, 32 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 3, или 34 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 4, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя и подкожно вводили крысе (доза 4,5 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Изменение концентрации в крови в пределах 24 часов и вплоть до 13 недель после введения представлено на фиг. 2. Результат взаимосвязи между температурой эмульгации и Cmax в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 3, результат взаимосвязи между температурой эмульгации и AUC в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 4, и результат взаимосвязи между температурой эмульгации и AUC поддерживающей части (4 недели или более после введения) представлен на фиг. 5. Как показано на фиг. 2, 3 и 4, Cmax и AUC в пределах 24 ч после введения снижались в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить подавление исходного избыточного высвобождения лекарственного средства после введения. Кроме того, как показано на фиг. 2 и 5, уровень концентрации в крови и AUC поддерживающей части возрастали в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить улучшение изменения концентрации в крови в поддерживающей части. Экспериментальный пример 4. Каждые 32 мг порошка микрокапсул, полученного по примеру 5, или 28 мг порошка микрокапсул,полученного по примеру 6, суспендировали приблизительно в 0,4 мл дисперсионного носителя и подкожно вводили крысе (доза 4,5 мг, вычисленная по леупрорелинацетату), затем измеряли концентрацию леупрорелинацетата в сыворотке. Изменение концентрации в крови вплоть до 13 недель после введения представлено на фиг. 6. Результат взаимосвязи между температурой эмульгации и Cmax в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 3, результат взаимосвязи между температурой эмульгации и AUC в пределах 24 ч после введения представлен на фиг. 4, и результат взаимосвязи между температурой эмульгации и AUC поддерживающей части (4 недели или более после введения) представлен на фиг. 5. Как показано на фиг. 3, 4 и 6, Cmax и AUC в пределах 24 ч после введения снижались в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить исходное избыточное высвобождение лекарственного средства после введения. Кроме того, как показано на фиг. 5 и 6, уровень концентрации в крови и AUC поддерживающей части возрастали в зависимости от температуры эмульгации. Следовательно, повышение температуры эмульгации может обеспечить улучшение изменения концентрации в крови в поддерживающей части. Экспериментальный пример 5. Каждый порошок микрокапсул (45 мг, вычисленные по леупрорелинацетату), полученный по примеру 6 или сравнительному примеру 1, и диспергирующий растворитель (объем 1 мл) смешивали и слегка диспергировали вручную до гомогенной дисперсии. Время после начала смешивания до равномерного диспергирования смеси измеряли, соответственно. Результат представлен на фиг. 7. Смесь по примеру 6 диспергировали в течение более короткого периода времени, чем смесь по сравнительному примеру 1. Сравнительный пример 4. К 2,4 г леупрорелинацетата, добавляли 11,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 9,6 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 16,8 г дихлорметана и диспергировали, с получением гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20%. Затем М-фазу переливали в 2 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: около 3000 об./мин.). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к смеси добавляли 1,27 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием суб- 23016176 лимационной сушилки (DF-01H, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,3%, и выход составил приблизительно 65%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,9%. Термин "содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле", как использовано в настоящем описании, означает вычисленный уровень, для которого значение, вычисленное умножением всей рассчитанной массы каждого исходного материала (леупрорелинацетат, полимер молочной кислоты и маннит) на выход (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемый как "полученное количество"), с последующим умножением на "содержание леупрорелинацетата в порошке микрокапсул", делят на значение, вычисленное вычитанием количества маннита из полученного количества, и оно соответствует содержанию леупрорелинацетата в качестве физиологически активного вещества относительно микрокапсулы в целом (то же применимо в дальнейшем в настоящем описании). Сравнительный пример 5. К 1,2 г леупрорелинацетата добавляли 5,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,8 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 26100) в 8,4 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 19%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: около 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к полученной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14,7%, и выход составил приблизительно 54%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,9%. Сравнительный пример 6. К 1,35 г леупрорелинацетата добавляли 6,41 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,65 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 8,14 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителягомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем смесь снова центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта добавляли 0,635 г маннита и смесь диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды. Дисперсию перемещали в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01H, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,8%, и выход составил приблизительно 55%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,3%. Пример 7. К 1,14 г леупрорелинацетата и 0,269 г стеариновой кислоты, добавляли 5,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,53 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 7,93 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (Мфазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 19%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии- 24016176 типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi,Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки(DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,4%, и выход составил приблизительно 57%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,5%. Термин "содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле", как использовано в настоящем описании, означает вычисленный уровень, для которого значение, вычисленное умножением всей рассчитанной массы каждого исходного материала (леупрорелин ацетат, полимер молочной кислоты, стеариновая кислота и маннит) на выход (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемый как "полученное количество"), с последующим умножением на "содержание леупрорелинацетата в порошке микрокапсул", делят на значение, вычисленное вычитанием количества маннита из полученного количества, и оно соответствует содержанию леупрорелинацетата в качестве физиологически активного вещества относительно микрокапсулы в целом (то же применимо в дальнейшем в настоящем описании). Пример 8. К 1,14 г леупрорелинацетата и 0,269 г стеариновой кислоты добавляли 5,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,53 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 2 6100) в 7,93 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (Мфаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 19%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.) предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi,Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01H, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 14,7%, и выход составил приблизительно 56%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 17,8%. Пример 9. К 1,29 г леупрорелинацетата и 0,3025 г стеариновой кислоты добавляли 6,413 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,347 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21700) в 7,608 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы(М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 21,7%. Затем Мфазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,1%, и выход составил приблизительно 58%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,5%.- 25016176 Пример 10. К 1,29 г леупрорелинацетата и 0,3025 г стеариновой кислоты добавляли 6,413 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,347 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 26100) в 7,608 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы(М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 21,7%. Затем Мфазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi,Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF01H, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,2%, и выход составил приблизительно 59%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,2%. Пример 11. К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,079 г стеариновой кислоты (0,25-кратное количество молей леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С,затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,57 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 8,0 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1%(об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора(Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 18,1%, и выход составил приблизительно 68%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 21,1%. Пример 12. К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,157 г стеариновой кислоты (0,5-кратное количество молей леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,5 г полимера DLмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,9 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika KogyoCorporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,5%, и выход- 26016176 составил приблизительно 56%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 21,1%. Пример 13. К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,315 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,34 г полимера DLмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,6 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika KogyoCorporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,7%, и выход составил приблизительно 52%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,5%. Пример 14. К 1,35 г леупрорелинацетата и 0,471 г стеариновой кислоты (1,5-кратное количество молей леупрорелинацетата) добавляли 6,4 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,19 г полимера DLмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,34 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu KikaKogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин.). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,1%, и выход составил приблизительно 73%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,7%. Пример 15. К 1,23 г леупрорелинацетата и 0,287 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 5,8 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,49 г полимера DLмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,9 г дихлорметана и примешивали до получения гомогенной масляной фаза (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika KogyoCorporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01H, ULVAC), с получением порошка микрокапсул.- 27016176 Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,8%, и выход составил приблизительно 66%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,5%. Пример 16. К 1,29 г леупрорелинацетата и 0,300 г стеариновой кислоты (1-кратное количество леупрорелинацетата) добавляли 6,1 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,42 г полимера DLмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,7 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 21,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika KogyoCorporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 15,9%, и выход составил приблизительно 56%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,2%. Пример 17. К 1,41 г леупрорелинацетата и 0,328 г стеариновой кислоты (1-кратное количество леупрорелинацетата) добавляли 6,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,27 г полимера DLмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,5 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 23,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika KogyoCorporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин.). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 17,0%, и выход составил приблизительно 71%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,6%. Пример 18. К 1,47 г леупрорелинацетата и 0,342 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 7,0 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 4,20 г полимера DLмолочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 7,4 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 24,5%. Затем М-фазу переливали в 1 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием смесителя-гомогенизатора (Tokushu Kika KogyoCorporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы осаждали и собирали с помощью центрифуги (CR5DL; Hitachi, Ltd.; частота вращения: приблизительно 3000 об./мин). К микрокапсулам добавляли дистиллированную воду для промывания, затем указанную смесь повторно центрифугировали для осаждения микрокапсул. После удаления супернатанта к данной смеси добавляли 0,635 г маннита для диспергирования в небольшом количестве дистиллированной воды и указанную смесь переносили в грушевидную колбу. Полученную дисперсию замораживали и лиофилизировали с использо- 28016176 ванием сублимационной сушилки (DF-01 Н, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,3%, и выход составил приблизительно 77%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 18,6%. Пример 19. К 33,75 г леупрорелинацетата и 7,56 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 160,33 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 108,68 г полимера DL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 190,2 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фаза). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 22,5%. Затем после доведения М-фазы до приблизительно 30 С,М-фазу переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (H-600S; Kokusan Enshinki; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DFM-05A-S, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 18,2%, и выход составил приблизительно 80%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 20,9%. Пример 20. К 30,0 г леупрорелинацетата и 6,725 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 142,5 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 113,28 г полимераDL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 21800) в 198,23 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляло 20,0%. Затем после доведения М-фазы до приблизительно 30 С, Мфазу переливали в 25 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-4Q, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (H-600S; Kokusan Enshinki; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 90 мкм, затем добавляли 17,2 г маннита и лиофилизировали с использованием сублимационной сушилки (DFM-05A-S, ULVAC), с получением порошка микрокапсул. Содержание леупрорелинацетата в полученном порошке микрокапсул составляло 16,6%, и выход составил приблизительно 80%. Исходя из данных результатов, было обнаружено, что содержание леупрорелинацетата в микрокапсуле составляло 19,0%. Пример 21. К 22,68 г леупрорелинацетата и 5,08 г стеариновой кислоты (1-кратное количество моль леупрорелинацетата) добавляли 107,7 г метанола до растворения при нагревании при приблизительно 40 С, затем полученный раствор доводили до 30 С. К полученному раствору добавляли раствор 80,24 г полимераDL-молочной кислоты (средневзвешенная молекулярная масса: 26100) в 140,4 г дихлорметана и перемешивали до получения гомогенной масляной фазы (М-фазы). В этот момент нагрузочное количество лекарственного средства составляют 21,0%. Затем после доведения М-фазы до приблизительно 30 С, Мфазу переливали в 18 л водного раствора 0,1% (об./об.) поливинилового спирта (EG-40, Nippon SyntheticChemical Industry Co., Ltd.), предварительно доведенного приблизительно до 18 С, и эмульгировали с использованием HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), с получением эмульсии типа М/В (частота вращения турбины: приблизительно 7000 об./мин, и частота вращения циркуляторного насоса: приблизительно 2000 об./мин). Полученную эмульсию типа М/В подвергали сушке в воде приблизительно в течение 3 ч и просеивали через сито, имеющее отверстия размером 75 мкм, затем микрокапсулы непрерывно осаждали с использованием центрифуги (H-600S; Kokusan Enshinki; частота вращения: приблизительно 2000 об./мин, и скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) и собирали. Полученные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды и просеивали