Лекарственные формы с замедленным высвобождением сертралина

1 Область изобретения Данное изобретение относится к лекарственной форме с замедленным высвобождением сертралина, обладающей более коротким периодом для достижения пиковых уровней в плазме после перорального приема. Изобретение также относится к лекарственным формам,обладающим более низкими показателями побочного действия и к способу лечения психиатрических и других заболеваний, включающему в себя введение при необходимости такого лечения млекопитающему, включая пациентачеловека, сертралина в такой лекарственной форме с замедленным высвобождением. Предпосылки изобретения Сертралин представляет собой селективный блокатор обратного захвата серотонина(СБОЗС), который пригоден в качестве антидепрессанта и лекарственного средства, снижающего аппетит, и при лечении обсессивнокомпульсивного расстройства, расстройства,связанного с посттравматическим стрессом,расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, и паники. Сертралин также пригоден для лечения преждевременной эякуляции, химических зависимостей, расстройства,связанного с предменструальной дисфорией, и ожирения. Сертралин обычно прописывают для лечения депрессивного заболевания в обычном диапазоне доз от 50 до 200 мг/сутки. Сертралин обладает периодом полувыведения 23 ч, и его принимают раз в сутки. Пациенты обычно начинают принимать сертралин при депрессии в дозе 50 мг/сутки. Пациентам, которые не реагируют на дозу 50 мг, дают более высокие дозы. Обычно, по возможности, избегают начала приема доз, превышающих 50 мг, поскольку предполагают, что побочные действия, такие как тошнота, диарея и отрыжка, будут более тяжелыми при более высоких дозах. Если необходимо добиться эффективности, к более высоким дозам можно прийти титрованием, начиная с более низких доз. Улучшенные лекарственные формы сертралина,которые проявляют более низкую частоту и/или тяжесть побочных действий, будут полезны,поскольку (1) будет улучшаться комфорт пациента и (2) прием лекарства можно будет начинать с доз, превышающих 50 мг, без необходимости титрования дозы. С другой стороны, может быть полезным начинать прием в более высоких дозах, осуществляя более короткое начало антидепрессивного действия. Таким образом,такая улучшенная лекарственная форма сертралина, которая дает возможность для перорального приема сертралина в высоких дозах (например, 200 мг) при сравнительно пониженных побочных действиях, дает возможность для более широкого терапевтического применения лечения сертралином и, соответственно, обеспечит существенное улучшение соблюдения 2 приема лекарства и удобства. Также улучшенная лекарственная форма, которая снижает частоту побочных действий при более низких дозах, также будет иметь существенное значение. Известно, что для лекарственных форм с немедленным высвобождением сертралина при пероральном введении таких лекарственных форм, Тмакс, время, за которое достигается максимальная концентрация сертралина в плазме,составляет приблизительно 6-7 ч. Обычно считают, что это большое Тмакс. В настоящее время определили, что лекарственные формы для перорального введения, которые удерживают содержащийся в них сертралин до того, как лекарственная форма выйдет из желудка и войдет в тонкий кишечник, способны доставлять сертралин в большой круг кровообращения быстрее и с более коротким Тмакс, чем обычные лекарственные формы, которые немедленно начинают распадаться и растворяться после приема. Факт,заключающийся в том, что замедленное растворение лекарства в желудочно-кишечном тракте дает в результате более быстрое появление этого лекарства в кровотоке, противоречит интуитивным представлениям и является неожиданным. Доставка сертралина в лекарственной форме, которая минимизирует его воздействие на желудок, может также обладать другими неожиданными преимуществами. В данном изобретении продемонстрировано (смотри примеры), что некоторые побочные действия сертралина, а именно: тошнота, отрыжка и диарея частично или главным образом опосредованы прямым контактом сертралина с верхними отделами желудочно-кишечного тракта, главным образом с желудком, нежели чем опосредованы системно, то есть посредством выхода сертралина в кровоток после всасывания. Локально опосредованная природа этих трех побочных действий сертралина не была известна до клинических исследований, проведенных на людях, которые описаны в данном изобретении. Отмечают, что такие побочные действия не всегда опосредованы локально для всех лекарств, которые вызывают эти побочные действия. Например, противоопухолевые химиотерапевтические препараты, которые вводят путем инъекции, могут вызывать те же самые побочные действия. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение предлагает лекарственную форму с замедленным высвобождением сертралина для перорального введения, которая уменьшает Тмакс по сравнению с Тмакс, которое проявляют известные в настоящее время лекарственные формы с немедленным высвобождением сертралина в виде таблеток, которые доставляют эквивалентную ударную дозу. По сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением, данное изобретение также может уменьшать частоту и/или тяжесть желудочно-кишечных и/или других побочных дей 3 ствий. За периодом замедленного высвобождения следует немедленное высвобождение, как описано ниже, и такие лекарственные формы иногда в данном изобретении для удобства называют как формы "с замедленным высвобождением с дополнительным немедленным высвобождением". Лекарственная форма с замедленным высвобождением с дополнительным немедленным высвобождением находится в объеме настоящего изобретения, если она уменьшает Тмакс или если она уменьшает любые из ранее упомянутых побочных действий. Лекарственная форма может воздействовать благодаря тому, что является чувствительной к среде, в которой осуществляется использование, так что она замедляет высвобождение сертралина до того, как она пройдет в тонкий кишечник. Этот тип лекарственной формы с замедленным высвобождением высвобождает способом, который зависит от расположения вдоль желудочно-кишечного (ЖК) тракта, и независим от времени, и в данном изобретении называется "пространственная" лекарственная форма или как проявляющая "высвобождение с пространственным замедлением". После того как лекарственная форма войдет в тонкий кишечник, она немедленно высвобождает оставшийся в ней сертралин, "немедленное высвобождение" означает, что в данной лекарственной форме нет никаких компонента или средств,которые бы преднамеренно задерживали или замедляли высвобождение после окончания периода замедления. В общем, лекарственная форма должна высвобождать, по меньшей мере,70% оставшегося в ней сертралина в течение 1,5 ч, предпочтительно в течение 1 ч после прохождения в тонкий кишечник. Примеры лекарственных форм с пространственным замедлением представляют собой (1) лекарственные формы,инициируемые рН, которые замедляют высвобождение сертралина до того, как они войдут в среду тонкого кишечника, рН которой превышает 6,0, и (2) лекарственные формы, инициируемые ферментами тонкого кишечника, которые замедляют высвобождение сертралина до того, как оболочка лекарственной формы изменится посредством взаимодействия с липазами,эстеразами или протеазами в просвете тонкого кишечника как подходит. Лекарственные формы с пространственным замедлением по данному изобретению обычно начинают немедленное высвобождение сертралина в течение приблизительно 30 мин, предпочтительно в течение 15 мин после прохождения в тонкий кишечник через желудок. Таким образом, в первом аспекте данного изобретения предложена лекарственная форма с пространственным замедлением высвобождения для перорального введения млекопитающему,включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем 4 лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает не больше 10% содержащегося в ней сертралина в желудке указанного млекопитающего, и лекарственная форма осуществляет немедленное высвобождение оставшегося сертралина,содержащегося в ней, после того, как она пройдет в тонкий кишечник указанного млекопитающего. Величины высвобождения сертралина в желудке ниже, чем величина высвобождения,описанная выше, и составляющая 10%, также находятся в объеме изобретения и могут давать даже более короткие Тмакс и/или лучшие показатели побочного действия. Таким образом, лекарственная форма, которая высвобождает 5% или меньше чем 5% содержащегося в ней сертралина в желудке млекопитающего перед осуществлением немедленного высвобождения после того, как она войдет в тонкий кишечник,представляет показатели высвобождения, находящиеся в объеме данного изобретения, и может быть даже более эффективной вследствие более короткого Тмакс и/или уменьшения интенсивности побочных действий. Предпочтительно, лекарственная форма высвобождает даже меньшее количество сертралина в желудке, более предпочтительно не более 3% от содержащегося в ней сертралина. Наиболее предпочтительно лекарственная форма по существу не высвобождает сертралин в желудке. Как упоминалось, лекарственная форма с пространственным замедлением может быть инициируемой ферментами или инициируемой рН. Оба воплощения этих лекарственных форм могут быть тестированы на растворение в тестахin vitro, которые дают хорошее приближение к поведению in vivo, посредством этого определяя, находятся ли эти воплощения в объеме настоящего изобретения. Таким образом, в другом аспекте, в тесте инициирования рН in vitro, данное изобретение предлагает лекарственную форму с замедленным высвобождением, инициируемым рН, пригодную для перорального введения млекопитающему, включающую в себя (1) ядро с немедленным высвобождением,включающее в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) оболочку, чувствительную к рН, окружающую указанное ядро, причем лекарственная форма при тестировании ее на растворение in vitro высвобождает не более чем 10% содержащегося в ней сертралина в течение 2 ч в 750 мл 0,1 Н HCl, и по истечении указанных 2 ч, лекарственная форма осуществляет немедленное высвобождение оставшегося в ней сертралина в литре буфера 0,05 М фосфата натрия, рН 6,8, содержащего 1% полисорбата 80. Кроме того, термин "немедленное высвобождение" в том значении, которое здесь использовано, обычно означает, по 5 меньшей мере, 70% высвобождение в течение 1,5 ч, предпочтительно в течение 1 ч. В следующем аспекте, в in vitro тесте инициирования ферментами, данное изобретение предлагает лекарственную форму с замедленным высвобождением, инициируемым ферментами, пригодную для перорального введения млекопитающему, включающую в себя (1) ядро с немедленным высвобождением, включающее в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) ферментативно разрушаемую оболочку, окружающую указанное ядро, причем лекарственная форма при тестировании ее на растворение in vitro высвобождает не более чем 10% находящегося в ней сертралина в течение 2 ч в 750 мл 0,1 Н HCl, и по истечении указанных 2 ч, лекарственная форма осуществляет немедленное высвобождение оставшегося в ней сертралина в литре буфера 0,05 М фосфата натрия, рН 6,8, содержащего 1% полисорбата 80, в присутствии фермента,пригодного для указанной ферментативно разрушаемой оболочки. Реальный фермент, применяемый в тесте, будет зависеть от того, к какому ферменту двенадцатиперстной кишки или тонкого кишечника чувствительна оболочка, разрушение которой инициируется ферментами. Отмечено, что кислая среда in vitro имитирует среду желудка. Буфер имитирует среду тонкого кишечника. В дополнение к лекарственным формам с пространственным замедлением высвобождения, обсуждаемым выше, лекарственная форма по изобретению также может воздействовать путем замедления высвобождения сертралина на установленный период времени, уменьшая воздействие сертралина на желудок. Этот тип лекарственной формы в данном изобретении называется "временная" лекарственная форма или, как проявляющая "высвобождение, замедленное по времени", или похожей формулировкой. Замедление по времени представляет собой замедление, наступающее после приема лекарственной формы, которое не связано с пространственной локализацией лекарственной формы в желудочно-кишечном тракте. Лекарственные формы с замедлением по времени можно рассматривать как инициируемые наличием воды, и они обладают средствами для замедления высвобождения сертралина в течение определенного периода времени после того, как лекарственная форма войдет в водную среду. Таким образом, в еще одном аспекте данное изобретение предлагает лекарственную форму с замедлением по времени, пригодную для перорального введения млекопитающему,включающую в себя (1) ядро с немедленным высвобождением, включающее в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) оболочку, окружающую указанное ядро, причем 6 лекарственная форма после приема указанным млекопитающим по существу не высвобождает сертралин в течение первого периода, длящегося приблизительно 10 мин,высвобождает не более чем 10% сертралина, содержащегося в ней, в течение второго периода, длящегося вплоть до 2 ч после указанного первого периода,а затем осуществляет немедленное высвобождение оставшегося сертралина, содержащегося в ней. Лекарственная форма действует в основном посредством (1) оболочки, растворяющейся, распадающейся или становящейся иным способом более проницаемой для сертралина в водной среде в течение предопределенного периода времени (т.е. периода замедления),после чего немедленно высвобождающей сертралин или (2) комбинации ядра и оболочки(например, полупроницаемой оболочки), которая физически разрушается непоглощенной водой через оболочку до того, как ядро и оболочка распадутся, посредством этого немедленно высвобождая сертралин. Отмечено, что первый период, составляющий "приблизительно 10 мин", отвечает за естественный период замедления или индукционный период после проглатывания (т.е. приема),являющийся особенностью большинства, если не всех твердых лекарственных форм, включающих в себя лекарственные формы с действительно немедленным высвобождением, в течение которого лекарственная форма увлажняется и/или гидратируется. Период, конечно, является непостоянным, "приблизительно" обозначает 220 мин. Второй период отвечает за период замедления, который действительно преднамеренно спроектировали в лекарственной форме. Для лекарственных форм с пространственным замедлением под первым периодом замедления по времени подразумевают период замедления,в течение которого высвобождается не более 10% содержащегося сертралина. То, что лекарственная форма с замедлением по времени "по существу не высвобождает сертралин" в течение первого периода, означает,что лекарственная форма высвобождает сертралин в количестве, по возможности стремящемся к 0%, хотя выражение "по существу" безусловно учитывает высвобождение минимальных количеств, предпочтительно 1% или меньше. Также отмечено, что вышеупомянутый второй период может длиться вплоть до двух часов, и это означает, что период может длиться меньше двух часов. Лекарственные формы с замедлением по времени также могут быть тестированы на растворение в тесте in vitro, который имитирует или приближается к поведению in vivo, посредством этого определяется, находятся ли они в объеме настоящего изобретения. Таким образом, в следующем аспекте, в тесте по времени invitro, данное изобретение предлагает лекарственную форму с замедлением по времени, пригодную для введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем лекарственная форма при тестировании ее на растворение in vitro в аппарате USP-2, содержащем 900 мл буфера уксусная кислота/ацетат, рН=4,0, вместе с 0,075 М NaCl,по существу не высвобождает сертралин в течение первого периода, составляющего приблизительно 10 мин,высвобождает не более чем 10% сертралина, содержащегося в ней, в течение второго периода, длящегося вплоть до 2 ч после указанного первого периода,и затем осуществляет немедленное высвобождение оставшегося сертралина, содержащегося в ней, после указанного второго периода. Как упомянуто, данное изобретение является неожиданным в том, что лекарственные формы, представленные в данном изобретении,несмотря на то, что замедляют высвобождение сертралина в желудочно-кишечном тракте,уменьшают Тмакс, время, которое требуется для достижения максимальной величины сертралина в крови. Это уменьшение Тмакс для сертралина является новым и предложено как дополнительная особенность данного изобретения. Таким образом, данное изобретение также предлагает лекарственную форму с замедленным высвобождением, пригодную для перорального введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная лекарственная форма проявляет in vivo Тмакс для плазмы, которое меньше, чем Тмакс, определенное после приема эквивалентного количества сертралина в виде лекарственной форме с немедленным высвобождением (т.е. форме, в которой не спроектирован или не осуществляется период замедления). Предпочтительные лекарственные формы с замедленным высвобождением проявляют по сравнению с лекарственной формой с немедленным высвобождением, содержащей равное количество сертралина, Тмакс, которое меньше,по меньшей мере, на 1/2 ч, предпочтительно, по меньшей мере, на 1 ч. Хорошо известно, что время удерживания лекарственной формы в желудке зависит от того, питался ли субъект. Некоторые лекарственные формы, например нераспадающиеся таблетки, остаются в желудке до тех пор, пока пища по существу не пройдет в двенадцатиперстную кишку, а указанный период удерживания в желудке длится три часа. Лекарственные формы, состоящие из множества частиц, также проводят больше времени в наполненном пищей желудке, чем в ненаполненном желудке, хотя, в этом случае, увеличение продолжительности 8 выражается более длительным периодом полувыведения из желудка множества этих маленьких частиц, диаметр которых может находиться в пределах от приблизительно 50 микрон до приблизительно 0,3 см. Таким образом, в отношении свойства уменьшать Тмакс, предпочтительно лекарственные формы по данному изобретению принимают, когда субъект голоден,например более чем за 1 ч до приема пищи и более чем 2 ч после приема пищи. В отношении свойства уменьшать Тмакс, лекарственные формы по данному изобретению в разной степени эффективны у сытых субъектов в зависимости от соотношения времени приема лекарственного средства и приема пищи, и от содержания в пище калорий. В отношении свойства уменьшения интенсивности побочного действия, лекарственные формы с пространственным замедлением не проявляют предпочтения в отношении сытого или голодного состояния. В отношении свойства уменьшения интенсивности побочного действия, лекарственные формы с замедлением высвобождения сертралина по времени предпочтительно принимать в голодном состоянии,и они обладают более изменчивой эффективностью в сытом состоянии. Количество сертралина, содержащегося в лекарственной форме с замедленным высвобождением, составляет, по меньшей мере, 10 мг и может составлять 300 мг или больше. Количество, содержащееся в лекарственной форме, предпочтительно составляет от 10 до 250 мг. Лекарственная форма может быть единой или дробной, например, состоящей из двух или более чем двух единиц (таких как капсулы или таблетки, которые, взятые вместе, составляют лекарственную форму), которые принимают одновременно или приблизительно одновременно. Сертралин можно применять в лекарственных формах по данному изобретению в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, аспартат, ацетат или лактат, и к тому же в безводной, а также в гидратированной формах. Все такие формы можно использовать в объеме данного изобретения. Соли обычно могут быть получены путем объединения свободного основания сертралина с соответствующим стехиометрическим количеством кислоты (т.е. аспарагиновой, уксусной или молочной кислот) так, как дополнительно описано в общедоступной Pfizer Docket9337AJTJ, поданной как заявка РСТ, ссылка на которую здесь находится полностью. Применяемый сертралин предпочтительно представлен в виде свободного основания, гидрохлорида, аспартата, ацетата или лактата. Ссылка на"сертралин" в терминах терапевтических количеств или в показателях высвобождения в формуле изобретения относится к активному сертралину, сокращенно обозначенному здесь как"мгА", т.е. к сертралину, не являющемуся со 9 лью, являющемуся негидратированным свободным основанием, имеющим молекулярную массу 306,2. Количества, выраженные в мгА, легко можно перевести в эквивалентную массу для любой соли. Лекарственные формы, которые составляют объект данного изобретения, представляют собой, как упоминалось, препараты с замедленным высвобождением. Лекарственная форма может быть представлена в форме таблетки,капсулы, в форме множества частиц или пакетика стандартной дозы (иногда называемой в данной области техники как "саше"). Также в данное изобретение включены комбинационные лекарственные формы, например те, которые включают в себя одну или более чем одну таблетку с замедленным высвобождением, содержащуюся внутри оболочки капсулы, такой как оболочка желатиновой капсулы. Предполагается, что термин "таблетка" охватывает прессованные таблетки, которые покрыты веществами, которые вызывают желаемое действие замедленного высвобождения. Лекарственные формы в виде таблеток могут быть "едиными", в которых целая доза заключена в одной таблетке, или могут быть "множественными", в которых доза заключена в более чем одной таблетке, которые можно принимать приблизительно одновременно или которые могут быть заключены в капсуле, которая растворяется после приема, высвобождая множественные таблетки. Таблетки представляют собой предпочтительные лекарственные формы по данному изобретению из-за хорошо разработанной техники приготовления и покрытия таблеток. Предполагается, что термин "капсула" охватывает капсулы, в которых корпус капсулы после приема распадается для высвобождения содержимого в виде частиц, которые проявляют желаемое поведение, заключающееся в замедленном высвобождении, и также капсулы, у которых корпус капсулы обеспечивает механизм замедленного высвобождения. Также в данное изобретение включены твердые или мягкие желатиновые капсулы, которые содержат растворы или суспензии сертралина. Лекарственные формы с замедленным высвобождением инкапсулированного раствора сертралина предпочтительны из-за их способности непосредственно представлять сертралин в растворе, максимизируя свойства лекарственной формы сокращать Тмакс. Предполагается, что термин "множество частиц" охватывает лекарственную форму,включающую в себя множество частиц, совокупность которых представляет предполагаемую терапевтически пригодную дозу сертралина. Эти частицы обычно имеют диаметр от приблизительно 50 микрон до приблизительно 0,3 см с предпочтительным диапазоном от 100 мкм до 2 мм. Множества частиц представляют предпочтительное воплощение, поскольку они под 001906 10 ходят для использования в масштабируемых лекарственных формах в соответствии с массой индивидуального животного (например, собаки), простым масштабированием числа частиц в лекарственной форме для того, чтобы соответствовать массе животного. Множества частиц также предпочтительны, поскольку они подвергаются более воспроизводимому выведению из желудка, чем более крупные единые лекарственные формы (например, таблетки), особенно в отношении различий выведения из желудка в сытых и голодных состояниях. В качестве гранул для использования в качестве наполнителя капсул предпочтительны гранулы с диаметром,находящимся в пределах от 0,4 до 2 мм. Гранулы с диаметром, находящимся в пределах от 0,2 до 1 мм, предпочтительны для прессования в таблетки. Гранулы с диаметром, находящимся в пределах от 0,1 до 0,8 мм, предпочтительны для использования в качестве порошков для приготовления порошков для пероральных суспензий или пакетиков стандартных доз ("саше"). Множество частиц, гранулы или другие лекарственные формы в виде частиц по-разному могут быть помещены в желатиновую капсулу или прессованы в таблетку. В следующем аспекте данное изобретение предлагает способ лечения психиатрических или других заболеваний, при котором вводят при необходимости такого лечения млекопитающему, включая пациента-человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедленным высвобождением для перорального введения, которая высвобождает сертралин в соответствии с критериями высвобождения, описанными выше. Такие психиатрические заболевания включают в себя заболевания, которые, как известно из уровня техники, можно лечить сертралином,включая в себя такие заболевания, которые были упомянуты выше. Ожирение, расстройство,связанное с предменструальной дисфорией, химические зависимости и преждевременную эякуляцию также можно лечить лекарственными формами с замедленным высвобождением с последующим немедленным высвобождением по данному изобретению. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить лекарственную форму сертралина, которая обладает более коротким Тмакс, чем обычные лекарственные формы сертралина, таким образом давая возможность для более быстрого появления сертралина в кровотоке и потенциально, более быстрого терапевтического действия. Более быстрое терапевтическое действие представляет особенную важность при острых симптомах, таких как уменьшение интенсивности паники или преждевременная эякуляция. Также в задачу данного изобретения входит уменьшение частоты и тяжести побочных действий на желудочнокишечный тракт, индуцируемых сертралином. 11 Это важно при всех дозах и особенно при высоких дозах, например 200 мг и выше, при которых частота побочных действий на желудочнокишечный тракт может быть сравнительно высокой. Данная задача осуществляется путем минимизирования степени и продолжительности воздействия сертралина на желудок, посредством этого уменьшая общую частоту и тяжесть тошноты, отрыжки или диареи, индуцированных сертралином. Пероральный прием сертралина в обычных таблетках с немедленным высвобождениемPfizer Inc.) дает в результате довольно большое воздействие лекарства на желудок. Соответственно, в задачу данного изобретения входит также предложение лекарственной формы, которая доставляет терапевтически полезные дозы сертралина, при уменьшении локализованного воздействия сертралина на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, особенно на желудок, и уменьшая Тмакс и ускоряя терапевтическое воздействие сертралина в большом круге кровообращения, с дополнительной пользой, заключающейся в уменьшении тошноты,отрыжки или диареи. Краткое описание фигуры Фигура является графиком ФК/ФД, который представляет зависимость концентрации сертралина в плазме от средних результатов индивидуальных оценок по визуальным аналоговым шкалам с делениями для исследования тошноты, представленного в примерах. Подробное описание изобретения В принципе, данное изобретение можно осуществить, приготовив ядро с немедленным высвобождением, включающее в себя сертралин и фармацевтически приемлемый носитель, и покрыв его (предпочтительно полностью покрывающей) оболочкой, которая обеспечивает желаемые характеристики замедленного высвобождения или при помощи пространственного,или временного механизма. Таким образом, любая лекарственная форма с немедленным высвобождением сертралина может быть использована в качестве ядра, которое, с другой стороны, покрыто желаемой оболочкой с замедленным высвобождением, и такие лекарственные формы составляют предпочтительные воплощения в объеме данного изобретения. Лекарственные формы с пространственным замедлением высвобождения, инициируемым рН Первое воплощение формы с высвобождением и с пространственным замедлением по изобретению представляет собой "таблетку с оболочкой, зависящей от рН", которая включает в себя таблетку с немедленным высвобождением или ядро таблетки, покрытое веществом,включающим в себя полимер, который по существу непроницаем для сертралина при рН желудка, но становится проницаемым для сертра 001906 12 лина при рН тонкого кишечника. "По существу непроницаемое" по отношению к лекарственным формам с пространственным замедлением дает возможность для высвобождения через оболочку очень малых количеств сертралина,при условии, что не более 10% сертралина, содержащегося в лекарственной форме, высвобождается в желудке. Такие полимеры становятся проницаемыми посредством растворения или распада или разрушаются иначе, так что сертралин может свободно проходить через оболочку. Таблетка или ядро таблетки может включать в себя дополнительные эксципиенты, такие как разрыхлители, смазывающие вещества, наполнители и/или другие обычные ингредиенты препаратов. Все такие ингредиенты и/или эксципиенты, независимо от конкретной лекарственной формы, в данном изобретении в собирательном значении называются фармацевтически приемлемый "носитель". Ядро покрыто веществом, предпочтительно полимером, который по существу нерастворим и непроницаем при рН желудка, но который более проницаем при рН тонкого кишечника. Предпочтительно покрывающий полимер, по существу нерастворим и непроницаем при рН 5,0 и является растворимым в воде или разрушается в воде при рН 5,0. Могут также применяться смеси полимера, чувствительного к рН, с не растворимым в воде полимером. Таблетки покрывают полимером в количестве, составляющем от 3 до 70% от массы ядра таблетки, содержащей сертралин. Предпочтительные таблетки покрывают полимером в количестве, составляющем от 5 до 50% от массы ядра таблетки, содержащей сертралин. Полимеры, чувствительные к рН, которые относительно нерастворимы и непроницаемы при рН желудка, но которые более растворимы или лучше распадаются или более проницаемы при рН тонкого кишечника и толстого кишечника, включают в себя полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты углеводов, ацетатфталат амилозы, ацетатфталат целлюлозы, другие фталаты сложных эфиров целлюлозы, фталаты простых эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, поливинилацетатгидрофталат, ацетатфталат натрийцеллюлозы, кислый фталат крахмала, ацетаттримеллитат целлюлозы, сополимер стирола и дибутилфталата малеиновой кислоты, сополимер стирола и поливинилацетатфталата малеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты,такие как сополимеры акриловой кислоты и сложного эфира акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, сополимеры акриловой и метакриловой кислот, шеллак, и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты. 13 Предпочтительные полимеры, чувствительные к рН, включают в себя шеллак, производные фталата, особенно ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, производные полиакриловой кислоты, особенно сополимеры, включающие в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты, полиметилметакрилат, смешанный с сополимерами акриловой кислоты и сложного эфира акриловой кислоты, и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты. Особенно предпочтительная группа полимеров, чувствительных к рН, включает в себя ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы,анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимеры,включающие в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты. Ацетатфталат целлюлозы (АФЦ) может применяться в таблетках сертралина для обеспечения замедленного высвобождения сертралина до того, как таблетка, содержащая сертралин, выйдет из желудка. Покрывающий раствор АФЦ может также содержать один или более чем один пластификатор, такой как диэтилфталат, полиэтиленгликоль-400, триацетин, триацетинцитрат, пропиленгликоль и другие, как известно из уровня техники. Предпочтительные пластификаторы представляют собой диэтилфталат и триацетин. Покрывающий состав АФЦ может также содержать один или более чем один эмульгатор, такой как полисорбат-80. Анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата также особенно являются пригодными покрывающими веществами для замедления высвобождения сертралина из таблеток, содержащих сертралин,до того, как таблетки займут в желудочнокишечном тракте местоположение, дистальное по отношению к желудку. Сополимеры этого типа доступны из RohmPharma Corp. под товарными знаками Eudragit-L и Eudragit-S. Eudragit-L и Eudragit-S представляют собой анионные сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата. Соотношение свободных карбоксильных групп к сложным эфирам составляет приблизительно 1:1 в Eudragit-L и приблизительно 1:2 в Eudragit-S. Могут также использоваться смеси Eudragit-L и Eudragit-S. Для покрытия таблеток, содержащих сертралин,эти акриловые покрывающие полимеры могут быть растворены в органическом растворителе или смеси органических растворителей или суспендированы в водной среде. Пригодные для этой цели растворители представляют собой ацетон, изопропиловый спирт и метиленхлорид. Обычно целесообразно включать в покрывающие составы акриловых сополимеров 5-20% 14 пластификатора. Пригодные пластификаторы включают в себя полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, диэтилфталат, дибутилфталат, касторовое масло и триацетин. Eudragit-L предпочтителен, поскольку он растворяется относительно быстро при рН кишечника. Оболочка, как та, которая была указана выше, может составлять от 3 до 70% от массы непокрытого ядра таблетки. Предпочтительно оболочка включает в себя от 5 до 50%, более предпочтительно от 5 до 40% от массы ядра таблетки. В другом воплощении лекарственной формы с пространственным замедлением высвобождения сертралина, "гранулы с оболочкой, зависимой от рН", гранулы от 0,4 до 2,0 мм в диаметре, включающие в себя сертралин вместе с носителем, покрывают одним или более чем одним вышеупомянутым полимером, чувствительным к рН. Покрытые гранулы могут быть помещены в капсулу или могут быть осторожно прессованы в таблетку, чтобы избежать повреждения полимерной оболочки индивидуальных гранул в процессе прессования таблетки. Предпочтительные покрытые гранулы представляют собой те, которые по существу не высвобождают (т.е. менее чем 10%) сертралин из лекарственной формы, как обсуждалось выше, до того,как гранулы выйдут из желудка, таким образом обеспечивая минимальное высвобождение сертралина в желудке. Оболочка может составлять от 5 до 200% от массы непокрытого ядра гранулы. Предпочтительно оболочка составляет от 10 до 100% от массы ядра гранулы. В следующем воплощении лекарственной формы с пространственным замедлением высвобождения сертралина в виде множества частиц, "частицы с оболочкой, зависящей от рН",лекарственная форма включает в себя немного сертралина вместе с частицами носителя с диаметром от 0,1 до 0,4 мм. Частицы покрыты одним или более чем одним вышеупомянутым полимером, чувствительным к рН. Покрытые частицы могут быть использованы для создания пакетиков стандартных дозили могут быть помещены в капсулу или могут быть осторожно прессованы в таблетку, чтобы избежать повреждения полимерной оболочки индивидуальных частиц в процессе прессования таблеток. Предпочтительные покрытые частицы представляют собой те частицы, которые по существу не высвобождают сертралин из лекарственной формы(т.е. менее чем 10%) до того, как частицы выйдут из желудка, таким образом обеспечивая минимальное высвобождение сертралина в желудке. Также данное изобретение включает в себя смеси полимера, чувствительного к рН, и не растворимого в воде полимера. Предпочтительные частицы, содержащие сертралин, покрыты полимером в количестве, составляющем от 15 до 200% от массы непокрытого ядра частиц,содержащего сертралин. 15 Также данное изобретение включает в себя смеси полимера, чувствительного к рН, и нерастворимого в воде полимера. Таблетки и частицы и гранулы, содержащие сертралин, могут быть покрыты смесями полимеров, растворимости которых изменяются при различных рН. Например, предпочтительные оболочки включают в себя Eudragit-L или смесь Eudragit-L/Eudragit-S в отношении от 9:1 до 1:4. Другое воплощение лекарственной формы с пространственным замедлением высвобождения сертралина составляет модификацию таблетки с оболочкой, зависящей от рН, гранулы с оболочкой, зависящей от рН, или частиц с оболочкой, зависящей от рН. Таблетку, гранулу или частицу с ядром, содержащим сертралин, сначала покрывают барьерной оболочкой и затем покрывают оболочкой, зависящей от рН. Функция барьерной оболочки заключается в отделении сертралина от оболочки, зависящей от рН. Поскольку сертралин представляет собой основание, гидратация сертралина в ядре может способствовать повышению рН в микросреде оболочки, зависящей от рН, таким образом преждевременно инициируя проницаемость или растворение оболочки, зависящей от рН, что дает в результате преждевременное высвобождение части или всей дозы сертралина в желудке. Барьерная оболочка предотвращает такое преждевременное высвобождение. Пригодные барьерные оболочки состоят из растворимых в воде веществ, таких как сахара, такие как сахароза или растворимых в воде полимеров, таких как гироксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.д. Предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Барьерная оболочка может составлять от 1 до 20%, предпочтительно от 2 до 15% от массы непокрытого ядра таблетки, гранулы или частицы, содержащего сертралин. В следующем воплощении лекарственной формы с пространственным замедлением высвобождения сертралина, раствор или суспензию или порошок сертралина в растворителе инкапсулируют в растворимую в воде капсулу,такую как твердая или мягкая желатиновая капсула, как известно из уровня техники, и капсулу покрывают полимером, зависящим от рН, как описано выше для "таблеток с оболочкой, зависящей от рН". При приготовлении растворов сертралина для инкапсуляции, могут использоваться растворители, такие как триглицеридные масла и гликоли. Пригодные и предпочтительные растворители сертралина описаны в общедоступной находящейся в процессе одновременного рассмотрения предварительной заявке[Pfizer Docket 9838JTJ], поданной в тот же день,что и данная заявка, и включаемой здесь в качестве ссылки. Пригодные и предпочтительные растворители также перечислены ниже. 16 Предпочтительные растворители представляют собой не смешивающиеся с водой растворители, включающие в себя не смешивающиеся с водой масла, включающие в себя триглицеридные растительные масла, такие как масло сафлора красильного, масло кунжута, оливковое масло, кукурузное масло, касторовое масло, кокосовое масло, хлопковое масло, соевое масло и т.п. Также в данное изобретение включены синтетические и полусинтетические масла триглицеридов со средней длиной цепи, такие как те, которые продаются под торговым наименованием Miglyol (HulsAmerica, Piscataway,New Jersey) или Captex (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Примерами являются триглицериды каприловой/каприновой кислот (Miglyol-810,Miglyol-812, Captex-300, Captex-355) и триглицериды каприловой/каприновой/линолевой кислот (Miglyol-818). Также в данное изобретение включены масла триглицеридов с длинной цепью, такие как триолеин и другие триглицериды со смешанной цепью, которые являются жидкими при комнатной температуре. Не смешивающиеся с водой растворители также включают в себя моноглицериды и диглицериды, такие как те, которые продаются под товарными знаками Capmul (ABITEC, Columbus, Ohio) и Imwitor (HulsAmerica, Piscataway,New Jersey). Примерами являются моноолеин(Сарmul-GMО), моно- и диглицериды октановой и декановой кислот (Imwitor-742, CapmulМСМ), и монооктаноин (Imwitor-308), и т.п. Предпочтительные масла являются жидкими при комнатной температуре. Предпочтительные моно-, ди- и триглицериды представляют собой такие, которые содержат ацильную цепь средней длины C4-C18. Пригодные наполнители дополнительно включают в себя различные жидкие сложные эфиры спиртов с короткой цепью, такие как сложный эфир пропиленгликоля и каприловой/каприновой кислот (Miglyol-840, Captex200). Также являются пригодными жирные кислоты, которые являются жидкими при комнатной температуре или температуре тела, такие как каприловая кислота, каприновая кислота,лауриновая кислота, олеиновая кислота или линолевая кислота. Дополнительные пригодные наполнители включают в себя полутвердые растворители,такие как те, которые продаются под зарегистрированным товарным знаком Gelucire. Примерами являются PEG-32-глицериллаурат (Gelucire44/14) и сложные эфиры глицерина и жирных кислот (Gelucire33/01). Дополнительные пригодные наполнители также включают в себя поверхностно-активные вещества и эмульгаторы, которые обладают способностью растворять сертралин. Эти поверхностно-активные вещества и эмульгаторы образуют мицеллы, когда их смешивают с водными средами. Примерами являются полисор 17 бат-80, нонилфеноксиполиоксиэтилены, диоктилсульфосукцинат натрия, PEG-6 глицерилмоноолеат (Labrafil M-1944-CS), PEG-6 глицериллинолеат (Labrafil M-2125-CS) и т.п. Предпочтительные наполнители представляют собой такие наполнители, которые могут растворять сертралин или одну из его фармацевтически приемлемых солей в концентрации 16,7 мгА/мл или больше. Некоторые наполнители для инкапсуляции обладают более высокой способностью, чем другие наполнители, поддерживать сертралин в растворе после того, как препарат смешается с имитируемым содержимым желудочно-кишечного тракта. Более предпочтительные наполнители представляют собой такие наполнители, которые подавляют осаждение сертралина в присутствии или 0,1 Н HCl,или физиологического раствора, содержащего фосфатный буфер, рН 5,8. Эти наполнители для инкапсуляции более предпочтительны, поскольку они минимизируют осаждение или застудневание сертралина в среде, в которой осуществляется использование, т.е. в просвете желудочно-кишечного тракта, таким образом максимизируя скорость, с которой сертралин может появиться в кровотоке после приема лекарства. Даже если эти предпочтительные наполнители не предотвращают полностью или почти полностью осаждение сертралина при смешивании с модельными физиологическими жидкостями,содержащими хлорид, любое действие на скорость осаждения сертралина является благоприятным. In vivo, стенка кишечника обладает высокой способностью быстро всасывать сертралин, что обнаруживают по высокой константе скорости всасывания (КСВ). Любой препарат,который способствует удерживанию сертралина в растворе, даже на время, будет пригоден, поскольку осаждение и всасывание конкурируют за доступный растворимый сертралин. Более предпочтительные наполнители в соответствии с данным критерием представляют собой растительные масла, такие как масло сафлора красильного и оливковое масло; триглицериды с средней длиной цепи, такие как каприловые/каприновые триглицериды; моно- и диглицериды, включающие в себя моно- и диглицериды с средней длиной цепи, ацилированные полиолы, такие как пропиленгликольдикаприлат/капринат; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80. Наиболее предпочтительные наполнители представляют собой такие растворители, которые подавляют осаждение сертралина в 0,1 Н НСl и в физиологическом растворе, содержащем фосфатный буфер, рН 5,8. Они включают в себя триглицериды с средней длиной цепи, такие как каприловые/каприновые триглицериды; моно- и диглицериды, включающие в себя моно- и диглицериды с средней длиной цепи; ацилированные полиолы, такие как пропиленгликольдика 001906 18 прилат/капринат; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80. Наиболее предпочтительные наполнители обладают способностью солюбилизировать гидрохлорид сертралина в среде, в которой осуществляется использование, таким образом минимизируя осаждение этой соли в физиологических растворах,содержащих хлорид, независимо от того, принимают ли исходно сертралин в виде свободного основания, соли гидрохлорида или другой фармацевтически приемлемой соли. Наиболее предпочтительные наполнители проявляют растворимость для соли гидрохлорида сертралина больше, чем 0,3 мгА/мл (для подавления осаждения сертралина в физиологических жидкостях), в дополнение к тому, что проявляют растворимость для сертралина больше, чем 16,7 мгА/мл для любой формы сертралина (для того,чтобы дать возможность дозировать 10 мгА или больше чем 10 мгА в желатиновую капсулу объемом 0,8 мл). Не смешивающиеся с водой растворители могут быть смешаны с поверхностноактивными веществами и эмульгаторами для того, чтобы осуществить спонтанное образование маленьких или микроскопических капелек наполнителя (например, микроэмульсии), когда не смешивающийся с водой наполнительрастворитель/эмульгатор смешивается с водой,как в желудочно-кишечном тракте. Такие смеси включают в себя смеси триглицеридов или моно- и диглицеридов с полисорбатами, например смеси Сарmul-МСМ и полисорбата-80 или смеси Miglyol-812 и полисорбата-80, в отношениях, составляющих от 99/1 до 50/50 соответственно. Дополнительные пригодные смеси включают в себя смеси моно-, ди- и триглицеридов с полисорбатами, например СарmulМСМ/Мiglyol-812/полисорбат-80, в которомCapmul-MCM составляет до 40-80% растворителя, а оставшееся представляет собой любое сочетание Miglyol-812 и полисорбата-80. Дополнительные пригодные смеси включают в себя растительное масло и поверхностноактивное вещество, например оливковое масло/полисорбат-80 в отношениях от 99:1 до 50:50, или кукурузное масло/Labrafil-M-2125CS в отношениях от 99:1 до 50:50. Полиэтиленгликоли и другие смешивающиеся с водой растворители сертралина, например глицерин,этанол, пропиленгликоль, могут быть включены в количествах, составляющих вплоть до 30% от количества наполнителя, для того, чтобы оптимизировать растворимость сертралина в наполнителе или для того, чтобы улучшить вязкость наполнителя для облегчения заполнения капсул. Растворы сертралина в наполнителях типов, описанных выше, инкапсулируют в мягкие желатиновые капсулы или инкапсулируют в твердые желатиновые капсулы. Если инкапсулируют в твердые желатиновые капсулы, то 19 предпочтительно, шов между двумя частями оболочки капсулы заклеен, например лентой желатина для предотвращения утечки. Инкапсуляция в мягкий желатин хорошо известна и описана в "The Theory and Practice of IndustrialPharmacy" L. Lachman, H. Lieberman, и J. Kanig,Lea и Febiger, издатель. Полимер, чувствительный к рН, может представлять собой любой из уже описанных,например, но не ограничиваясь ацетатфталатом целлюлозы, поливинилацетатфталатом, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимерами, включающими в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты. Покрытие таблеток, гранул, капсул и частиц, содержащих сертралин, можно осуществлять, используя оборудование, известное из уровня техники. Например, ядра таблеток и капсулы, содержащие сертралин, могут быть покрыты с использованием дражировочного котла,такого как Hi-Coater (Freund Corp.) или AccelaCota (Manesty Corp., Liverpool). Гранулы и частицы, содержащие сертралин, предпочтительно покрывают, используя машину для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, такую как машину Wurster, используя оборудование для нанесения оболочки, доступное, например, изGlatt Сorporation (Ramsey, NJ). Гранулы также могут быть покрыты с использованием ротационного гранулятора, такого как CF-granulator,доступный из Freund Corp. Благоприятным является то, что поскольку устройства с пространственным замедлением высвобождения, инициируемым рН, обладают механизмом, чувствующим, что устройство вышло из желудка, изменчивость среди пациентов в опорожнении желудка не представляет существенной проблемы. Лекарственные формы с пространственным замедлением высвобождения, инициируемого ферментами В дальнейшем воплощении лекарственной формы с пространственным замедлением высвобождения сертралина, "устройство с поддерживающей жидкой мембраной, инициируемое ферментами" включает в себя сертралин,приготовленный в виде лекарственной формы типа, описанного в международной заявкеPCT/US 93/07463, опубликованной как WO 94/12159 9 июня 1994 г., включаемой здесь путем ссылки. Это воплощение обычно имеет форму таблетки с немедленным высвобождением или множества частиц (предпочтительно гранул), содержащих сертралин вместе с носителем, микропористую гидрофобную мембрану,которая, по меньшей мере частично, предпочтительно полностью, окружает таблетку или гранулу, и гидрофобную жидкость, захваченную порами мембраны. В качестве альтернативы сертралин вместе с носителем могут быть за 001906 20 ключены в оболочку капсулы, которая включает в себя микропористую гидрофобную мембрану с гидрофобной жидкостью, захваченной порами оболочки капсулы. Гидрофобная жидкость по существу непроницаема как для водной среды,так и для состава ядра таблетки или гранулы сертралина. Гидрофобная жидкость способна изменяться так, что она становится проницаемой для водной среды или препарата сертралина. После приема этой формы млекопитающим,включая человека, высвобождение сертралина в желудочно-кишечную систему замедляется до того, как лекарственная форма выйдет из желудка и войдет в тонкий кишечник. В устройстве с поддерживающей жидкой мембраной, инициируемом ферментами, захваченная гидрофобная жидкость представляет собой жидкость, которая претерпевает изменение, которое катализируется ферментами в просвете тонкого кишечника, но не в желудке, так что поры становятся проницаемыми для воды и сертралина. Ядро, возможно, может содержать осмотический агент, набухающее или взрывающееся вещество для того, чтобы способствовать ускорению высвобождения сертралина как только лекарственная форма попадет в тонкий кишечник. Примерами гидрофобных жидкостей являются триглицериды, жирные ангидриды,сложные эфиры жирных кислот и холестерина,сложные эфиры гидрофобных аминокислот, и т.п. Предпочтительные триглицериды включают в себя триолеин, трикаприлин, трилаурин, оливковое масло, пальмовое масло, кокосовое масло,масло семян кунжута, кукурузное масло, арахисовое масло, соевое масло, и т.п. Предпочтительные ангидриды жирных кислот включают в себя каприловый ангидрид, лауриновый ангидрид, миристиновый ангидрид и т.п. Могут использоваться смеси гидрофобных жидкостей. Примеры веществ для микропористой гидрофобной поддерживающей мембраны включают в себя сложные эфиры целлюлозы, поликарбонаты, полиалкены, полистиролы, сложные поливиниловые эфиры, полисилоксаны, полиакрилаты и простые полиэфиры. Предпочтительно гидрофобная микропористая мембрана вместе с захваченной гидрофобной жидкостью непроницаема для сертралина до того, как ферменты желудочно-кишечного тракта катализируют изменения гидрофобного масла, как описано ниже. В среде, в которой осуществляется использование, т.е. в просвете тонкого кишечника, липазы и эстеразы разрушают вышеупомянутые гидрофобные масла, высвобождая поверхностно-активные продукты в порах микропористой мембраны по данному воплощению, таким образом образуя водные каналы, через которые сертралин в ядре устройства может выйти через микропористую гидрофобную поддерживающую мембрану. Высвобождение сертралина может происходить простой диффузией, по 21 средством осмотической перекачки, посредством осмотического взрыва или посредством взрыва вследствие присутствия набухающего вещества, например гидрогеля, в ядре устройства, содержащем сертралин. В устройстве с поддерживающей жидкой мембраной, инициируемом ферментами как описано выше, могут использоваться гидрофобные масла, которые являются субстратами для протеаз тонкого кишечника, таких как карбоксипептидаза и химотрипсин. Примерами масел являются гидрофобные сложные эфиры производных аминокислот. В другом воплощении лекарственной формы с пространственным замедлением высвобождения сертралина, таблетки, капсулы, гранулы или порошки сертралина покрывают оболочкой,которая содержит компоненты, которые разрушаются ферментами в просвете тонкого кишечника, но не в просвете желудка. Оболочка включает в себя природные или синтетические воски или триглицериды, которые являются твердыми при температуре тела. Предпочтительные воплощения включают в себя от 2 до 20% вещества, которое является жидким при температуре тела и которое разрушается ферментами тонкого кишечника, (например трипсином, химотрипсином, эластазой, липазой). Пригодные неустойчивые к ферментам жидкости представляют собой такие, которые описаны выше для "устройств с поддерживающей жидкой мембраной, инициируемых ферментами". Предпочтительные воскообразные оболочки применяются в количестве, составляющем от 3 до 20% от массы непокрытых таблетки, капсулы, гранулы или порошка сертралина. Лекарственные формы с замедлением высвобождения по времени В первом воплощении лекарственной формы с замедлением высвобождения сертралина по времени, "устройстве с взрывающимся осмотическим ядром", сертралин включается в осмотическое взрывающееся устройство, которое включает в себя ядро таблетки или ядро гранулы, включающие в себя сертралин и один или более чем один осмотический агент. Устройства этого типа были, в общем,описаны в Baker, US 3952741, включаемом здесь в качестве ссылки. Примерами осмотических агентов являются сахара, такие как глюкоза, сахароза, маннит, лактоза и т.п.; и соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, карбонат натрия и т.п.; растворимые в воде кислоты, такие как винная кислота, фумаровая кислота и т.п. Ядро таблетки, содержащей сертралин, или ядро гранулы покрывают полимером, который образует полупроницаемую мембрану, т.е. мембрану, которая проницаема для воды, но непроницаема для сертралина. Примерами полимеров,которые обеспечивают полупроницаемую мембрану, являются ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и этилцеллюлоза, предпочти 001906 22 тельно ацетат целлюлозы. Расплавленная смесь полиэтиленгликоля, например полиэтиленгликоля-6000, и гидрированного масла, например гидрированного касторового масла, может использоваться в качестве оболочки как описано для таблеток изониазида в Yoshino (CapsugelDelivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp. 185-190). Предпочтительные полупроницаемые покрывающие вещества представляют собой сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, производные полиакриловой кислоты, такие как полиакрилаты и сложные эфиры полиакрилатов, и поливиниловые спирты и полиалкены, такие как сополимер этилена и винилового спирта. Особенно предпочтительные полупроницаемые покрывающие вещества представляют собой ацетат целлюлозы и ацетатбутират целлюлозы. Когда таблетки или гранулы с оболочками и с взрывающимся осмотическим ядром помещают в водную среду, в которой осуществляется использование, вода проникает через полупроницаемую мембрану в ядро, растворяя часть сертралина и осмотического агента, образуя коллоидное осмотическое давление, которое дает в результате разрыв полупроницаемой мембраны и высвобождение сертралина в водную среду. Путем выбора размера и геометрии ядра гранулы или таблетки, особенности и количества осмотического агента и толщины полупроницаемой мембраны, можно создать замедление по времени между попаданием лекарственной формы в водную среду, в которой осуществляется использование, и высвобождением содержащегося в ней сертралина. Специалисту в данной области техники будет понятно,что увеличение отношения поверхности к объему лекарственной формы и увеличение осмотической активности осмотического агента способствуют уменьшению замедления по времени,в то время как увеличение толщины оболочки увеличивает замедление по времени. Предпочтительные осмотические взрывающиеся устройства по данному изобретению представляют собой такие устройства, которые по существу не высвобождают сертралин (т.е. менее чем 10%) из лекарственной формы до того, как лекарственная форма выйдет из желудка, таким образом обеспечивая минимальное высвобождение сертралина в желудке. Таблетка или гранула с взрывающимся осмотическим ядром обладает ядром, которое может содержать от 15 до 80% сертралина, от 5 до 60% осмотического агента,как описано выше, и от 5 до 20% других фармацевтических вспомогательных агентов, таких как связывающие и смазывающие вещества. Масса полупроницаемой мембранной оболочки таблетки, предпочтительно оболочки из ацетата целлюлозы, составляет от 2 до 30%, предпочтительно от 3 до 20% от массы ядра таблетки. Масса полупроницаемой мембранной оболочки 23 гранулы, предпочтительно оболочки из ацетата целлюлозы, составляет от 2 до 80%, предпочтительно от 3 до 40% от массы ядра гранулы. Устройство с взрывающимся осмотическим ядром, не обладает никаким механизмом,чувствующим, что устройство вышло из желудка и вошло в тонкий кишечник. Таким образом,устройства этого типа представляют собой устройства с замедлением высвобождения по времени, т.е. устройства, которые высвобождают сертралин в предопределенное время после попадания в водную среду, т.е. после того, как их проглотят. В голодном состоянии трудноперевариваемые нераспадающиеся твердые вещества, такие как "средства с взрывающимся осмотическим ядром" по изобретению, выводятся из желудка во время фазы III Интердигестивного мигрирующего миоэлектрического комплекса(ИММК), которая происходит у человека приблизительно каждые 2 ч. В зависимости от стадии ИММК во время приема в голодном состоянии устройство с взрывающимся осмотическим ядром может выйти из желудка почти немедленно после его приема или в течение 2 ч после его приема. В сытом состоянии трудноперевариваемые нераспадающиеся твердые вещества, которые меньше 11 мм в диаметре, будут медленно выводиться из желудка вместе с содержимым пищи (Khosla и Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990) R9-R11). Если трудноперевариваемые нераспадающиеся твердые вещества больше, чем 11 мм в диаметре, т.е. приблизительно размера типичной таблетки, они будут задерживаться в желудке на период переваривания пищи и выйдут из желудка во время фазыIII ИMMК, после того, как вся пища будет переварена и выйдет из желудка. Устройство с взрывающимся осмотическим ядром, которое высвобождает сертралин в течение от 10 мин до 2 ч после приема, уменьшает Тмакс сертралина и также частоту и тяжесть тошноты, отрыжки и диареи в группе пациентов, которым вводили сертралин в таких устройствах. Предпочтительное устройство с взрывающимся осмотическим ядром начинает высвобождать сертралин в промежутке от 15 мин до 1,5 ч после попадания в водную среду, т.е. после его приема, надежней обеспечивая, что устройство будет высвобождать содержащийся в нем сертралин дистально по отношению к желудку, если его принимать в голодном состоянии. В следующем воплощении лекарственной формы с замедлением высвобождения сертралина по времени, "взрывающемся набухающем ядре с оболочкой", готовят таблетку или гранулу, содержащую сертралин, которая также включает в себя от 25 до 70% набухающего вещества, такого как набухающий коллоид (например, желатин) как описано в Milosovich, патенте США 3247066, включаемом здесь в качестве ссылки. Предпочтительные набухающие вещества для ядра представляют собой гидроге 001906 24 ли, т.е. гидрофильные полимеры, которые поглощают воду и набухают, такие как полиэтиленоксиды, производные полиакриловой кислоты,такие как полиметилметакрилат, полиакриламиды, поливиниловый спирт, поли-N-винил-2 пирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, крахмалы и т.п. Предпочтительные набухающие гидрогели по данному воплощению представляют собой оксиды полиэтилена, поперечносвязанные полиакрилаты и карбоксиметилцеллюлозу. Ядро таблетки или гранулы, содержащее коллоид/гидрогель, содержащее сертралин, по меньшей мере, частично покрыто полупроницаемой мембраной. Примеры полимеров, которые обеспечивают полупроницаемую мембрану, представляют собой ацетат целлюлозы, и ацетатбутират целлюлозы, и этилцеллюлозу. Расплавленная смесь полиэтиленгликоля, например полиэтиленгликоля-6000, и гидрированного масла, например гидрированного касторового масла, может быть использована в качестве оболочки, как описано для таблеток изониазида в Yoshino(Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp. 185-190). Предпочтительные полупроницаемые покрывающие вещества представляют собой сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, производные полиакриловой кислоты, такие как полиакрилаты и сложные эфиры полиакрилатов, и поливиниловые спирты и полиалкены, такие как сополимер этилена и винилового спирта. Особенно предпочтительные полупроницаемые покрывающие вещества представляют собой ацетат целлюлозы и ацетатбутират целлюлозы. Когда таблетку или гранулу с оболочкой,имеющие взрывающееся набухающее ядро с оболочкой, помещают в водную среду, в которой осуществляется использование, вода проникает через полупроницаемую мембрану в ядро,вызывает набухание ядра и дает в результате разрыв полупроницаемой мембраны и высвобождение сертралина в водную среду. Путем выбора размера и геометрии ядра таблетки или гранулы, особенности и количества набухающего агента, и толщины полупроницаемой мембраны, можно выбирать замедление по времени между попаданием лекарственной формы в водную среду, в которой осуществляется использование, и высвобождением содержащегося в ней сертралина. Предпочтительные устройства с взрывающимся набухающим ядром с оболочкой по данному изобретению представляют собой такие устройства, которые по существу не высвобождают сертралин из лекарственной формы до того, как лекарственная форма выйдет из желудка, таким образом обеспечивая минимальное высвобождение сертралина в желудке. Таблетка или гранула с взрывающимся набухающим ядром с оболочкой имеют ядро таблетки или капсулы, которое может содержать от 25 15 до 80% сертралина, от 15 до 80% набухающего вещества, например гидрогеля, от 0 до 15% возможного осмотического агента и от 5 до 20% других фармацевтических вспомогательных веществ, таких как связывающие вещества и смазывающие вещества. Масса полупроницаемой мембранной оболочки таблетки, предпочтительно оболочки из ацетата целлюлозы,составляет от 2 до 30%, предпочтительно от 3 до 20% от массы ядра таблетки. Масса полупроницаемой мембранной оболочки гранулы, предпочтительно оболочки из ацетата целлюлозы,составляет от 2 до 80%, предпочтительно от 3 до 40% от массы ядра гранулы. Устройство с взрывающимся набухающим ядром с оболочкой не содержит никакой механизм, чувствующий, что устройство вышло из желудка и вошло в тонкий кишечник. Таким образом, устройства этого типа высвобождают содержащийся в них сертралин в предопределенное время после того, как устройство войдет в водную среду, т.е. после того, как его проглотят, как обсуждалось ранее для устройств с взрывающимся осмотическим ядром, и те же самые соображения и предпочтения применяют для изготовления устройств с взрывающимся набухающим ядром с оболочкой. В предпочтительном воплощении лекарственной формы с замедлением высвобождения сертралина по времени приготовленные таблетки, гранулы или частицы с немедленным высвобождением сертралина служат в качестве ядер,которые покрывают растворимым в воде и/или распадающимся в воде замедляющем слоем. Предпочтительные замедляющие оболочки включают в себя гидроксипропилцеллюлозу(ГПМЦ), полиэтиленоксид и поливинилпирролидон. Эту оболочку можно наносить на таблетки в аппарате для нанесения оболочек на таблетки, таком как аппарат НСТ-30, НСТ-60 или НСТ-130 (Freund Inc.). Таблетки покрывают водным раствором ГПМЦ или другого подходящего полимера до конечной массы оболочки,составляющей от 5 до 50% от конечной массы таблетки с оболочкой. Большие массы оболочек обеспечивают более длительные замедления перед инициацией высвобождения сертралина в среду, в которой осуществляется использование(просвет желудочно-кишечного тракта). Время замедления можно также увеличить, включая в покрывающий состав плохо растворимые в воде полимеры (включающие в себя, но не ограничивающиеся этилцеллюлозой (ЭЦ), ацетатом целлюлозы (АЦ), ацетатбутиратом целлюлозы) в количествах от небольших до средних. Например, покрывающий состав может состоять из смеси 95:5 ГПМЦ/ЭЦ к 50:50 ГПМЦ/ЭЦ или 95:5 ГПМЦ/АЦ к 50:50 ГПМЦ/АЦ. В случае таких покрывающих систем смешанных полимеров, может быть необходимо корректировать композицию растворителя для растворения сме 001906 26 си растворимых в воде и плохо растворимых в воде полимеров. Например, как необходимые могут быть использованы смеси ацетона и воды или этанола и воды. Гранулы и частицы могут быть подобным образом покрыты, используя аппарат для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, такой как аппарат Gratt GPCG-5. Для гранул оболочка составляет от 10 до 100% от массы ядра гранулы без оболочки. Для частиц сертралина оболочка составляет от 15 до 200% от массы ядра гранулы без оболочки. В другом воплощении лекарственной формы с замедлением высвобождения сертралина по времени, раствор или суспензию сертралина в растворителе инкапсулируют в мягкую или твердую желатиновую капсулу, которую затем покрывают растворимым в воде и/или распадающимся в воде полимером, как описано выше для оболочек других типов ядер. Пригодные и предпочтительные растворители для сертралина включают в себя все те, которые были упомянуты выше для использования с инкапсулирующими растворами с пространственным замедлением. Оболочка включает в себя полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, ацетат целлюлозы и этилцеллюлоза. Для специалиста в данной области техники будет понятно, что различные воплощения таблетки, гранулы и частицы сертралина с оболочками, описанные выше, могут быть покрыты c использованием стандартного оборудования для нанесения оболочки, такое как дражировочные котлы (например, Hi-Coater, доступный изFreund Corp; Accela-Cota, доступный из Manesty,Liverpool), машины для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, например машиныAeromatic Corp., Columbia, MD) и ротационные грануляторы, например CF-Granulator (доступный из Freund Соrp). Ядро таблеток изготавливают на стандартных таблеточных машинах,таких как машина Kilian. Гранулы и частицы,содержащие сертралин, изготавливают в грануляторах с псевдоожиженном слоем, ротационных грануляторах и экструдерах/сферонизаторах. В предпочтительных воплощениях по данному изобретению сертралин быстро растворяется после пространственного замедления или замедления по времени для того, чтобы достичь такого короткого Тмакс, насколько это возможно,с целью ускорения терапевтической эффективности. При приготовлении лекарственных форм с замедленным высвобождением сертралина может быть благоприятным применение соли с высокой растворимостью, состава, который иным способом увеличивает растворимость сертралина, или сочетание обоих, вместе называемое "высокорастворимая форма". Более того,включение эксципиентов, которые увеличивают 27 скорость растворения сертралина, является благоприятным и предпочтительным. Солюбилизирующие агенты и композиции описаны в находящейся в процессе одновременного рассмотрения предварительной заявке [Pfizer Docket 9835JTJ], поданной в тот же день, что и данная заявка, и включаемой здесь в качестве ссылки. Или из-за применяемой формы соли или из-за особенных эксципиентов, применяемых в лекарственной форме, высокорастворимая форма должна обеспечивать растворимость сертралина в воде, по меньшей мере, 5 мг/мл. Высокорастворимая соль или форма является благоприятной, поскольку (а) она растворяется быстрее,чем низкорастворимые соли или формы (например, основание сертралина, гидрохлорид сертралина при отсутствии солюбилизирующих эксципиентов) и (б) она обеспечивает более высокую концентрацию сертралина в просвете желудочно-кишечного тракта, обеспечивая более высокий градиент концентрации сертралина через стенку кишечника, что дает в результате более быстрое всасывание дозы сертралина. Солюбилизация может быть особенно важной для лекарственных форм сертралина,которые предназначены для минимизации Тмакс,поскольку некоторые формы сертралина, особенно формы высокорастворимых солей, могут образовывать гели в большом числе водных растворов, особенно тех растворов, которые содержат хлорид-ионы, такие как в желудочнокишечном тракте. Гели сертралина могут быть образованы простым введением хлорид-ионов в растворы лактата сертралина или ацетата сертралина. Подобным образом гели могут быть образованы введением кислот, таких как винная кислота или сочетаний кислот и поверхностно-активных веществ, таких как янтарная кислота и лаурилсульфат натрия, в растворы сертралина. Тем не менее, другие кислоты и/или соединения, подобные поверхностно-активным веществам,могут обеспечивать солюбилизирующие действия, минимизируя образование геля и обеспечивая основу состава для того, чтобы доставлять сертралин в водные растворы, содержащие хлорид-ионы, такие как жидкости кишечника. Застудневание сертралина в некоторых формах является неожиданным, и способность некоторых добавок предотвращать это застудневание является как неожиданной, так и непредсказуемой. Таким образом, благоприятным является использование в препаратах с замедленным высвобождением способов быстрой солюбилизации сертралина в среде, в которой осуществляется использование. Один способ обеспечения более растворимого сертралина заключается в приготовлении солей сертралина, которые обладают более высокой растворимостью, таких как лактат сертралина, ацетат сертралина и аспартат сертралина. Предпочтительные соли проявляют 28 растворимости в воде, которые более чем в 2 раза превосходят растворимость НСl соли сертралина, которая обладает растворимостью приблизительно 3 мгА/мл. Другой способ солюбилизации сертралина заключается в использовании агента, называемого в данном изобретении "солюбилизирующий агент", который в действительности действует для увеличения и предпочтительно поддержания растворимости сертралина (или его соли) в среде, в которой осуществляется использование, по сравнению с растворимостью сертралина в той же самой среде, в которой осуществляется использование, когда солюбилизирующий агент не присутствует. Множество солюбилизирующих агентов,пригодных в данном изобретении, может быть сгруппировано в несколько обширных категорий: 1. Органические кислоты и соли органических кислот; 2. Неполные глицериды, т.е. неполностью этерифицированные производные глицерина,включающие в себя моноглицериды и диглицериды; 3. Глицериды; 4. Производные глицеридов; 5. Сложные эфиры полиэтиленгликоля; 6. Сложные эфиры полипропиленгликоля; 7. Сложные эфиры многоатомного спирта; 8. Простые эфиры полиоксиэтилена; 9. Сложные эфиры сорбитана; и 10. Сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена; 11. Соли карбонаты. Количество солюбилизирующего агента,которое должно применяться, зависит от конкретного солюбилизирующего агента. В случае солюбилизирующих агентов, которыми являются органические кислоты, количество солюбилизатора может быть рассчитано как отношение, умноженное на количество сертралина, который используют, где отношение представляет собой отношение растворимости органической кислоты к растворимости соли сертралина: (растворимость органической кислоты или соли/растворимость сертралина или соли сертралина)количество сертралина, где растворимости выражены в мг/мл. Вышеуказанное выражение является приближенным, и для оптимизации может быть благоприятна некоторая корректировка. Обычно вышеуказанное выражение дает количество, которое составляет плюс/минус 25% от конечной применяемой величины, хотя более высокие количества солюбилизирующего агента могут быть включены без любого отдельного дополнительного преимущества. В дополнение, соли органических кислот могут быть добавлены для модификации рН и/или растворимости органической кислоты,эффективно оптимизируя солюбилизирующее действие агентов. Для других типов приведенных солюбилизирующих агентов, типично количество солюбилизирующего агента, применяемого в лекарственной форме, будет составлять от 1 до 150% по массе от количества сертралина, применяемого в данной форме, предпочтительно от 1 до 100%, более предпочтительно от 3 до 75%. Могут применяться количества солюбилизирующего агента, превышающие 150%, хотя полагают,что в большинстве случаев это не будет давать никакого особенного преимущества. Примеры органических кислот, пригодные по изобретению, включают в себя яблочную,лимонную, эриторбовую, адипиновую, глутаминовую, аспарагиновую, малеиновую, аконитовую и аскорбиновую кислоту. Предпочтительные кислоты представляют собой лимон Класс Неполные глицериды Сложные эфиры полипропиленгликоля Сложные эфиры многоатомного спирта 30 ную, эриторбовую, аскорбиновую, глутаминовую и аспарагиновую. Также эффективны соли органических кислот, такие как соли щелочноземельных металлов (магний, кальций) и соли щелочных металлов (литий, калий, натрий), а также смеси органических кислот и их солей. Соли кальция, такие как карбонат кальция, ацетат кальция, аскорбат кальция, цитрат кальция,моногидрат глюконата кальция, лактобионат кальция, глюкептат кальция, левулинат кальция,пантотенат кальция, проприонат кальция, гидрофосфат кальция, и сахарат кальция представляют собой предпочтительные соли органических кислот. Примеры соединений, относящихся к другим вышеупомянутым категориям, объединены в табл. 1. Пропиленгликольмонол аурат Аскорбилпальмилат ПЭГ-лауриловый простой эфир Сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена Сложные эфиры сахаридов Фосфолипиды Блок-сополимеры Полиэтиленгликоли Фосфатидилхолин Смешанные фосфолипиды ПЭО-ППО блок-сополимеры ПЭГ 3350 В дополнение, другие соединения, пригодные в качестве солюбилизирующих агентов по изобретению, представляют собой этилпропионат, метилпарабен, пропилпарабен, пропилгаллат, ниацинамид, этилванилин, парааминобензойная кислота, бутилированный гидроксианизол, имидмочевина и глицин. Также отмечают,что предпочтительные композиции включают в себя смеси органической кислоты с соответствующей солью органической кислоты или без нее и один или более чем один неорганический солюбилизатор, указанный выше в табл. 1. Так Класс Неполные глицериды Глицериды Сложные эфиры сорбитана Фосфолипиды Блок-сополимеры Полиэтиленгликоли же указывают, что было замечено, что для того,чтобы быть наиболее эффективным, солюбилизатор должен обладать растворимостью в водной, содержащей хлорид-ионы среде, в которой осуществляется использование составляющей,по меньшей мере, 1 мг/мл, и предпочтительно больше чем 5 мг/мл. Предпочтительная группа солюбилизирующих агентов, в дополнение к предпочтительным органическим кислотам, упомянутым выше, включает в себя солюбилизирующие агенты, указанные в табл. 2. Таблица 2 Предпочтительные солюбилизирующие агенты Примеры, торговые наименования Примеры, химическое названиеCalgene SML, Span 20 (Sigma) Сорбитанмоноолеат Фосфатидилхолин Смешанные фосфолипиды ПЭО-ППО блок-сополимеры ПЭГ 3350 Предпочтительные сочетания солюбилизирующих агентов включают в себя (1) органическую кислоту вместе с солью той же самой или другой органической кислоты, (2) органическую кислоту вместе с неионогенным солюбилизирующим агентом, таким как любой из тех, которые перечислены в табл. 1, и (3) органическую кислоту вместе с солью той же самой или другой органической кислоты с неионогенным солюбилизирующим агентом. Особенно предпочтительные индивидуальные растворители включают в себя аспарагиновую кислоту, глицеринмонокаприлат, ацетат кальция, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и карбонат кальция. Аспарагиновая кислота, глицеринмо 33 нокаприлат и ацетат кальция являются наиболее предпочтительными. Также предпочтительны сочетания предпочтительных кислот и предпочтительных соединений, подобных поверхностно-активным веществам. Отборочный тест, пригодный для тестирования предполагаемых солюбилизаторов для использования вместе с малорастворимыми солями сертралина, такими как гидрохлорид сертралина, описан далее в примерах. Предпочтительные воплощения препаратов с замедленным высвобождением, включающим в себя ядро гранулы или ядро таблетки,содержащее гидрохлорид сертралина и одну или более чем одну солюбилизирующую кислоту,предпочтительно малеиновую, L-аспарагиновую, винную, L-глутаминовую, яблочную,лимонную, эриторбовую и адипиновую кислоту,более предпочтительно яблочную, лимонную,эриторбовую и адипиновую кислоты. Предпочтительные воплощения препаратов с замедленным высвобождением включают в себя ядро гранулы или ядро таблетки, содержащее лактат сертралина, или ацетат сертралина, или аспартат сертралина и кислоту, такую как аскорбиновая, эриторбовая, лимонная, глутаминовая или аспарагиновая кислота. Более предпочтительные воплощения включают в себя лактат сертралина или ацетат сертралина. Другое предпочтительное воплощение препаратов с замедленным высвобождением включает в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина, кислоту, такую как аскорбиновая, эриторбовая, лимонная, глутаминовая или аспарагиновая кислота, и вещество, подобное поверхностно-активному веществу, такое как неполные глицериды, глицериды, сложные эфиры сорбитана, фосфолипиды,блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликоли. Следующее предпочтительное воплощение препаратов с замедленным высвобождением включает в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина и вещество, подобное поверхностно-активному веществу, такое как неполные глицериды, глицериды, сложные эфиры сорбитана, фосфолипиды, блоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликоли. Эти "высокорастворимые" ядра затем покрывают оболочкой с пространственным замедлением или замедлением по времени, как описано в данном изобретении. Воплощения высвобождения с пространственным замедлением по изобретению представляют собой твердые лекарственные формы или инкапсулированные растворы для перорального введения, включающие в себя сертралин и фармацевтически приемлемый носитель, которые высвобождают не более чем 10% содержащегося в них сертралина в желудке млекопитающего и которые высвобождают 70% или более чем 34 70% оставшегося в них сертралина в течение 1,5 ч после вхождения в тонкий кишечник указанного млекопитающего. Воплощения с замедлением высвобождения по времени по данному изобретению представляют собой твердые лекарственные формы или инкапсулированные растворы для перорального введения, включающие в себя сертралин и фармацевтически приемлемый носитель, которые замедляют высвобождение сертралина после приема на период от 10 мин до 2 ч, предпочтительно от 15 мин до 1,5 ч. После периода замедления лекарственная форма высвобождает, по меньшей мере,70% оставшегося содержащегося в ней сертралина способом немедленного высвобождения(т.е. в течение 1,5 ч). Время высвобождения сертралина в желудке или в тонком кишечнике можно тестировать, используя различные подходы, включающие в себя, но не ограничивающиеся ими, оценивание рентгеновского излучения, получение изображения методом ядерного магнитного резонанса, гаммасцинтиграфией или прямым отбором проб содержимого желудка или двенадцатиперстной кишки посредством интубации. Эти тесты, безусловно, пригодны, но могут быть в некоторых отношениях трудновыполнимыми на людях. Более удобный тест для воплощения с пространственным замедлением высвобождения по настоящему изобретению представляет собой модифицированный вариант двухстадийного теста определения растворения in vitro, который описан в 1995 US. Pharmacopeia (USP 23), Section [724], Subsection "Delayed Release (Entericcoated), Articles-General Drug Release Standard",который заключает в себе двухчасовой тест высвобождения сертралина в имитируемой жидкости желудка ("кислый тест"), после которого следует тест высвобождения лекарства в имитируемой жидкости кишечника ("нейтральный тест"). Для таблеток и капсул, которые не содержат множества частиц или не распадаются быстро на множество частиц, применяется перемешивание, осуществляемое с использованием лопастей, вращающихся при 100 об/мин. Для множества частиц, независимо от того, принимают ли их в капсулах, таблетках или пакетиках стандартной дозы, также применяют перемешивание с использованием лопастей, вращающихся при 100 об/мин. Если используют желатиновые капсулы, то в буфер следует добавлять 0,1 мг/мл фермента трипсина (нейтральный тест,вторая стадия). Этот двухстадийный тест in vitro можно модифицировать так, что это пригодно при оценке воплощений с пространственным замедлением по данному изобретению, как описывается в данный момент. Для воплощений с пространственным замедлением, инициируемым рН, тест in vitro проводят, как описано в USP "Enteric Test" с требованиями, чтобы лекарственные формы по 35 данному изобретению (а) высвобождали не более чем 10% заключенного в них сертралина в течение 2 ч в "кислой" части теста, и (б) высвобождали 70% или более чем 70% оставшегося заключенного в них сертралина в течение 1,5 ч в"нейтральной" части теста. Кислую часть теста проводят в 750 мл 0,1 Н HCl в течение 2 ч. После 2 ч в кислую среду (содержащую лекарственную форму) добавляют 250 мл 0,2 М тринатрийфосфата, содержащего 10 г полисорбата-80, и рН доводят до рН 6,8, используя или 2 М HCl,или 2 М NaOH как требуется. Таким образом,объем раствора в нейтральной части составляет приблизительно 1 л. Растворимость сертралина низка в фосфатном буфере на второй стадии (рН 6,8). Таким образом, добавляют 1% полисорбат 80 к нейтральной фосфатной среде (рН 6,8) для увеличения растворимости сертралина для обеспечения "условий погружения" для растворения. Для воплощений с пространственным замедлением, инициируемым ферментами, описанным в этом описании, тест проводят, как описано выше для лекарственных форм, инициируемых рН, с модификациями для того, чтобы учесть тот факт, что высвобождение сертралина инициируется присутствием фермента панкреатической липазы, эстеразы или протеазы в тонком кишечнике. Таким образом, в тесте invitro применяется пригодный для ферментативного разрушения фермент, обычно при концентрации 5 мг/мл, соответствующий тому типу или такому же типу, как тот, который инициирует высвобождение в тонкий кишечник человека. Для оценки in vitro лекарственных форм с замедленным высвобождением, инициируемым липазами, липазу, такую как 5 мг/мл панкреатической липазы свиньи (Sigma Chem. St. Louis,МО), включают в растворяющую среду на основе фосфатного буфера для второй стадии теста определения растворения. Для систем с замедленным высвобождением, инициируемым эстеразой или протеразой, подходящие эстеразы или прoтеразы (например, панкреатическую эстеразу, трипсин, химотрипсин, эластазу) включают во вторую стадию теста in vitro, например в концентрации 5 мг/мл. Если эстеразу, протеразу или липазу денатурируют полисорбатом-80, то первый час "нейтральной" фазы проводят в присутствии фермента и отсутствии полисорбата-80. После 1 ч в"нейтральную" фазу добавляют 10 г полисорбата-80. Для воплощений с замедлением по времени растворение in vitro проводят при 37 С, используя аппарат для определения растворенияUSP с лопастями, вращающимися со скоростью 100 об/мин. Среда для тестирования растворения представляет собой 900 мл ацетатного буфера (0,13 М уксусная кислота) с 0,075 М хлоридом натрия, и для того, чтобы довести рН до 4,0,используют гидроксид калия. Если используют 36 желатиновые капсулы, то в растворяющую среду включают 0,1 мг/мл трипсина. Лекарственная форма по изобретению по существу не высвобождает сертралин (высвобождение приблизительно 1% или меньше) в течение первых 10 мин теста. Лекарственная форма высвобождает не более чем 10% от общей массы сертралина,содержащейся в ней, в течение второго периода,составляющего вплоть до 2 ч в среде кислого теста. По меньшей мере, 70% оставшегося сертралина затем высвобождается в течение третьего периода, длящегося 1,5 ч. Тестовые условия являются такими, какие иным образом определены в USP. При проведении описанных тестов in vitro,количество сертралина может быть определено с использованием анализа жидкостной хроматографией высокого давления, используя колонку с обращенной фазой С-18 с УФ детектированием при 230 нм, или с использованием некоторых других пригодных количественных методов анализа сертралина. Предпочтительные лекарственные формы с замедленным высвобождением сертралина по изобретению при пероральном приеме дают в результате уменьшение Тмакс на 0,5 ч или больше чем на 0,5 ч, предпочтительно на 1 ч или более чем на 1 ч или уменьшают частоту или тяжесть тошноты, диареи или отрыжки. Для тестирования того, уменьшает ли лекарственная форма Тмакс, можно провести перекрестное клиническое исследование в группе обычно из 12 или более чем из 12 здоровых голодных добровольцев. Половина группы получает тестируемую лекарственную форму сертралина и половина группы получает лекарственную форму с немедленным высвобождением сертралина (например, таблетки Zoloft) в одинаковых дозах. Кровь отбирают в подходящие моменты времени перед и после приема препарата и концентрацию сертралина в крови определяют подходящим анализом, как описано в примерах далее. После периода вымывания в течение, по меньшей мере, одной недели, каждая группа получает альтернативную лекарственную форму, и концентрации сертралина в крови определяют как раньше. Для каждого субъекта определяют разность Тмакс (лекарственная форма с немедленным высвобождением) и Тмакс (тестируемая лекарственная форма). Эти разности затем усредняют с получением средней разности Тмакс. Если эта величина превышает 0,5 ч, то лекарственная форма представляет собой лекарственную форму по данному изобретению. Анализ сертралина в крови можно проводить путем количественного определения сертралина в плазме крови, как полностью обсуждается ниже в примере 1. Уменьшение побочных действий можно определять следующим образом. Две параллельные группы голодных здоровых субъектов 37 принимают 200 мг сертралина. Одна группа получает эту дозу в виде тестируемой лекарственной формы, а другая группа получает дозу в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением (например, 2 таблетки Zoloft по 100 мг каждая). Этот прием препарата проводят вслепую, т.е. каждый субъект также получает вариант плацебо другой лекарственной формы вместе с лекарственной формой, содержащей сертралин. Лекарственные формы плацебо не должны содержать никаких эксципиентов, которые, как известно, вызывают или уменьшают интенсивность тошноты, отрыжки или диареи. Каждый час в течение 12 ч после приема препарата, субъекты заполняют анкету, в которой от субъекта требуется оценить уровень тяжести тошноты, отрыжки и диареи в течение предыдущего часа. Используют визуальную аналоговую шкалу с делениями с диапазоном от 0 до 10,где 0 обозначает отсутствие действия и 10 обозначает самое сильное возможное действие. Для каждого воздействия (например, тестовой лекарственной формой или лекарственной формой с немедленным высвобождением), для каждого побочного действия (например, отрыжки), для каждого субъекта все оценки складываются,чтобы получить суммарную оценку для данного побочного действия у данного субъекта при данном воздействии. Для каждого воздействия(например, тестируемой лекарственной формой), для каждого побочного действия (например, отрыжки), суммарные оценки для 15 (или более) субъектов складываются и затем делятся на число субъектов при данном лечении с получением средней суммарной оценки (ССО). Если (ССО) выше для воздействия лекарственной формой с немедленным высвобождением, чем для воздействия тестируемой лекарственной формой для любого одного из побочных действий: тошноты, отрыжки или диареи,то тестируемая лекарственная форма представляет собой лекарственную форму по данному изобретению. Для прояснения предложена следующая информация. 1. Определение количества в процентах(%) означает процент по массе, основанной на общей массе, если не указано другое. 2. "Eudragit" является зарегистрированным товарным знаком Rоhm Pharma GmbH,Germany, для семейства кишечных полимерных метакрилатов. 3. "Opadry" является зарегистрированным товарным знаком Colorcon Inc., West Point, PA для семейства простых эфиров пластифицированной целлюлозы, которые включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу, которые используют в качестве порошков для восстановления в воде. 4. "Среда, в которой осуществляется использование", обозначает водную среду in vivo 38 желудочно-кишечного тракта или тестовую среду в тесте in vitro, как описано выше, используемую для количественного определения высвобождения сертралина из лекарственной формы. Пример 1. Этот пример демонстрирует, что всасывание сертралина отличается, когда сертралин поступает прямо в различные части желудочнокишечного тракта. В особенности, этот пример демонстрирует, что доставка сертралина прямо в двенадцатиперстную кишку (верхняя часть тонкого кишечника) дает в результате более быстрое достижение пиковых уровней сертралина в плазме по сравнению с обычной доставкой в желудок путем перорального введения. Это свидетельствует о том, что лекарственные формы сертралина для перорального введения,которые замедляют высвобождение сертралина до того, как лекарственная форма выйдет из желудка и войдет в двенадцатиперстную кишку,будут поддерживать более быстрое всасывание сертралина в кровь, чем лекарственные формы,которые не проявляют такого замедления. В двух группах из 6 добровольцев (группы А и Б) каждому давали 200 мг сертралина или плацебо путем четырех различных перекрестных схем приема лекарства. Прием посредством(1) таблеток для перорального введения, или (2) инфузией раствора через назоэнтеральную трубку в желудок, двенадцатиперстную кишку или илеоцекальную область тонкого кишечника,или (3) инфузией в поперечную ободочную кишку посредством анальной интубации. В различных четырех обстоятельствах группа А получала (1) таблетки для перорального введения с немедленным высвобождением сертралина вместе с раствором плацебо, инфузируемым в желудок, или (2) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором сертралина, инфузируемым в желудок, или (3) таблетки плацебо для перорального введения вместе с сертралином, инфузируемым в тонкий кишечник на уровне илеоцекального соединения, или (4) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором плацебо, инфузируемым в тонкий кишечник на уровне илеоцекального соединения. В четырех различных обстоятельствах, группа Б получала (1) таблетки для перорального введения с немедленным высвобождением сертралина вместе с раствором плацебо, инфузируемым в двенадцатиперстную кишку, или (2) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором сертралина,инфузируемым в двенадцатиперстную кишку,или (3) таблетки плацебо для перорального введения вместе с сертралином, инфузируемым в поперечную ободочную кишку, или (4) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором плацебо, инфузируемым в поперечную ободочную кишку. 39 Дозу сертралина для перорального введения вводили в виде двух таблеток по 100 мг. Инфузии вводили в виде раствора 2 мг/мл при скорости 20 мл/мин в течение 5 мин. Образцы крови отбирали перед введением дозы и в моменты времени 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8,10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 и 240 ч после введения дозы. Концентрации сертралина в плазме определяли экстракцией сертралина из основной плазмы человека в метилтрет.бутиловом эфире с последующим переводом в форму аддукта трифторацетила. Анализ проводили капиллярной газовой хроматографией с детектированием захвата электрона. Общее системное воздействие сертралина определяли,измеряя площадь по кривой зависимости концентрации сертралина в плазме от времени(ППК) для каждого субъекта в данной группе и затем рассчитывая среднюю ППК для данной группы. Смакс представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию сертралина в плазме, достигаемую у субъекта, Тмакс представляет собой время, при котором достигается Смакс. Данные фармакокинетики в плазме для этого примера представлены в таблице 1-1. Таблица 1-1 представляет наблюдаемые средние Смакс, Тмакс и ППК для различных схем приема лекарств. Инфузия в желудок давала значения Смакс, Тмакс и ППК, которые близки к значениям, наблюдаемым после перорального приема таблеток (группа А). Это свидетельствует о том, что процедура инфузии сама по себе не вызывает какое-либо существенное изменение в фармокинетике сертралина. Инфузия в двенадцатиперстную кишку давала значения Смакс и ППК, которые были близки к значениям, наблюдаемым после перорального приема таблеток. Тем не менее, инфузия в двенадцатиперстную кишку давала Тмакс, которое неожиданно оказалось меньше, чем то, которое наблюдали после перорального приема таблеток (3,7 ч в сопоставлении с 6,7 ч) (группа Б). Наблюдение того, что инфузия раствора сертралина в желудок давала большее Тмакс (7,0 ч), чем инфузия в двенадцатиперстную кишку(3,7 ч) может свидетельствовать о том, что выведение раствора сертралина из желудка через привратник в двенадцатиперстную кишку подавляется, по сравнению с выведением воды из желудка, которое обычно происходит с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 10 мин. Хотя это и не соответствует теории, но объяснение этого неожиданного наблюдения заключается в том, что сертралин подавляет свое выведение из желудка. Альтернативная теория заключается в том, что сертралин в растворе, начиная при низком рН желудка, выпадает в осадок (возможно в виде свободного основания), и когда он переходит в двенадцатиперстную кишку, он медленно вновь растворяется, что дает в результате медленное полное всасывание. В качестве альтернативы, как опи 001906 40 сано выше в этом обсуждении, сертралин может образовывать медленно растворяющийся гель в среде с высоким содержанием хлорид-ионов в желудке. Когда раствор сертралина находится в тонком кишечнике (двенадцатиперстной кишке), он, тем не менее, может быстро всасываться в кровоток. Таблица 1-1 Фармакокинетика 200 мг сертралина, доставляемых в различные части желудочно-кишечного тракта Группа А Путь введения Таблетка для перорального введения Инфузия в желудок Илеоцекальная инфузия Путь введения Таблетка для перорального введения Инфузия в двенадцатиперстную кишку Инфузия в ободочную кишку Пример 2. Этот пример демонстрирует, что некоторые побочные действия сертралина (например,тошнота, отрыжка и диарея) частично или главным образом опосредованы прямым контактом сертралина при его пероральном приеме с верхними частями желудочно-кишечного тракта,нежели опосредованы присутствием сертралина в большом круге кровообращения после всасывания. Обходя желудок при пероральном приеме сертралина в виде лекарственной формы,которая проявляет замедленное высвобождение сертралина, можно таким образом ослаблять локально опосредованные побочные действия сертралина. В подгруппе более массового дваждыслепого рандомизированного исследования с параллельной контрольной группой плацебо,здоровые мужчины были разделены на две группы (Исследование 1). Группа А получала разовую дозу 200 мг сертралина в виде двух таблеток сертралина по 100 мг (Zoloft коммерческие таблетки по 100 мг) (группа, "принимающая ударную дозу"). Таблетки запивали 50 мл воды. Группа Б получала две таблетки плацебо. Все субъекты принимали таблетки после ночного голодания. Образцы крови отбирали перед приемом лекарственного средства и в моменты времени 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168,192 и 240 ч после приема лекарственного средства. Концентрации сертралина в плазме определяли экстракцией сертралина из основной плазмы людей в метилтрет.бутиловом эфире с 41 последующим переводом в форму аддукта трифторацетила. Анализ проводили капиллярной газовой хроматографией с детектированием захвата электрона. Общее системное воздействие сертралина определяли, измеряя площадь под кривой зависимости концентрации сертралина в плазме от времени (ППК) для каждого субъекта в данной группе и затем рассчитывая среднюю ППК для данной группы. Смакс представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию сертралина в плазме, достигаемую у субъекта. Тмакс представляет собой время,при котором достигается Смакс. После приема дозы сертралина в 200 мг, средняя Смакс составила 74 нг/мл, среднее Тмакс составило 6 ч, и средняя ППК составила 1646 нгч/мл (усредненная для 15 субъектов). Проводили подобное второе исследование(Исследование 2). После приема дозы сертралина в 200 мг, средняя Смакс составила 75 нг/мл,среднее Тмакс составило 5,4 ч, и средняя ППК составила 1744 нгч/мл (усредненная для 11 субъектов). Четырех субъектов в группе, в которой принимали по 200 мг лекарства, вырвало в моменты времени 2,6, 2,8, 2,8 и 3,8 ч. Данные для этих четырех субъектов не включены в фармакокинетические средние значения. Перед приемом лекарственного средства и каждым моментом отбора образца крови каждый субъект заполнял анкету, которая состояла из серии "визуальных шкал с делениями", в которых субъект должен был оценить по шкале 010, тяжесть некоторых возможных побочных действий. Субъекты были проинструктированы,что "0" обозначает отсутствие действия и "10" обозначает самое сильное из возможных действий. Субъектам дали указание интерполировать умеренные побочные действия между 0 и 10. В общей сложности 30 субъектов закончили Исследование 1: по 15 в группах А и Б. Для каждого побочного действия оценивали побочное действие при 30 моментах времени, в сумме было получено 900 оценок по индивидуальным визуальным аналоговым шкалам с делениями. В общей сложности 29 субъектов закончило Исследование 2: 14 в группе А и 15 в группе Б. Для каждого побочного действия оценивали побочное действие при 30 моментах времени, в сумме было получено 870 оценок по индивидуальным визуальным аналоговым шкалам с делениями. Фигура представляет зависимость концентрации сертралина в плазме от средней оценки результатов индивидуальных оценок по визуальным аналоговым шкалам с делениями для тошноты в Исследовании 1. Этот график, известный как график зависимости фармокинетики-фармакодинамики ("график ФК/ФД") получили в соответствии со следующим. Для 15 субъектов в группе А, усредняли концентрации сертралина в плазме для каждого момента времени отбора крови с получением средней кон 001906 42 центрации сертралина для группы А в каждый момент времени. Подобным образом для 15 субъектов в группе А оценку по визуальной аналоговой шкале с делениями для тошноты усредняли для каждого момента времени. Средние оценки для тошноты в каждый момент времени (ось у) откладывали на графике в зависимости от уровней сертралина в плазме в соответствующий момент времени (ось х). Стрелка на графике демонстрирует развитие зависимости ФК/ФД по мере увеличения времени. График ФК/ФД на фигуре демонстрирует "движущийся по часовой стрелке гистерезис" для ударной дозы в 200 мг. Таким образом, по мере увеличения времени, оценка для тошноты и концентрация сертралина в плазме обе увеличивались до того, как оценка для тошноты достигла максимальной величины при концентрации сертралина в плазме, которая была ниже максимальной концентрации сертралина в плазме Смакс. По мере роста Смакс (до приблизительно 70 мг/мл), оценка для тошноты снижалась до более низкой величины. Когда последующие концентрации сертралина в плазме снижались, оценка для тошноты принимала величины, которые были ниже, чем оценки, наблюдаемые для тех же самых концентраций сертралина в более ранние моменты времени. Этот "движущийся по часовой стрелке гистерезис" (или "протерезис") согласуется с объяснением того, что тошнота,индуцируемая сертралином, в значительной степени опосредована прямым контактом сертралина с желудочно-кишечным трактом, а не полностью опосредована присутствием сертралина в системной крови, так как средняя оценка для тошноты неоднозначно связана с концентрацией сертралина в плазме. В более ранние моменты времени после приема лекарств (0-3 ч), сертралин, принимаемый перорально, в первую очередь, контактирует с желудком и может подавлять свое выведение в двенадцатиперстную кишку (описано в примере 1). Поскольку тошнота не прямо однозначно связана с концентрацией сертралина в плазме и, по-видимому, в первую очередь, опосредована локально посредством контакта с желудочно-кишечным трактом, более низкое высвобождение сертралина в желудочно-кишечном тракте, например двенадцатиперстной кишке или тощей кишке,даст в результате более быстрое всасывание и снижение времени контакта с верхними частями желудочно-кишечного тракта, и, таким образом,уменьшение тошноты. В Исследовании 1 также было показано,что диарея проявляет движущийся по часовой стрелке гистерезис на кривой зависимости оценки для этого побочного действия в зависимости от концентрации сертралина в плазме. Максимальная оценка для диареи увеличивалась к третьему часу после приема лекарства, задолго до наблюдаемой средней величины Тмакс плазмы, составляющей у этих субъектов 6 ч. Таким образом, замедление высвобождения сертралина, принимаемого перорально, до того как будет пройден желудок, может дать в результате уменьшение диареи. Как описано выше, в Исследовании 2, у четырех субъектов выявили отрыжку. Индивидуальные графики ФК/ФД для этих субъектов,для побочного действия отрыжки, проявляли движущийся по часовой стрелке гистерезис. Таким образом, замедление высвобождения сертралина, принимаемого перорально, до того как будет пройден желудок, может дать в результате уменьшение отрыжки. Пример 3. Этот пример иллюстрирует способ приготовления таблетки с замедленным высвобождением сертралина. Способ включал в себя (1) влажное гранулирование сертралина с гидроксипропилцеллюлозой; (2) высушивание, перемалывание и перемешивание гранулята; (3) смешивание всех оставшихся компонентов с гранулятом, за исключением стеарата магния;(4) добавление и смешивание со стеаратом магния; (5) прессование конечной смеси в таблетки; и (6) нанесение на таблетку оболочки, замедляющей высвобождение, чувствительной к рН. Этот пример дополнительно иллюстрирует показатели высвобождения сертралина in vitro из кишечнорастворимых таблеток, используя тестin vitro, который описан подробно. В партии размером, составляющим 4 кг,сертралин смешивали с гидроксипропилцеллюлозой (Klucel EF, Aqualon) в течение 5 мин в пригодном смесителе. После начального периода смешивания к смеси при перемешивании добавляли воду в качестве гранулирующего агента до достижения желаемого конечного состояния. Затем влажный гранулят наносили на поддоны,выстланные полиэтиленом, и высушивали при 50 С в печи, до того как потеря процентной влажности при высушивании ППВ составит менее 0,5%. Гранулят затем перемалывали (Fitzpatrick JT Mill) и перемешивали в смесителе из нержавеющей стали с двойным корпусом в течение 10 мин. Затем в смеситель добавляли оставшиеся компоненты, за исключением стеарата магния, и перемешивали в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли стеарат магния и перемешивали в течение 5 мин. Используя прессManesty Beta-Press (Manesty Machines, Liverpool,England) окончательную смесь прессовали в таблетки массой 600 мг, используя стандартные круглые вогнутые штампующие пуассоны для таблеток размером 11,1125 мм. Композиция таблеток без оболочек представлена в табл. 3-1. Таблица 3-1 Композиция ядра таблетки с замедленным высвобождением, изготовленных на Beta-Press,при дозировочной концентрации 200 мгА/таблетку Компонент Грамм/партию Номер примера 12 А Гидрохлорид сертралина 1492,1(а) Гидроксипропилцеллюлоза представляет собой Klucel EF , Aqualon(б) Фосфат кальция означает дигидрат гидрофосфата кальция, Emcompress, Edward Mendell Co.(в) Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой AvicelPH101, FMC Corporation Затем на таблетки с ядром, содержащим сертралин, разбрызгиванием в дражировочном котле (Freund Model НСТ-30 Vector Corporation,Marion, IA) наносили оболочку с замедленным высвобождением, чувствительную к рН, до того, как достижения желаемого конечного состояния (масса покрытия, %). Оболочку с замедленным высвобождением наносили из суспензии, содержащей 16,0% сополимеров метакриловой кислоты (Eudragit L 30D-55, RohmPharma), 4,0% талька в качестве агента, предупреждающего прилипание, 1,6% триэтилцитрата в качестве пластификатора и 78,4% воды. На ядра таблеток наносили 6 и 10% оболочку (табл. 3-2). Таблица 3-2 Композиция таблеток с замедленным высвобождением сертралина, содержащих состав ядра, покрытого 6% и 10% оболочкой, чувствительной к рН Компонент Содержание оболочки (мас.%) Ядро таблетки Гидрохлорид сертралина Гидроксипропилцеллюлоза (а) Фосфат кальция (б) Микрокристаллическая целлюлоза(г) Стеарат магния Масса всего ядра ОболочкаEudragit L30 D55(a) Тальк Триэтилцитрат Масса всей оболочки мг твердого вещества на таблетку мг твердого вещества на таблетку Таблетки с замедленным высвобождением по примеру 3 А, содержащие 10% оболочку,чувствительную к рН, как показано в табл. 3-3,тестировали, используя процедуру теста на растворение с замедленным высвобождением invitro вместе с количественным определением сертралина обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с обращенной фазой для определения высвободившегося сертралина, выраженного в виде процентного содержания от общей дозы, как описано ниже. Лекарственные формы с замедленным высвобождением сертралина тестировали в стандартном аппарате UPS с вращающимися лопастями, как описано в United States PharmacopeiaXXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Процедура теста на растворение с замедленным высвобождением включала в себя вращение лопастей со скоростью 100 об/мин, и растворение проводилось в две стадии, все среды поддерживали при 37 С в закрытых сосудах для предотвращения испарения. Первая стадия,кислая фаза, осуществлялась путем помещения лекарственной формы в 750 мл 0,1 Н HCl на 2 ч,в течение которых из тестовой среды отбирали аликвоту (типично 2 или 10 мл) и анализировали на сертралин анализом ВЭЖХ, описанным ниже. Вторая стадия, забуференная фаза с солюбилизатором, достигалась путем добавления к кислой фазе 250 мл 0,2 М фосфата тринатрия,содержащего дополнительные 10 г полисорбата 80, и доведения рН до 6,8, с использованием или 2 М соляной кислоты, или 2 М гидроксида натрия. Таким образом, превращают кислую фазу из первой стадии в буфер, имеющий рН 6,8 и 1% солюбилизатор на второй стадии. В интервалах после добавления фосфатного буфера отбирали фильтруемые аликвоты тестовой среды(типично 2 или 10 мл) и анализировали на сертралин, используя ВЭЖХ, как описано ниже. Количественное определение сертралина проводили высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой следующим образом. Фиксированный объем 20 мкл вводили в аналитическую колонку (длиной 150 мм 3,9 мм в диаметре колонка Nova-Рас С-18). Изократическая подвижная фаза состояла из водного ацетатного буфера, метанола и ацетонитрила в объемных процентных отношениях 40/15/45. Водный ацетатный буфер готовили в соответствии со следующим: (1) 2,86 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в колбу Эрленмейера объемом 1000 мл с магнитной мешалкой на ледяной бане; (2) при перемешивании в колбу добавляли 3,48 мл триэтиламина; и(3) колбу заполняли до объема и хорошо перемешивали. К водному ацетатному буферу (40%) добавляли метанол чистоты, пригодной для ВЭЖХ (15 об.%), и ацетонитрил чистоты, пригодной для ВЭЖХ (45 об.%). После тщательного перемешивания, подвижную фазу фильтровали под вакуумом и дегазировали, используя 0,45 мкм ПТФЭ (политерафторэтиленовый) фильтр (Lid-X 305 пригодные разделители жидкости и твердого вещества). Скорость потока 46 подвижной фазы составляла 1,8 мл/мин при УФ детектированием сертралина при 254 нм. Результаты представлены в таблице 3-3 для таблетки, покрытой 10% (данные представляют среднее трех отдельных тестов с 200 мгА/таблетку, n=3). Этот пример удовлетворяет критерию растворения и представляет собой воплощение замедленного высвобождения по данному изобретению. Таблица 3-3 Замедленное высвобождение сертралина из таблеток с энтеросолюбильной оболочкой в 750 мл 0,1 Н HCl в течение 2 ч и затем 1000 мл буферных сред кишечника вместе с 1% Твин-80, рН 6,8, при 37 С in vitro в аппарате USP 2 при установленной скорости вращения лопастей 100 об/мин (n=3 таблетки) Пример 3Q2 представляет собой количество (%), высвободившееся к 2 ч; Q3,5 представляет собой количество Пример 4. Этот пример иллюстрирует способ приготовления множества частиц для использования при приготовлении лекарственных форм с замедленным высвобождением, разработанных для высвобождения сертралина преимущественно ниже желудка. Способ включает в себя(1) приготовление ядер без оболочек в виде множества частиц сертралина; (2) нанесение оболочки, замедляющей высвобождение, чувствительной к рН. Ядра в виде множества частиц, содержащие сертралин, готовят посредством перемешивания смеси сертралина и микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН 101, FMC Corp.,Philadelphia, PA) в относительных количествах 85:15 (мас.%), влажного гранулирования смеси в смесителе Hobart с количеством воды, эквивалентным приблизительно 27% от массы смеси,экструдирования влажной массы через пластину с отверстиями (экструдер Luwa EXKS-1, FujiPaudal Co., Osaka Japan), придания экструдату сферической формы (марумерайзер (marumerizer) Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.), и высушивания окончательных ядер, которые составляли в диаметре приблизительно 1 мм. Затем для нанесения оболочки, замедляющей высвобождение, использовали устройство для нанесения оболочки разбрызгиванием снизу в псевдоожиженном слое (Glatt GPCG-1). Для того чтобы быть уверенным, что удовлетворяется критерий растворения с замедленным высвобождением, типичные уровни оболочки, замедляющей высвобождение, должны составлять от 5 до 50%. Оболочка, замедляющая высвобождение, представляет собой суспензию, содержащую 12,3% сополимеров метакриловой кислоты 47 Так как оболочка, замедляющая высвобождение, растворима в средах, в которых рН больше чем 5,5, множества частиц, приготовленные таким образом, высвобождают сертралин из ядер с оболочкой в виде частиц ниже желудка, где рН больше, чем 5,5. Пример 5. Этот пример иллюстрирует способ приготовления множества частиц для использования при приготовлении лекарственных форм с замедленным высвобождением, разработанных для высвобождения сертралина преимущественно ниже желудка. Способ включает в себя(1) приготовление ядер без оболочек в виде множества частиц сертралина; (2) нанесение защитной оболочки на частицы ядер; и (3) нанесение на первую оболочку второй оболочки,замедляющую высвобождение, чувствительную к рН. Ядра в виде множества частиц, содержащие лекарство, готовят, используя устройство с псевдоожиженным слоем, оборудованное ротором (модель GPCG-1). В чашу ротора изначально загружают 400 г лекарства сертралина и связывающий раствор, содержащий 5% поли(этилакрилат,метилакрилат)NE-30-D), 5% пластифицированную гидроксипропилметилцеллюлозу (Opadry) и 90% воды,разбрызгивают во вращающийся слой до того,как будет достигнут средний размер ядра гранулы, составляющий приблизительно 250 мкм. На частицы ядра без оболочек в том же самом устройстве с псевдоожиженным слоем,оборудованном ротором, разбрызгивают связывающий раствор, содержащий 5% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (Оpadry) до того, как будет нанесена 10% оболочка. Эта промежуточная оболочка увеличивает адгезию окончательной оболочки, замедляющей высвобождение, к частицам ядра. Оболочка, замедляющая высвобождение(типично от 5 до 50% требуется для того, чтобы удовлетворялся критерий замедленного высвобождения), наносят, используя то же самое устройство с псевдоожиженным слоем, как указано выше. Оболочка, замедляющая высвобождение,представляет собой суспензию, содержащую 12,3% сополимеров метакриловой кислоты (Eudragit L-30 D-55), 6,2% талька, 1,5% триэтилцитрата и 80% воды. Конечный продукт представляет собой множество частиц с замедленным высвобождением с частицами, имеющими средний размер приблизительно 300 мкм. Пример 6. Этот пример иллюстрирует приготовление таблетки с пространственным замедлением высвобождения сертралина, инициируемого рН,покрытой оболочкой из ацетатфталата целлюлозы. Ядра таблетки сертралина изготавливают в соответствии с формулой, описанной в табл. 3-1 примера 3, используя процедуру, описанную в 48 примере 3. Ядра таблеток затем покрывают разбрызгиванием раствора ацетатфталата целлюлозы в ацетоне (АФЦ) в аппарате для нанесения оболочки разбрызгиванием НСТ-60 Hi-Coater(Freund Ind. Corp., Tokyo), АФЦ, пластифицируют с 25% (по массе) диэтилфталата (ДЭФ). На таблетки разбрызгивают достаточное количество АФЦ с получением конечной массы покрывающего полимера после высушивания, составляющей от 5 до 50% (мас.%) по сравнению с массой слоя таблетки без оболочки. Пример 7. Этот пример иллюстрирует приготовление таблетки с пространственным замедлением высвобождения сертралина, инициируемого рН,покрытой АФЦ с барьерной оболочкой. Ядра таблеток сертралина изготавливают в соответствии с формулой, описанной в табл. 3-1 примера 3, используя процедуру, описанную в примере 3. Таблетки покрывают разбрызгиванием раствора гидроксипропилметилцеллюлозы(ГПМЦ, Colorcon, Inc.) в воде, используя HСТ 60 Hi-Coater. Таким способом таблетки покрывают барьерной оболочкой из ГПМЦ, составляющей 5% (мас.%) относительно начальной массы таблетки. Таблетки затем дополнительно покрывают разбрызгиванием ацетатфталата целлюлозы (АФЦ) и пластификатором ДЭФ(как описано в примере 7) в НСТ-60 Hi-Coater. Достаточное количество АФЦ разбрызгивают на таблетки с получением конечной массы покрывающего полимера после высушивания, составляющей от 5 до 50 мас.% по сравнению с массой таблетки без оболочки. Оболочка из ГПМЦ служит в качестве барьера между сертралином и оболочкой из ФАЦ, чувствительной к рН. Эта барьерная оболочка предотвращает преждевременное растворение (или ослабление) оболочки из АФЦ, например, в среде желудка с низким значением рН, возможно вызываемое локальным более высоким значением рН внутреннего содержимого таблетки вследствие присутствия сертралина. Пример 8. Этот пример иллюстрирует приготовление таблеток с пространственным замедлением высвобождения сертралина, инициируемого рН,покрытых акриловой смолой с барьерной оболочкой. Ядра таблеток сертралина изготавливают в соответствие с формулой, описанной в табл. 3-1 примера 3, используя процедуру, описанную в примере 3. Таблетки покрывают разбрызгиванием раствора гидроксипроцилметилцеллюлозы(ГПМЦ) (Colorcon, Inc.) в воде, используя НСТ 60 Hi-Coater. Таким способом таблетки покрывают барьерной оболочкой ГПМЦ, составляющей 5% (мас.%) относительно начальной массы таблетки. Покрывающий состав готовят в соответствии с составом, приведенным в табл. 3-3. Покрывающий раствор разбрызгивают на ядра таблеток сертралина, покрытых ГПМЦ,используя Freund НСТ-60 Hi-Coater. Общая масса наносимого полимера акриловой смолы составляет от 5 до 50% от массы таблетки без оболочки. Нижняя оболочка ГПМЦ служит в качестве барьера между сертралином и оболочкой из акриловой смолы,чувствительной к рН. Эта барьерная оболочка предотвращает преждевременное растворение(или ослабление) оболочки из акриловой смолы,например, в среде желудка с низким значением рН, возможно вызываемое локальным более высоким значением рН внутреннего содержимого таблетки вследствие присутствия сертралина. Пример 9. Этот пример иллюстрирует приготовление лекарственной формы с замедлением высвобождения сертралина по времени (активируемого водой). Ядра таблеток сертралина изготавливают в соответствии с формулой, описанной в табл. 3-1 примера 3, используя процедуру, описанную в примере 3. Таблетки затем покрывают растворимым в воде и/или распадающимся в воде замедляющим слоем в аппарате для нанесения оболочек на таблетки, таком как аппарат НСТ 30, НСТ-60, или НСТ-130 Coater (Freund Inc.). Таблетки покрывают водным раствором ГПМЦ до конечной массы оболочки, составляющей от 5 до 50% от конечной массы таблетки с оболочкой. Большие массы оболочек дают более длительные замедления перед инициацией высвобождения сертралина в среду, в которой осуществляется использование (просвет желудочнокишечного тракта). Время замедления можно также увеличить, включая в покрывающий состав плохо растворимые в воде полимерыD,L-яблочная кислота Лимонная кислота Эриторбовая кислота Адипиновая кислота Малеиновая кислотаL-глутаминовая кислота Фумаровая кислота Дубильная кислота(включающие в себя, но неограничивающиеся этилцеллюлозой (ЭЦ), ацетатом целлюлозы(АЦ), ацетатбутиратом целлюлозы) в количестве, составляющем от небольшого до умеренного. Например, покрывающий состав может состоять из 95:5 ГПМЦ/ЭЦ к 50:50 ГПМЦ/ЭЦ или 95:5 ГПМЦ/АЦ к 50:50 ГПМЦ/АЦ. В случае таких покрывающих систем, состоящих из смешанных полимеров, может быть необходимым корректировать композицию растворителя для растворения смеси растворимых в воде и плохо растворимых в воде полимеров. Например, смеси ацетона и воды или этанола и воды могут быть использованы в качестве необходимых. В среде, в которой осуществляется использование,лекарственные формы по этому примеру проявляют замедление высвобождения сертралина, в течение которого покрывающий полимер растворяется с поверхности ядра таблетки сертралина. После замедления таблетка с ядром, содержащим сертралин, высвобождает, по меньшей мере, 70% оставшегося в ней заключенного сертралина в течение 1,5 ч. Пример 10. Этот пример иллюстрирует, что органические кислоты, обладают способностью увеличивать растворимость соли гидрохлорида сертралина. Кислоты отбирали путем растворения предполагаемой кислоты в воде и затем размешивания избытка гидрохлорида сертралина в кислом растворе в течение, по меньшей мере, 8 ч. Концентрацию сертралина в надосадочной жидкости затем определяли анализом ВЭЖХ. Результаты этого теста представлены в табл. 101, приведенной ниже. Большинство из кислот,перечисленных в таблице, успешно увеличивали растворимость гидрохлорида сертралина (нормальная растворимость составляет 2,5 мг/мл). Приблизительная концентрация эксципиента (мг/мл) 900 600 400 14 700 10 1400 12 11 2000 600 Предпочтительные кислоты, основываясь на этом отборочном тесте, представляют собой яблочную, лимонную, эриторбовую и адипиновую кислоты. Малеиновая, L-аспарагиновая,винная и L-глутаминовая кислоты также значи Таблица 10-1 Растворимость сертралина (мг/мл) 21 20 19 12 6,4 5,5 5,5 5,4 3,1 2,8 2,2 тельно улучшали растворимость гидрохлорида сертралина. Лекарственные формы с замедленным высвобождением с такими кислотами в ядре будут действовать лучше, чем лекарственные формы без таких кислот. Пример 11. Этот пример иллюстрирует то, что органические кислоты обладают способностью увеличивать растворимость соли ацетата сертралина способом, подобным тому, который был использован для соли гидрохлорида, описанным в примере 10. Эксципиент, концентрация эксципиента и растворимость сертралина перечисЭксципиент Аскорбиновая кислота Эриторбовая кислота Лимонная кислота Молочная кислота Аспарагиновая кислота Глутаминовая кислота Аконитовая кислота Итаконовая кислота Янтарная кислота Отсутствует Адипиновая кислота Эриторбовая кислота Итаконовая кислота Лимонная кислота Аспарагиновая кислoта Глутаминовая кислота Гистидин Аскорбиновая кислота/ аспарагиновая кислота Аскорбиновая кислота Глицин Аконитовая кислота Винная кислота Фумаровая кислота Сорбиновая кислота Лактат кальция/ аскорбиновая кислота Цитрат кальция Карбонат кальция/ аскорбиновая кислота Отсутствует ленны в табл. 11-1, представленной ниже. Основываясь на этих результатах, предпочтительные кислоты для того, включенные в лекарственную форму, в которой желательно увеличить растворимость ацетата сертралина, представляют собой аскорбиновую, эриторбовую, лимонную,молочную, аспарагиновую, глутаминовую и аконитовую кислоты. Пример 12. Этот пример иллюстрирует то, что органические кислоты и три соли кальция обладают способностью увеличивать растворимость в воде соли лактата сертралина, используя способ,подобный тому, который использовали для соли гидрохлорида, описанный в примере 10. Эксципиент, концентрация эксципиента в водном тестовом растворе и растворимость лактата сертралина в тестовом растворе перечислены в табл. 12-1, представленной ниже. Растворимость лактата сертралина в воде составляет приблизительно 125 мг/мл. Данные, представленные ни Эксципиент же, показывают, что восемь растворов органических кислот обеспечивают растворимости лактата сертралина, составляющие приблизительно 125 мг/мл или выше: адипиновая, эриторбовая, итаконовая, лимонная, аспарагиновая,глутаминовая, гистидин и аскорбиновая. Также,раствор смеси двух из этих кислот также обладает высокой растворимостью: аскорбиновой и аспарагиновой кислот. Растворимость лактата сертралина также была высокой в растворах соли кальция, либо самой по себе (цитрат кальция), либо в смеси с аскорбиновой кислотой. воде или сам по себе (в качестве контроля), или вместе с предполагаемым эксципиентом. Затем добавляли хлорид натрия (в виде концентрированного раствора) и наблюдали результат. Эксципиент считался пригодным, если раствор оставался прозрачным и жидким. Чем больше хлорида может быть добавлено к раствору эксципиента так, чтобы раствор оставался прозрачным, тем более пригодным был эксципиент. Табл. 13-1, представленная ниже, демонстрирует результаты этого отборочного теста,свидетельствуя, что все протестированные эксципиенты увеличивали концентрацию сертралина в растворах хлорида. Пример 13. Более низкая растворимость соли хлорида сертралина и всех солей лактата сертралина и ацетата сертралина в присутствии высоких концентраций хлорид-ионов свидетельствует о том,что предпочтительными являются составы ядра,в которых сертралин остается в растворе, то есть он не выпадает в осадок или образует гелеподобное вещество, когда в среде, в которой осуществляется использование, присутствует хлорид-ион. Было обнаружено, что некоторые органические кислоты и соли подавляют осаждение или застудневание сертралина, когда в следующем отборочном тесте присутствует хлорид-ион. Лактат сертралина растворяли в Таблица 13-1 Эксципиент Отсутствует Аскорбиновая/ аспарагиновая кислоты Аспарагиновая кислота Аскорбиновая кислота Аскорбиновая кислота/лактат кальция Аскорбиновая кислота/карбонат кальция Лимонная кислота/лактат кальция Гистидин Конечная концентрация сертралина (мг/мл) 22 Наблюдение после добавления NaCl Гель/осадок Пример 14. Органические соединения (солюбилизаторы) отбирали по их способности увеличивать растворимость солей сертралина в водных растворах в присутствии или в отсутствии хлорида. Избыток лактата сертралина добавляли к водному раствору предполагаемого солюбилизатора и в большинстве случаев органической кислоты. Органические кислоты в этих растворах также были насыщенными и дополнительные солюбилизирующие агенты были представлены в концентрациях, показанных в табл. 14-1. Определяли равновесную растворимость сертралина. Затем добавляли к насыщенному раствору хлорид натрия и определяли конечную концентрацию сертралина. Результаты этих отборочных тестов суммированы в табл. 14-1. Пример 15. Этот пример иллюстрирует, что солюбилизаторы для сертралина также могут увеличивать скорость растворения сертралина. Действие предполагаемого эксципиента на скорость растворения сертралина определяли, добавляя в пробирку для центрифуги объемом 1,8 мл твердое лекарство, предполагаемый солюбилизи рующий эксципиент и, в некоторых случаях,другие эксципиенты, такие как органическая кислота и осмотический агент (такой как сахар). Пробирки с образцами центрифугировали при 14 К G в микроцентрифуге в течение 5 мин для уплотнения порошка. К уплотненному порошку добавляли 150 мкл буфера желудка и пробы осторожно встряхивали, затем центрифугировали при 14 К G в микроцентрифуге в течение 2 мин. Образцы затем извлекали из микроцентрифуги и оставляли в покое до того, как производился отбор раствора. Раствор отбирали из проб через 10 мин после того, как к массе порошка добавляли буфер желудка, и анализировали ВЭЖХ для определения концентрации сертралина. Скорость растворения (мг сертралина/млмин) рассчитывали, исходя из определенной концентрации растворенного сертралина в надосадочной жидкости в виде функции от времени в течение первых 10 мин растворения. Эти скорости растворения и смеси эксципиентов,для которых их определяли, суммированы в табл. 15-1, приведенной ниже. Как показано,некоторые смеси эксципиентов, содержащие солюбилизаторы, значительно (приблизительно в 3 раза или больше) увеличивали скорость растворения сертралина по сравнению с сертрали 56 ном самим по себе и по сравнению с сертралином и аскорбиновой кислотой. Таблица 14-1 Отсутствует (контроль) Монокаприлин Триацетин Монобутирин ДиацетинCremophore EL Ацетатизобутират сахарозы Каприллактат натрия Монолаурат сахарозы Лауриллактат натрия Органическая кислота Отсутствует Аскорбиновая Аскорбиновая Отсутствует Аскорбиновая Аскорбиновая Аскорбиновая Отсутствует Отсутствует Аскорбиновая Отсутствует Аскорбиновая Аскорбиновая Аскорбиновая Отсутствует Аскорбиновая Аскорбиновая Отсутствует Аскорбиновая Аскорбиновая Аскорбиновая Аскорбиновая Отсутствует Лактоза Лактоза Лактоза Лактоза Отсутствует Отсутствует СаСО 3 Отсутствует Отсутствует Концен- Концентрация трация Скорость другого сертралина растворения сертралина эксцив форме пиента соли (мас. (мг/мл-мин) СаСО 3 Цитрат кальция СаСО 3 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма с пространственным замедлением высвобождения лекарства,пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает в желудке указанного млекопитающего не более чем 10% сер тралина, содержащегося в ней, и немедленно высвобождает оставшийся сертралин, содержащийся в ней, после того, как она переместится в тонкий кишечник указанного млекопитающего. 2. Лекарственная форма по п.1, действие которой инициируется рН. 3. Лекарственная форма по п.2, включающая в себя ядро с немедленным высвобождением, покрытое веществом, включающим в себя полимер, который, по существу, не проницаем для сертралина при рН желудка, но который 57 проницаем для сертралина при рН тонкого кишечника. 4. Лекарственная форма по п.3, где указанный полимер выбран из ацетатфталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетаттримеллитата целлюлозы, анионных акриловых сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимеров, включающих в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты. 5. Лекарственная форма по п.3, где указанное ядро представляет собой множество частиц. 6. Лекарственная форма по п.3, где указанное ядро представляет собой таблетку. 7. Лекарственная форма по п.3, где указанное ядро представляет собой капсулу. 8. Лекарственная форма по п.7 в форме желатиновой капсулы, покрытой полимером,который, по существу, не проницаем для сертралина при рН желудка, но проницаем для сертралина при рН тонкого кишечника. 9. Лекарственная форма по п.1, действие которой инициируется ферментами. 10. Лекарственная форма по п.9, включающая в себя: ядро с немедленным высвобождением,включающее в себя сертралин и фармацевтически приемлемый носитель; мембрану, окружающую указанное ядро,изготовленную из микропористого гидрофобного вещества; и гидрофобную жидкость, захваченную порами указанной мембраны, причем указанная гидрофобная жидкость, по существу, не проницаема для воды и сертралина, но способна изменяться посредством ферментативного разрушения, так что указанная мембрана становится,по существу, проницаемой для воды и сертралина, когда указанная лекарственная форма перемещается в тонкий кишечник. 11. Лекарственная форма по п.9, где указанное ядро представляет собой таблетку. 12. Лекарственная форма по п.9, где указанное ядро представляет собой множество частиц. 13. Лекарственная форма по п.1, где указанное млекопитающее представляет собой человека. 14. Лекарственная форма с замедленным высвобождением, действие которой инициируется рН, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя (1) ядро с немедленным высвобождением, содержащее сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) оболочку, чувствительную к рН,окружающую указанное ядро, причем эта лекарственная форма при тестировании ее растворения in vitro высвобождает не более чем 10% сертралина, содержащегося в ней, в течение 2 ч в 750 мл 0,1 н HCl и по истечении указанных 2 ч 58 немедленно высвобождает оставшийся в ней сертралин в литре 0,05 М натрий-фосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 1% полисорбата 80. 15. Лекарственная форма по п.14, включающая в себя ядро с немедленным высвобождением, покрытое полимером, который, по существу, не проницаем для сертралина в указанной соляной кислоте, но который проницаем для сертралина в указанном буфере. 16. Лекарственная форма по п.15, где указанный полимер выбран из ацетатфталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетаттримеллитата целлюлозы, анионных акриловых сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимеров, включающих в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты. 17. Лекарственная форма по п.15, где указанное ядро представляет собой множество частиц. 18. Лекарственная форма по п.15, где указанное ядро представляет собой таблетку. 19. Лекарственная форма по п.15, где указанное ядро представляет собой капсулу. 20. Лекарственная форма по п.19, в форме желатиновой капсулы, покрытой полимером,который, по существу, не проницаем для сертралина в указанной кислоте, но который проницаем для сертралина в указанном буфере. 21. Лекарственная форма с замедленным высвобождением, действие которой инициируется ферментами, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя(1) ядро с немедленным высвобождением, содержащее сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) ферментативно разрушаемую оболочку, окружающую указанное ядро,причем эта лекарственная форма при тестировании ее растворения in vitro высвобождает не более чем 10% сертралина, содержащегося в ней, в течение 2 ч в 750 мл 0,1 н HCl и по истечении указанных 2 ч немедленно высвобождает оставшийся в ней сертралин в литре 0,05 М натрий-фосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 1% полисорбата 80, в присутствии фермента,пригодного для ферментативного разрушения указанной оболочки. 22. Лекарственная форма по п.21, где указанное ядро представляет собой таблетку. 23. Лекарственная форма по п.21, где указанное ядро представляет собой множество частиц. 24. Лекарственная форма по п.22, включающая в себя ядро, включающее в себя сертралин и фармацевтически приемлемый носитель; мембрану, окружающую указанное ядро,изготовленную из микропористого гидрофобного вещества; 59 гидрофобную жидкость, захваченную порами указанной мембраны, причем указанная гидрофобная жидкость, по существу, не проницаема для воды и сертралина, но способна изменяться посредством ферментативного разрушения, так что указанная мембрана становится проницаемой для воды и сертралина в указанном буфере. 25. Лекарственная форма по п.24, где указанное ядро дополнительно включает в себя, по меньшей мере, один осмотический агент. 26. Лекарственная форма по п.21, где указанное млекопитающее представляет собой человека. 27. Лекарственная форма с замедлением по времени, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя (1) ядро с немедленным высвобождением, содержащее сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) оболочку, окружающую указанное ядро, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим, по существу, не высвобождает сертралин в течение первого периода, длящегося 10 мин, высвобождает не более чем 10% сертралина, содержащегося в ней, в течение второго периода, длящегося вплоть до 2 ч после указанного первого периода, а затем немедленно высвобождает оставшийся сертралин, содержащийся в ней. 28. Лекарственная форма по п.27, где указанное ядро представляет собой таблетку. 29. Лекарственная форма по п.27, где указанное ядро представляет собой множество частиц. 30. Лекарственная форма по п.28, где указанная таблетка покрыта растворимой в воде или распадающейся в воде оболочкой. 31. Лекарственная форма по п.29, где указанное множество частиц покрыто растворимой в воде или распадающейся в воде оболочкой. 32. Лекарственная форма по п.27, в форме желатиновой капсулы, покрытой растворимой в воде или распадающейся в воде оболочкой. 33. Лекарственная форма по п.27, где указанное млекопитающее представляет собой человека. 34. Лекарственная форма с замедлением по времени, пригодная для введения млекопитающему, включающая в себя (1) ядро с немедленным высвобождением, содержащее сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и (2) оболочку, окружающую указанное ядро, причем эта лекарственная форма при тестировании ее растворения in vitro в аппарате USP-2, содержащем 900 мл буфера уксусная кислота/ацетат с рН=4,0 вместе с NaCl, добавленным к этому ацетатному буферу до концентрации 0,075 М поNaCl, по существу, не высвобождает сертралин в течение первого периода, длящегося приблизительно 10 мин; высвобождает не более чем 60 10% сертралина, содержащегося в ней, в течение второго периода, длящегося вплоть до 2 ч после указанного первого периода; и затем немедленно высвобождает оставшийся сертралин,содержащийся в ней, после окончания указанного второго периода. 35. Лекарственная форма по п.34, где указанное ядро представляет собой таблетку. 36. Лекарственная форма по п.34, где указанное ядро представляет собой множество частиц. 37. Лекарственная форма по п.35, где указанная таблетка покрыта растворимой в воде или распадающейся в воде оболочкой. 38. Лекарственная форма по п.36, где указанное множество частиц покрыто растворимой в воде или распадающейся в воде оболочкой. 39. Лекарственная форма по п.34 в форме желатиновой капсулы, покрытой растворимой в воде или распадающейся в воде оболочкой. 40. Лекарственная форма по п.34, где указанное млекопитающее представляет собой человека. 41. Лекарственная форма с замедленным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная лекарственная форма дает in vivo такое время, Тмакс, за которое достигается максимальная концентрация сертралина в плазме крови, которое меньше, чем Тмакс, определенное после приема равного количества сертралина в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением. 42. Лекарственная форма по п.41, где Тмакс,определенное для указанной лекарственной формы с замедленным высвобождением, по меньшей мере, на 0,5 ч короче, чем Тмакс, определенное для указанной лекарственной формы с немедленным высвобождением. 43. Лекарственная форма по п.41, где Тмакс,определенное для указанной лекарственной формы с замедленным высвобождением, по меньшей мере, на 1 ч короче, чем Тмакс, определенное для указанной лекарственной формы с немедленным высвобождением. 44. Лекарственная форма по п.41, где указанное млекопитающее представляет собой человека. 45. Лекарственная форма по п.41, которая представляет собой лекарственную форму с пространственным замедлением. 46. Лекарственная форма по п.41, которая представляет собой лекарственную форму с замедлением по времени. 47. Лекарственная форма по п.41, где указанное укороченное Тмакс определяют как среднее Тмакс после приема, по меньшей мере, 12 нормальными здоровыми субъектами в перекрестном исследовании, в котором указанная лекарственная форма с немедленным высвобож