Способ лечения связанного с глюкозой расстройства

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННОГО С ГЛЮКОЗОЙ РАССТРОЙСТВА Настоящее изобретение представляет способ лечения расстройств, связанных с глюкозой, и расстройств, связанных с липидами, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества одного или более новых бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных формулы (I) или формулы (II), которые определены в данном описании. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения,включающим совместное лечение с антидиабетическим агентом и антилипидным агентом и/или агентом против ожирения. 015606 Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США 60/751677 от 19 декабря 2005 г., включенной в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылки. Настоящее изобретение относится к использованию бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных с целью понижения уровней липидов, понижения уровней глюкозы в крови,улучшения гликемического контроля, лечения сахарного диабета типа II, метаболического синдрома,гипергликемии и родственных расстройств. Сахарный диабет - это медицинское обозначение наличия повышенного уровня глюкозы в крови. У людей с диабетом либо не продуцируется инсулин, либо продуцируется очень мало инсулина, либо они не реагируют на инсулин, что ведет к увеличению количества глюкозы в крови. Наиболее общей формой диабета является диабет типа II, однажды обозначенный как диабет взрослых или инсулиннезависимый диабет (NIDDM), который может объяснять 90% случаев диабета у взрослых. Однако так как все больше и больше молодых людей имеют излишки веса или ожирение, диабет типа II становится более распространенным среди подростков и детей. Диабет можно также обозначить как гестационный диабет,диабет типа I или аутоиммунный диабет, однажды обозначенный как ювенильный диабет и диабет типа 11/2, также называемый латентным аутоиммунным диабетом взрослых или LADA. Диабет может возникать в результате вредных традиций питания или недостатка физической активности (например, сидячего образа жизни), генетических мутаций, поражения поджелудочной железы, под воздействием лекарства (например, СПИД-терапии) или химических препаратов (например, стероидов) или заболевания (например, кистозного фиброза), синдрома Дауна, синдрома Кушинга). Два редких типа генетических дефектов, ведущих к диабету, называют диабет молодых, появляющийся в период полового созревания(MODY) и атипический сахарный диабет (ADM). Сахарный диабет типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет или NIDDM) представляет собой метаболическое расстройство, включающее нарушение регуляции метаболизма глюкозы и резистентность к инсулину, и долгосрочные осложнения, затрагивающие глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды. Сахарный диабет типа II обычно развивается у людей во взрослом состоянии (в середине жизни или позднее) и описан как неспособность организма производить достаточно инсулина (аномальная секреция инсулина) или неспособность организма эффективно использовать инсулин (резистентность к действию инсулина в пораженных органах и тканях). Чаще пациенты, страдающие от сахарного диабета типа II,имеют относительный дефицит инсулина. То есть у этих пациентов, уровни инсулина в плазме соответствуют значениям от нормальных до высоких в абсолютных значениях, хотя они ниже, чем прогнозируемые для уровня глюкозы, которая присутствует в плазме. Сахарный диабет типа II характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами: упорно повышенная концентрация глюкозы в плазме или гипергликемия; полиурия; полидипсия и/или полифагия; хронические микрососудистые осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия; и макрососудистые осложнения, такие как гиперлипидемия и гипертензия, которая может вести к слепоте, почечному заболеванию на последней стадии, ампутации конечностей и инфаркту миокарда. Синдром X, также называемый синдромом резистентности к инсулину (IRS), метаболическим синдромом или метаболическим синдромом X, является расстройством, которое представляет факторы риска для развития сахарного диабета типа II и сердечно-сосудистого заболевания, включая непереносимость глюкозы, гиперинсулинемию и резистентность к инсулину, гипертриглицеридемию, гипертензию и ожирение. Диагностирование сахарного диабета типа II включает оценку симптомов и определение глюкозы в моче и крови. Определение уровня глюкозы в крови является необходимым для точного диагноза. Более конкретно, стандартным используемым подходом является определение уровня глюкозы в крови на голодный желудок. Однако считается, что пероральный тест толерантности к глюкозе (OGTT) является более чувствительным, чем уровень глюкозы в крови на голодный желудок. Сахарный диабет типа II связан с ухудшенной пероральной толерантностью к глюкозе (OGT). Таким образом, OGTT может оказать помощь при диагностировании сахарного диабета типа II, хотя обычно не является необходимым для диагноза диабета (Emancipator K, Am J Clin Pathol 1999 Nov; 112(5):665-74; Type 2 Diabetes Mellitus,Decision Resources Inc., March 2000). OGTT позволяет оценить секреторную функцию -клеток поджелудочной железы и чувствительность к инсулину, что помогает при диагностировании сахарного диабета типа II и для оценки тяжести или прогрессирования заболевания (например, Caumo A, Bergman RN, Cobelli C,. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(11):4396-402). Чаще OGTT является чрезвычайно полезным для определения степени гипергликемии у пациентов с множественными случаями пограничных уровней глюкозы в крови на голодный желудок, которые не имеют диагноза как диабетики. Кроме того, OGTT пригоден при тестировании пациентов с симптомами сахарного диабета типа II, когда возможный диагноз аномального метаболизма углеводов четко установлен или опровергнут. Таким образом, диагностируют пониженную переносимость глюкозы у индивидуумов, которые имеют уровни глюкозы в крови на голодный желудок ниже уровней, необходимых для диагноза сахарного диабета типа II, но имеют реакцию глюкозы в плазме при проведении OGTT, промежуточную между нормальной и характерной для диабетиков. Пониженная переносимость глюкозы считается преддиабетическим состоянием, и пониженная переносимость глюкозы (как определяют посредством OGTT) явля-1 015606 ется строгим предсказанием развития сахарного диабета типа II (Haffner SM, Diabet Med 1997 Aug; 14Suppl 3:S12-8). Сахарный диабет типа II представляет собой прогрессирующее заболевание, связанное со снижением функции поджелудочной железы и/или другими процессами, имеющими отношение к инсулину, усугубленными повышенными уровнями глюкозы в плазме. Таким образом, сахарный диабет типа II обычно имеет длительную преддиабетическую фазу, и различные патофизиологические механизмы могут вести к патологической гипергликемии и пониженной переносимости глюкозы, например аномалиям утилизации и эффективности глюкозы, действия инсулина и/или производства инсулина при преддиабетическом состоянии (Goldberg R.B., Med. Clin. North Am 1998 Jul; 82 (4):805-21). Преддиабетическое состояние, связанное с непереносимостью глюкозы, может также быть связано с предрасположенностью к абдоминальному ожирению, резистентности к инсулину, гиперлипидемии и высокому кровяному давлению, то есть синдрому X (Groop L., Forsblom C., Lehtovirta M., Am J. Hypertens 1997 Sep; 10(9 Pt 2): 172S-180S; Haffner S.M., J. Diabetes Complications 1997 Mar-Apr; 11(2):69-76;Beck-Nielsen H., Henriksen J.E., Alford F., Hother-Nielson O., Diabet Med 1996 Sep; 13(9 Suppl 6):S78-84). Таким образом, дефектный метаболизм углеводов является основным для патогенеза сахарного диабета типа II и пониженной переносимости глюкозы (Dinneen S.F., Diabet Med 1997 Aug; 14 Suppl 3:S19-24). Действительно, существует непрерывная череда состояний от пониженной переносимости глюкозы и ухудшенных показателей глюкозы на голодный желудок до окончательного сахарного диабета типа II (Ramlo-Halsted B.A., Edelman S.V., Prim Care 1999 Dec; 26 (4):771-89). Раннее вмешательство у индивидуумов с риском развития сахарного диабета типа II, направляемое на понижение патологической гипергликемии или ухудшенной переносимости глюкозы может предупреждать или замедлять прогрессирование к сахарному диабету типа II и связанным осложнениям и/или синдрому X. Следовательно, путем эффективного лечения ухудшенной пероральной толерантности к глюкозе и/или повышенных уровней глюкозы в крови можно предупреждать или ингибировать прогрессирование расстройства до сахарного диабета типа II или синдрома X. Дислипидемия представляет собой группу заболеваний, характеризующихся аномальными изменениями или уровнями концентраций липопротеинов и связанных липидов, таких как триглицериды и холестерин, в крови. Липиды переносятся с током крови в форма липопротеинов, включающих, по существу, ядро из неполярных молекул, таких как, например, триглицериды и холестериновый сложный эфир,окруженное оболочкой из амфипатических липидов, главным образом фосфолипидов. Приобретенная гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия развивается как последствие дисбаланса питания, действия лекарственных средств или соединений или заболевания, такого как недостаточность щитовидной железы или диабет. Семейная гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия характеризуется аутосомным наследованием и связана с повышением содержания липопротеинов и липидов в крови. Семейная гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия подразделяется на пять категорий (типы I-V) в зависимости от состава и типа частиц липопротеина в крови. Например, при гиперлипопротеинемии типа I и типа IV уровень триглицеридов повышен преимущественно в хиломикронах и VLDL-частицах, соответственно. Вообще, существует обратная зависимость между уровнями HDL-холестерина и триглицеридов,которые вносят вклад в дислипидемию. Если оставить дислипидемию (например, низкий уровень HDLхолестерина и высокие уровни триглицеридов или LDL-холестерина) нелеченной, то можно обострить другие состояния, такие как панкреатит, аномальную переносимость глюкозы, диабет, болезнь коронарной артерии, ишемические болезни сердца, атеросклероз, гепатоспленомегалию и болезнь ожирения печени. Остается потребность обеспечения эффективного лечения связанных с глюкозой расстройств, таких как повышенные уровни глюкозы, сахарный диабет типа II, синдром X и подобные. Остается также потребность обеспечения эффективного лечения связанных с липидами расстройств, таких как повышенные уровни глюкозы, дислипидемия и подобные. Краткое описание Содержание изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения связанных с глюкозой расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) где R1 и R2, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из атома водорода и низшего алкила;R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и низшего алкила;A равно целому числу от 1 до 2; выбран из группы, состоящей из где b равно целому числу от 0 до 4 и где c равно целому числу от 0 до 2; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и нитро; при условии, когда тогда a равно 1; или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения связанных с глюкозой расстройств,включающих введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение иллюстрирует способ лечения связанных с глюкозой расстройств, включающих введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения связанных с глюкозой расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где а, R1, R2 и R4 такие, как определено в данном описании. Специалист в данной области отдает себе отчет, что лечение связанных с глюкозой расстройств может также извлекать пользу из лечения сопутствующих болезненных состояний чрезмерного веса и ожирения. Таким образом, в одном варианте способы по настоящему изобретению включают совместную терапию с использованием агента против ожирения и соединения формулы (I), которое описано в настоящем описании. Используемый в данном описании термин связанное с глюкозой расстройство определяют как любое расстройство, которое характеризуется повышенными уровнями глюкозы. Связанные с глюкозой расстройства включают повышенные уровни глюкозы, потенциальный диабет, ухудшенную пероральную толерантность к глюкозе, слабый гликемический контроль, сахарный диабет типа II, синдром X(также известный как метаболический синдром), гестационный диабет, резистентность к инсулину, гипергликемию и потерю мышечной массы в результате гипергликемии (истощения). Лечение связанных с глюкозой расстройств может включать понижение уровней глюкозы, улучшение гликемического контроля, снижение резистентности к инсулину и/или профилактику развития связанного с глюкозой расстройства (например, профилактику развития сахарного диабета типа II у пациента, страдающего от ухудшенной пероральной толерантности к глюкозе или повышенных уровней глюкозы). Используемый в данном описании термин антидиабетический агент обозначает любой фармацевтический агент, который снижает уровни глюкозы в крови, улучшает гликемический контроль и/или-3 015606 улучшает чувствительность к инсулину. Антидиабетические агенты, пригодные для лечения сахарного диабета типа II и синдрома X, включают, но не ограничены этим, сульфонилмочевины, меглитиниды,агенты, которые модифицируют секрецию инсулина, бигуаниды, тиазолидиндионы, PPAR-гамма агонисты, модуляторы ретиноидных-X рецепторов (RXR), инсулин-сенсибилизирующие агенты, ингибиторы-глюкозидазы, инсулины, малые молекулы имитаторы инсулина, ингибиторы котранспортеров Naглюкозы, агонисты амилина, антагонисты глюкагона, GLP-1 и GLP-1 аналоги, ингибиторы DPPIV и подобные. Подходящие примеры антидиабетических агентов включают эксенатид, хлорпропамид, толазамид,толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид, репаглинид, метформин, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, изаглитазон (известный как MCC-555), 2-[2-[(2R)-4-гексил-3,4-дигидро-3-оксо-2H-1,4 бензоксазин-2-ил]этокси]бензолуксусную кислоту, GW2570, таргретин, 9-цис-ретиноевую кислоту, аскарбозу, миглитол, L-783281, TE-17411, T-1095, BAY-279955, флоризен, прамлинтид, инсулин обычного действия, инсулин краткосрочного действия, инсулин промежуточного действия, инсулин длительного действия, инсулин, вводимый путем ингаляции, аналоги инсулина, ацетоксамид, буформин, глибомурид,глигексамид, глимидин, линоглирид, пальмоксират, зополрестат; этоформин, гликалзид, глипинамид и подобные. Более конкретно, антидиабетические агенты включают, но не ограничены этим,(a) сульфонилмочевины, повышающие производство инсулина посредством стимуляции -клеток поджелудочной железы и, следовательно, действующие как стимуляторы секреции инсулина. Основным механизмом действия сульфонилмочевин является закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов в плазматической мембране -клеток, инициирующее цепь событий, в результате которых высвобождается инсулин. Подходящие примеры сульфонилмочевин включают, но не ограничены этим, хлорпропамид,толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид и подобные;(b) меглитиниды, другой класс стимуляторов секреции инсулина, которые имеют механизм действия, отличный от механизма действия сульфонилмочевин. Подходящие примеры меглитинидов включают, но не ограничены этим, репаглинид;(c) агенты, модифицирующие секрецию инсулина, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и его миметики, глюкоза-инсулинотропный пептид (GIP) и его миметики, эксендин и его миметики и ингибиторы дипептидилпротеазы (DPPIV);(d) бигуаниды, снижающие производство глюкозы печенью и повышающие поглощение глюкозы. Подходящие примеры включают, но не ограничены этим, метформин;(e) тиазолидиндионы, инсулин-сенсибилизирующие лекарства, снижающие периферическую резистентность к инсулину, усиливая эффекты инсулина на пораженные органы и ткани. Эти лекарства связывают и активируют ядерный рецептор, рецептор, активированный пролифератором пероксисом(PPAR-), который повышает транскрипцию специфических инсулинзависимых генов. Подходящими примерами агонистов PPAR- являются тиазолидиндионы, которые включают, но не ограничены этим,розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, изаглитазон (известный как MCC-555), 2-[2-[(2R)-4-гексил-3,4 дигидро-3-оксо-2H-1,4-бензоксазин-2-ил]этокси]бензолуксусную кислоту и подобные. Также нетиазолидиндионы действуют как инсулин-сенсибилизирующие лекарства и включают, но не ограничены этим, GW2570 и подобные;(f) модуляторы ретиноидных X рецепторов (RXR), тоже инсулин-сенсибилизирующие лекарства,которые включают, но не ограничены этим, таргретин, 9-цис-ретиноевую кислоту и подобные;(g) другие инсулин-сенсибилизирующие агенты включают, но не ограничены этим, INS-1, ингибиторы PTP-1B, ингибиторы GSK3, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы фруктоза-1,6 бифосфатазы и подобные;(h) ингибиторы -глюкозидазы, которые действуют, ингибируя -глюкозидазу. -Глюкозидаза преобразует фруктозу в глюкозу, таким образом, эти ингибиторы замедляют переваривание углеводов. Непереваренные углеводы впоследствии разрушаются в кишечнике, снижая тем самым послеобеденный пик глюкозы. Подходящие примеры включают, но не ограничены этим, акарбозу и миглитол;(i) инсулины, включая инсулины обычного или краткосрочного действия, промежуточного и длительного действия, инсулин, вводимый путем ингаляции, и аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с незначительными различиями в последовательности природных аминокислот. Эти модифицированные инсулины могут иметь более быстрое начало действия и/или меньшую продолжительность действия;(j) малые молекулы-имитаторы инсулина, включая, но не ограничиваясь этим, L-783281, TE-17411 и подобные;(k) ингибиторы котранспортеров Na-глюкозы, которые ингибируют почечную реабсорбцию глюкозы, такие как T-1095, T-1095A, флоризен и подобные;(l) агонисты амилина, которые включают, но не ограничены этим, прамлинтид и подобные; и(m) антагонисты глюкагона, такие как AY-279955 и подобные. Используемый в данном описании термин (пока не указано по-другому) антилипидный агент обо-4 015606 значает любой фармацевтический агент, способный понижать уровни триглицеридов, понижать уровни липидов, повышать HDL-уровни или улучшать соотношение триглицерид/HDL-холестерин. Подходящие примеры включают, но не ограничены этим, антилипемические агенты, желчнокислотные смолы, ингибиторы абсорбции холестерина, производные фибриновой кислоты, ингибиторы HMG-CoA редуктазы(то есть статины). Предпочтительным антилипидным агентом является статин, выбранный из группы,включающей аторвастатин (Lipitor), церивастатин (Baycol), флувастатин (Lescol), ловастатин, (Mevacor),правастатин (Pravachol), розувастатин (Crestor), симвастатин (Zocor). Используемый в данном описании термин (пока не указано по-другому) агент против ожирения обозначает любой фармацевтический агент, который лечит ожирение, способствует потере веса и/или подавляет аппетит. Подходящие примеры промоторов потери веса включают, но не ограничены этим,римонабант, орлистат, сибутрамин, мазиндол, бензфетамин, фенметразин, фентермин, диэтилпропион,мазиндол, фенилпропаноламин, эфедрин, квипазин, флуоксетин, сертралин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, апоморфин, экзендин, дегидроэпиандростерон, этиозоландион, тестостерон, оксандролон, топирамат и подобные. Предпочтительным агентом, промотирующим потерю веса, является римонабант, топирамат, орлистат или сибутрамин. Используемый в данном описании термин субъект, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Используемый в данном описании термин терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, подвергаемого вмешательству исследователя,ветеринара, врача или другого клинициста, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Когда настоящее изобретение относится к совместной терапии или комбинационной терапии,включающей введение одного или более соединения(ий) формулы (I) или формулы (II) и одного или более антидиабетических и/или антилипидных агентов, то терапевтически эффективное количество означает такое количество комбинации агентов, взятых вместе, что объединенный эффект вызывает требуемый биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество при совместной терапии, включающей введение соединения формулы (I) или формулы (II) и антидиабетического и/или антилипидного агента, равно такому количеству соединения формулы (I) или формулы (II) и количеству подходящего фармацевтического агента, которые, принимаемые вместе или последовательно, имеют объединенный эффект, который является терапевтически эффективным. Кроме того, специалисты в данной области признают, что в случае совместной терапии с использованием терапевтически эффективного количества, как в примере выше, количество соединения формулы (I) или формулы (II) и/или количество антидиабетического и/или антилипидного агента индивидуально может быть или не быть терапевтически эффективным. Используемые в данном описании термины совместная терапия и комбинационная терапия обозначают лечение нуждающегося в этом субъекта посредством введения одного или более соединений формулы (I) или формулы (II) в комбинации с одним или несколькими антидиабетическими и/или антилипидными агентами, где соединение(ия) формулы (I) или формулы (II) и антидиабетический и/или антилипидный агент(ы) вводят любыми подходящими способами: одновременно, последовательно, отдельно или в виде единого фармацевтического препарата. Если соединение(я) формулы (I) или формулы(II) и антидиабетический и/или антилипидный агент(ы) вводят в виде отдельных дозированных форм,количество доз, вводимых за день для каждого соединения может быть одинаковым или разным. Соединение(ия) формулы (I) или формулы (II) и антидиабетический и/или антилипидный агент(ы) можно вводить одинаковыми или различными способами введения. Примеры подходящих способов введения включают, но не ограничены этим, пероральный, внутривенный (iv), внутримышечный (im), подкожный(sc), трансдермальный и ректальный. Соединения также можно вводить непосредственно в нервную систему, включая, но не ограничиваясь этим, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный и/или периспинальный способы введения, осуществляя доставку при помощи внутричерепных или внутрипозвоночных игл и/или катетеров, с или без применения компрессионных устройств. Соединение(ия) формулы (I) или формулы (II) и антидиабетический и/или антилипидный агент(ы) можно вводить по схемам с одновременным или чередующимся приемом, в одно и то же или разное время в течение курса терапии, совместно, поделив на части или в виде единых форм. В варианте настоящего изобретения R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила. В другом варианте настоящего изобретения R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила. Еще в одном варианте настоящего изобретения каждый R1 и R2 означает атом водорода, или каждый R1 иR2 означает метил. В варианте настоящего изобретения -(CH2)a- выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH2CH2-. В другом варианте настоящего изобретения -(CH2)a- представляет собой -CH2-.-5 015606 В варианте настоящего изобретения R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и метила,предпочтительно R4 означает атом водорода. В варианте настоящего изобретения a равно 1. В варианте настоящего изобретения b равно целому числу от 0 до 2. В другом варианте настоящего изобретения с равно целому числу от 0 до 2. В другом варианте настоящего изобретения b равно целому числу от 0 до 1. В другом варианте настоящего изобретения с равно целому числу от 0 до 1. Еще в одном варианте настоящего изобретения сумма b и c равна целому числу от 0 до 2, предпочтительно целому числу от 0 до 1. Еще в одном варианте настоящего изобретение b равно целому числу от 0 до 2 и c равно 0. В варианте настоящего изобретения В другом варианте настоящего изобретения В варианте настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(бензо[1,3]диоксолила), 3-(3,4-дигидробензо[1,4]диоксепинила), 2-(6-хлор-2,3 дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(хроманила), 2-(5-фтор 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-хлорбензо[1,3]диоксолила), 2-(7-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила),2-(5-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(8-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(2,3-дигидронафто[2,3-b][1,4]диоксинила) и 2-(4-метилбензо[1,3]диоксолила). выбран из группы, состоящей из 2-(бензо В другом варианте настоящего изобретения[1,3]диоксолила, 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7 хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3 дигидробензо[1,4]диоксинила) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила). выбран из группы, состоящей из 2-(2,3 В другом варианте настоящего изобретения дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила) и 2-(6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила). В варианте настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из галогена и низшего алкила. В другом варианте настоящего изобретения R5 выбран из хлора, фтора, брома и метила. В варианте настоящего изобретения стереоцентр на соединении формулы (I) находится в Sконфигурации. В другом варианте настоящего изобретения стереоцентр на соединении формулы (I) находится в R-конфигурации. В варианте настоящего изобретения соединение формулы (I) присутствует в виде энантиомерно обогащенной смеси, где % энантиомерного обогащения (% ее) составляет величину более примерно 75%,предпочтительно более примерно 90%, более предпочтительно более примерно 95%, наиболее предпочтительно более примерно 98%. Дополнительные варианты настоящего изобретения включают такие варианты, где заместители,выбранные для одной или нескольких переменных, определенных в данном описании (то есть R1, R2, R3,R4, X-Y и A), выбраны независимо, представляя собой любые индивидуальные заместители или любое подмножество заместителей, выбранных из полного перечня, который определен в данном описании. Типичные соединения по настоящему изобретению перечислены ниже в табл. 1. Дополнительные соединения по настоящему изобретению перечислены в табл. 3. В приведенных ниже табл. 1 и 2 столбец,озаглавленный стерео, определяет стереоконфигурацию на атоме углерода гетероцикла, присоединенном по отмеченной звездочкой связи. Если обозначение отсутствует, это значит, что соединение полу-6 015606 чают в виде смеси стереоконфигураций. Где приведено обозначение R или S, там стереоконфигурация указана на основании энантиомерно обогащенного исходного материала. Таблица 1 Типичные соединения формулы (I)-7 015606 Таблица 2 Дополнительные соединения по настоящему изобретению Используемый в данном описании, пока не указано по-другому, термин галоген обозначает хлор,бром, фтор и йод. Используемый в данном описании, пока не указано по-другому, термин алкил, сам по себе или как часть группы заместителя, включает линейные и разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные. Пока не указано по-другому, используемое с алкилом определение низший обозначает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода. Используемый в данном описании, пока не указано по-другому, термин алкокси обозначает радикал простого кислородного эфира с описанными выше линейными или разветвленными алкильными группами, например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и подобными. Используемая в данном описании меткаобозначает наличие стереогенного центра. Если конкретная группа является замещенной (например, алкильной, арильной и др.), то эта группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей. Со ссылкой на заместители термин независимо означает, что если возможно присутствие более одного заместителя, то такие заместители могут быть одинаковыми или разными. По стандартной номенклатуре, используемой на протяжении всей этой заявки, сначала описывается конечная часть обозначенной боковой цепи, затем соседняя фукциональность по направлению к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель фенил-алкил-амино-карбонил-алкил относится к группе формулы Далее приведены сокращения, используемые в описании, в частности, на схемах и в примерах. ДЦК = дициклогексилкарбодиимид,ДХЭ = дихлорэтан,ДХМ = дихлорметан,ДИПЭА = диизопропилэтиламин,ДМФА = N,N-диметилформамид,ДМСО = диметилсульфоксид,EDC = этилкарбодиимид,Et3N = триэтиламин,Et2O = диэтиловый эфир,ЭА = этилацетат,EtOH = этанол,IPA = 2-пропанол,Hept = гептан,ГОБТ = 1-гидроксибензотриазол,ВДЖХ = жидкостная хроматография при высоком,-8 015606 ЛАГ = литий алюминий гидрид,M или MeOH = метанол,ЯМР = ядерный магнитный резонанс,Pd-C = катализатор: палладий на угле,ОФ ВДЖХ = жидкостная хроматография при высоком с обращенной фазой,КТ или к.т. = комнатная температура,ТЭА = триэтиламин,ТФУ = трифторуксусная кислота,ТГФ = тетрагидрофуран,ТСХ = тонкослойная хроматография. Когда соединения по этому изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, то соответственно они могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, то они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси включены в область настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и предполагается, что как таковые они включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и предполагается также, что такие сольваты включены в область данного изобретения. Ввиду того, что соли соединений по данному изобретению используются в медицине, они относятся к нетоксическим фармацевтически приемлемым солям. Однако другие соли могут быть пригодны при получении соединений по этому изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают аддитивные соли кислот, которые могут образовываться, например, при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота,янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислотный фрагмент, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов,например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммонийные соли. Таким образом, типичные фармацевтически приемлемые соли включают следующие: ацетат,бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат,карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, мандеат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, соль N-метилглюкаминаммония,олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Типичные кислоты и основания, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующие соединения. Кислоты включают уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту,камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислотую, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту,этан-1,2-дисульфоновую кислоту,этансульфоновую кислоту,2 гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту,гентизиновую кислоту, глюкогептоническую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, -оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гипуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (+)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (+)-DLманделовую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5 дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту,олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту,фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту,( + )-L-винную кислоту, тиоциановую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; основания включают аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол,диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и-9 015606 гидроксид цинка. Соединения формулы (I) можно получить согласно способу, изображенному на схеме 1. Схема 1 Таким образом, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы(X), известного соединения или соединения, полученного известными способами, с сульфамидом, известным соединением, где сульфамид предпочтительно присутствует в количестве примерно от 2 до 5 экв. в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и подобные, предпочтительно при повышенной температуре примерно от 50 до 100C, более предпочтительно примерно при температуре кипения с обратным холодильником, получая соответствующее соединение формулы (Ia). Альтернативно, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы(X), известного соединения или соединения, полученного известными способами, с замещенным подходящим образом соединением формулы (XI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ТЭА, ДИПЭА, пиридин и подобные, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО и подобном, получая соответствующее соединение формулы (I). Соединения формулы (X) где можно получить согласно способу, изображенному на схеме 2. Схема 2 Таким образом, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы(XII), известного соединения или соединения, полученного известным способом (например, как описано на схеме 3), с NH4OH, известным соединением, необязательно в органическом растворителе, таком как ацетонитрил и подобные, получая соответствующее соединение формулы (XIII). Проводят взаимодействие соединения формулы (XIII) с выбранным подходящим образом восстановителем, таким как ЛАГ и подобные, в органическом растворителе, например ТГФ, диэтиловом эфире и подобном, получая соответствующее соединение формулы (Xa). Соединения формулы (X), где можно получить согласно способу, изображенному на схеме 3. Таким образом, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы(XIV), известного соединения или соединения, полученного известными способами, с NH4OH в присутствии агента сочетания, такого как ДЦК и подобные, необязательно в органическом растворителе, например ацетонитриле и подобном, получая соответствующее соединение формулы (XV). Проводят взаимодействие соединения формулы (XV) с выбранным подходящим образом восстановителем, таким как ЛАГ и подобные, в органическом растворителе, например ТГФ, диэтиловом эфире и подобном, получая соответствующее соединение формулы (Xb). Соединения формулы (X), где и где а равно 2, можно получить согласно способу, изображенному на схеме 4. Схема 4 Таким образом, проводят взаимодействие замещенного подходящим образом соединения формулы(XVI), где J1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Br, Cl, I, тозил, мезил, трифлил и подобные, известного соединения или соединения, полученного известными способами (например,активацией соответствующего соединения, где J1 представляет собой OH), с цианидом, например цианидом калия, цианидом натрия и подобным, в органическом растворителе, таком как ДМСО, ДМФА, ТГФ и подобные, получая соответствующее соединение формулы (XVII). Соединение формулы (XVII) восстанавливают согласно известным способам, например, посредством взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как ЛАГ, боран и подобные, получая соответствующее соединение формулы (Xc). Соединения формулы (X) где и где а равно 1, можно получить согласно способу, изображенному на схеме 5. Схема 5 Таким образом, замещенное подходящим образом соединение формулы (XVIII), известное соеди- 11015606 нение или соединение, полученное известными способами, активируют, согласно известному способу,получая соответствующее соединение формулы (XIX), где J2 представляет собой подходящую уходящую группу, например тозилат, Cl, Br, I, мезилат, трифлат и подобные. Проводят взаимодействие соединения формулы (XIX) с фталимидной солью, такой как фталимид калия, фталимид натрия и подобные, в органическом растворителе, например ДМФА, ДМСО, ацетонитриле и подобном, предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне от 50 примерно до 200C,более предпочтительно около температуры кипения с обратным холодильником, получая соответствующее соединение формулы (XX). Проводят взаимодействие соединения формулы (XX) с N2H4, известным соединением, в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и подобные, предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне примерно от 50 до 100C, более предпочтительно около температуры кипения с обратным холодильником, получая соответствующее соединение формулы (Xd). Специалист в данной области отдает себе отчет, что соединения формулы (X), где можно аналогично получить согласно известным способам или, например, согласно способам, изображенным выше на схемах 2-5, выбирая и производя соответствующую замену бензоконденсированных исходных материалов нафтилконденсированными соединениями. Кроме того, специалист в данной области понимает, что, если требуется отдельный энантиомер(или смесь энантиомеров, обогащенная одним энантиомером) соединения формулы (X), то можно применять способы, описанные выше на схемах 1-5, заменяя подходящий исходный материал соответствующим отдельным энантиомером (или смесью знантиомеров, обогащенной одним энантиомером). Специалист в данной области понимает, что если реакционную стадию по настоящему изобретению можно проводить в различных растворителях или системах растворителей, то указанную реакционную стадию также можно проводить в смеси подходящих растворителей или систем растворителей. Когда способы получения соединений по изобретению дают смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить, используя обычные методики, например препаративную хроматографию. Соединения можно получить в рацемическом виде или в виде индивидуальных энантиомеров посредством энантиоспецифического синтеза или разделения. Например, можно разделить соединения на составные энантиомеры стандартными методиками, такими как образование диастереомерных пар при образовании соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-паратолуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-паратолуоилL-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. По-другому соединения можно разделить, используя хиральную ВДЖХ-колонку. В течение какого-либо из процессов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на каких-либо из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи обычных защитных групп,таких как группы, описанные в работах Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, PlenumPress, 1973; и T.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991. Защитные группы можно удалить на последующей обычной стадии, используя способы, известные в данной области. Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические ком- 12015606 позиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более из описанных в данном описании соединений по изобретению, можно получить путем тщательного перемешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем согласно обычным методикам получения фармацевтических препаратов. Носитель может иметь широко разнообразные формы в зависимости от требуемого способа введения (например, перорального, парентерального). Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, стабилизаторы, красители и подобное; для твердых препаратов для перорального приема, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, разрыхлители и подобное. Поверх твердых препаратов для перорального приема можно также нанести такие вещества как сахара или энтеросолюбильное покрытие с целью регулирования основного места абсорбции. Носители для препаратов парентерального введения обычно содержат стерильную воду, и можно добавлять другие ингредиенты для повышения растворимости или консервации. Вводимые путем инъекции суспензии или растворы можно также приготовить, используя водные носители вместе с подходящими добавками. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению одно или более соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем согласно обычным методикам получения фармацевтических препаратов, указанный носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы требуемого для введения препарата, например перорального или парентерального, такого как внутримышечное. При получении композиций в виде дозированной формы для перорального приема можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, стабилизаторы, красители и подобные; для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, таблетки в виде капсул, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты,связующие, разрыхлители и подобные. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют наиболее полезные дозированные формы для перорального приема, понятно, что в этом случае применяют твердые фармацевтические носители. Если требуется, на таблетки можно нанести покрытие из сахара или энтеросолюбильное покрытие по стандартным методикам. Носитель для парентеральных препаратов обычно содержит стерильную воду, хотя можно включать другие ингредиенты, например, для повышения растворимости или консервации. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. Упоминаемые в данном описании фармацевтические композиции содержат некоторое количество активного ингредиента, необходимое для доставки эффективной дозы, которая описана выше, на стандартную дозу, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, чайную ложку и подобное. Упоминаемые в данном описании фармацевтические композиции содержат примерно от 0,1 до 1000 мг на стандартную дозу, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и подобное, и могут применяться при дозе примерно от 0,01 до 200,0 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 100 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,5 до 50 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 1,0 до 25,0 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,5 до 10,0 мг/кг/день, наиболее предпочтительно примерно от 1,0 до 5,0 мг/кг/день или в любом диапазоне внутри указанных. Однако дозировку можно варьировать в зависимости от потребностей пациентов, тяжести подлежащего лечению состояния и используемого соединения. Можно применять ежедневное введение или постпериодическое дозирование. Предпочтительно, если эти композиции находятся в виде единичной дозированной формы, выбранной из таких форм, как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированный аэрозоль или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории для перорального, парентерального, внутриносового, подъязычного или ректального введения или для введения посредством ингаляции или инсуффляции. Подругому композицию можно представить в виде, подходящем для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например нерастворимую соль активного соединения, такую как соль деканоат, можно адаптировать для обеспечения запаса препарата для внутримышечной инъекции. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными ингредиентами таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза,сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Называя эти предварительные композиции гомогенными, полагают, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всей композиции, таким образом, что композицию можно легко поделить на равно эффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эти твердые предварительные композиции затем делят на единичные дозированные формы описанных выше типов, содержащие от 0,01 примерно до 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. На- 13015606 таблетки или пилюли из новой композиции можно нанести покрытие или по-другому скомбинировать их для получения дозированной формы, обеспечивающей преимущество длительного действия. Например,таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, причем последний находится в виде оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить нетронутым в двенадцатиперстную кишку или для задержки высвобождения. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать разнообразные материалы: материалы, включающие ряд полимерных кислот, с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которые можно включать новые композиции по настоящему изобретению для перорального введения или введения посредством инъекции, включают водные растворы с подходящими вкусовыми агентами, водные или масляные суспензии и эмульсии, содержащие вкусовые агенты, с годными в пищу маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Способ лечения депрессии, описанный в настоящем изобретении, также можно осуществить, используя фармацевтическую композицию, включающую любое из определенных в данном описании соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать примерно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг соединения и может находиться в любой из форм, подходящих для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь этим, связующие, суспендирующие агенты, лубриканты, вкусовые агенты, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции,подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в виде капсул, капсулы (каждый вид включает препараты непосредственного высвобождения, синхронного высвобождения и длительного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Соединения по настоящему изобретению преимущественно можно вводить в виде отдельных дневных доз или можно вводить общую дневную дозу, поделив ее на две, три или четыре дозы в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать как форму для внутриносового введения посредством подходящих внутриносовых носителей местного применения или как трансдермальные кожные пластыри, хорошо известные специалисту в данной области. Конечно, при трансдермальной системе доставки введение дозы будет скорее непрерывным, чем периодическим, на протяжении всей схемы приема. Например, для перорального приема в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с нетоксическим фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального приема, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Более того, если желательно или необходимо, можно также включить в смесь подходящие связующие, лубриканты, разрыхлители и красители. Подходящие связующие включают (без ограничения) крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или -лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия,хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают (без ограничения) крахмал, метилцеллюлозу, агар,бентонит, ксантановую смолу и подобные. Жидкие формы в суспендирующих или диспергирующих агентах с подходящими вкусовыми агентами, таких как синтетические и природные смолы, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и подобные. Для парентерального введения требуются стерильные суспензии и растворы. Когда требуется внутривенное введение, применяют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты. Соединения по данному изобретению можно вводить в виде любой из описанных выше композиций и согласно схемам приема доз, установленным в данной области, когда бы ни потребовалось лечение депрессии. Дневную дозировку продуктов можно варьировать в широком диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг для взрослого человека в день или в любом указанном диапазоне. Для перорального приема предпочтительно получают композиции в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0,100, 150, 200, 250, 500 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования введения дозы пациенту, принимающему лечение. Эффективное количество лекарства обычно доставляется при уровне доз примерно от 0,01 до 200 мг/кг массы тела в день. Предпочтительный диапазон составляет примерно от 0,1 до 100,0 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно примерно от 0,5 до 50 мг/кг,более предпочтительно примерно от 1,0 до 25,0 мг/кг массы тела в день. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день.- 14015606 Специалист в данной области может легко определить оптимальные дозы, подлежащие введению, и варьировать их в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы препарата и прогрессирования болезненного состояния. Кроме того, необходимость регулирования дозировки обуславливают факторы, касающиеся подлежащего лечению конкретного пациента, включая возраст,массу, питание пациента и время введения. Специалисту в данной области понятно, что и in vivo, и in vitro испытания, использующие подходящие известные и общепринятые клеточные и/или животные модели, предсказывают способность исследуемого соединения лечить или предупреждать данное расстройство. Кроме того, специалисту в данной области понятно, что клинические испытания на людях, включающие первые исследования на людях диапазона доз и эффективности, можно выполнить на здоровых пациентах и/или пациентах, страдающих от данного расстройства, согласно способам, хорошо известным в клинической и медицинской практике. Следующие примеры приведены в помощь пониманию изобретения и никоим образом не предназначены и не должны толковаться как ограничение изобретения, изложенного в формуле изобретения,которая приведена далее. Пример 1. 3,4-Дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-3-ил)метил)сульфамид (соединение 3). Катехол (5,09 г, 46,2 ммоль) и карбонат калия объединяли в ацетонитриле и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78 г, 46,2 ммоль) и продолжали взаимодействие при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали и остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3). Объединенный органический раствор сушили над MgSO4 и концентрировали. Хроматография (2% этиловый эфир в гексане) давала 3-метилен-3,4-дигидро-2Hбензо[b][1,4]диоксепин в виде бесцветного масла. МС (ESI): 163,2 (M+H+). 1(100 мл). Добавляли при 0C боран-ТГФ (1,0 М в ТГФ, 10,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли аминосульфоновую кислоту (6,97 г, 61,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и добавляли водный гидроксид натрия (3,0 М, 100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3100 мл). Объединенный органический раствор сушили над MgSO4. Раствор концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии (от 2 до 8% метанола в дихлорметане) с получением 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амина в виде бесцветного масла. МС (ESI): 180,1 (M+H+). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 6,92 (м, 4H), 4,21 (м, 2H), 4,07 (м, 2H), 3,33 (широкий, 2H), 3,16 (д, J = 4 Гц, 1H), 2,72 (д, J=4 Гц, 1H), 2,30 (м, 1H). 3,4-Дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амин (2,90 г, 16,2 ммоль) и сульфамид (3,11 г,32,4 ммоль) объединяли в сухом диоксане (60 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли хлороформ и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали методом хроматографии (от 2 до 8% ацетона в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. МС 258,8 (M+H+). 1 Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (4,4 г, 26 ммоль) и сульфамид (5,1 г, 53 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и небольшое количество твердого вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат выпаривали в вакууме и остаток очищали, используя колонку для флэш-хроматографии (ДХМ:метанол=10:1) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из ДХМ с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Т. пл.: 97,5-98,5C. Катехол (10,26 г, 93,2 ммоль), метилат натрия (25 мас.%, в метаноле, 40,3 г, 186 ммоль) и метилдихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) объединяли в сухом метаноле (100 мл). Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли, добавляя концентрированную соляную кислоту, и затем уменьшали объем примерно до 50 мл в вакууме. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3100 мл). Объединенный органический раствор сушили MgSO4,концентрировали до коричневого твердого вещества и хроматографировали (2% этилацетат в гексане) с получением метилового эфира бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС (ESI): 195,10 (M+H+). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) : 6,89 (широкий, 4H), 6,29 (с, 1H), 4,34 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7 Гц,3H). К метиловому эфиру бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (7,21 г, 40,0 ммоль) добавляли гидроксид аммония (29% в воде, 10 мл) и достаточно ацетонитрила, чтобы смесь была гомогенной (5 мл). Раствор перемешивали в течение часа при комнатной температуре и затем добавляли дистиллированную воду. Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты, выпавший в осадок в виде белого твердого вещества, собирали фильтрованием и использовали без дополнительной очистки. МС (ESI): 160,00 (M+H+). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) : 7,99 (с, широкий, 1H), 7,72 (с, широкий, 1H), 6,94 (м, 2H) 6,86 (м, 2H),6,30 (с, 1H). Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (5,44 г, 32,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране(ТГФ, 100 мл). Медленно добавляли к раствору при комнатной температуре литийалюминийгидрид(ЛАГ, 1 М в ТГФ, 39,5 мл, 39,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли дистиллированную воду для разложения избытка ЛАГ. Добавляли водный гидроксид натрия (3,0 М, 100 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3100 мл). Объединенный органический раствор промывали водой и сушили над MgSO4. Растворитель выпаривали с получением Cбензо[1,3]диоксол-2-илметиламина в виде бесцветного масла. МС (ESI): 152,1 (M+H+). 1C-Бензо[1,3]диоксол-2-илметиламин (2,94 г, 19,4 ммоль) и сульфамид (3,74 г, 38,9 ммоль) объединяли в сухом диоксане (50 мл) и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали (от 2 до 10% ацетона в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ESI): 230,0 (M+H+). 1 Катехол (13,2 г, 0,12 моль) и карбонат калия (16,6 г, 0,12 моль) перемешивали в ДМФА (250 мл),добавляли (2R)-глицидилтозилат (22,8 г, 0,10 моль) и реакционную смесь перемешивали при 60C в течение 24 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (1 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывали 3 раза 10% карбонатом калия, один раз водой, один раз насыщенным раствором соли и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали методом колоночной флэш-хроматографии(ДХМ:метанол=50:1) с получением 2S)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанола в виде твердого вещества. Твердое вещество (13,3 г, 68 ммоль) растворяли в пиридине (85 мл), охлажденном до 0C, добавляли паратолуолсульфонилхлорид (13,0 г, 68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной- 16015606 температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (1 л) и 1N HCl (1,2 л). Органический слой отделяли и промывали 2 раза 1N HCl (500 мл), 4 раза водой (150 мл), один раз насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали методом колоночной флэш-хроматографии (Hept:ЭА=2:1) с получением (2S)-2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Белое твердое вещество объединяли с фталимидом калия (14,4 г, 78 ммоль) в ДМФА (250 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры,выливали в энергично перемешиваемую воду (1,5 л) и перемешивали 30 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и твердое вещество промывали несколько раз водой, 2% NaOH и снова водой и сушили на воздухе с получением (2S)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона в виде белого порошкового твердого вещества. Порошкообразное белое твердое вещество объединяли с гидразином (2,75 г, 86 ммоль) в EtOH (225 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1N HCl до pH 1,0 и перемешивали в течение 15 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали свежим EtOH (твердое вещество отбрасывают), фильтрат выпаривали в вакууме до твердого вещества, которое распределяли между диэтиловым эфиром и разбавленным водным NaOH. Раствор в диэтиловом эфире сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением светложелтого масла. Масло очищали методом колоночной флэш-хроматографии (ДХМ:MeOH=10:1) с получением масла. Часть масла (4,82 г, 29 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл) обрабатывали 1N HCl (30 мл) и нагревали на паровой бане до гомогенности и затем давали охладиться до комнатной температуры. Через 3 ч смесь охлаждали на льду в течение 2 ч. Белое хлопьевидное твердое вещество (соответствующую HClсоль (2S)-C-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина) отфильтровывали и затем снова перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением белого твердого вещества.[]D=-69,6 (c=1,06, EtOH). Белое твердое вещество распределяли между ДХМ и разбавленным NaOH, ДХМ-фракцию сушили[]D=-57,8 (C=1,40, CHCl3). Масло (2,1 г, 12,7 ммоль) и сульфамид (2,44 г, 25,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в диоксане (75 мл) в течение 2 ч и неочищенный продукт очищали методом колоночной флэшхроматографии (ДХМ:MeOH=10:1) с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Т.пл. 102-103C; Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (8,25 г, 5,0 ммоль) и триэтиламин (1,52 г, 15 ммоль) объединяли в ДМФА (10 мл) и охлаждали на бане со льдом, добавляли диметилсульфамоилхлорид (1,44 г, 10 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в при непрерывном охлаждении. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением масла. Масло очищали, используя колонку для флэш-хроматографии (этилацетат:гептан=1:1) и получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали (этилацетат/гексан), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого хлопьевидного твердого вещества. Т.пл. 76-78C; МС 273 (MH+). Элементный анализ: Расчет: C, 48,52; H, 5,92; N, 10,29; S, 11,78; Найдено: C, 48,63; H, 5,62; N, 10,20; S, 11,90. 1 Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (825 мг, 5 ммоль) растворяли в этилформиате (15 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и выпаривали в вакууме с получением N-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)формамида в виде масла. Масло в диэтиловом эфире (25 мл) обрабатывали 1 М ЛАГ в ТГФ (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0C и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и гасили водой (0,50 мл) с последующим добавлением 3N NaOH (0,50 мл) и воды (0,50 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и выпаривали фильтрат в вакууме, получая остаток, который распределяли между 1N HCl и диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивали 1N NaOH и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2 илметил)метиламина в виде масла. МС 180 (MH+); 1H ЯМР (CDCl3) : 6,85 (м, 4H), 4,30 (м, 2H), 4,02 (дд, J=7,9, 11,6 Гц, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,50 (с, 3H). Масло (380 мг, 2,1 ммоль) и сульфамид (820 мг, 8,5 ммоль) объединяли в диоксане (15 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч и выпаривали в вакууме, получая сырой остаток. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гептан=1:1) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 97-98C; МС 257 (M-1). Элементный анализ: Расчет: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41; Найдено: C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12,07. 1 Следуя методике, описанной выше в примере 4, проводили взаимодействие 4-хлоркатехола, получая смесь (2S)-C-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина и (2S)-C-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина (соотношение изомеров 6-хлор:7-хлор составляло примерно 3:1 по данным ОФ ВДЖХ). Смесь растворяли в 2-пропаноле (100 мл) и добавляли 1N HCl в диэтиловом эфире до достиженияpH 1,0. Соль гидрохлорида, которая выпадала в осадок, отфильтровывали (2,65 г) и перекристаллизовывали из смеси метанол/IPA с получением белых кристаллов. Белые кристаллы распределяли между ДХМ и разбавленным NaOH. ДХМ-фазу сушили и выпаривали в вакууме с получением очищенного (2S)-C-(6 хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в виде масла.[]D=-67,8 (c=1,51, CHCl3). Масло (7,75 ммоль) и сульфамид (1,50 г, 15,5 ммоль) объединяли в диоксане (50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2,0 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме с получением твердого вещества. Продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии, используя смесь ДХМ/метанол=20:1 и получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. МС 277 (M-1);(дд, J=2,4, 11,5 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=7,1, 11,5 Гц, 1H), 3,45 (м, 2H). Элементный анализ: Расчет: C, 38,78; H, 3,98; N, 10,05; Найдено: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99. Фильтраты образовавшейся в результате кристаллизации полученной выше соли гидрохлорида(2S)-C-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина отделяли (содержание изомеров 6-хлор:7- 18015606 хлор составляло примерно 1:1) и выпаривали в вакууме с получением твердого вещества, которое распределяли между ДХМ (200 мл) и разбавленным NaOH (0,5 М, 50 мл). ДХМ-раствор промывали один раз насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением масла, которое очищали методом ВДЖХ с обращенной фазой (10-50% ACN с 0,16% ТФУ в воде с 0,20% ТФУ) с получением в остатке (2S)-C-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина. Остаток объединяли с сульфамидом (0,90 г, 9,4 ммоль) в диоксане (25 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме с получением масла. Масло очищали методом колоночной флэш-хроматографии, используя смесь ДХМ/метанол=10:1 и получая (2S)-(-)-N-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид в виде белого твердого вещества. МС 277 (M-1); 1 Хроман-2-карбоновую кислоту (4,5 г, 25 ммоль) и ГОБТ (3,86 г, ммоль) объединяли в ДХМ (40 мл) и ДМФА (10 мл). Добавляли диметиламинопропилэтилкарбодиимид (EDC, 4,84 г, 25 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли гидроксид аммония (2,26 мл, 33,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и водой (50 мл) и доводили pH смеси примерно до pH 3,0 при помощи 1N HCl. ДХМ-фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали ДХМ. Объединенную ДХМ-фазу сушили(Na2SO4) и выпаривали в вакууме, получая масло, которое очищали методом колоночной флэшхроматографии (этилацетат) с получением масла. Масло (5,35 г, 30 ммоль) в ТГФ (90 мл) перемешивали, добавляли в это время 1 М ЛАГ в ТГФ (36 мл, 36 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили водой, перемешивали в течение 2 ч, раствор декантировали, сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением C-хроман-2-илметиламина в виде маслянистого амина. Маслянистый амин (1,63 г, 10 ммоль) и сульфамид (1,92 г, 20 ммоль) объединяли в диоксане (50 мл) и доводили до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и выпаривали в вакууме, получая масло, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ:метанол 10:1) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением хроман-2-илметилсульфамида в виде белого твердого вещества. Т.пл. 100-101C; МС 241 (M-1). Элементный анализ: Расчет: C, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23; Найдено: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; S, 13,33. Пример 9. 2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этилсульфамид (соединение 16). Добавляли цианид калия (2,05 г, 31,5 ммоль) к 2-бромметил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксину) (6,87 г, 30 ммоль) в ДМСО (90 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Раствор в диэтиловом эфире промывали водой, затем дважды промывали насыщенным раствором соли, сушили(Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением 2-цианометил-(2,3 дигидробензо[1,4]диоксина) в виде белого твердого вещества. 1(80 мл, 80 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. При охлаждении на бане со льдом добавляли 2N HCl до достижения pH 1,0. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривали в вакууме с получением масла. Масло распределяли между 3N NaOH и диэтиловым эфиром и раствор в диэтиловом эфире промывали насыщенным раствором соли, сушилиMS (M+H)+ 180. Неочищенный 2-(2,3 дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этиламин в диоксане (100 мл) объединяли с сульфамидом (3,0 г, 31 ммоль) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и выпаривали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество, которое очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=10:1) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС (M-1) 257; Т.пл. 101-103C (уточненная); 1 4,5-Дихлоратехол (8,6 г, 48 ммоль) и карбонат калия (6,64 г, 48 ммоль) перемешивали в ДМФА (200 мл). Добавляли (2R)-глицидилтозилат (9,12 г, 40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли ледяной водой (600 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывали 3 раза 10% карбонатом калия, дважды насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением вязкого масла (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанола. Масло (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанол (6,4 г, 27 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл) и охлаждали до 0C. Затем добавляли паратолуолсульфонилхлорид (5,2 г, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и 1N HCl (7 50 мл) и органический слой отделяли и промывали 2 раза 1NHCl (250 мл), один раз водой (150 мл), дважды насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и выпаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества (2S)-6,7-дихлор-2,3-дигидробензо(2S)-6,7-Дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (8,0 г, 20,5 ммоль) объединяли с фталимидом калия (6,1 г, 33 ммоль) в ДМФА (75 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в энергично перемешиваемую воду (0,5 л) и затем перемешивали 30 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали несколько раз водой, 2% NaOH и снова водой и затем сушили на воздухе с получением (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (6,0 г, 80%) в виде белого порошкообразного твердого вещества. Белое порошкообразное твердое вещество объединяли с гидразином (1,06 г, 33 ммоль) в EtOH (80 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1N HCl, доводя pH реакционной смеси до pH 1,0 и затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали свежим EtOH(твердое вещество отбрасывали), фильтрат выпаривали в вакууме, получая твердое вещество, которое распределяли между диэтиловым эфиром и разбавленным водным NaOH. Раствор в диэтиловом эфире сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением вязкого масла (2S)-2-аминометил-(6,7-дихлор 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина). 1H ЯМР (CDCl3) : 6,98 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,25 (дд, J=2,0, 11,2 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,0 (м, 1H),2,97 (д, J=5,5 Гц, 2H). Часть масла (3,8 г, 16 ммоль) и сульфамид (3,1 г, 32,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в диоксане (100 мл) в течение 2 ч и неочищенный продукт очищали методом колоночной флэшхроматографии (ДХМ:MeOH=20:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. МС [M-H]- 311,0; Т.пл. 119-121C;(2S)-(-)-N-(2,3-Дигидро-7-нитробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (1,2 г, 4,15 ммоль) получали из 4-нитрокатехола согласно способу, описанному в примере 4. Затем (2S)-(-)-N-(2,3-дигидро-7 нитробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид объединяли с 10% Pd/C в метаноле (120 мл) и встряхивалит в атмосфере водорода (2,7 кг/см 2=39 фунт/дюйм 2) при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали и промывали 10% М в ДХМ и фильтрат выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт растворяли в 0,2N HCl (25 мл), замораживали и лиофилизовали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого хлопьевидного твердого вещества соответствующей соли гидрохлорида. МС (M+H)+ 260; 1 Указанное в заголовке соединение получали согласно методике, описанной выше в примере 4, исходя из 4-метилкатехола и получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.H ЯМР (CDCl3) : 6,76 (м, 1H), 6,66 (м, 2H), 4,80 (м, 1H), 4,57 (широкий с, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,28 (м,1H), 4,03 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,25 (с, 3H). Элементный анализ: Расчет: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41; Найдено:C, 46,65; H, 5,60; N, 10,84; S, 12,61. Пример 13. In vivo исследование на диабетических мышах db/db. Мыши db/db, как известно в данной области, восприимчивы к диабету типа II (Sharma K., McCue P.,Dunn S.R. Am J Physiol Renal Physiol. 2003 Jun; 284 (6): F1138-44). Как известно в данной области, мышиdb/db также являются подходящей моделью для дислипидемии. Получали 8-недельных самок мышей db/db (C57BL/6J-Lepdb/db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME,USA), размещали по одной и кормили в обычном режиме. Отбор крови производили, делая прокол в области хвоста и контролируя глюкозу при помощи глюкометра (OneTouch Basic, Lifescan, Newtown, PA). Мышей в возрасте 10 недель делили случайным образом на подопытные группы на основании уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение 250 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение 37 г). Мышам вводили перорально через зонд один раз в день (0,2 мл в 1500-1700 ч) контрольный носитель (0,5% метилцеллюлозу, pH 7,4) и носитель, содержащий исследуемое соединение (A 300 мг/кг). На 11 день мыши голодали в течение 4 ч во время светового цикла (пищу убирали в 06.00-10.00 ч) и при помощи глюкометра у них измеряли уровни глюкозы в крови, делая прокол в области хвоста в 10.00 ч. Затем мышей анестезировали пентабарбиталом натрия (1 мл/кг, внутрибрюшинно, Sleepaway,Fort Dodge, Iowa), отбирали кровь посредством пункции сердца и собирали в гепаринизированные пробирки. Иссекали и взвешивали белый жир (WAT) (ретроперитонеальный жир) и скелетные мышцы (икроножную и камбаловидную мышцы). Образцы плазмы получали центрифугированием при 2000g и 4C в течение 15 мин и производили определение инсулина, HDL-холестерина и триглицеридов. Приведенные ниже данные представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой, рассчитанного при использовании 9-10 мышей на подопытную группу. Для статистического анализа использовали двусторонние t-тесты Стьюдента. Во всех исследованиях на животных соблюдались указанияInstitutional Animal Care and Use Committee. Соединение 8 оценивали согласно описанной выше методике. Уровни глюкозы в крови самок мышей db/db составляли 25515 мг/дл за 5 дней до экспериментов. В конце эксперимента уровни глюкозы в крови контрольных мышей, обработанных носителем, являлись повышенными - 166% (42022 мг/дл). Уровни глюкозы в крови мышей db/db значительно ниже при обработке соединением 8 по сравнению с мышами, обработанными носителем. Уровни инсулина у животных, обработанных соединением 8, не отличались статистически при сравнении с животными, обработанными носителем. Мыши, обработанные соединением 8, демонстрировали большую массу скелетной мышцы по сравнению с животными, обработанными носителем. Кроме того, отсутствовало существенное снижение массы жира у животных, обработанных соединением 8. Мыши, обработанные соединение 8, также демонстрировали значительное снижение соотношения масс жир:мясо (носитель: 27,91,4 относительно соединения 8: 23,40,9, p0,01). Кроме того, уровни HDL-холестерина в плазме у мышей db/db, обработанных соединением 8,более высокие по сравнению с мышами, обработанными носителем, тогда как уровни триглицеридов в крови мышей db/db, обработанных соединением 8, ниже, чем у мышей, обработанных носителем. Краткое изложение данных измерений для мышей, обработанных носителем и соединением 8,уровни глюкозы в крови, массы ретроперитонеального жира, скелетных мышц, уровни триглицеридов и Таким образом, данные показывают, что соединение 8 эффективно для (a) понижения уровней глюкозы в крови, (b) понижения уровня триглицеридов и (c) повышения уровней HDL-холестерина. Кроме того, животные, обработанные соединением 8, имеют большую массу мышц, чем животные,обработанные носителем, это предполагает, что соединение 8 может сохранять массу мышц, то есть предупреждать диабетическое истощение. Пример 14. Исследование на самках мышей db/db. Соединение 8 суспендировали в 0,5% метоцеле, используя ручной гомогенизатор для уменьшения размера частиц и магнитную мешалку и пластину для поддержания гомогенности суспензии частиц на протяжении всего периода дозирования. В качестве носителя/контроля использовали гидроксипропилметилцеллюлозу (метоцел). Соединение 8 исследовали на обеих диабетических моделях мышей и крыс. Для исследований эффекта понижения уровня глюкозы использовали самок диабетических мышейdb/db с гипергликемией (концентрации глюкозы в крови составляли в среднем 250 мг/дл). Средняя масса тела мышей db/db составляла 37 г. Мыши db/db восприимчивы к диабету типа II. Самок мышей db/db(C57BL/6J-Lepdb/db, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA) 8-недельного возраста размещали группами, по две в каждую клетку, и кормили в обычном режиме (Laboratory rodent diet 5001). Все мыши проходили карантин в течение одной недели до перевода в процедурную комнату для животных. Отбирали каплю крови (около 2 мкл), делая прокол в области хвоста, и определяли концентрацию глюкозы при помощи глюкометра (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA). Мышей в возрасте 10 недель делили случайным образом на три подопытные группы на основании значений уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение составляло 250 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение составляло 37 г). Животных делили и размещали по одному по меньшей мере за три дня до обработки лекарством для акклиматизации в новом окружении. Исследование на мышах включало две части: в первой части исследования A с введением разовой дозы 10 мышам, используемым в качестве негативного контроля, вводили носитель (0,5% метоцел); 10 мышам вводили 300 мг/кг соединения 8 JNJ-26489112 в носителе и 10 мышам, используемым в качестве позитивного контроля, вводили 20 мг/кг розиглитазона(сенсибилизатора инсулина, который понижает уровень глюкозы) в носителе. Во второй части исследования A с изучением реакции на дозу 48 мышей делили на 4 подопытные группы по 12 мышей в каждой. Затем животных четырех групп обрабатывали 0,5% метоцелом (носителем), 15 мг/кг соединения 8, 30 мг/кг соединения 8 и 100 мг/кг соединения 8 в носителе соответственно. Мышам вводили перорально через зонд один раз в день (в 15.00-17.00 ч) контрольный носитель(0,5% метоцел, pH 7,4) или носитель, содержащий исследуемое соединение, в течение 10 дней. Дозируемый объем составлял 5 мл/кг массы тела (0,2 мл для мышей массой 40 г). Мышей кормили неограниченно во время всего исследования. Через 18 ч после последнего введения дозы производили вскрытие. При помощи глюкометра измеряли уровни глюкозы в крови в образцах, отобранных посредством прокола в области хвоста в 10.00 ч. Мышей анестезировали пентабарбиталом натрия (1 мл/кг, внутрибрюшинная [i.p.] инъекция, SleepAway, Fort Dodge, Iowa), отбирали кровь посредством пункции сердца,используя шприц на 1 мл, и собирали в гепаринизированные пробирки. Иссекали и взвешивали белую жировую ткань (WAT) (ретроперитонеальные и ингвинальные жировые тела), коричневую жировую ткань (ВАТ), скелетные мышцы (икроножную и камбаловидную мышцы) и содержимое желудка. Образцы плазмы получали центрифугированием цельной крови при 2000-3000g и 4C в течение 10-20 мин и хранили при -20C для дальнейшего определения инсулина, HDL, LDL, общего холестерина и триглицеридов. Концентрации инсулина плазмы определяют в двух исследованиях, используя подходящий набор для исследования с использованием связанного с ферментом иммуносорбента (ELISA) (EZRMI-13K,LINCO Research, St. Charles, Missouri) крысиного/мышиного инсулина. Образцы крови разводили 1:4 в очищенной древесным углем мышиной сыворотке, которая включена в набор ELISA. Остальную процедуру проводили, следуя инструкции производителей. Общую флуоресценцию детектировали, используя микропланшетный люминометр Orion I (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Germany). Общий холестерин плазмы, концентрации липопротеина высокой плотности (HDL), липопротеина низкой плотности (LDL) и триглицеридов определяли, используя анализатор химического состава кровиBayer ADVIA 1650 (Bayer Healthcare LLC, Diagnostic Divisions Tarrytown, NY). Согласно протоколу производителей, определение холестерина является ферментативным способом, использующим конверсию холестеринэстеразы и холестериноксидазы с последующим определением по конечной точке Триндера; для определения HDL применяли метод удаления (перекиси водорода) под действием каталазы; для определения триглицеридов применяли ферментативный метод определения по конечной точке Триндера. Данные обеих частей исследования (с разовой дозой и откликом на дозу) анализировали, используя стандартный двусторонний t-тест Стьюдента, и выражали в виде средних значений со стандартными ошибками, которые приведены ниже. В части исследования А с введением разовой дозы средние уровни глюкозы в крови db/db мышей составляли 25515 мг/дл до введения дозы. Как показано ниже в табл. 5, в конце эксперимента уровни глюкозы у мышей, обработанных носителем, являлись повышенными - 166% (42022 мг/дл). Уровни глюкозы понижены - 50% у мышей, обработанных соединением 8 при 300 мг/кг, по сравнению с мышами, обработанными носителем. Этот эффект аналогичен эффекту, наблюдаемому при лечении розиглитазоном. Среди мышей, обработанных лекарством, и мышей, обработанных носителем, не наблюдалось изменений концентраций инсулина. Таблица 5 В части исследования A с откликом на дозу, как показано ниже в табл. 6, обработка соединением 8 при дозе 10, 30 или 100 мг/кг не влияла на уровень глюкозы в крови. В противоположность этому, гиперинсулинемия у мышей, обработанных 100 мг/кг соединения 8, снижалась на 63,5% по сравнению с мышами, обработанными носителем. В части исследования A с единичной дозой мыши db/db, принимавшие контрольный носитель, демонстрировали дислипидемию с высокими циркулирующими концентрациями триглицеридов и низкими уровнями HDL, что давало в результате высокое соотношение триглицеридов к HDL. Как показано ниже в табл. 7, соединение 8 при дозе 300 мг/кг снижало триглицериды плазмы на 39,4% и повышало HDL на 22,8% по сравнению с мышами, обработанными носителем. Следовательно, соотношение триглицеридов к HDL снижается на 50,2%, что отражает улучшенный липидный профиль. Этот результат аналогичен эффекту, наблюдаемому при обработке розиглитазоном. Для мышей, обработанных соединением 8, розиглитазоном или носителем, не наблюдали изменений уровней LDL. Таблица 7 В части исследования A с откликом на дозу мышей обрабатывали дозой 10, 30 и 100 мг/кг соединения 8. Мыши, обработанные 100 мг/кг соединения 8, демонстрировали значительно пониженнное соотношение триглицеридов к HDL, как показано ниже в табл. 8. Общие концентрации холестерина являлись повышенными и у мышей, обработанных соединением 8 (на 18,7%), и у мышей, обработанных розиглитазоном (на 35,1%), относительно мышей, обработанных носителем соответственно. Таблица 8 В обеих частях исследования A потребление пищи контролировали каждые три дня в течение периода девяти дней. На первой стадии, как показано в табл. 9, у мышей, которым вводили дозу 300 мг/кг соединения 8, значительно снижалось потребление пищи по сравнению с мышами, обработанными носителем, тогда как обработка розиглитазоном повышала потребление пищи. Несмотря на снижение потребления пищи, не наблюдалось влияния на массу тела мышей, обработанных дозой 300 мг/кг соединения 8. Мыши, обработанные розиглитазоном, имели увеличенную массу тела (прирост массы 3,10,4 г, p0,05) по сравнению с мышами, обработанными носителем (прирост массы 0,30,2 г). В конце эксперимента масса содержимого желудков была в два раза больше у мышей, обработанных 300 мг/кг Масса скелетных мышц и коричневой жировой ткани у мышей db/db, обработанных соединением 8 при дозе 300 мг/кг, была больше, чем у мышей, обработанных носителем, как показано ниже в табл. 10. Кроме того, соотношение белой жировой ткани к мышцам было значительно понижено у мышей,обработанных соединением 8, хотя различий в массе ингвинальных и ретроперитонеальных жировых тел между этими группами не обнаружено. Таблица 10 В части исследования A с откликом на дозу, как показано ниже в табл. 11, обработка соединением 8 при дозе 10, 30 и 100 мг/кг увеличивала массу коричневой жировой ткани по сравнению с мышами,обработанными носителем. Увеличенную массу содержимого желудка наблюдали у мышей, принимавших дозу 100 мг/кг соединения 8 (обработка лекарством: 0,5110,04 г относительно контроля: 0,350,03 г, p0,05), но не при меньших дозах. Ни в одной из групп не наблюдали различий в потреблении пищи и массе тела. В приведенной ниже табл. 11 соотношение жир/мышцы рассчитывали как отношение общая масса ингвинального жира и ретроперитонеального жира/мышечная масса. Таблица 11- 25015606 Пример 15. Исследование на диабетических крысах с ожирением. Соединение 8 суспендировали в 0,5% метоцеле, используя ручной гомогенизатор для уменьшения размера частиц и магнитную мешалку и пластину для поддержания гомогенности суспензии частиц на протяжении всего периода дозирования. В качестве носителя/контроля использовали 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозу (метоцел). Соединение 8 исследовали на обеих диабетических моделях мышей и крыс. В этом исследовании отбирали самок диабетических крыс с ожирением линии Zucker (ZDF Gmifa/fa) для исследования эффекта понижения уровня глюкозы и перорального теста толерантности к глюкозе (OGTT). ZDF-крыс (от Charles River Laboratories, Wilmington, MA) 7-недельного возраста размещали индивидуально и кормили кормом C13004 (полученным от Research Diets, New Brunswick, NJ). Все крысы проходили карантин в течение одной недели перед переводом в процедурную комнату для животных. Отбирали каплю крови (примерно 2 мкл) посредством прокола в области хвоста и определяли концентрацию глюкозы при помощи глюкометра (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA).ZDF-крыс 8-недельного возраста делили случайным образом на четыре подопытные группы на основании уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение 150 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение 24 0 г). 32 крыс делили на 4 подопытные группы по 8 крыс в каждой. Затем четыре группы обрабатывали 0,5% метоцелом (носитель), 10 мг/кг соединения 8, 30 мг/кг соединения 8 и 100 мг/кг соединения 8 в носителе соответственно. Крысам вводили перорально через зонд один раз в день (в 15.00-17.00 ч) контрольный носитель(0,5% метоцел, pH 7,4) или носитель, содержащий соединение 8, в течение 7 дней. Дозируемый объем составлял 5 мл/кг массы тела (1,2 мл для крысы массой 250 г). Крыс кормили неограниченно во время всего исследования. Определяли базальные уровни глюкозы после обработок в день 4 и день 6 у крыс, голодающих в течение 2 ч, при помощи глюкометра (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA) после отбора 2 мкл крови посредством прокола в области хвоста. Пероральный тест толерантности к глюкозе (OGTT) проводили в день 7 на крысах, голодающих в течение 4 ч. Через 2 ч после введения дозы соединения 8 или носителя крысам вводили через зонд 2 г/кг 50% раствора глюкозы непосредственно после определения базальных уровней глюкозы (0 мин). Затем определяли уровни глюкозы в крови через 30, 60, 90 и 120 мин посредством прокола в области хвоста. На день 8 крыс анестезировали посредством внутрибрюшинной [i.p.] инъекции пентобарбитала натрия (1 мл/кг, SleepAway, Fort Dodge, Iowa) и отбирали кровь посредством пункции сердца, применяя шприц на 3 мл и собирая в гепаринизированные пробирки. Образцы плазмы получали центрифугированием цельной крови при 2000-3000g и 4C в течение 10-20 мин и хранили при -20C для дальнейшего определения инсулина, HDL, общего холестерина и триглицеридов. Концентрации инсулина в плазме определяли в обоих исследованиях, используя подходящий набор для исследования с использованием связанного с ферментом иммуносорбента (ELISA) (EZRMI-13K,LINCO Research, St. Charles, Missouri) крысиного/мышиного инсулина. Образцы крови разводили 1:4 в очищенной древесным углем мышиной сыворотке, которая включена в набор ELISA. Остальную процедуру проводили, следуя инструкции производителей. Общую флуоресценцию детектировали, используя микропланшетный люминометр Orion 1 (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Germany). Общий холестерин плазмы, концентрации липопротеина высокой плотности (HDL), липопротеина низкой плотности (LDL) и триглицеридов определяли, используя Bayer ADVIA 1650 анализатор химического состава крови (Bayer Healthcare LLC, Diagnostic Division, Tarrytown, NY). Согласно протоколу производителей определение холестерина является ферментативным способом, использующим конверсию холестеринэстеразы и холестериноксидазы с последующим определением по конечной точке Триндера; для определения HDL применяли способ с удалением (перекиси водорода) под действием каталазы; для определения триглицеридов применяли ферментативный метод определения по конечной точке Триндера. Данные этого исследования анализировали, используя стандартный двусторонний t-тест Стьюдента, и выражали в виде средних значений со стандартными ошибками, которые приведены ниже. В исследовании B с диабетическими крысами Zucker, как показано в табл. 12, обработка дозой 30 или 100 мг/кг в день соединения 8 давала зависимые от дозы и времени эффекты понижения уровня глюкозы в день 4 и день 6. Как показано в табл. 13, OGTT, проводимый в день 7, демонстрировал улучшенный профиль глюкозы и инсулина для крыс, обработанных соединением 8, зависимым от дозы образом. После пробы на глюкозу высокие уровни глюкозы сохранялись до 60 мин у крыс, обработанных контрольным носителем,тогда как крысы, обработанные дозой 100 мг/кг соединения 8, имели меньшие уровни глюкозы, которые имели пик через 30 мин. Область под кривой (AUC) для глюкозы в крови также значительно уменьшена у ZDF-крыс, обработанных соединением 8 при дозах 30 и 100 мг/кг, по сравнению с группой,обработанной носителем. Таблица 13 Как показано в табл. 14, обработка дозой 100 мг/кг соединения 8 значительно понижает уровень инсулина в плазме на 32% и уровни триглицеридов в день 8. Соотношение триглицеридов к HDL уменьшается на 59%. Этот результат согласуется с эффектом, наблюдаемым у мышей db/db при обработке соединением 8, кроме того, эффективная доза для крыс ZDF на две трети ниже дозы для мышей db/db. Снижения потребления пищи или потери массы не наблюдали ни в одной из групп при исследовании Пример 16. Исследование на диабетических крысах с ожирением линии Zucker. Соединение 8 суспендировали в 0,5% метоцеле, используя ручной гомогенизатор для уменьшения размера частиц и магнитную мешалку и пластину для поддержания гомогенности суспензии частиц- 27015606 на протяжении всего периода дозирования. В качестве носителя/контроля использовали 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозу (метоцел). Соединение 8 исследовали на обеих диабетических моделях мышей и крыс. В этом исследовании отбирали самок диабетических крыс с ожирением линии Zucker (ZDF Gmifa/fa) для исследования эффекта понижения уровня глюкозы. ZDF-крыс (от Charles River Laboratories,Wilmington, MA) 7-недельного возраста размещали индивидуально и кормили кормом C13004 (полученным от Research Diets, New Brunswick, NJ). Все крысы проходили карантин в течение одной недели перед переводом в процедурную комнату для животных. Отбирали каплю крови (примерно 2 мкл) посредством прокола в области хвоста и определяли концентрацию глюкозы при помощи глюкометра (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA).ZDF-крыс 8-недельного возраста делили случайным образом на четыре подопытные группы на основании уровней глюкозы (первый критерий, среднее значение 150 мг/дл) и массы тела (второй критерий, среднее значение 240 г). 13 крыс делили на 4 подопытные группы по 3 крысы в каждой из групп,обрабатываемых соединением 8, и 4 крысы в группе без обработки. Затем три группы обрабатывали дозами 10 мг/кг соединения 8, 30 мг/кг соединения 8 и 100 мг/кг соединения 8 в 0,5 метилцеллюлозе соответственно. Крысам вводили перорально через зонд один раз в день (в период 15.00-17.00 ч) контрольный носитель (0,5% метоцел, pH 7,4) или носитель, содержащий соединение 8, в течение 7 дней. Дозируемый объем составлял 5 мл/кг массы тела (1,2 мл для крысы массой 250 г). Крыс кормили неограниченно во время всего исследования. Затем крысам давали 29-дневный период выведения, когда не вводили дозы. Определяли базальные уровни глюкозы после обработок в день 0 (базисные) и день 36 (после 7 дней приема дозы и 29 дней выведения) у крыс с неограниченным кормлением при помощи глюкометра(OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA) после отбора 2 мкл крови посредством прокола в области хвоста. Данные этого исследования анализировали, используя стандартный двусторонний t-тест Стьюдента, и выражали в виде средних значений со стандартными ошибками, которые приведены ниже в табл. 15. Обработка соединением 8 при дозе 30 и 100 мг/кг демонстрировала статистически значительно(p0,01) пониженные уровни глюкозы в крови даже после 29-дневного периода выведения. Таблица 15 Пример 17. В отдельном варианте композиции для перорального приема 100 мг соединения 8, полученного как в примере 7, готовили в виде препарата с достаточно мелкодисперсной лактозой, обеспечивая общее количество от 580 до 590 мг для заполнения твердой желатиновой капсулы размера 0. При том что в предшествующем описании объясняются принципы настоящего изобретения вместе с примерами, приведенными для иллюстрации, понятно, что осуществление изобретения на практике охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, которые входят в область следующей далее формулы изобретения, и их эквиваленты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения связанного с глюкозой расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) где R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила с линейной или разветвленной цепью;R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила с линейной или разветвленной цепью;a равно целому числу 1 или 2; где b равно целому числу от 0 до 4;c равно целому числу от 0 до 2; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила с линейной или разветвленной цепью и нитрогруппы; при условии, что если то a равно 1; или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, гдеR1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила с линейной или разветвленной цепью;R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила с линейной или разветвленной цепью;a равно целому числу 1 или 2; выбран из группы, включающей где b равно целому числу от 0 до 2;c равно целому числу от 0 до 1; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4 алкила с линейной или разветвленной цепью и нитрогруппы;