Применение бензоильного производного 3-аминокарбазола для лечения расстройства, связанного с продукцией простагландина e2(pge2)

012724 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к применению бензоильного производного 3-аминокарбазола,указанного ниже в табл. 1, для получения фармацевтического средства, пригодного для лечения расстройств, связанных с продукцией простагландина Е 2 (PGE2), таких как, например, воспалительные процессы, боль, лихорадка, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. Предпосылки создания изобретения Интерес к простагландинам Е 2 определяется их ролью биорегуляторов, которую они исполняют совместно с другими простаноидами, производимыми на метаболическом пути арахидоновой кислоты, и их ролью медиаторов воспаления. Как известно, простаноиды являются классом соединений, который включает простагландины,тромбоксаны и простациклины. Простаноиды - это липидные медиаторы, которые действуют как локальные гормоны на клетки, находящиеся по соседству с тем местом, где они выделяются. Простаноиды производятся главным образом из арахидоновой кислоты посредством ферментативного окисления, активируемого циклооксигеназой. Циклооксигеназы (простагландин-G/Н-синтазы) катализируют последовательное образование PGG2 и PGH2 из арахидоновой кислоты. Затем PGG2 превращается специфическими ферментами в различные простаноиды. Таким путем образуются простагландины D2 (PGD2), простагландины Е 2 (PGE2), простагландины F2 (PGF2), простагландины I2 (PGI2) и тромбоксаны А 2 (ТХА 2). Простаноиды не накапливаются нигде, кроме семенной жидкости. Под действием различных стимулов (воспалительных, иммунологических, гормональных стимулов, ультрафиолетового света, опухолевых агентов и механического раздражения) они синтезируются и выделяются во внеклеточное пространство, из которого они попадают в плазму, мочу и другие биологические жидкости. Простаноиды играют важную роль в механизмах, защищающих функции органов и целостность тела. Это продемонстрировано их цитопротекторной функцией в желудочно-кишечном тракте, регуляцией функции почки и микроциркуляции, регуляцией агрегации тромбоцитов и свертывания крови, их участием в дифференцировке иммунных клеток и заживлении ран, в метаболизме костной ткани и в овуляции. Особо следует подчеркнуть вазопротекторное действие PGI2, которое необходимо для поддержания сосудистого тонуса и для предотвращения тромбоэмболий и атеросклероза на эндотелиальном уровне, и противовоспалительное и антипролиферативное действие PGD2, метаболит которого 15d-PGJ2 способен проявлять противовоспалительные эффекты, активируя ядерные PPAR-рецепторы (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma; гамма-рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором)(Inoue et al., "Feedback control of cyclooxygenase-2 expression through PPARgamma", J. Biol. Chem. 2000,275 (36): 28028-28032). Следовательно, простаноиды являются биорегуляторами; но они также являются важными медиаторами воспаления и других заболеваний. В очагах воспаления особенно высок уровень PGE2, которые отвечают за различные патологические аспекты острого и хронического воспаления, такие как отек, образование эритемы, воспалительная боль, воспаление суставов и лихорадка. Фактически PGE2 являются мощными провоспалительными и альгогенными агентами. Анти-PGE2-антитела обладают противовоспалительной активностью, а животные, лишенные рецепторов к PGE2, демонстрируют ослабленную реакцию на воспалительные стимулыand EP (3) in endotoxin-induced enhancement of pain perception", Biochem. Pharmacol. 2001, 62 (2) : 157-160) и отсутствие лихорадочной реакции на пирогенные стимулы (Ushikubi et al., "Impaired febrile response inmice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3", Nature 1998, 395:281-284). Вследствие их ингибирующего действия на циклооксигеназы 1 и 2 (FitzGerald and Patrono, "The coxibs, selective inhibitors ofcyclooxygenase-2", N. Engl. J. Med. 2001, 345 (6) : 433-442) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) и СОХ-2-селективные лекарственные средства, используемые в настоящее время, ослабляют симптомы, связанные с воспалением, посредством неселективного ингибирования образования эйкозаноидов (PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 и ТХА 2). СОХ-2-селективные лекарственные средства, доступные на рынке в настоящее время, обладают особенно низкой желудочно-кишечной токсичностью по сравнению с обычными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Однако эти СОХ-2-селективные лекарственные средства снижают продукцию сосудистого простациклина (PGI2, который продуцируется главным образом из СОХ 2), изменяя нормальное равновесие между протромботическими и антитромботическими эйкозаноидами в пользу протромботических (ТХА 2, который продуцируется главным образом из СОХ-1) и повышают риск тромботических сердечно-сосудистых явлений (S. Malhotra, MD, DM; N. Shafiq, MD; P. Pandhi, MD,Medscape General Medicine 6 (1), 2004; D. Mukherjee and E.J. Topol, Cardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Res. Ther. 2003, 5:8-11-2002). Патентные заявки WO 01/07409 Al и WO 02/096902 A1 относятся ко многим производным карбазола, представленным пространной общей формулой, содержащей основную группу 3-аминокарбазола,-1 012724 замещенную в любом положении, включая атом азота, одной или более алифатическими и/или ароматическими органическими группами или остатками. В соответствии с этими документами, вышеуказанные производные карбазола способны селективно связываться с человеческим Y5-рецептором и модулировать его активность. Вследствие этого эти производные карбазола, вероятно, могли бы оказаться полезными для лечения голодовых и метаболических расстройств, таких как ожирение, нейрогенная булимия,нейрогенная анорексия, расстройства сна, морфиновая зависимость и эпилептические припадки. Сущность изобретения В настоящее время с удивлением было обнаружено, что некоторые бензольные производные 3 аминокарбазола способны селективно ингибировать продукцию простагландина Е 2 (PGE2). Полезные соединения, соответствующие настоящему изобретению, способны снижать продукциюPGE2, и поэтому они активны при всех патологических состояниях, при которых PGE2 действует в качестве медиатора (например, при боли, лихорадке и воспалительной реакции). Полезные соединения, соответствующие настоящему изобретению, селективно ингибируют синтезPGE2. Селективное ингибирование PGE2 выгодно тем, что при этом ингибируется мощный медиатор воспаления, боли и лихорадки, оставляя неизменной продукцию других простаноидов, таких как PGF2,TXA2, PGI2 и PGD2, которые одновременно продуцируются в каскаде из арахидоновой кислоты. Поэтому все механизмы защиты функций органов и целостности тела, которые характерны для активности других простаноидов, остаются неизменными. Подобно обычным нестероидным противовоспалительным средствам, полезные соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают противовоспалительными, антипиретическими и анальгетическими свойствами, и поэтому они активны при таких заболеваниях, как воспаление, боль,лихорадка, ревматоидный артрит и артроз. Кроме того, с учетом известных из литературы эффектовPGE2 при опухолях, болезни Альцгеймера и атеросклерозе, вероятно, полезные соединения настоящего изобретения могли бы найти применение и для предотвращения и лечения этих заболеваний. Выгодной особенностью полезных соединений, соответствующих настоящему изобретению, является то, что они при этом обладают меньшими неблагоприятными эффектами, чем НПВС и СОХ-2 селективные лекарственные средства, которые при ингибировании циклооксигеназ неселективны в отношении других простаноидов. Особенностью полезных соединений, соответствующих настоящему изобретению, является пониженная желудочно-кишечная, почечная и сосудистая токсичность. Подробное описание изобретения Поэтому в первом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, выбранного из группы, состоящей из бензоильных производных 3-аминокарбазола, указанных ниже в табл. 1, для получения лекарственного средства для предотвращения и лечения расстройств, выбранных из группы,включающей воспалительные процессы, боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. Кроме того, во втором аспекте, это изобретение относится к способу предотвращения и лечения расстройства, выбранного из группы, включающей воспалительные процессы, боль, лихорадку, опухоли,болезнь Альцгеймера и атеросклероз, в котором вводят индивидууму терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из бензоильных производных 3-аминокарбазола,указанных ниже в табл. 1. Типичные примеры воспалительных процессов, при которых это изобретение может оказаться эффективным: отек, эритема, воспаление суставов, ревматоидный артрит, артроз и т.п. Типичные примеры опухолей, при которых это изобретение может оказаться эффективным: карциномы и аденокарциномы толстой и прямой кишки и легких. Как правило, бензоильные производные 3-аминокарбазола в соответствии с настоящим изобретением вводятся млекопитающему. Предпочтительно они вводятся человеку. Полезные соединения в соответствии с этим изобретением выбирают из группы, содержащей бензоильные производные 3-аминокарбазола формулы (I), приведенные ниже в табл. 1. Полезные соединения в соответствии с настоящим изобретением можно приготовить способами,известными из литературы, например, описанными в патентной заявке WO 02/096902 А 1. Предпочтительно лекарственное средство в соответствии с этим изобретением готовят в виде пригодных лекарственных форм. Примерами пригодных лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения, кремы, мази и медицинские пластыри для местного применения, суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекций,аэрозоли или офтальмологические средства. Благоприятным является то обстоятельство, что лекарственные формы готовят в виде, обеспечивающем контролируемое во времени выделение соединения, указанного в табл. 1. Фактически, в зависимости от природы способа лечения необходимая длительность выделения может быть очень короткой,нормальной или пролонгированной. Лекарственные формы могут также содержать другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли, регулирующие осмотическое давление, эмульгаторы, подсластители, красящие агенты, ароматизаторы и т.п. Кроме того, если это требуется при особом способе лечения, лекарственные формы в соответствии с этим изобретением включают другие фармакологически активные ингредиенты, которые применимы при одновременном введении. Количество соединения, соответствующего этому изобретению, в вышеуказанных лекарственных формах можно менять в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как, например,тип того расстройства, которое требуется лечить, тяжесть этого расстройства, масса тела пациента, лекарственная форма, выбранный путь введения, дневное количество доз и эффективность выбранного соединения. Несмотря на это, оптимальные количества могут быть легко и нормальным образом определены квалифицированными специалистами. В типичном случае количество соединения в лекарственных формах, соответствующих этому изобретению, таково, чтобы обеспечить вводимый уровень между 0,0001 и 100 мг/кг/день. Более предпочтительно между 0,01 и 10 мг/кг/день. Лекарственные формы фармацевтической композиции, соответствующей этому изобретению, можно приготовить, используя способы, хорошо известные фармацевтическим химикам; они включают смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п. Следующая экспериментальная часть проиллюстрирует изобретение более подробно, не ограничивая его ни в каком аспекте. Экспериментальная часть Испытание активности in vitro Это испытание используют для оценки способности ингибировать продукцию PGE2 и селективности по отношению к продукции PGF2 для каждого проверяемого соединения. Использовали линию клеток А 549 аденокарциномы легких человека, которая особенно чувствительна к стимуляции провоспалительными цитокинами, такими как IL-1, и, в ответ на эту стимуляцию,особенно активна в продуцировании и выделении двух простаноидов, PGE2 и PGF2 (Thoren S., JakobssonP.J. "Coordinate up- and down-regulation of glutathione-dependent prostaglandin E synthase and cyclooxygenase-2 in A549 cells. Inhibition by NS-398 and leukotriene C4". Eur. J. Biochem. 2000, 267(21):6428-6434). Клетки стимулировали IL-1 (1 нг/мл) и одновременно обрабатывали проверяемым соединением в течение 18 ч в подходящей культуральной среде (DMEM - Dulbecco's Modified Eagle Medium), обогащен-3 012724 ной 5% телячьей фетальной сыворотки и L-глутамином (с конечной концентрацией 4 мМ) в инкубаторе при 37 С и при концентрации СО 2 5%. После инкубации определяли количества произведенных и выделенных в супернатант PGE2 иPGF2; для этих анализов использовали иммуноферментный набор (производимый и выпускаемый на рынок Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA). В качестве референсного соединения использовали индометацин (Sigma-Aldrich), нестероидное противовоспалительное средство, которое показало такое же ингибирование обоих измеряемых простаноидов. Соединения А, В и С, обладающие одной и той же общей формулой (I), описанной выше, и заместителями, указанными в табл. 2, использовали в качестве соединений сравнения. Приготовление этих соединений сравнения сходно с приготовлением соединений в соответствии с этим изобретением. Таблица 2 Результаты, показанные в табл. 3, выражены в процентах ингибирования продукции PGE2 и PGF2 при концентрации 10 мкМ. Таблица 3 В виде примера табл. 4 показывает значения pIC50 для некоторых соединений, соответствующих настоящему изобретению, где pIC50 представляет обратную величину логарифма IC50, которая в свою очередь представляет такую концентрацию соединения, которая ингибирует 50% продукции PGE2 илиPGF2 в стимулированных клетках, которые, однако, не обрабатывали этим соединением. Таблица 4 Испытание активности in vivo Это испытание позволяет оценить активность соединений настоящего изобретения в ноцицептивном тесте воспалительного происхождения. Для этой цели использовали соединение 1 в экспериментальной модели, которая провоцирует болевое поведение, индуцированное уксусной кислотой у мышей(Stock, J.L. et al., J. Clin. Inv. 2001, 107:325-331). В этом тесте использовали самок мышей CD-I с массой тела 25-30 г. Животным перорально вводили соединение 1 (30 мг/кг), суспендированное в метилцеллюлозе(МТС). Контрольным животным перорально вводили только носитель (МТС).-4 012724 Через один час после этого введения животным внутрибрюшинно инъецировали уксусную кислоту(0,7% по объему в физиологическом растворе, 16 мкл/г массы тела) для индукции воспалительной боли и проверяли эффекты этого введения по ноцицептивной реакции. Количество растяжений, которое представляет оценочный параметр ноцицептивной реакции, измеряли непосредственно после введения уксусной кислоты и в течение последующих 20 мин. Полученные результаты (среднее значениестандартное отклонение) показаны ниже в табл. 5. Таблица 5 Испытание на первичных эндотелиальных клетках человека (HUVEC) Это испытание используют для оценки способности соединений, указанных в табл. 2, ингибировать продукцию PGI2. Отсутствие ингибиторной активности по отношению к этому простаноиду может свидетельствовать о сохранении вазопротекторного действия PGI2; оно также дает полезную фармакологическую информацию об отсутствии неблагоприятных побочных эффектов в эндотелии. В этом тесте использовали соединение 1. Действие испытываемого соединения оценивали в клетках HDVEC в базальных условиях и при стимуляции (J. Immunol. 1989 June 1; 142(11):3993-9). Результаты показаны в табл. 6 в процентах ингибирования в сравнении с контрольной ферментативной активностью. В качестве референсного соединения использовали индометацин. Таблица 6 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, выбранного из группы, включающей бензоильные производные 3 аминокарбазола формулы (I), указанные ниже в табл. 1: для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения расстройства, выбранного-5 012724 из группы, включающей воспалительные процессы, воспалительную боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз. 2. Применение по п.1, в котором воспалительный процесс выбран из группы, включающей отек,эритему, воспаление суставов, ревматоидный артрит и артроз. 3. Применение по п.1, в котором опухоль выбрана из группы, включающей карциномы и аденокарциномы толстой и прямой кишки и легких. 4. Способ предотвращения и лечения расстройства, выбранного из группы, включающей воспалительные процессы, воспалительную боль, лихорадку, опухоли, болезнь Альцгеймера и атеросклероз, в котором индивидууму вводят терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей бензоильные производные 3-аминокарбазола формулы (I), указанные ниже в табл. 1: 5. Способ по п.4, в котором воспалительный процесс выбран из группы, включающей отек, эритему, воспаление суставов, ревматоидный артрит и артроз. 6. Способ по п.4, в котором опухоль выбрана из группы, включающей карциномы и аденокарциномы толстой и прямой кишки и легких.